Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalosporynowych.Wynalazcy prowadzili badania majace na celu odkrycie zwiazków majacych szerokie spek¬ trum przeciwbakteryjne, wykazujacych bardzo silna czynnosc przeciwbakteryjna w stosunku do bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, opornych na /3-laktamazy wytwarzane przez bakterie, a równoczesnie dobrze wchlanianych przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym i wykazuja¬ cych bardzo dobry efekt terapeutyczny w chorobach ludzi i zwierzat. W wyniku tych badan stwierdzono, ze wyzej wymienione znakomite wlasciwosci maja nowe cefalosporyny majace pod¬ stawiona lub niepodstawiona grupe arylowa, acyloaminowa, aromatyczna heterocykliczna, triazo- lilowa przylaczona do grupy egzometylenowej w polozeniu 3 pierscienia cefemowego, przy czym aromatyczna grupa heterocykliczna jest przylaczona przez wiazanie wegiel-wegiel, a grupa triazoli- lowa lub tetrazolilowa jest przylaczona przez wiazanie wegiel-azot, a nastepna grupajest przyla¬ czona do grupy aminowej w polozeniu 7. Grupe te przedstawia wzór 6, w którym A i R maja nizej podane znaczenie.Nowe cefalosporyny o wyzej wspomnianej charakterystyce budowy chemicznej maja szerokie spektrum przeciwbakteryjne, sa odporne wobec /3-laktamaz wytwarzanych przez bakterie, wyka¬ zuja niska toksycznosc i sa dobrze wchlaniane przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym. Daja one znakomity efekt terapeutyczny w chorobach ludzi i zwierzat.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe Ci-C5-alkilowa, grupe dwufenylometylowa, grupe fenylowa, grupe 2- karboksyfenylowa, grupe ftalidylowa, grupe C^Cs-acyloksymetylowa, grupe Ci-Cs-alkoksy- metylowa, grupe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe Ci-C5-alkilowa lub fenylowa, wzglednie R oznacza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe Ci-Cs-alkilowa, fenylowa lub C3-C7-cykloalkilowa, R2 oznacza grupe fenylowa, grupe p-hydroksyfenylowa, grupe 2-karboksytienylowa, grupe 2-/Ci-C5-alkoksy/karbonylotienylowa, grupe 2-karboksyfurylowa, polska OPIS PATENTOWY RZECZPOSPOLITA LUDOWA Patent dodatkowy do patentu nr Zgloszono: 81 09 23 (P.238230) Pierwszenstwo: 80 12 13 Japonia2 135 611 grupe 2-furoiloaminowa, grupe benzoiloaminowa, grupe C2-C6-acyloaminowa, grupe chlorowco- Cz-Cs-acyloaminowa lub grupe tetrazolilowa ewentualnie podstawiona grupa Ci-Cs-alkilowa, grupa Ci -Cs-alkilotio, grupa fenylowa, grupa aminowa, grupa O-Cs-alkoksykarbonylowa, grupa Ci-Cs-alkoksykarbonylo-Ci-Cs-alkilowa lub grupa Ci-Cs-acyloaminowa, grupe 1, 2, 4-tria- zolilowa ewentualnie podstawiona grupa Ci-Cs-alkilowa, grupa Ci-Cs-acyloaminowa, grupa Ci- C5-alkilotio, grupa G-Cs-alkoksykarbonylowa lub atomem chlorowca, grupe 4-cyjano-5-fenylo- 1,2,3-triazolilowa lub grupe 4,5-dwu/G-Cs-alkoksykarbonylo/-l,2,3-triazol-l-ilowa, przy czym te grupy triazolilowe lub tetrazolilowe sa przylaczone do grupy egzometylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel-azot, R3 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, grupe fenyloaminowa grupe Ci-Cs-acyloaminowa, grupe chlorowco-C2-Cs-acyloaminowa lub grupe Ci-Cs-alkoksykarbonyloaminowa, zas A oznacza grupe o wzorze -CH2- lub grupe o wzorze 5, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe G-Cs-alkilowa, a przedstawione falista linia wiazanie oznacza, ze zwiazek moze byc izomerem syn lub anti albo mieszanina tych izomerów, a takze sole tych zwiazków.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze na zwiazek o wzorze 7, w którym R5 oznacza atom chlorowca, a R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie, lub na sól tego zwiazku dziala sie zwiazkiem o wzorze 8, w którym R3 ma wyzej podane znaczenie, przy czym ewentualnie odszczepia sie grupe zabezpieczajaca, zabezpiecza sie grupe karboksylowa lub przeprowadza produkt w sól.W niniejszym opisie i zastrzezeniach patentowych, o ile nie podano inaczej, okreslenie „grupa Ci-Cs-alkilowa" oznacza prostolancuchowa lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, taka jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, Il-rz. butylowa, Ill-rz.-butylowa, pentylowa, itp. Okreslenie „grupa Ci-Cs-alkoksylowa" oznacza grupe -O-Ci-Cs-alkilowa, zawierajaca wyzej zdefiniowana grupe Ci-Cs-alkilowa.Okreslenie „grupa Ci-Cs-alkilotio" oznacza grupe -S-G-Cs-alkilowa, zawierajaca wyzej zde¬ finiowana grupe Ci-Cs-alkilowa. Okreslenie „grupa C3-C7-cykloalkilowa" oznacza np. grupe cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, itp. Okresle¬ nie „grupa C2-Cs-acylowaM oznacza np. grupe acetylowa, propionylowa, butyrylowa, piwaloilowa, itp. Okreslenie „grupa C2-C6-acylowa" oznacza grupy zdefiniowane jako „grupa C2-Cs-acylowau wraz z grupa walerylowa. Okreslenie „grupa G-Cs-acylowau oznacza grupy zdefiniowane jako „grupa C2-C5-acylowa" wraz z grupa formylowa. Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Grupa o wzorze 9 zawarta we wzorze 1, moze miec postacie tautomeryczne, gdy R3 oznacza grupe aminowa lub fenyloaminowa i tautomery te sa równiez objete zakresem wynalazku. Równa¬ nie równowagi tautomerycznej przedstawia schemat 1, na którym R3 ma wyzej podane znaczenie, zas R3' we wzorze 10 oznacza grupe iminowa lub fenyloiminowa.Jako sole zwiazków o wzorze 1 i 7 mozna wymienic sole pochodne grupy zasadowej lub kwasowej, znane w chemii penicylin i cefalosporyn, w tym sole z kwasami nieorganicznymi, jak kwas solny, kwas azotowy i podobne sole z organicznymi kwasami karboksylowymi, jak kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas mrówkowy, kwas trójchlorooctowy, kwas trójfluorooctowy i podobne i sole z kwasami sulfonowymi, jak kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzeno- sulfonowy, tolueno-2-sulfonowy, touleno-4-sulfonowy, mezytylenosulfonowy /2,4, 6-trójmetylo- benzosulfonowy/, naftaleno-1-sulfonowy, naftaleno-2-sulfonowy, fenylometanosulfonowy, benze¬ no-1, 3-dwusulfonowy, tolueno-3, 5-dwusulfonowy, naftaleno-1, 5-dwusulfonowy, naftaleno-2, 6-dwusulfonowy, naftaleno-2, 7-dwusulfonowy, benzeno-1, 3, 5-trójsulfonowy, benzeno-1, 2, 4- trójsulfonowy, naftaleno-1, 3, 5-trójsulfonowy i podobne (jako sole grupy zasadowej) i sole z metalami alkalicznymi, jak sód, potas i podobne sole z metalami ziem alkalicznych, jak wapn, magnez i podobne sole amonowe z organicznymi zasadami azotowymi, jak prokaina, dwubenzy- loamina, N-benzylo-/}-fenetyloamii\a, 1-efenamina, N,N-dwubenzyloetylenodwuamina, trójety- loamina, trójmetyloamina, trójbutyloamina, pirydyna, dwumetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dwuetyloamina, dwucykloheksyloamina i podobne (jako sole grupy kwa¬ sowej).Zakres wynalazku obejmuje wszystkie izomery optyczne, zwiazki racemiczne i wszystkie postacie krystaliczne i wodziany zwiazków o wzorze 1 i ich soli.135 611 3 Sposród zwiazków wedlug wynalazku o wzorze 1 korzystne sa te, w których A jest grupa o wzorze 5, a sposród nich korzystniejsze sa te, w których R4 jest atomem wodoru lub grupa metylowa. Gdy R4 oznacza grupe metylowa, to szczególnie korzystne sa izomery syn. Innymi przykladami korzystnych zwiazków sa te, w których R2 jest podstawiona lub niepodstawiona grupa triazolilowa lub tetrazolilowa przylaczona do grupy egzometylenowej w polozeniu 3 pier¬ scienia cefemowego, a wsród nich szczególnie korzystne sa te, w których R2 jest podstawiona lub niepodstawiona grupa 1, 2, 4-triazolilowa lub 2-/1, 2, 3, 4-tetrazolilowa/.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku na zwiazek o wzorze 7 lub jego sól dziala sie tioformamidem lub tiomocznikiem o wzorze 8, otrzymujac zwiazek o wzorze 1 lubjego sól. Reakcje prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalnik mozna zastosowac jakikolwiek rozpuszczalnik nie opózniajacy reakcji.Przykladami odpowiednich rozpuszczalników sa woda, metanol, etanol, aceton, czterowodo- rofuran, dioksan, N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, N-metylopirolidon i podobne, a mozna je stosowac osobno lub w mieszaninie dwóch lub wiecej. Jakkolwiek dodawanie akceptora kwasu nie jest szczególnie konieczne, dodawanie takiego srodka czasami ulatwia prze¬ bieg reakcji, pod warunkiem, ze nie narusza on czasteczki zwiazku cefalosporynowego. Jako akceptor kwasu mozna stosowac organiczne zasady, takie jak wodorotlenki metali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicznych, trójetyloamina, pirydyna, N,N-dwumetyloanilina i podobne.Reakcje zwykle prowadzi sie w temperaturze 0-100°C, korzystnie 10-50°C. Zwykle stosuje sie 1 do kilku równowaznikówzwiazków o wzorze 8 na równowaznik zwiazku o wzorze 7. Czas reakcji wynosi zwykle 1-48 godzin, korzystnie 1-10 godzin. Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w inne zwiazki o wzorze 1 przez zabezpieczenie grupy karboksylowej, usuniecie grupy zabezpieczaja¬ cej lub utworzenie soli, znanymi sposobami. Gdy podstawniki R1, R2 i R3 zawieraja grupy aktywne w tej reakcji, to mozna je zabezpieczyc znana grupa zabezpieczajaca na czas reakcji, po czym po reakcji znanym sposobem odszczepic te grupe. Otrzymane zwiazki o wzorze 1 mozna wyodrebnic znanym sposobem.Wytwarzanie zwiazków o wzorach 12, 13 i 15 oraz zwiazków o wzorze 7b, stanowiacych zwiazki przejsciowe lub wyjsciowe ilustruja schematy 2 i 3, na których R1, R2, R4, R5, A i linia falista maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza -S- lub grupe o wzorze 19, zas R8 oznacza grupe C2-Ce-acyloksylowa.Przedstawione na schematach sole obejmuja zarówno sole pochodne grupy kwasowej jak i zasadowej, zwlaszcza sole wymienione przy omawianiu zwiazków o wzorze 1.W reakcji konwersji w pozycji 3 przedstawionej na schemacie 2, kwas 7-amino-3-podstawiony metylo - A3-cefem-4-karboksylowy o wzorze 12 lub jego sól mozna otrzymywac dzialajac na kwas cefalosporanowy o wzorze 11 lub jego sól, odpowiednim zwiazkiem. Tak wiec w procesie tym, dzialajac na zwiazek o wzorze 11 lub jego sól benzenem lub fenolem otrzymuje sie zwiazek o wzorze 12 lubjego sól, w których R2 oznacza grupe fenylowa lub p-hydroksyfenylowa, dzialajac cyjanofu- ranem, benzonitrylem, Ci-Cs-alkilonitrylem lub chlorowco- /Ci-C4-alkilo/nitrylem, otrzymuje sie zwiazek o wzorze 12 lubjego sól, w których R2 oznacza grupe 2-furyloaminowa, benzoiloaminowa, C2-Ce-acyloaminowa lub chlorowco-C^Cs-acyloaminowa, dzialajac 2-karboksytiofenem, 2-/Ci- C5-alkoksy/karbonylotiofenem lub 2-karboksyfuranem otrzymuje sie zwiazek o wzorze 12 lub jego sól, w których R2 oznacza grupe 2-karboksytienylowa, 2-/Ci-Cs-alkoksy/karbonylotie- nylowa lub 2-karboksyfurylowa, a dzialajac triazolem lub tetrazolem ewentualnie podstawionym podstawnikami zdefiniowanymi dla R2 otrzymuje sie zwiazek o wzorze 12 lub jego sól, w których R2 oznacza ewentualnie podstawiona grupe triazolilowa lub tetrazolilowa. Reakcje konwersji prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym, w obecnosci kwasu lub kompleksowego zwiazku kwasu, po czym w razie potrzeby usuwa sie grupe zabezpieczajaca, zabezpiecza sie grupe karboksy¬ lowa lub przeprowadza produkt w sól. We wszystkich powyzszych przypadkach reakcje prowadzi sie w latwej do przeprowadzenia na skale przemyslowa operacji, otrzymujac z wysoka wydajnoscia produkt o wysokiej czystosci.Jak to przedstawiono na schematach 4, 5 i 6 omawiane triazole i tetrazole wystepuja w postaciach tautomerycznych. W reakcjach mozna stosowac wszystkie te izomery i ich mieszaniny.Na schematach 4, 5 i 6 R oznacza atom wodoru lub podstawnik okreslony powyzej jako R2, przy czym oba podstawniki moga byc takie same lub rózne.4 135 611 Triazole i tetrazole, które moga miec podstawniki przy pierscieniowych atomach wegla moga byc stosowane, jezeli to jest konieczne, w postaci soli bedacej pochodna grupy zasadowej lub kwasowej. Jako sole zasadowe i kwasowe moga byc stosowane takie same sole, jak sole wymie¬ nione jako sole zwiazku o wzorze 1. Sól zwiazku o wzorze 11 mozna wpierw wyodrebnic przed uzyciem lub sporzadzic ja w mieszaninie reakcyjnej.Jako kwas lub kwasowy kompleks zwiazku stosowanego w powyzszych reakcjach mozna uzyc kwasów protonowych, kwasów Lewisa i zwiazków kompleksowych kwasów Lewisa. Jako kwasy protonowe mozna wymienic kwas siarkowy, kwasy sulfonowe i super-kwasy (super-kwas oznacza kwas siarkowy o stezeniu ponad 100% i obejmuje niektóre sposród wyzej wymienionych kwasów siarkowych i sulfonowych). Jako kwas siarkowy mozna zastosowac kwas siarkowy, kwas chloro- siarkowy, kwas fluorosiarkowy i podobne, a poza tym, jako kwasy sulfonowe, kwasy alkilo (jedno-lub dwu-) sulfonowe, metanosulfonowy, trójfluorometanosulfonowy i podobne i kwasy arylo (jedno-, dwu-, lub trój-) sulfonowe, np. kwas p-toluenosulfonowy, ajako super-kwasy: kwas nadchlorowy, kwas magiczny /FSO3H- SbFs/, FS03H-AsF5, CF3SO3H — SbF5, HF-BF3, H2SO4-SO3 i podobne.Sposród kwasów Lewisa mozna wymienic np. trójfluorek boru. Jako kompleksowy zwiazek kwasu Lewisa mozna wymienic kompleksowa sól trójfluorkuboru z eterem dwualkilowym, takim jak eter dwuetylowy, eter dwu-n-propylowy, eter dwu-n-butylowy i podobne kompleksowe sole trójfluorku boru z aminami, takimi jak etyloamina, n-propyloamina, n-butyloamina, trójetano- loamina i podobne kompleksowe sole trójfluorku boru z estrami kwasów karboksylowych, takimi jak mrówczan etylu, octan etylu i podobne; kompleksowe sole trójfluorku boru z kwasami alifatycznymi, takimi jak kwas octowy, kwas propionowy i podobne oraz kompleksowe sole trójfluorku boru z nitrylami, takimi jak acetonitryl, propionitryl i podobne.Jako organiczny rozpuszczalnik mozna w tej reakcji uzyc wszelkich rozpuszczalników nie wplywajacych ujemnie najej przebieg, takich jak nitroalkany, np. nitrometan, nitroetan, nitropro- pan i podobne organiczne kwasy karboksylowe, np. kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trójfluo- rooctowy, kwas dwuchlorooctowy, kwas propionowy i podobne, ketony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy, keton metylowoizobutylowy i podobne, estry takie jak eter dwuetylowy, eter dwuizopropylowy, dioksan, czterowodorofuran, dwumetylowy eter glikolu etylenowego, anizol i podobne estry, takiejak mrówczan etylu, weglan dwuetylu, octan metylu, octan etylu, chlorooctan etylu, octan butylu, i podobne, nitryle, takiejak acetonitryl, butyronitryl i podobne, oraz sulfolany, takie jak sulfolan i podobne. Rozpuszczalniki te moga byc stosowane same lub w mieszaninie dwóch lub wiecej.Ponadto jako rozpuszczalnik mozna uzyc zwiazków kompleksowych utworzonych z tych organicznych rozpuszczalników i kwasów Lewisa. Ilosc kwasu lub kompleksowego zwiazku kwasu wynosi 1 mol lub wiecej na mol zwiazku o wzorze 11 lub jego soli i moze sie zmieniac w zaleznosci od warunków. Szczególnie korzystne jest stosowanie kwasu lub kompleksowego kwasu zwiazku w ilosci 2-10 moli na mol zwiazku o wzorze 11. Gdy stosuje sie kompleksowy zwiazek kwasu, to moze on byc jako taki stosowany jako rozpuszczalnik lub w mieszaninie dwóch lub wiecej zwiazków kompleksowych.Ilosc aromatycznego weglowodoru, nitrylu, aromatycznego zwiazku heterocyklicznego lub triazolu uzytegojako reagent w powyzszej reakcji wynosi 1 mol lub wiecej na mol zwiazku o wzorze 11 lub jego soli. Szczególnie korzystne jest stosowac je w ilosci 1,0-5,0 moli na mol zwiazku o wzorze 11 lub jego soli.Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze 0-80°C, a czas reakcji wynosi ogólnie od kilku minut do dziesiatek godzin. Jezeli w ukladzie reakcji znajduje sie woda, to wystepuje niebezpie¬ czenstwo niepozadanych reakcji ubocznych, takich jak laktonizacja zwiazku wyjsciowego lub produktu i rozszczepienie pierscienia /2-laktamowego. Dlatego reakcje korzystniejest prowadzic w warunkach bezwodnych. Dla spelnienia tego wymagania mozna zastosowac dodatek do ukladu reakcyjnego odpowiedniego srodka odwadniajacego, takiego jak zwiazek fosforu (przykladowo pieciotlenek fosforu, trójchlorek fosforu, kwas polifosforowy, tlenochlorek fosforu i podobne), organicznego srodka sililujacego (np. N,0-bis/trójmetylosililo/acetamidu, trójmetylosililoaceta- midu, trójmetylochlorosilanu, dwumetylodwuchlorosilanu lub podobnych), chlorku organicznego kwasu (np. chlorku acetylu, chlorku p-toluenosulfonylu lub podobnego), bezwodnika kwasowego135 611 5 (np. bezwodnika octowego, bezwodnika trójfluorooctowego lub podobnego), nieorganicznego srodka suszacego (np. bezwodnego siarczanu magnezu, bezwodnego chlorku wapnia, sit moleku¬ larnych, wegliku wapnia lub podobnych) itp.Jezeli jako zwiazek wyjsciowy w powyzszej reakcji stosuje sie ester o wzorze 11, to w pewnych przypadkach mozna otrzymac, w zaleznosci od obróbki po reakcji, odpowiedni zwiazek o wzorze 12 majacy grupe karboksylowa w pozycji 4 pierscienia cefemowego. Odpowiedni zwiazek o wzorze 12 z wolna grupa karboksylowa mozna równiez otrzymac przeprowadzajac reakcje odszczepienia w znany sposób.Jezeli w powyzszej reakcji otrzymuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R1 jest atomem wodoru, to mozna go zestryfikowac lub przeprowadzic w sól w znany sposób. Gdy otrzymuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R jest grupa estrowa, to mozna go poddac reakcji odszczepienia tej grupy prowadzonej w znany sposób, otrzymujac zwiazek o wzorze 12, w którym R1 jest atomem wodoru, który moze byc nastepnie ewentualnie przeprowadzony w sól lub innych ester. Gdy otrzymuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R1 jest grupa tworzaca sól, to mozna go poddac reakcji odsalania, prowadzonej w znany sposób, otrzymujac zwiazek o wzorze 12, w którym R1 jest atomem wodoru i ewentualnie dalej przeprowadzic go w zwiazek, w którym R1 jest grupa estrowa.Reakcje acylowania wedlug schematu 3 mozna przeprowadzac w zasadniczo taki sam sposób.W tych reakcjach acylacji na zwiazek o wzorze 12 lub jego sól dziala sie kwasem acetylooctowym lub zwiazkiem o wzorze 14 lub 16 lub ich reaktywnymi pochodnymi, otrzymujac zwiazek o wzorze 7, 13 lub 15 albo ich sole.Jako reaktywna pochodna kwasu acetylooctowego lub zwiazku o wzorze 14 lub 16 mozna wymienic halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe, aktywne amidy kwasowe, aktywne estry i reaktywne pochodne tych zwiazków z odczynnikiem Vilsmeiera. Jako mieszane bezwodniki kwa¬ sowe mozna zastosowac mieszane bezwodniki z weglanami monoalkilu takimijak weglan monoe- tylu, weglan monoizobutylu i podobne mieszane bezwodniki z nizszymi kwasami alkanokarboksy- lowymi, ewentualnie podstawionymi atomem chlorowca, jak kwas piwalowy, kwas trójchloro- octowy i podobne. Jako aktywny amid kwasowy mozna zastosowac np. N-acylosacharyne, N-acyloimidazol, N-acylobenzoiloamid, N,N'-dwucykloheksylo-N-acylomocznik, N-acylosulfo- namid i podobne. Jako aktywny ester mozna zastosowac np. estry cyjanometylowe, podstawione estry fenylowe, podstawione estry benzylowe, podstawione estry tienylowe i podobne.Jako reaktywna pochodna z odczynnikiem Vilsmeiera mozna zastosowac reaktywna pochodna z odczynnikiem Vilsmeiera otrzymana przez dzialanie na amid kwasowy, jak dwumety- loformamid, N,N-dwumetyloacetamid, itp. srodkiem chlorowcujacym, jak fosgen, chlorek tio- nylu, trójchlorek fosforu, trójbromek fosforu, tlenochlorek fosforu, tlenobromek fosforu, pic- ciochlorek fosforu, chloromrówczan trójchlorometylu, chlorek oksalilu itp.Gdy kwas acetylooctowy lub zwiazek o wzorze 14 lub 16 stosuje sie w postaci wolnego kwasu lub soli, to stosuje sie wówczas odpowiedni srodek kondensujacy. Jako srodek kondensujacy mozna zastosowac N,N'-dwupodstawione karbodwuimidy, jak N,N'-dwucykloheksylokarbo- dwuimid i podobne, zwiazek azolidowy, jak N,N'-tionylodwuimidazol i podobne, srodki odwad¬ niajace, jak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-l,2-dwuhydroksychinolina, tlenochlorek fosforu, alko- ksyacetylen i podobne, sole 2-chlorowcopirydyniowe, jak metylojodek 2-chloropirydyniowy, metylojodek 2-fluoropirydyniowy i podobne.Powyzsze reakcje acylowania przeprowadza sie zwykle w odpowiednim rozpuszczalniku, z uzyciem zasady. Jako rozpuszczalnik czesto stosuje sie chlorowcowane weglowodory, jak chloro¬ form, dwuchlorek metylenu i podobne, etery, jak czterowodorofuran, dioksan i podobne, dwume- tyloformamid, dwumetyloacetamid, wode i ich mieszaniny. Jako zasade stosuje sie zasady nie¬ organiczne, jak wodorotlenki metali alkalicznych, wodoroweglany metali alkalicznych, weglany metali alkalicznych, octany metali alkalicznych i podobne trzeciorzedowe aminy,jak trójmetylo- amina, trójetyloamina, trójbutyloamina, pirydyna, N-metylopiperydyna, N-metyiomorfolina, luty- dyna, kolidyna i podobne i aminy drugorzedowe, jak dwucykloheksyloamina, dwuet loamina i podobne.Ilosc kwasu acetylooctowego lub zwiazku o wzorze 14 lub 16 lub ich reaktywnej pochodnej uzytych w reakcji acylowania wedlug schematu 3 wynosi zwykle 1 do kilku moli na mol zwiazku o wzorze 12 lub jego soli. Reakcje prowadzi sie w zakresie temperatury od -50 do +40°C, a czas reakcji wynosi zwykle od 10 minut do 48 godzin.6 135 611 W reakcji acylowania wedlug schematu 3, gdy A oznacza -CH2-, zwiazek o wzorze 7, w którym A oznacza -CH2- lub jego sól mozna równiez otrzymac poddajac dwuketen reakcji z chlorowcem, sposobem wedlug metody z Journal of Chemical Society, 97,1987 (1910), a nastepnie dzialajac na produkt reakcji zwiazkiem o wzorze 12 lub jego sola.Gdy zwiazkiem otrzymanym w reakcjach acylowania wedlug schematu 3jest zwiazek o wzorze 13, 15 lub 7, w którym R1 jest grupa zabezpieczajaca grupe karboksylowa, to taki zwiazek mozna znanym sposobem przeksztalcic w odpowiedni zwiazek lub jego sól, w którym R1 jest atomem wodoru, a gdy jest nim zwiazek o wzorze 13, 15 lub 7, w którym R1 jest atomem wodoru, to taki zwiazek mozna znanym sposobem przeprowadzic w odpowiedni zwiazek lub jego sól, w którym R1 jest grupa zabezpieczajaca grupe karboksylowa, zas gdyjest nim sól o wzorze 13,15 lub 7, to mozna go znanym sposobem przeprowadzic w odpowiedni zwiazek wolny.Gdy wsród grup R1 i R2 znajduje sie grupa aktywna w reakcjach acylowania, to taka grupe mozna ochronic jakimkolwiek sposobem znana grupa zabezpieczajaca, po czym po przeprowa¬ dzeniu reakcji mozna ja znanym sposobem odszczepic.Otrzymane powyzszymi sposobami zwiazki o wzorze 13, 15 i 7 i ich sole mozna wyodrebnic znanymi sposobami.Reakcje zwiazku o wzorze 7b lub 13 lub ich soli ze srodkiem wytwarzajacym grupe nitrozowa, w celu przeprowadzenia ich w zwiazek o wzorze 15 lub 7a lub ich sole, prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku. Jako rozpuszczalniki tej reakcji stosuje sie rozpuszczalniki nie wplywajace uje¬ mnie na jej przebieg, jak woda, kwas octowy, benzen, metanol, etanol, czterowodorofuran i podobne.Korzystnymi przykladami srodka wytwarzajacego grupe nitrozowa sa kwas azotowy i jego pochodne, jak halogenki nitrozylu (np. chlorek nitrozylu, bromek nitrozylu i podobne), azotyny metali alkalicznych (np. azotyn sodu, azotyn potasu i podobne), azotyny alkilu (np. azotyn butylu, azotyn pentylu i podobne). Gdy jako srodek nitrozujacy stosuje sie kwas azotawy, to reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci nieorganicznego lub organicznego kwasu, jak kwas solny, kwas siarkowy, kwas mrówkowy, kwas octowy lub podobne. Gdy jako srodek nitrozujacy stosuje sie ester kwasu azotawego, to reakcje mozna prowadzic równiez w obecnosci mocnej zasady, jak alkanolan metalu alkalicznego. Temperatura reakcji nie ma decydujacego znaczenia, jednak zwykle korzystne jest prowadzenie reakcji w warunkach oziebiania lub w temperaturze pokojowej.Sole zwiazku o wzorze 7a lub 15, w którym R4 oznacza atom wodoru, mozna latwo otrzymac znanym sposobem.Solami moga byc takie same sole jak wymienione jako sole zwiazku o wzorze 1. Takotrzymane zwiazki o wzorze 7a lub 15, w którym R4 oznacza atom wodoru oraz ich sole mozna wyodrebniac i oczyszczac znanymi sposobami. Mozna je równiez uzyc w nastepnej reakcji bez wydzielania z mieszaniny.Po wyzej opisanej reakcji tworzenia grupy nitrozowej, produkt ewentualnie poddaje sie reakcji alkilowania, otrzymujac zwiazek o wzorze 7a lub 15, w którym R4 oznacza grupe alkilowa. Reakcje alkilowania prowadzi sie znanym sposobem, w wiekszosci przypadków w ciagu od kilku minut do kilku godzin, gdy prowadzi sieja w rozpuszczalniku, przy oziebianiu lub w temperaturze zblizonej do pokojowej. Jako rozpuszczalnik mozna uzyc dowolny rozpuszczalnik nie opózniajacy reakcji, taki jak czterowodorofuran, dioksan, metanol, etanol, chloroform, dwuchlorek metylenu, octan etylu, octan butylu, N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, woda i podobne ich mieszaniny.Jako srodek alkilujacy mozna zastosowac np. jodek metylu, jodek etylu, bromek etylu, siarczan dwumetylu, dwuazometan, dwuazoetan, p-toluenosulfonian metylu i podobne. Gdy stosuje sie srodki alkilujace inne niz dwuazometan lub dwuazoetan, to reakcje prowadzi sie zwykle w obecnosci zasady, takiej jak weglan metalu alkalicznego (np. weglan sodu, weglan potasu lub podobne), wodorotlenek metalu alkalicznego (np. wodorotlenek sodu lub potasu), trójetylo- amina, pirydyna, dwumetyloanilina lub podobne.Sole zwiazku o wzorze 7a lub 15, w których R4 oznacza grupe alkilowa latwo mozna otrzymac zwyklymi sposobami. Solami moga byc te same, co wymienionejako sole zwiazku o wzorze 1. Tak otrzymany zwiazek o wzorze 7a lub 15, w którym R oznacza grupe alkilowa lub jego sól mozna wyodrebniac i oczyszczac znanymi sposobami. Jednakze moznaje równiez stosowacjako zwiazek wyjsciowy w nastepnej reakcji bez wydzielania.135 611 7 Zwiazek o wzorze 7a lub jego sól otrzymuje sie dzialajac na zwiazek o wzorze 15 lub jego sól srodkiem chlorowcujacym, wedlug schematu 3. Jako srodek chlorowcujacy mozna zastosowac chlorowiec, jak chlor, brom, jod itp., halogenki sulfurylu, jak chlorek sulfurylu, itp. zwiazki chlorowcoimidowe, jak N-bromosukcynimid, N-chlorosukcynimid, itp. oraz kompteksy chlo¬ rowco-pirydynoweJak nadbromek bromowodorkupirydyniowego lub podobne. Srodki chlorow¬ cujace stosuje sie zwykle w ilosci okolo 1 do kilku moli na 1 mol zwiazku o wzorze 15 lubjego soli.Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci kwasu Lewisa, takiego jak chlorek glinu, czterochlorek tytanu, itp. Jako rozpuszczalnik mozna stosowac dowolny rozpuszczalnik nie wply¬ wajacy ujemnie na przebieg reakcji, np. czterowodorofuran, dioksan, chloroform, chlorek mety¬ lenu, benzen, itp., sam lub w mieszaninie dwóch lub wiecej. Reakcje mozna prowadzic stosujac oziebianie lub w podwyzszonej temperaturze, w ciagu od 10 do 24 godzin.Wyniki prób czynnosci farmakologicznej typowych zwiazków wedlug wynalazku sa nastepujace: (1) Czynnosc przeciwbakteryjna Wedlug standardowej metody Japanese Chemotherapeutic Society (Chemotherapy, vol 23, strony 1-2 (1975), hodowle otrzymana przez hodowanie bakterii w bulionie Heart Infusion (produkcji Eiken Kagakusha) w 37°C, w ciagu 20 godzin, posiano na pozywce agarowej Heart Infusion (produkcji Eiken Kagakusha)i prowadzono hodowle w 37°C w ciagu 20 godzin, po czym wzrokowo badano wzrost bakterii. Minimalne stezenie hamujace, przy którym hamowany byl wzrost bakterii wyrazono jak MIC (//g/ml).Ilosc inokulowanych bakterii wynosila 104 komórek na plytke (10* komórek/ml).Badane zwiazki: (A) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[/3-aceta- mido-1,2,4-triazoIo /metylo-A3-cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym * (B) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/, metoksyiminoacetamido]-3-/furan-2-ylo- karboksyamido-A3-cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym (C) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-iloA2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-acetamidome- tylo-A -cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym (D) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-/4-hydroksy- benzylo/-A3-cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym (E) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-hydroksyiminoacetamido3-[2-/5-metylo- 1, 2, 3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym (F) sól kwasu 7-r2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-/l, 2, 3, 4- tetrazolilo /metylo/-A -cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym (G) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-iloA2-/synAmetoksyiminoacetamido]-3-/l, 2, 3, 4- tetrazolilo/metyloAA3-cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym (H) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[2-/5-amino- 1, 2, 3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym (I) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/metoksyiminoacetamido]-3-[2-/5-aceta- mido-1, 2, 3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym (J) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[2-/5-metylo- 1, 2, 3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym (K) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-iloA2-/syn/metoksyiminoacetamido]-3-[2-/5-etylo-l, 2, 3,4-tetrazolilo]-A3-cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym (L) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-iloA2-/synAmetoksyiminoacetamido]-3-[/chloro*l, 2, 4-triazoliIo/ metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym1 (M) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/acetamido]-3-[2-/5-aceUttnidp-l, 2, 3, 4-tetrazo- liIo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym oraz (N) sól kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/acetamido]-3-[2-/l, 2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3- cefem-4-karboksylowego z kwasem trójfluorooctowym.Uwaga:* Powyzsze zwiazki otrzymano w przykladzie XXI i dalszych, a pozycja wiazania grupy 1, 2, 4-triazolilowej nie jest okreslona,poniewazgrupaujestprzylaczonadogrupy egzometylenowej w polozeniu 3 pierscienia cefcmowego wiazaniem wegiel-azot, lecz nie potwierdzono, który z atomów azotu grupy 1, 2, 4-triazolilowej jest przylaczony do grupy egzometylenowej pierscienia, cefemowego.8 135 611 Polozenie podstawnika grupy 1, 2,4-triazolilowej jest okreslone przez odniesienie do polozenia podstawnika w uzytym zwiazku wyjsciowym. Tosamo dotyczy tych zwiazków podanych w niniejszym opisie, w przypadku których nie zostalopotwierdzone, który z atomów azotu w grupie 1, 2, 4-triazolowej jest przylaczony do grupy egzometylenowej w polozeniu 3 pierscienia cefemowego.Przykladowo,zwiazek wktórymdo grupy egzometylenowej wpolozeniu 3 pierscienia cefemowegojestprzylaczonagrupa 3-metylo-l, 2, 4-triazolowa, 3-metyIotio-l, 2, 4-triazolowa, 3-acctamido-l, 2, 4-triazolowa, 3-chloro-l, 2, 4-triazolowa, 3-ctoksykarbonylo-l, 2, 4-triazolowa lub podobna jest nazwany„ 3-f/3- metylo-1, 2, 4-triazolilo/metylo] \ „ 3-f/3- metylotio-1,2,4-triazolilo/metylo] ^--, n—- 3-f/3-acetamido-l, 2,4-triazoliloAmetylo]- -3-f/3-chloro-1,-2, 4*triazolilo/metylo] lub ..- -3-[/3-etoksykarbonylo-l, 2. 4-triazolilo/metylo]- . Nomenklatura zwiazków z podstawnikiem 1,2,3-triazolilowymjest takasamajalc wprzypadkuzwiazków z podstawnikiem 1,2,4-triazolilowym.Wyniki prób przedstawiono W tablicy 1A (dla zwiazków A-G i cefazoliny jako zwiazku porównawczego) oraz w tablicy IB (dla zwiazków H-N).Tabela 1A Zwiazek Bakterie E.col. NIHJ ExoUTK3 (bakterie wytwarzajace penicylinaze) Kl.pncumoniae Y-50 Klebsiella spp Y-72 Kl.pncumoniae Y-41 Entcloacae 11X977 Ser.marcescens IID620 Pro.morganii T-216 Pro.mirabilis T-l 11 Pro.mirabilis T-100 Pro.vulgaris GN76 (bakterie wytwarzajace cefalosporynaze) Al.faecalis B-l Aci.cakoaceticus A-6 Cefazolina 1,56 25 1,56 , 200 3.13 200 200 200 6,25 — 200 100 200 A <0,1 0,39 **0,1 6,25 0,2 6,25 0,78 0,2 0,2 — 3,13 50 25 Czynnosc ] B <0,1 0,39 <0,1 1,56 0,2 25 0,2 0,39 0,2 — 0,78 12,5 25 c ^0,1 0,39 <0,l 6,25 0,2 50 1,56 0,78 0,39 — 6,25 12,5 12,5 przeciwbakteryjna MIC //g/ml D ^0,1 1,56 0,2 6,25 0,78 25 3,13 0,78 0,78 — 1,56 25 6,25 E <0,1 0,78 — 3,13 0,2 6,25 3,13 — 0,39 — 6,25 3,13 50 F <0,1 <0.1 <0,l — <0,1 12,5 0,39 — <0,1 • —. 0,78 3,13 6,25 G <0,1 0,39 <0,1 — 0,2 6,25 1,56 0,2 0,2 — 0,78 12,5 25 Tabela IB Zwiazek Bakterie E.coli NIHJ E.coli TK3 (bakterie wytwarzajace penicylinaze) Kl.pneumoniae Y-50 _ Klebsiella sdd Y-72 Kl.pneumoniae Y-41 Ent.cloaeae IID977 Set marccnses IID620 Pro.morganii T-216 Pro.mirabilis T-l 11 ' Pro.mirabilis T-100 Pro.vulgaris GN76 (bakterie wytwarzajace cefalosporynaze) Al.faecalis B-l H <0,1 0,78 0,2 0,39 12,5 0,78 0,78 0,39 - 1,56 12,5 I <0,1 0,39 ^0,1 0,2 — — — <0,1 <0,1 — — Czynnosc przeciwbakteryjna MIC (//g/ml) J <0,1 0,39 **0,1 <0,39 — — — 0,2 <0,1 ^~ — K <0,1 0,39 0,2 0,78 — — — 0,78 <0,1 ".— L ^0,1 0,39 ^0,1 0,39 — — — 0,78 <0,1 " — M 0,39 1,56 0,78 _ 0,78 — — — 0,78 0,39 ^~ — N 0,39 1,56 0,39 ^ 0,78 — — — 0,78 0,39 ^ — Act.calcoaceticus A-6 25135 611 9 (2) Próba z podawaniem doustnym.Zwiazek testowany podawano doustnie myszom (ICR samce, wiek 4 tygodnie) w dawce 2 mg na osobnika i oznaczono odzysk zwiazku z moczu. Wyniki przedstawiono w tabeli 2. Po zaabsor¬ bowaniu w zywym organizmie wszystkie zwiazki testowe latwo uwalniaja sie z grup estrowych, dajac odpowiedni wolny kwas karboksylowy. Tak wiec ilosciowo oznaczono i przejmowano jako odzysk i moczu wolny kwas karboksylowy.Sposób podawania: Badany zwiazek o wzorze 20 zdyspergowano w 0,5% roztworze CMC (karboksymetylocelulozy) i podawano doustnie. Sposób analizy ilosciowej: Analize ilosciowa przeprowadzono metoda krazków bibuly, przy uzyciu bakterii testowanych podanvch w tabeli2. _ ¦ r Ta b e 1 a 2 A -CH2- wzór21 (syn) wzór 21 (syn) wzór 21 (syn) wzór 23 (syn) Zwiazek o wzorze 20 R1 -CHaOCOC/CWa -CHaOCOC/CHsh -CH/CH3/-OCOC/CH3/3 -CH2OCOC/CH3/3 -CH2OCOC/CH3/3 R2 wzór 22 wzór 22 wzór 22 wzór 24 wzór 22 Odzysk z moczu17 32,0 33,1 35,0 47,00 28,8 Bakterie testowe M.luteus ATCC9341 M.luteus ATCC9341 M.luteus ATCC9341 Kl.pneumoniae ATCC10031 M.luteus ATCC9341 L0-4 godziny; wartosc srednia dla 5 przypadków (3) Próba toksycznosci ostrej.W celu zbadania toksycznosci ostrej, podano dozylnie myszom (ICR, samce, wiek 4 tygodnie) dwa zwiazki testowe. Wyniki przedstawiono w tablicy 3.Tabela 3 Badany zwiazek Wzór 25 (syn) wzór 26 (syn) LDso (g/kg) 3,0 3,0 Zwiazki o wzorze 1 i ich sole mozna podawac ludziom i zwierzetom w postaci wolnego kwasu, nietoksycznej soli lub fizjologicznie dopuszczalnego estru, w celu leczenia i zapobiegania bakteryj¬ nym chorobom zakaznym. Korzystne jest, by zwiazki byly podawane pozajelitowo w postaci wolnego kwasu lub nietoksycznej soli lub doustnie w postaci fizjologicznie dopuszczalnego estru.W tych przypadkach mozna im nadawac postac preparatów, jaka zwykle nadaje sie lekom cctalosporynowym, a wiec tabletek, kapsulek, proszku,granulek, drobnych granulek, plynu iniek cyjnego (równiez kropli), czopków, itp.W wytwarzaniu wyzej wspomnianych leków mozna uzyc,jezeli tojest konieczne, rozcienczal¬ ników i/lub dodatków, w tym wypelniaczy, jak skrobia, laktoza, sacharoza, fosforan wapnia, weglan wapniai podobne, spoiw,jak guma arabska, skrobia, krystaliczna celuloza, karboksymety- loceluloza, hydroksypropyloceluloza i podobne, srodkówsmarnych,jak talk, stearynian magnezu i podobne oraz srodków dezintegrujacych,jak karboksymetyloceluloza wapniowa, talk i podobne.Przy podawaniu cefalosporynowych preparatów ludziom, dawke i liczbe powtórzen dobiera sie w zaleznosci od stanu choroby i innych czynników. Zwykle podaje sie preparat doustnie lub pozajelitowo w dawce okolo 50 do 5000 mg zwiazku cefalosporynowego wedlug wynalazku 1-4 razy dziennie, w przypadku czlowieka doroslego.10 135 611 Ponizej podano przyklady wytwarzania zwiazków wyjsciowych (przyklady I-XIV) i przy¬ klady ilustrujace sposób wedlug wynalazku (przyklady XV-XXVII).Przyklad I. (1) W 15 ml bezwodnego acetonitrylu zdyspergowano 2,72 g kwasu 7-aminocefalosporano- wego (dalej nazywanego skrótowo 7-ACA) i do zawiesiny dodano 5,68 g kompleksu trójfluorek boru-eter dwuetylowy, z wytworzeniem roztworu, który poddano reakcji w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 5 godzin. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszczono w 20 ml wodnego roztworu acetonu (zawierajacego 50% objetosciowych wody), za pomoca 28% (wagowo) wodnego roztworu amoniaku, przy ozie¬ bianiu, doprowadzajac roztwór do pH 3,5.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto kolejno 5 ml wodnego (50% objetosciowych wody) roztworu acetonu i 5 ml acetonu i wysuszono, otrzymujac 2,14 g (wydajnosc 79%) kwasu 7-amino- 3-acetamido-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 155°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: v C = 0 1975,1640,1610,1520 WidmoNMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,37 (3H, s, -CH3), 3,82 (2H, s, C2-H), 4,60 (2H, s, wzór 27), 5,41 (2H, szeroki s, Cc-H, C7-H) (2) W 30 ml metanolu zdyspergowano 2,71 g kwasu 7-amino-3-acetamidometylo-A3-cefem-4- karboksylowego otrzymanego w (1) i do zawiesiny dodano 1,90g jednowódziami p-tolueno- sulfonowego, przeprowadzajac zawiesine w roztwór. Do roztworu powoli dodano, w temperaturze pokojowej, 4 g dwufenylodwuazometanu, a otrzymana mieszanine poddano w tej temperaturze reakcji w ciagu 30 minut. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 20 ml wody i 20 ml octanu etylu, doprowadzajac pH roztworu do 7,0 za pomoca wodoroweglanu sodu. Wytracone krysztaly odsa¬ czono, starannie przemyto woda i wysuszono, otrzymujac 2,84 g (wydajnosc 65%) estru dwufeny- lometylowego kwasu 7-amino-3-acetamidometylo-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 190-194°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm'1: v C = 0 1758,1720,1647 Widmo NMR (CDC13) 6 ppm: 1,87 (3H, s, -CH3), 3,59 (2H, s, C2-H), 3,65,4,27 (2H, ABq, J = 14 Hz, wzór 27), 4,71 (1H, d, J = 5Hz, C6-H). 4,89 (1H, d, J=5 Hz, C7-H), 6,12 (1H, szeroki s, -NHCO-), 7,36 (10H, s, 2 fenyle), 6,90 (1H, s, wzór 75) Przyklad II. Reakcje i obróbke prowadzono jak w przykladzie I — (1) z tym, ze jako rozpuszczalnik reakcji zastosowano kwas trójfluorooctowy. Otrzymano produkty o wzorze 28 przedstawione w tablicy 4.Tabela 4 1 —^^^^^^—^ Zwiazek wyjsciowy 1 Butyronitryl 2-metylobutyronitryl 3-etoksypropionitryl Akrylonitryl Kwas cyjanooctowy Cyjanek benzylu Kwas lub kompleks kwasu 2 xBF3'Et20 BF3Et20 BF3Et20 BF3Et20 BF3Et20 BF3Et20 Rg 3 -CHaCHaCHa -CH/CHs/CHaCHa -CHjCHaOCHtCHs -CH = CH2 -CH^OOH -CH2-CeH5 Produkt Temperatura topnienia °C 4 168-170 (rozklad) 170-172 (rozklad) 173-175 (rozklad) 165-167 (rozklad) 192-195 (rozklad) 185-190 (rozklad) IRfKBrJcm1 wC = 0 5 1795,1635, 1610, 1520 1795,1635, 1620, 1530 1800,1640,1610, 1530 1800,1650, 1615, 1525 1755,1675, 1620, 1580 1795,1635, 1620, 1520 Cyjanooctan etylu BF3-Et20 -OfeCOOCHtOb 185-190 1785,1730,1610, (rozklad) 1530135 611 11 Chloroacetonitryl 2-cyjanofuran Benzonitryl 2-cyjanotiofen p-tolunitryl p-anizonitryl p-hydroksybenzonitryl Kwas p-cyjanobenzoesowy 2-cyjano-5-metylofuran 2-cyjano-3-metylotiofen 2-metylo-4-cyjano-3-fenylo- 1,2,3-triazol 3-cyjanokumaryna 3-cyjano-4-metylokumaryna Acetonitryl™ BF3Et20 BFsEtaO BF9Et20 BFjEtjO BF3 £tiO BF3Et20 BF3Et20 BF3Et20 BF3-Et20 BF3Et20 BFsEtaO BF3Et,0 BFaEttO stezony kwas siarkowy -CHaCl wzór 29 -CH5 wzór 30 wzór 31 wzór 32 wzór 33 wzór 34 wzór 35 wzór 36 wzór 37 wzór 38 wzór 39 -CH3 185-190 (rozklad) 200-204 (rozklad) 212-214 (rozklad) 189-190 (rozklad) 173-178 (rozklad) 188-193 (rozklad 182-184 (rozklad) 178-183 (rozklad) 188-190 (rozklad) 175-178 (rozklad) 193-195 (rozklad) 197-199 (rozklad) 210-212 (rozklad) 155 (rozklad) 1790,1650,1610, 1520 1780,1630,1590, 1510 1793,1630,1610, 1520 1795,1620, 1530 1790,1630,1615, 1530 1790,1620, 1595. 1530 1795,1625, 1600, 1530 1800,1700, 1630, 1530 1780,1630,1600, 1530 1790,1630, 1610, 1530 1790,1660.1*10, 1530 1790,1710, 1640, 1600,1530 1790,1710, 1640, 1600,1530 1795,1640. 1610. 1520 BFs * EteO oznacza kompleks trójfluorek boru - eter dwuetylowy (równiez w dalszej czesci opisu) " reakcje prowadzono w aceton itrylu Przyklad III. Reakcje i obróbke prowadzono jak w przykladzie I — (2), otrzymujac ze zwiazków o wzorze 17 zwiazki o wzorze 18, zgodnie ze schematem 7. Znaczenie R9 podano w tablicy 5.Tabela 5 Zwiazek wzór 29 wzór 30 -CaH5 Temperatura topnienia (°C) 167-169 (z rozkladem) 192-195 (z rozkladem) 218-220 (z rozkladem) lR(KBr)cm"1: vC = 0 1755. 1718, 1642 1755, 1720, 1625 1755, 1720,1638 Przyklad IV. (1) W 13 ml sulfolanu zdyspergowano 2,72g 7-ACA, do zawiesiny dodano 14,2g kompleksu trójfluorek boru-eter dwuetylowy i 1,0g 5-metylo-l,2,3,4-tetrazolu, z otrzymana zawiesina pod¬ dano reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin. Po zakonczeniu reakcji mieszanine wylano do 15 ml wody z lodem. Przy oziebianiu lodem, za pomoca 28% (wagowo) wodnego roztworu amoniaku doprowadzono mieszanine do pH 3,5. Wytracone krysztaly odsaczono, prze¬ myto kolejno 5 ml wody i 5 ml acetonu i wysuszono, otrzymujac 1,76 g mieszaniny kwasu 7-amino- 3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo /metylo]-A3-cefem-4-karboksylowegoi kwasu 7-amino-3-[l-/5- metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem 4-karboksylowego w postaci krysztalów. (2) W 18 ml metanolu zdyspergowano l,76g krysztalów otrzymywanych w (1) powyzej, a do zawiesiny dodano 1,13 g jednowódziami kwasu p-toluenosulfonowego, otrzymujac roztwór. Z kolei dodano powoli 4,6 g dwufenylodwuazometanu. Otrzymana zawiesine poddano w ciagu 15 minut reakcji w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem12 135 611 oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszczono w mieszaninie 30 ml octanu etylu i 30 ml wody i za pomoca wodoroweglanu sodu doprowadzono roztwór do pH 8. Warstwe organiczna oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszczono metoda chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy Wako C-200; rozpuszczalnik rozwijajacy benzen; octan etylu 4:1, objetosciowo), otrzymujac 0,79g estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazoli- lo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego w temperaturze topnienia 157-160°C (z rozkladem) i 0,14gestru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[l-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3- cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 92°C (z rozkladem).Ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-ce- fem-4-karboksylowego: Widmo IR (KBr) cm"1: vC = 0 1770, 1720 Widmo NMR (CDC1^(5 ppm: 1,75 (2H, szeroki s, -NH2), 2,48 (3H, s, -CH3), 3,20 (2H, s, CVH), 4,70 (1H, d,J = 5Hz, C6-H), 4,87 (1H, d, J- 5Hz, C7-H), 5,30,5,72 (2H, ABq, J = 16Hz, wzór 27), 6,92 (1H, s, wzór 40), 7,30 (10H, s, 2 fenyle) Ester dwufenylometylowy kwasu 7-amino-3-[l-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-ce- fem-4-karboksylowego: Widmo IR (KBr) cm"1: v C = 0 1770, 1725 Widmo NMR (CDC13) 6 ppm: 1,80 (2H, s, -NH2), 2,15 (3H, s, -CH3), 3,30 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, d, J = 5Hz, C6-H), 4,85 (1H, d,J = 5Hz, C7-H), 5,00,5,38 (2H, ABq, J = 16 Hz, wzór 27), 6,90 (1H, s, wzór 40), 7,30 (10H, s, 2 fenyle). (3) W mieszaninie 0,5 ml anizolu i 5 ml kwasu trójfluorooctowego rozpuszczono 0,462 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino»3-[2-/5-metylo-l ,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4- karboksylowego, a otrzymany roztwór poddano reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu godziny. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodano 10 ml wody i 10 ml octanu etylu. Przy oziebianiu lodem, za pomoca 28% (wagowo) wodnego roztworu amoniaku doprowadzono mieszanine do pH 8. Oddzielono warstwe wodna i przy oziebianiu lodem, za pomoca 2 N kwasu solnego doprowadzono ja do pH 3,5.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto kolejno 5 ml wody i 5 ml acetonu i wysuszono, otrzymu¬ jac 0,26g kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 178°C (z rozkladem).Widmo IR(KBr)cm~1: vC = 0 1790, 1610, 1530 Widmo NMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,70 (3H, s, -CH3), 3,73 (2H, s, C2-H), 5,40 (2H s, C6-H, C7-H), 5,80, 6,12 (2H, ABq, J= 16 Hz, wzór 27).W taki sam sposób, z 0,462g estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3~[l-/5-metylo- l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4»karboksylowego ptrzymano 0,25g kwasu 7-amino~3-[l- /5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 195°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: 1/ C = 0 1795, 1615, 1530 Widmo NMR (CF3COOD) 6 ppm: 2,95 (3H, s, -CH3), 3,90 (2H, szeroki s, C2-H), 5,45 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,57, 5,92 (2H, ABq, J= 16Hz, wzór 27).Przyklad V. W 19ml trójfluorooctowego rozpuszczono2,72g 7-ACA i 7,1 g kompleksu trójfluorek boru-eter dwuetylowy, a do roztworu dodano 0,75 g 1,2,4-triazolu. Mieszanine pod¬ dano reakcji w temperaturze pokojowej, w ciagu 7 godzin. Po zakonczeniu reakcji, pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodano 15 ml wody. Przy oziebianiu lodem, za pomoca 28% (wagowo) wodnego amoniaku doprowadzono roztwór do pH 3,5. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto kolejno 5 ml wody i 5 ml acetonu i wysuszono, otrzymujac 2,5g kwasu 7-amino-3-[l-/l,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 149°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: v/C = 0 1790, 1610, 1530 Widmo NMR (CF3COOD) 6 ppm: 4,00 (2H, szeroki, s, C2-H), 5,47 (4H, szeroki s, C6-H, C7-H, wzór 27), 8,70 (1H, s, wzór 41), 9,80 (1H, s, wzór 41).Przyklad VI. Stosujac nastepujace tetrazole, przeprowadzono reakcje i obróbke jak w przykladzie IV — (1) lub w przykladzie V, otrzymujac wyniki przedstawione w tablicy 6. Z kolei135 611 13 produkty z tablicy 6 zestryfikowano, a nastepnie zdeestryfikowanojak w przykladzie IV—(2) i (3), otrzymujac estry i kwasy karboksylowe przedstawione w tablicy 7 (schemat 8).Tabela 6 7-ACA (g) 1 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 Zwiazek o wzorze 42 R= 2 -CH2COOCH2CH3 •C4H8 -H Br -SCHa -NH8 -CHsCHs -COOCHaCH3 -NHCOCH3 Ilosc (s) 3 1.72 1,6 0,77 1,65 1,3 0,94 1,08 1,56 1,4 BFjEbO (g) 4 7,1 7,1 7,1 7,1 7,1 7,1 14,2 14,2 7,1 Warunki reakcji Rozpusz¬ czalnik (ml) 5 CF3COOH 19 CFjCOOH 19 sulfolan 13 CFjCOOH 19 CFjCOOH 19 CFjCOOH 19 sulfolan 13 sulfolan 13 CFjCOOH 19 Tempera¬ tura (°C) 6 pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa 50 50 pokojowa Czas (godzin) 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 Produkt Wydajnosc (S) 8 0.8 0,85 1,4" 2X 2,0" 1,3 136" 2,86" 1,0 Zwiazek 0 wzorze 43 R* = 9 wzór 44 wzór 45 wzór 46, wzór 47 wzór 48, wzór 49 wzór 50, wzór 51 wzór 52 wzór 53, wzór 54 wzór 55, wzór 56 wzór 57 1 Otrzymano w postacimieszaniny produktów 1-podstawionychi 2-podstawionych. Surowe produktypoddano reakcji i obróbcejak w porównawczym przykladzie IV- (2), wyodrebniajac estry odpowiednich 1-podstawionych i 2-podstawionych produktów. Wlasciwosci tych zwiazków przedstawiono w tabeli 7.Tabela 7 Zwiazek 0 wzorze 58 Temperatura topnienia (°C) 1 2 wzór 44 107-110 (rozklad) wzór 45 73-75 (rozklad) IR (KBr) vcm"l C = 0 3 1770, 1725 1770,1725 NMR (CDCI3) 6 ppm 4 l,20(3H,t,-CH2CH3), 1,88 (2H, szeroki s, -NHa),3,M(2H,s(Ci-H), 3,85(2Hls,-CH2COO-)l4,10(2Hl q-CHaCH3),4,55 (lH,d,J = 3Hz.CrH)t4,75 (lH,d,J = 5Hz, CrH), 5,27, 5,68(2H,ABq,J=16Hz, wzór 27), 6,90 (lH,s, wzór 40), 7,23 (10H,s, 2 fenyle) 1,80 (2H, szeroki s,-NHt) 3,22 (2H,s,Ct-H), 4,65 (lH,d,J= 5Hz,Ci-H), 4,85(lH,d,J= 5Hz, Cr-H), 5,35,5,80 (2H, ABq,J= 16Hz, wzór 27), 6,90(lH,s, wzór40), 7,23 (15Hz,s, 3 fenyle) Temperatura topnienia (°C) 5 177 (rozklad) 171 (rozklad) Zwiazek 0 wzorze 43 IR (KBr) w cm 1 C= 0 6 1795,1735, 1610,1535 1790, 1610, 1530 NMR (CDCU) oppro 7 U5(3H,t,-CHiCHj),3,67 (2H, szerokie s.Ta-H) 4,20 (2H, s, -CH2COO-), 4,35(2H,q,-CHaCH3), 5,40(2H,s,Ct-HC7-H), 5,96 (2H, szeroki s, wzór 27) 3,75(2H,s,Cf-H), 5,38(2H, s,Ct-HC7-H),6,02(2H, szeroki s, wzór 27), 7,40- -7,65 (3H, nu wzór 59), 7,85- -8,10(2H,m, wzór 60) wzór 46 79-83 1770,1720 l,85(2H,s.-NHa)3,l2(2H,i. (rozklad) C2-H), 4,60 (1H, d,J=5Hz, CrH). 4,80 (IH,d,J=5Hz, CrH), 547.5,80 (2H,ABq, J=16Hz, wzór 27), 6,97 (lH,s, wzór 40), 7,30 (10H, s, 2 fenyle), 8,43 (lH.s, wzór 41) 220 1800,1610, 3,70 (2H,szeroki s.O-H), (rozklad) 1530 5,40 (2H, s, CVH, CrH), 6,03 (2H. szeroki s,wzór 27), 8,80 (lH,s, wzór 61)14 135 611 wzór 48 75-78 1770, 1720 1.87 (2H, s, -NH2), 3,24(2H, (rozklad) s,Ca-H),4,68(!H.d, J = 5Hz.Ce-H),4,87(lH.d, J = 5Hz,C7-H.)5.30,5,77{2H, ABq,J=16Hz,wzór27), 6,92 (I H.s, wzór 40), 7,27 (10H,s, 2 fenyle) 165 1790, 1610. 3,60(2H. szeroki s.Sa-H), (rozklad) 1530 5,40 <2H, s, C6-H, Ct-H), 5,94 (2H, szeroki s, wzór 27) wzór 49 96-98 1770,1720 1.85 (2H, s, -NH2), 3.20 (rozklad) (2H, s, C2-H), 4,75 (lH,d,J = 5Hz,C6-H), 4,88(IH,d,J = 5Hz, Ct-H), 5.03, 5,67 (2H, ABq,J=16Hz,wzór27), 6.98 (IH.s, wzór 40), __ 7,30 (10H,s, 2 fenyle) wzór 50 64-68 1770,1720 1.95 (2H, szeroki s,-NH2), (rozklad) 2.58 (3H, s, -SCH3), 3,18 (2H,s.C2-H),4.60(lH. d,J = 5^,(^1)* 4,80 (lH,d,J= 5Hz.C7-H). 5,25,5,72 (2H,ABq, J=16Hz,wzór27),6,90(lH, s. wzór 46), 7.25 (10H, s, 2 fenyle) 195 1790,1610, 2,68 (3H, s, -SCrfc), (rozklad) 1530 3,62 (2H, s, C2-H), 5,28 (2H. s. Ce-H, C7-H), 5,80 (2H, s, wzór 27) wzór 51 158-162 1760,1710 1,75 (2H, szeroki s, -NH2), (rozklad) 2.58 (3H, s,-SCH3), 3.10(2H,s,Ca-H), 4,60(lH,d,J =5Hz,CrH), 4,80(lH,d,J = 5Hz, Ct-H), 4.97.5,47 (2H.ABq,J=16Hz.wzór27), 6,93 (IH.s. wzór 40). 7.25 __ (10H. s. 2 fenyle) 174 1795.1610. 2,87 (3H, s, -SCH3), (rozklad) 1530 3,63 (2H, s, C2-H), 5,35 (2H,s, Ce-H, Ct-H), 5,60 (2H,s. wzór 27) wzór 52 115 1770, 1720 "3,10 (2H, szeroki s, -NH2), (rozklad) 3,43 (2H, s, C^H), 4,85 (lH,d,J = 5Hz,Ce-H). 5,05(lH,d,J = 5Hz, Ct-H).5.30(2H.s, wzór 27), 6,06 (2H, szeroki s, wzór 118), 6.90 (IH.s, wzór 40), 7,35 (10H, s, 2 fenyle) 195 1795,1615 3.75 (2H, szeroki s.C^H), (rozklad) 1530 5,35 (2H, s, Ce-H, Ct-H), 5,80 (2H, szeroki s, wzór 53 142-143 1775, 1725 1,32 (3H, t, -CH2CLk), (rozklad) 1,75 (2H, szeroki s, -NH2), 2,85 (2H, q, -CH2CH3), 3,17 (2H,s,C?R), 4,67 (lH,d,J = 5Hz,Ce-H). 4,82(lH,d,J = 5Hz,CT-H), 5,27, 5,70 (2H,ABq, J=16Hz, wzór 27), 6,93 (!H,s,wzór40),7,30(10H, ..' . s, 2fenyle) 198-202 (rozklad) 1795,1615, 1,48 (3H, t, -CH2Clfc), 1530 3,10(2H,q,-CH2CH3), 3,75 (2H, s, c£ft), 5,40 (2H,s,Ct-H,Ct-H), 5,85,6,10 (2H, ABq, wzór 27) wzór 54 82-83 1770, 1720 1,20 (3H, t, -CH2CH3), (rozklad) 1,90 (2H, szeroki s,-NH2), 2,50 (2H, q, £H2CH3), 3,25 (2H, s, C2-H), 4,70 (lH,d,J= 5Hz,Ce-H), 4,90(lH,d,J=5Hz,CT-H), 5,02, 5,40 (2H,ABq, J=16Hz, wzór 27), 6,90 (IH.s, wzór 40), 7,28 (10H, . ' s, 2 fenyle) 195-197 1795, 1610, 1,57 (3H, t, -CH2CH3), (rozklad) 1530 3,30 (2H, q, -CH2CH3), 3,83 (2H, s, C^H), 5,40 (2H,s, Ce-H, Ct-H), 5,53, 5,92(2H,ABq,J=16Hz, wzór 27) wzór 55 165-167 (rozklad) 1775, 1735, 1710 l,38(3H,t,-CH*CH3), 1,72 (2H, s, -NH2n,25 (2H, szeroki s, C2-H), 4,32(2H,q,-CH2CH3), 4,70(lH,d,J = 5flz,CrH), 4,82(IH.d,J= 5Hz,CT-H), 5,40, 5,90 (2H, ABq, J = 16Hz, wzór 27), 6.90 (lH,s, wzór 40), 7,30 (KM, s, 2 fenyle) 158 1800,1735, 1,50 (3H, t, -CHaCH3), (rozklad) 1610.1530 3,55, 3,90 (2H, ABq, J= 18Hz, Ct-HX 4,60 (2H, q,-CHiCH3),5,40(2H, s, Ct-H. Ct-H), 6,05 (2H, szeroki s, wzór 27)135 611 15 1 2 3 4 5 i 6 7 wzór 56 wzdr 57 wzór 47 140-142 (rozklad) 106-108 (rozklad) 147-150 (rozklad) 1770, 1735, 1720 1770,1720, 1700 1770,1720 l,42(3H,t,-CH2CH3), l,80(2H.s,-NH2r3l20 (2H, s, Cs-H), 4,45 (2H, q,-ClJaCH3).4,70(lH, d,J = 5Hz, Ce-H), 4,85 (lH,d,J = 5Hz,C7-H). 5,35,5,90 (2H,ABq, J = 16Hz, wzór 27), 6,90 (IH,s, wzór 40), 7,30 (10H, i, 2 fenyle) 1,95 (2H, szeroki s,-NHi), 2,20 (3H, s, -COCH3), 3,20 (2H, szeroki s, CrH),4,67(lH,d,J =5Hz, CrH), 4,82 (1H, d, J=SHz, Cr-H, 5,32,5,68 (2H, ABq,J=16Hz,wzór27), 6,90 (1H, a/wzór 40), 7,25 (10H,s, 2 feayle), 9,75 (1H, szeroki s, wzór 62) 13,30 (2H, szeroki s,-NHa), 3,47(ZH,szeroki s.CjrH), 142 (rozklad) 179 (rozklad) 1800, 1610, 1790, 1610, 1740, r 1550 1690, 1530 l,50(3Hlt,-CHaCH3), 3,70(2H, szeroki sXrH), 4,55(2H,q,-CHiCHa), 5,40 (2H,s, Ce-H, Ct-H), 6,02 (2H szeroki i. wzór 27) 2,42 (3H,s,-CHa), 3.70 (2H,s,-Ca-H),5,40(2H, s, Ce-H, C7-H), 5,94, (2H, szeroki s, wzór 27) 4,87 (lH,d,J=5Hz, CrH), 5,04 (lH,d,J= 5Hz, CrH), 5,35 (2H, Szeroki s, wzór 27), 6^1(IH, s, wzór 40), 7l (10H? s, 2 fenyle), 9,22 (lH,s, wzór 61) "Jako rozpuszczalnik do sporzadzania widm NMR stosowano de-DMSO Przyklad VII. Stosujac nastepujace triazole, przeprowadzono reakcje i obróbke jak w przykladzie IV—(1) lub w przykladzie V, otrzymujac zwiazki o wzorze 43 przedstawione w tablicy 8. Kwasy karboksylowe estryfikowanojak w przykladzie IV—(2), otrzymujac zwiazki o wzorze 58 przedstawione w tablicy 9 (jako material wyjsciowy uzyto 2,72 g 7-ACA). Wytwarzanie zwiazków o wzorze 58 przedstawia schemat 8.Tabela 8 Wyjsciowy triazol (8) 1 3-metylo-1,2,4-triazol 0,91 3-chloro-1,2.4-tri azol 1,14 3-acetamido-1,2,4-triazol 2,52 3-etoksykarbonylo-1,2,4- triazol 1.55 3-metylotio-1,2,4-triazol 1,3 4,5-dwumetoksykarbonylo- -1,2,3-triazol 1,94 4-cyjano-5-fenylo-1,2,3- -triazol 1.9 Zwiazek R3 2 wzór 63 wzór 24 wzór 64 wzór 65 wzór 66 wzór 67 wzór 68 Ilosc (g) 3 2,39 1,25 2,6 2,3 3,4 2,0 1,3 Temperatura _ topnienia (°C) 4 195 (rozklad) 191 (rozklad) 150-155 (rozklad) 176 (rozklad) 147 (rozklad) 161 (rozklad) 204 (rozklad) IR (KBr) cm "; vC = 0 5 1790, 1610, 1530 1790,1610, 1530 1795,1680, 1610,1540 1795,1720, 1610,1530 1770,1605, 1530 1795,1725, 1610,1530 2220 (wCN) 1790,1610, 1530 NMR, ppm 6 M2,60 (3H, s, -CH3), 3,93 (2H,s, Ca-H). 5,30 (2H, s, Ce-H, C7-H), 5,10, 5,75 (2H, ABq, J= 16Hz, wzór 27), 9,45 (IH, s, wzór 61) "3,75 (2H, s, Ca-H), 5,40 (2H, s, Ce-H, Ct-H), 5,47, 5,80 (2H, ABq,J = 16Hz, wzór 27), 8,50 (IH.s, wzór 61) l2,43(3H,s,-CH3)3,4,19(2H,s,CrH),5,35 (2H, s, Ce-H, Ct-H), 5,30-5,95 (2H, m, wzór 27), 9,45 (lH,s, wzór 61) "l^ (3H, t, -CH2CH3), 3,72 (2H, szeroki s, C*-H), 4,65 (2H, q, -£H*CH3), 5,35 (2H, s, Ce-H, Ct-H), 5,95 (2H, szeroki s, wzór 27), 8,65 (IH, s, wzór 61) "2,75 (3H, s, -SCH3), 4,00 (2H, s, C2-H), 5,40 (2H, s, C«-H, Ct-H), 5,23, 5,85 (2H, ABq, J= 16Hz, wzór 27), 9,55 (IH, s, wzór 61) "3,55 (2H, szeroki s/Ca-H). 4,10 (6H. s, -CHa x 2), 5,35 (2H, s, wzór 27), 5,90 (2H.s, Ce-H, Ct-H) ""3,75 (2H, s. C2-H), 5,35 (2H, s, Ce-H.Ct-H), 5,85 (2H, szeroki s. wzór 27), 7,40-7,70 (3H, m, wzór 59), 7,80-8.10 (2H,m, wzór 60) "Widmo NMR sporzadzono w roztworze w CF3COOD "Widmo NMR sporzadzono w roztworze w CF3COOD + D2O Przyklad VIII. Reakcjejak w przykladzie IV przeprowadzono w warunkach przedstawio¬ nych w tablicy 10, otrzymujac wyniki przedstawione w tej tablicy.16 135 611 Tabela 9 R» —i ri » 1 wzór 69 wzór 24 "wzór 70 wzór 63 wzór 65 wzór 66 Temperatura topnienia (°C) 2 61-65 79-82 (rozklad) 96-101 (rozklad) 90 (rozklad) 167-168 80-84 IR fi cm i/C : 1775, 1770. 1770, Kfr) = 6 5 1720 1720 1720 1770,1720 1770, 1720 1770, 1720 NMR(CDCb)ppm 4 2,00 (2H, s, -NHa), 3,43 (2H, s, Ca-H), 4,70 (1H, d,J = 5Hz, C-H), 4.88 (1H, d, J = 5Hz, Cr-H), 5,00 (2H, s, wzór 27), 6,95 (1H. s, wzór 40), 7,30 (10H, $, 2 fenyle), 7,85 (1H, s, wzór 61), 8,07 (1H, s, wzór 41) 1,82, (2H. szeroki s. -NHa), 3,10 (UL a,- Ca-H), 4.55 (IH, d, J-5Hz, Ca-H), 4,72 (tH»4J=5Hz, Ct-H), 4,70 5,33 (2H. ABq,J = 16Hz, wzór 27), 6,93 (1H, szeroki s, wzór40), 7,30 (10H, s, 2 fenyle), 7,70 (1H, s, wzór 41) 2,33 (2H, szeroki s, -NHa), 2,78, 3,21 (2H, ABq, J= 18Hz, Ca-H), 4,71 (lH,d,J = 5Hz,Ce-H),4,90(lH,d,J =5Hz, Ct-H), 5,32, 5,92 (2H, ABq, J = 16Hz, wzór 27), 6,86 (1H, s, dwie grupy 0 wzorze 40), 7,20 (20H, s, 4 fenyle x 4), 8,ll(lH,s,wzór61) 2,32 (3H, s, -CHa), 3,42 (2H, s, Ca-H), 4,70 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 4,85 (1H, d, J =5Hz, Cr-H), 4,90 (2H, s, wzór 27), 6,90 (1H, s, wzór 40), 7,30 (10H, s, 2 fenyle), 7,85 (1H, s, wzór 61) 1,35 (3H, t, .CHaCHa), 2,97, 3,30 (2H, ABq, J= 18Hz, Ca-H), 4.30 (2H, q, -£HaCH3), 4,60 (1H, d,J = 5Hz, Ce-H), 4,80 (1H, d,J = 5Hz, Ct-H), 5,30, 5,80 (2H, ABq, J = 16Hz, wzór 27), 6,93 (1H, s, wzór 40), 7,30 (I0H, s, 2 fenyle), 7,88 (1H, s, wzór 61) 1,90 (2H, szeroki s, -NHa), 2,50 (3H, s, -SCHa), 3,40 (2H. s, Ca-H), 4,65 (IH, d,J= 5Hz, Ce-H), 4,80 (1H, d,J =5Hz, Ct-H), 4,85 (2H, s, wzór 27), 6,95 (IH, s, wzór 40), 7,27 (10H, s, 2 fenyle), 7,90 (IH, s, wzór 61) "Zwiazek otrzymano przez poddanie 4-karboksy-1,2,3-triazolu, stanowiacego zwiazek wyjsciowy, reakcji i obróbcejak w przykladzie IV -0)i(2).Zwiazek wyjsciowy 5-metylo- 7-ACA tetrazol (g) (g) Kwas lub kompleks kwasu (g) Tabela 10 Warunki reakcji Tempera- Rozpuszczalnik tura (ml) (°C) Czas (godzin) Surowy produkt (8) Estryfikacja surowego produlctu'5 Ester (a)1 I (g) Ester (b)l 2 (g) 1 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2 1,0 1,0 1,0 0,92 1.0 1,26 2,52 3 BFa-EtaO 7,1 BFa-EtaO 14,2 BFaEtaO 14,2 BFaEtaO 7,1 stez. H2SO4 2,5 BF3 3,39 BF3 6,78 4 sulfolan 13 octan etylu 27 nitrometan 27 kwas trójfluoro- octowy 19 kwas octowy 27 chlorooctan etylu 15 chlorooctan etylu 30 5 50 . pokojowa pokojowa pokojowa 60 pokojowa pokojowa 6 4 20 20 7 4 16 16 7 1,9*3 2,1*3 1,5*3 .1,5"3 0,4*3 1,44*4 1,28*4 8 0,3/0,7 0,95/0,15 0,63/0,1 0,71/0,05 0,1/0,03 - - Uwagi: "I (a): kwas 7-amino-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]- A3-cefem-4-karboksylowy *2 (b): kwas 7-amino-3-[l-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]- A3-cefem-4-karboksylowy "3 - surowy produkt byl mieszanina (a) i (b) "4 - surowy produkt skladal sie wylacznie z (a) *5 - surowy produkt otrzymany w reakcji poddano reakcji i obróbcejak w przykladzie IV- (2), otrzymujac benzyhydrylowy ester (a) i (b)135 611 17 Przyklad IX. Reakcjejak w przykladzie V przeprowadzono w warunkach przedstawionych w tablicy 11, otrzymujac wyniki przedstawione w tej tablicy.Przyklad X. Powtórzono reakcje i obróbke jak w przykladzie V, z tym, ze 7-ACA zasta¬ piono zwiazkami wyjsciowymi przedstawionymi w tablicy 12, otrzymujac produkty przedstawione w tej tablicy.Tabela 11 Zwiazek wyjsciowy 7-ACA te) i 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 2,72 "2,88 1,2,4- triazol (g) 2 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,75 0,76 Kwas lub kompleks kwasu (g) 3 BF3EtaO 7,1 BF3-Et20 7,1 stez. H2S04 5 CH3S03H 9,6 FSO3H 8 CF3S03H 12 BF3Et20 7,1 Warunki reakcji Rozpusz¬ czalnik 4 CH3CN 20 CHCbCOCH 8 CHCbCOCH 8 CF3COCH 19 CH3COCH 25 CH3COCH 25 CF3COCH 23 Temperatura (CC) 5 pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa pokojowa Czas (godzi r 6 7 7 7 7 24 7 7 Produkt 0 Nazwa zwiazku 7 kwas 7-amino-3-[ 1-/l ,2,4- triazolflo/-metylo]-A3-cefem- -karboksylowy kwas 7-amino-3-[l-/l» 2,4-triazolilo/metylo] -A3-cefem-karboksylowy kwas 7-amino-3-[l-/l, 2,4-triazolilo/-metylo] -A3-cefem-karboksylowy kwas 7-amino-3-[ 1-/l, 2,4-triiazolilo^metylo] -A3-cefem-karboksylowy kwas 7-amino-3-[l- /1,2,4-triazolilo /metylo]- -A3-cefem-karboksylowy kwas 7-amino-3-[l-^t 2,4-triazolilofmetylo] -A3-cefem-4-karboksylowy kwas 7-amino-3-[l- /1,2,4-triazolilo /metylo -A3-cefem*4-karboksylowy Wydaj¬ nosc (g) 8 2,02 2,0 0,34 1,31 1,12 1,05 1,77 Temperatura topnienia (°C) 9 149 (rozklad) 149 (rozklad) 149 (rozklad) 149 (rozklad) 149 (rozklad) 149 (rozklad) 149 (rozklad) ¦jako material wyjsciowy zastosowano 1-tlenek kwasu 7-amino-3-acetoksymetylo-A3-cefem-4-karboksylowego Tabela 12 Temperatura IR(KBr) Zwiazek wyjsciowy Produkt topnienia (°C) cm"1 i/C = Q ester p-nitrobenzylowy ester p-nitrobenzylowy 114-116 1770,1708 kwasu 7-amino-3-aceto- kwasu 7-amino-3-[l- (rozklad) ksymetyjo-A -cefem-4- /l,2,4-triazoliIo/ -karboksylowego metylo]-A -cefem- -4-karboksylowego ester etylowy kwasu 7- ester etylowy kwasu 68-72 1770, 1720 -amino-3-acetoksymety- 7-amino-3-[l-/l,2, (rozklad) lo-A -cefem-4-karbo- 4-triazolilo/metylo) ksylowego -A-cefem-4-karbo- ' ksylowego ester dwufcnylo-metylowy kwas 7-amino-3-[l- 149 1790,1610, 1530 kwasu 7-amino-3-aceto- /1,2,4-triazolilo/ (rozklad) ksymetylo-A -ccfem-4-karbo- metylo]-A -cefem- ksylowego -4-karboksylowy Przyklad XI. (1) W 20 ml N,N-dwumetyloformamidu zdyspergowano 2,96 g kwasu 7-amino-3-[2-/5- metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego. Dodajac 1,1 g trójetyloaminy, przy oziebianiu lodem, przeprowadzono zawiesine w roztwór. Do roztworu dodano 2,7 g jodku piwaloiloksymetylu i w ciagu godziny prowadzono reakcje w 0-5°C. Po zakonczeniu reakcji18 135 611 mieszanine wylano do 230 ml wody i 200 ml octanu etylu, po czym zapomoca wodoroweglanu sodu doprowadzono do pH 7,0.Po odsaczeniu nierozpuszczonego materialu oddzielono warstwe organiczna i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpu¬ szczalnik. Pozostalosc przemyto eterem dwuetylowym i rozpuszczono w 30 ml octanu etylu, a do roztworu dodano, przy oziebianiu lodem i mieszaniu, roztwór 1 g suchego chlorowodoru w 30 ml eteru dwuetylowego. Wytracone krysztaly odsaczono, starannie przemyto eterem dwuetylowym i przekrystalizowano z chloroformu, otrzymujac 2,72 g (wydajnosc 60,9%) chlorowodorku estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo-l ,2,3,4-tetrazoliló/metylo]-A3-cefem-4- karboksylowego o temperaturze topnienia 149-1S1°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: v C=0 1773,1741,1730 WidmoNMR (de-DMSO)0 ppm: 1,18 (9H, s, -C/CH3)3,2,44 (3H, s, -CH3), 3,60(2H, s, C2-H), 5, 23 (2H, s, C6-H, C7-H) 5,62 (2H, s, wzór 27), 5,78-5,92 (2H, m, -COOCH2O-).Poddajac rózne zwiazki wyjsciowe reakcji jak wyzej, otrzymano odpowiednie zwiazki przed¬ stawione w tablicy 13 i w tablicy 14, tojest odpowiednio zwiazki o wzorze 71 i 78. W reakcjach tych N,N-dwumetyloformamid i trójetyloamine zastapiono odpowiednio acetonem i 1,8-diazabicyklo [5,4,0] undecenem-7 (DBU). Wydajnosc 65-90%.Tabela 13 Zwiazek R1 1 Temperatura topnienia (°Q 2 IR (KBr) cm"1 vC= 0 3 NMR, ppm 4 Uwagi: (obróbka) 5 -CH/CH3/OCOOCH2CH3 1775, 1758 1,28 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH3), 1,58 (3H, d,J = 6Hz, wzór 72), 2,02 (2H, szeroki s, -NH2), 2,51 (3H, s, -CH3), 3,33 (2H, szeroki s, C2-H), 4,20 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CH3), 4,90(2H, szeroki s, C6-H, C7-H), 5,61 (2H, szeroki s, wzór 27), 6,69-7,06 (lH,m, wzór 73)" chromatografia kolum¬ nowa (zel krzemion¬ kowy WateC-200; uklad rozwi- jajacy:benzen:octan etylu = 3:1 wzór 74 -CH/CHa/OCOC/CHs/s"" -CH2OCH2CH3"" -CH2OCOCH3",x 98-101 135-137 (rozklad) 125-130 (rozklad) 107-110 (rozklad) 1788, 1800, 1790, 1785, , 1740 1735 1780 1735 1,80 (2H,s,-NH2), 2,42 (l,5H,s, -CH3), 2,49 (1,5H, s, -CH3), 3,27 (1H, s, C2-H), 3,30 (1H, s, C2-H), 4,62-4,95 (2H, m, C6-H, C7-H), 5,30, 5,65 (2H, ABq, J= 17Hz, wzór 27), 7,37 (0,5H, s, wzór 75), 7,42 (0,5H, s, wzór 75), 7,54-7,87 (4H, m, wzór 76r 1,14 (9H, s, -C/CH3/3, 1,47 (3H, d.J = 6Hz, wzór 72), 2,44 (3H, s, wzór 77), 3,49 (2H, szeroki s, C2-H), 4,86 (1H, d, J = 6Hz, Ce-H), 5,06 (1H, d, J= 6Hz, Ct-H), 5,50 (2H, szeroki s, wzór 27), 6,80 (1H, q, J = 6Hz, wzór 73), 7,03 (3H, szeroki s, HaN*-)" 1,18 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH3), 2,47 (3H, s, -CH3), 3,27 (2H, szeroki s, C2-H), 3,55 (2H, q, J = 7Hz, -.OfcCHa), 5,08-5,68 (6H, m, C6-H, C7-H, -COOCH2O", wzór 27)x" 2,08 (3H, s, -OCOCH3), 2,45 (3H, s, wzór 77), 3,50 (2H, szeroki s, C2-H) 4,96 (IH, d, J = 6Hz, Ce-H), 5,11 (1H, d,J = 6Hz, Cr-H), 5,58 (2H, szeroki s, wzór 27), 5.82 (2H, s. -COOCH2O-), 7,66 (3H, szeroki s, H3N4-) chromatografia kolum¬ nowa (zel krzemionkowy Wako C-200; uklad rozwi- jajacy:benzen:octan etylu = 3:1 Do roztworu w octanie etylu dodano kwasu szcza¬ wiowego, dla wytworzenia szczawianu Do roztworu w octanie ety¬ lu dodano kwasu szcza¬ wiowego, dla wytworzenia szczawianu Do roztworu w octanie ety¬ lu dodano kwasu szcza¬ wiowego, dla wytworzenia szczawianu -CH20CO/CH2/3CH3X' 117-120 1780, 1750 0,87 (3H, t, J - 7Hz, -/CH2/3CH3), (rozklad) 1.00-1,90 (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), 2,30-2,54 (2H, m, -CH2CH2CH2CH3), 2,47 (3H, s, wzór 77), 3,52, (2H, szeroki s, C2-H), 4,96 (1H, d, J = 6Hz, C6-H), 5,14 (IH, d, J = 6Hz, C7-H), 5,42 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,74 (2H, s, -OCH20-), 7,66 (3H, szeroki s, HaN*-)* Do roztworu w octanie ety¬ lu dodano kwasu szcza¬ wiowego, dla wytworzenia szczawianu135 611 19 i .CH/CH3/0C00/CH2/3CH3 1780, 1758 0,92 (3H, t, J= 6Hz, -/CH2/aCrJa/, 1,12-1,70 (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), 1,60 (3H, d,J = 6Hz, wzór 73)71,89 (2H, s, -NH2), 2,52 (3H, s, wzór 77), 3,32 (2H, szeroki s, C2-H), 4,14 (2H, t, J=6Hz, -£H2CH2CH2CH3), 4,78(lH,d,J = 5Hz,C«-H), 4,91 (lH.d, J *5Hz, Ct-H), 5,44, 5,77 (2H, ABq, J = 15Hz, wzór 27), 6,96 (1H, q, J = 6Hz, wzór73)" Chromatografia kolumnowa (zel krzemionkowv Wako C-200; uklad'rozwi¬ jajacy: benzen:octan etylu =5:1) -ClfeO/CH^sCHs" 118-120 1800, 1700 0,87 (3H, t,J = 7Hz, -CHaCHaCHaCHa), (rozklad) 1,10-1,75 (4H, m,-CHaCHaCHaCHa), 2,48 (3H, s, wzór 77), 3,3T(2H, szeroki s, Ct-H), 3,64 (2H, t, J- 7Hz, -CHaCH2CHaCH3), 5,00 (1H, d,J = 5Hz,Ce-H),5,17(lH,d,J = 5Hz, C7-H), 5,44 (2H, s, -OCH20-), 5,64 (2H, s, wzór 27), 7,83 (3H, szeroki s,-NH3r Do roztworu w octanie ety¬ lu dodano kwasu szcza- wiowego, dla wytworzenia szczawianu -CH/CHa/OCOOC/CHa/a 1770, 1750 1,55 (9H, s, -C/CHa/a), 1,66 (3H, d,J =6Hz, wzór 72), 2,20 (2H, s, -NH2), 2,60 (3H, s, wzór 77), 3,44 (2H, szeroki s, C2-H), 4,98 (1H, d, J =5Hz,Ct-H)5,ll (lH,d, J= 5Hz, C7-H), 5,80 (2H, szeroki s, wzór . 27), 7,10 (1H, q, J=6Hz, wzór 73)" -CH/CHaCHa/OCOC/CHa/"" 136-138 (rozklad) 1810,1780, 1740 -CH/CtHs/OC/O/C/CHa/a 1790,1720 -CH/CHa/OC/O/CeHa 1775,1735 -CH/CHajOCOOcyklohcksyl 1780,1752 -CH/CHa/OCOOC6H5 1782, 1770 tst Widmo NMR sporzadzono w roztworze w de-DMSO Widmo NMR sporzadzono w roztworze w CDCU Widmo NMR sporzadzono w roztworze w CD3OD Szczawian Tabela 14 Zwiazek R1 Temperatura IR (KBr) - topnienia cm"1 (°C) i/C = 0 NMR, ppm Uwagi (obróbka) 1 -CH2OCOC/CHa/3x3 152-155 1803, 1750 1,13 (9H,s,-C/CHa/a),3,39 (2H, szeroki (rozklad) s, C2-H), 4,90 (1H, d, J = 5Hz, Ce-H), 5,10 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,72 (1H, d, J = 5Hz, Ct-H), 6,28 (3H, szeroki ^__ s.HaNtjJ^tlH^.wzóróir Do roztworu w octanie ety¬ lu dodano kwasu szczawio¬ wego, dla wytworzenia szczawianu *-CH/CH3/OCOOCH2CH3 *4 146-148 1778, 1720 1,27 (3H, t,J = 7Hz, -CH2CHa), 1,57 (3H, d,J = 6Hz, wzór 72), 3,22 (2H, szeroki s, C^H), 4,17 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CH3),4,70(lH,d,J = }Hz,Ce-H), 4,86 (lH,d,J = 5Hz, Ct-H), 4,91, 5,51 (2H,ABq,J=15Hz, wzór 27), 6,85 (IH,q, J = 6Hz, wzór 73), 7,73 (lH,s, wzór 6I)*L Chromatografia kolum¬ nowa (zel krzemionkowy Wako C-200; uklad rozwi- jajacv:benzen:octan etylu'= 3:1) *-CH/CH3/OCOOCH2CHaxS 67-70 1780, 1760 1,32 (3H, t, J = 7Hz, -CHaCHa), 1,59 (3H, d,J = 6Hz, wzór 72), 1,86 (2H, s. -NH2), 3,20 (2H, s, Ca-H), 4,20 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CH3), 4,72 (1H, d,J = 5Hz,C6-H),4,87(lH,d,J = 5Hz, Ct-H), 4,99, 5,52 (2H, ABq, J= 15Hz, wzór27), 6,95(1H, q. J = 6Hz,wzór 73), 7,75(lH,s,wzór61T Chromatografia kolum¬ nowa (zel krzemionkowy Wako C-200; uklad rozwi¬ jajacy benzen:octan etylu'=3:l) -CH/CH3/OC/0/C/CH3/a,t3 132-136 1782, 1740 1,17 (9H, s, -C/CHa/a), 1,50 (3H, d, J =6Hz, wzór 72), 3,49 (2H, szeroki s, C^H), 4,97-5,19 (4H, m, C6-H, C7-H, wzór 27), 6,70-7,08 (IH, m, wzór 73), 8,04 (lH,s, wzór 61) Do roztworu w octanie ety¬ lu dodaje sie kwas szcza¬ wiowy dla wytworzenia szczawianu -CHjO/CHa/aCHa"3 128-135 1773, 1742 0,90 (3H, t,J = 7Hz, -/CHa/aCHa/ 1,15-1,71 (4H, m, CHaCHaCtG&Ha), 3,30~3,65.(4JH, m, CrH, CHaCHaCHaCHa), 4,95-5,40 (6H, m, OCHaO-, CrH, Cr-H, wzór 27), 8,01 (1H, S, wzór 61), 8,84 (3H, szeroki s,-N+Ha)x Do roztworuw octanie ety¬ lu dodaje sie kwas szcza¬ wiowego, dla wytworzenia szczawianu xa - Widmo NMR sporzadzono w roztworze w CDCla xa - Szczawian x - izomer optyczny * - gwiazdka oznacza polozenie centrum asymetrii Xi - Widmo NMR sporzadzono w roztworze w de-DMSO X4 - diastereoizomer, który przy rozdzielaniu metoda chromatografii cienkowarstwowej daje w („skladnik górny") x« - diastereoizomer, który przy rozdzielaniu metoda chromatografii cienkowarstwowej daje w chromatogramie plamke dolna („skladnik dolny") chromatogramie plamke górna20 135 611 Przyklad XII. W 50ml bezwodnego czterowodorofuranu rozpuszczono 1,45g kwasu 3- keto-2-metoksyiminomaslowego, 2,0g 1-ketobenzotriazolu i 4,62 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[/3-chloro-1,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego, a roztwór oziebiono do 5°C. Dodano 2,5 g N,N'-dwucykloheksylokarbowuimidu, a otrzymana mieszanine poddano reakcji w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut, a nastepnie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej.Po zakonczeniu reakcji odsaczono nierozpuszczony material, a z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano 40 ml octanu etylu i odsaczono mala ilosc nierozpuszczonego materialu, po czym przesacz przemyto kolejno 5% (wagowo) wod¬ nym roztworem wodoroweglanu sodu i woda i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu.Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc oczyszczono chroma¬ tografia kolumnowa (zel krzemionkowy Wako C-200, uklad rozwijajacy benzen: octan etylu 8:1), otrzymujac 3,7 g (wydajnosc 62,8%) estru dwufenylometylowego kwasu 7-/2-metoksyimino-3- ketobutyramido/-3-[/3-chloro-l, 2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o tempera¬ turze topnienia 102-103°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm'1: v C = 0 1775, 1740, 1670 WidmoNMR (D6-DMSO) 6 ppm: 2,31 (3H, s, -COCH3), 3,47 (2H, szeroki s, C2-H), 4,00 (3H, s, -OCH3), 4,90 -5,40 (3H, m, C6-H, wzór 27), 5,89 (IH, dd, J = 8Hz, J = 5Hz, C7-H), 6,93 (IH, s, wzór 40), 7,30 (10 H, s, -C6H5X2), 7,95 (IH, s, wzór 61), 9,43 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-).W taki sam sposób otrzymano ester dwufenylometylowy kwasu 7-/2-metoksyimino-3- ketobutyramido/-3-[2-/5-metylo-l ,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o tem¬ peraturze topnienia 88-90°C ( z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: v C = 0 1775, 1720, 1670, 1685 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 2,27 (3H, s, -COCH3), 2,37 (3H, s, wzór 119), 3,46 (2H, szeroki s, C2-H), 3,93 (3H, s, -OCH3), 5,10 (IH, d, J = 5Hz, C6-H), 5,42 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,82 (IH, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6,82 (IH, s, wzór 40), 7,17 (10H, szeroki s, 2 fenyle), 9,27 (lH,d,J = 8Hz,-CONH).Przyklad XIII. (1) W 90 ml bezwodnego chlorku metylenu zawieszono 2,96 g kwasu 7-amino-3-[/3-chloro- l,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego i 2,02g trójetyloaminy, a do oziebionej lodem zawiesiny dodano 1,7 g dwuketonu, po czym prowadzono w ciagu 4 godzin reakcje w 5-10°C. Po zakonczeniu reakcji dodano 100 ml wody i oddzielono warstwe wodna. Z kolei do warstwy wodnej dodano 100 ml octanu etylu i za pomoca 2N kwasu solnego doprowadzono ja do pH 1,0. Po odsaczeniu malej ilosci materialu nierozpuszczalnego, oddzielono warstwe organiczna i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Przy mieszaniu, powoli dodano l,6g dwufeny- lodwuazometanu i prowadzono reakcje w ciagu okolo 30 minut.Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano eteru izopropylowego, po czym odsaczono wytracone krysztaly, starannie przemyto eterem izopropylowym i wysuszono, otrzymujac 3,3 g (wydajnosc 60,4%) ester dwufeny¬ lometylowy kwasu 7-/3-ketobutyramido/-3-[/3-chloro-1,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karbo- ksylowego o temperaturze topnienia 75-77°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1, v C = 0 1775, 1720, 1670 Widmo NMR (d6-DMSO) <5 ppm: 2,17 (3H, s, -COCH3), 3,48 (4H, szeroki s, C2-H, COOH2CO-) 5,00-5,40 (3H, m, C6-H, wzór 27), 5,86 (IH, dd, J = 8Hz, J = 5Hz, C7-H), 6,99 (1H, s, wzór 40), 7,36 (10H, s, 2 fenyle), 8,03 (IH, s, wzór 61), 9,12 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-).W taki sam sposób otrzymano ester dwufenylometylowy kwasu 7-/3-ketobutyramido A3-[2- /5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/ metylo] -A3 -cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 84-86°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: vC^0 1780, 1720, 1670 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 2,06 (3H, s, -COCH3), 2,31 (3H, s, wzór 77), 3,34 (2H, s, -COCH2CO-) 3,46 (2H, szeroki s, C2-H), 5,00 (IH, d,J = 5Hz, C6-H), 5,31 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,63 (IH, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6,71 (IH, s, wzór 40), 7,06 (10H, szeroki s, 2 fenyle), 8,75 (lH,d,J = 8Hz,-CONH-).135 611 21 (2) Ester dwufenyiometylowy kwasu 7-/3-ketobutyramido /-3-[/-chloro-1,2,4-triazolilo/me- tylo]-A3-cefem-4-karboksylowego otrzymany powyzej w (1) poddano reakcji i obróbce jak w przykladzie XIX (2), otrzymujac ester dwufenyiometylowy kwasu 7-/2-hydroksyimino-3-ketobu- tyramido/-3-^3~chloro-l,254-triazolilo/-metylo-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze top¬ nienia 108-110°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: i/C = 0 1780, 1720, 1680 WidmoNMR (d6-DMSO) 6 ppm: 2,32 (3H, s, -COCH3), 3,44 (2H, szeroki s, C2-H), 4,90-5,40 (3H,m,C6-H,wzór27),5,88(lH,dd,J = 8Hz,J = 5Hz,C7-H),6,94(lH,s,wzór40),7,33(10H,s,2 fenyle), 8,00 (1H, s, wzór 61), 9,30 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-), 12,82 (1H, s, = N-OH).W taki sam sposób otrzymano ester dwufenyiometylowy kwasu 7-/2-hydroksyimino-3- ketobutyramido/-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o tem¬ peraturze topnienia 102-105°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: vC = 0 1780, 1720, 1680 Widmo NMR (d6-DMSO) <5 ppm: 2,25 (3H, s, -COCH3), 2,35 (3H, s, wzór 77), 3,44 (2H, szeroki s, C2-H), 5,05 (1H, d, J = 5Hz, C6-H), 5,37 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,76 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6,71 (1H, s, wzór 40), 7,11 (10H, szeroki s, 2 fenyle), 9,04 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-). (3) Ester dwufenyiometylowy kwasu 7-/2-hydroksyimino-3-ketobutyramido /-3-[/3-chloro- l,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-ka'rboksylowego i ester dwufenyiometylowy kwasu 7-/2- hydroksyimino-3-ketobutyramido/-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karbo- ksylowego, otrzymane powyzej w (2), poddano reakcji i obróbce jak w przykladzie XIX — (3), otrzymujac ester dwufenyiometylowy kwasu 7-/2-metoksyimino-3-ketobutyramido/-3-[/3-chloro- l,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 102-103°C (z roz¬ kladem) i ester dwufenyiometylowy kwasu 7-/2-metoksyimino-3-ketobutyramido/-3-[2-/5-mety- lo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-4 karboksylowego o temperaturze topnienia 88-90°C (z roz¬ kladem).Przyklad XIV. W 120 bezwodnego czterowodorofuranu rozpuszczono 5,89 g estru dwufe- nylometylowego kwasu 7-/2-metoksyimino-3-ketobutyramido/-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazoli- lo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego, a do roztworu dodano 1,34 g chlorku glinu. Z kolei dodano 5,00g nadbromku bromowodorku pirydyniowego, w temperaturze pokojowej, a otrzy¬ mana mieszanine mieszano w tej temperaturze w ciagu 30 minut. Po zakonczonej reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodano 50 ml octanu etylu i 50 ml wody.Odsaczono mala ilosc nierozpuszczonego materialu, po czym oddzielono warstwe organiczna, przemyto woda i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa (zel krzemionkowy Wako C-200, uklad rozwijajacy benzen: octan etylu 9:1), otrzymujac 4,13g (wydajnosc 61,8%) estru dwufenylometylowego kwasu 7-[4-bromo-2-metoksyimino-3-ketobuty- ramido/-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 80-82°C (z rozkladem).Przyklad XV. (1) Roztwór 0,46 g chloru w 5 ml bezwodnego czterochlorku wegla wkroplono, w -30°C, do roztworu 0,55 g dwuketonu w 10 ml bezwodnego chlorku metylenu, a otrzymana mieszanine poddano w ciagu 30 minut reacji w -30 do -20°C, otrzymujac roztwór chlorku kwasowego. zielnie, 2,12g N, O-bis/trójmetylosililo/acetamidu dodano do zawiesiny kwasu 7-amino-3- [2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego w 20ml bezwodnego chlorku metylenu, przy oziebianiu lodem, po czym w ciagu godziny prowadzono reakcje w temperaturze pokojowej i oziebiano mieszanine reakcyjna do -40°C.W tej temperaturze wkroplono wyzej sporzadzony roztwór chlorku kwasowego. Po zakon¬ czeniu wkraplania powoli podniesiono temperature i w ciagu godziny prowadzono reakcje w 0-5°C. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszczono w 30 ml octanu etylu i 20 ml wody, po czym oddzielono warstwe organiczna, przemyto kolejno 20 ml wody i 20 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i22 135 611 wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodano eteru dwuetylcwego. Pozostale krysztaly odsaczono, starannie przemyto eterem dwuetylowym i wysuszono, otrzymujac 1,85 g (wydajnosc 89,4%) kwa$u 7-/4-chloro-3-ketobutyramido/-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4- karboksylowego o temperaturze topnienia 98-101QC (z rozkladem).Widmo IR (KBr)cm"1: vC=0 1778,1725,1668 Widmo NMR (de-DMSO) 6 ppm: 2,44 (3H, s, -CH3), 3,42 (2H, szeroki s, C2-H), 3,56 (2H, s, -COCH2CO-), 4,52 (2H, s, CICH2-), 5,08 (1H, d,J = 5Hz, Ce-H), 5,31-5,89 (3H, m, wzór 27, C7-H), 8,99 (1H, d,J = 8Hz,-CONH-). (2) W 5 ml dwumetyloformamidu rozpuszczono 0,82 g kwasu 7-/4-chloro-3-ketobutyrami- do/-3-[2-/5-metylo-l ,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego otrzymanego powy¬ zej w (1) i 0,167 g tiomocznika, a roztwór poddano reakcji w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin.Po zakonczeniu reakcji mieszanine wylano do 5 ml wody i przy oziebianiu lodem za pomoca wodoroweglanu sodu doprowadzono mieszanine do pH 5,0. Wytracony osad odsaczono, prze¬ myto kolejno woda, acetonem i eterem dwuetylowym i wysuszono, otrzymujac 0,77 g (wydajnosc 88,3%) kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/acetamido]-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 203-208°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm'1: v C^=0 1760,1650,1625 WidmoNMR (de-DMSO) 6 ppm: 2,34 (3H, s, -CH3), 3,40 (4H, szeroki s, C2-H, wzór 79), 4,92 (1H, d,J = 5Hz, Ce-H), 5,18-5,80 (3H, m, C7-H, wzór 27), 6,10 (1H, s, wzór 80), 8,68 (1H, d, J = 8Hz,-CONH-).Stosujac w powyzszej reakcji zamiast tiomocznika tioformamid, otrzymano nastepujace zwiazki: Kwas 7-[2-/tiazol-4-ilo/acetamido]-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4- karboksylowy o temperaturze topnienia 140-142°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm'1: v C=0 1775,1720, 1660 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 2,44 (3H, s, -CH3), 3,44 (2H, szeroki s, C2-H), 3,79 (2H, s, wzór 79), 5,06 (1H, d, J = 5Hz, C6-H), 5,60 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,6-5,8 (1H, m, C7-H), 7,45 (1H, d, J = 2Hz, wzór 80), 9,08 (1H, d, J = 2Hz, wzór 81), 9,00-9,25 (1H, m, -CONH-).Przyklad XVI. Poddajac odpowiednie wyjsciowe zwiazki reakcji wedlug przykladu XV, otrzymano odpowiednie zwiazki o wzorze 82 przedstawione w tablicy 15.Tabela 15 Zwiazek Temperatura IR(KBr) . topnienia cm'1 R2 (°C) vC = Q 1 2 3 wzór53 115 (rozklad) 1780, 1670, 1630 wzór 54 152 (rozklad) 1775, 1670, 1630 wzór 55 137-140 (rozklad) 1770, 1740, 1670, 1630 wzór 56 149-154 (rozklad) 1775, 1740, 1670, 1630 wzór 45 133 (rozklad) 1770, 1670, 1630 NMR, ppm 4 M,27 (3H. t, J= 7Hz, -CH2£E3), 2,84 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CH3), 3,200,80 (4H, m, C2-H, wzór 79), 5,13 (TTT, d, J = 5Hz, Ce-H), 5,45-5,85 (3H, m, Ct-H, wzór 27), 6,53 (1H, s, wzór80) "1,30 (3H, t,J = 7Hz, -CH2£H3), 2,94 (2H, q, J =7Hz, -CH2CH3), 3,45 (2H, s, C2-H), 3,56 (2H, s, wzór 79175.12 (1H, d,J = 5Hz, Ce-H), 5,25- -5,85(3H,m, Ct-H, wzór 27), 6,56(1H,s, wzór 80), 9,14 (1H, d,J = 8Hz,-CONH-) "1,36 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH3), 3,47 (2H, szero¬ ki s, C2-H), 3,70 (2H, s, wzór 79), 4,41 (2H, q,J = 7Hz, -ilfcCHa), 5,08 (1H, d,J = 5Hz, C6-H), 5,50-5,80 (3H, m, Ct-H, wzór 27), 6,48 (1H, s, wzór80) El,36 (3H, t,J = 7Hz, -CH2CH3), 3,50 (2H, szeroki s, C2-H), 3,71 (2H, s, wzór 79), 4,40 (2H, q,J= 7Hz, -CH2CH3), 5,06 (1H, d,J = 5Nz, Ce-H), 5,60-5,85 (3H; m, Ct-H, wzór 27), 6,47 (1H, s, wzór80) "3,55 (4H, szeroki s, C2-H, wzór 79), 5,05 (1H, d,J= 5Hz, Ce-H), 5,50-5,80 (3H, m, C7-H, wzór 27), 6,55 (1H, s, wzór 80), 7,40-8,10 (5H, m, -CeH8)135 611 23 1 2 3 4 wzór 46 wzór 57 wzór 52 wzór 50 wzór 51 wzór 84 148 (rozklad) 100-102 (rozklad) 143 (rozklad) 185 (rozklad) 107 (rozklad) 107 (rozklad) 150-153 (rozklad) 1778. 1710, 1668 1780,1710,1670 1770, 1690, 1665, 1630 1770, 1665, 1630 1765,1665, 1650^- - 1776,1665,1630 1770,1665,1630 "3,44 (2H, szeroki s, C2-H), 3,56 (2H, szeroki s. wzór 79), 5,08(lH,d,J = 5H7lCe-H),5,42-5,93(3H,m.uzór27,C7-H), 6,57(lH,s,wzór80),8,90(tH,s,wzór61i.9,13(lH.d.J = 8Hz.-CONH-) M3,60 (2H, szeroki s, Ca-H), 3,60 (2H, szerok, s, wzór 79), 5,06 (IH, d, J =* 5Hz, Ce-H), 5,30-5,85 (3H, m, wzór 27, Ct-H), 6,59 (IH, s. wzór 80), 9,15 (IH, wzór 91), 9,17 (lH,d,J = 8Hz,-CQNH-) M2,10 (3H, s, -CH3), 3,50 (4H, szeroki s, C2-H. wzór 79), 5,10 (IH, d,J = 5Hz, Ce-H), 5,50-5.85 (3H, m, wzór 27, C7-H), 6,50 (lH,s, wzór 80). 9,05(lH,d,J = 8Hz,-CONH-) "3,47 (2H, szeroki s, C2-H), 3,55 (2H, s. wzór 79), 5,10 (IH, d, J = 5Hz, Ce-H), 5,45 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,70 (IH, d,J = 5Hz, C7-H), 6,55 (IH, s, wzór 80) - "2,60 (3H, s, -CH3), 3,55 (4H, szeroki s, C*-H, wzór 79), 5,05 (IH, d,J= 5Hz, Ce-H), 5,50-5,80 (3H, m, Ct-H, wzór 27), 6,55 (IH, s, wzór 80) "2,70 (3H, s, -CH3), 3,35 (2H, szeroki s, C2-H), 3,50 (2H, s, wzór 79), 5,10 (IH, d, J = 5Hz, Ce-H), 5,30 (2H, s, wzór 27), 5,70 (IH, d, J = 5Hz, Ct-H), 6,60 (IH, s, wzór 80) "2,49 (3H, s, -CH3), 3,40 (2H, s, C2-H), 3,52 (2H, s, wzór 79), 5,05 (IH, d,J = 5Hz, Ce-H), 5,28 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,62 (IH, dd,J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6,49 (lH.s, wzór 80), 9,03 (IH, d,J = 8Hz, -CONH-) wzór 44 120-123 (rozklad) 1765, 1730, 1665, 1630 "1,20 (3H, t,J = 7Hz, -CHaCHa). 3,42 (2H, szeroki s, C2-H), 3,50 (2H, szeroki s, wzór 79), 4,00 (2H, s, -CH2COO-), 4,02 (2H, q, J = 7Hz, -CH2CH3), 5,05 (IH, d,J = 5Hz, C6-H), 5,15, 5,65, (2H7ABq, J = 14Hz, wzór 27), 5,70 (IH, d,J = 5Hz, C7-H), 6,50 (lH,s, wzór80) wzór 69 wzór 63 wzór 66 wzór 65 wzór 24 wzór 67 wzór 68 wzór 64 -NHCOCH2CI 119 (rozklad) 144-146 (rozklad) 133 (rozklad) 155-158 (rozklad) 140 (rozklad) 137-140 (rozklad) 153 (rozklad) 180 (rozklad) 124-125 (rozklad) 1770,1660, 1630 1765, 1665, 1630 1765, 1665, 1630 1765, 1725, 1660, 1630 1765,1665,1630 1775, 1730, 1640 1770, 1670, 1630 1770, 1690, 1670, 1630 1770,1660,1630 "3,43 (2H, szeroki s, C*-H), 3,52 (2H, szeroki s. wzór 79), 5,02-5,35 (3H, m, Ce-H, wzór 27), 5,63 (IH, d, J = 5Hz, C7-H), 6,55 (IH, s, wzór 80), 7,95 (IH, s, wzór 61), 8,47 (IH, s, wzór 61) "2,23 (3H, s, -CH3), 3,45 (2H, szeroki s, C2-H), 3,58 (2H, szeroki s, wzór 79), 5,05-5,20 (3H, m, Ce-H, wzór 27), 5,70 (IH, d, J= 5Hz, C7-H), 6,60 (IH, s, wzór 80), 8,38 (IH, s, wzór 61) "2,50 (3H, s, -CH3), 3,50 (2H, szeroki s, C2-H), 3,60 (2H, szeroki s, wzór 79), 5,05 (1H, d,J = 5Hz.Ce-H), 5,10 (2H, s, wzór 27), 5,65 (IH, d, J = 5Hz, C7-H), 6,60 (IH, s, wzór 80), 8,40 (IH, s, wzór 61) "1,34 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH3), 3,41 (2H, szeroki s, C2-H), 3,53 (2H, szeroki s, wzór 79), 4,38 (2H. q, J-7Hz, -CH2CH3), 5,10 (lH,d, J = 5Hz, C6 H). 5.50- 5,85 (3H,rn7t7-H, wzór 27), 6,55(lH.s. wzór 80),8,l4(lH,s, wzór 61) "3,47 (2H, szeroki s, Ca-H), 3,65 (2H. s, wzór 79), 5,10 (IH, d,J = 5Hz, Ce-H), 5,10, 5,40 (2H, ABq, J = 16Hz, wzór 27), 5,70 (IH, d,J = 5Hz, C7-H), 6,65 (IH, s.wzór 80), 8,02 (IH, s, wzór 61) M3,49 (3H, szeroki s, C2-H), 3,70 (2H, s, wzór 79), 3,82 (3H, s, -OCH3), 3,87 (3H, s, -OCH3), 5,06 (IH. d, J = 5Hz, Ce-H), 5,32-5,85 (3H, m, wzór 27, C7-H), 6.51 (IH, s, wzór 80), 9,03 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-) "3,55 (4H, szeroki s, C2-H, wzór 79), 5,05 (IH, d,J = 5Hz, Ce-H), 5,50-5,80 (3H, m, C7-H, wzór 27), 6,55 (IH. s, wzór 80), 7,40-8,20 (5H, m, -C6H9) - "3,50 (2H, szeroki s, C2-H), 3,55 (2H, s, wzór 79), 3,91, 4,15 (2H, ABq, J = 12Hz, wzór 27), 4,10 <2H, <.ClCHa-), 5,03 (IH, d, 5Hz, Ce-H), 5,65 f IH, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6,53 (IH, s, wzór 80), 9.01 (lH,d,J = 8Hz,-CONH-) -NHCOCeHs 137-141 (rozklad) 1760, 1660, 1640 -3,58 (2HTs,wzór 79), 3,62, 3,84 (2H, ABq, J= 12Hz^ C2-H), 4,18-4,53 (2H, m, wzór 27), 5,05 UH, d, J = 5Hz, Ce-H), 5,67 (IH, dd,J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6,57 (IH, s, wzór 80), 7,22-8,03 (5H, m, -CO-CeHs), 8,60-8,92 (IH, m, wzór 85), 9,02 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-)24 135 611 I -NHCO/CH2/4CH3 -NHCO/CH2/2CH3 wzór 86 wzór 33 -CeH9 wzór 90 wzór 94 wzór 95 2 - 105-108 (rozklad) 114-116 (rozklad) 175-176 (rozklad) 161-163 (rozklad) 155 (rozklad) 184 (rozklad) 151-153 (rozklad) 183-187 (rozklad) 3 — — 1765,1660,1640 1765, 1660, 1640 1780,1710,1665, 1660 1760, 17l0-t620 1760, 1660, 1630 1765,1710-1620 1768,1705-1620 1765, 1710-1610 4 _ _ ... "0,87 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH2CH2CH2CH3), 1,05- 1,07 (6H, ra, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2,08 (2H, t, J= 7Hz, -CrfcCHaCLfcCHaCTU), 3,41 (2H, szeroki s, C2-H), 3,57 (2H, s, wzór 79), 4,01 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,00 (1H, d,J- 5Hz, C6-H), 5,63 (1H, dd,J = 5Hz,J= 8Hz, Ct-H), 6 ,55 (1H, s, wzór 80), 8,10 (1H, szeroki s, wzór 85) m0,84 (3H, t, J = 7Hz, -CH2CH2CH3), 1,18-1,82 (2H, m, -CH2CH2CH3), 2,05 (2H, t,J =* 7Hz, -CH2CH2CH3), 3,42 (2H, szeroki, s, Ca-H), 3.51 (2H, sTwzór 79), 3,85-4,26 (2H, m, wzór 27), 5,01 (IH, d, J =5Hz, C«-H), 5,70 (1H, dd, J = 5Hz, J= 8Hz, Ct-H), 6,50 (1H, s, wzór 80), 8,07 (!H,t,J = 6Hz,wzór85) "3,03-3,57 (6H, m, Ca-H, wzór 27, wzór 79), 4,87 (1H, d,J = 5Hz, Ce-H), 5,32-5,70 (1H, m, C7-H), 6,25-7,61 (4H, m, wzór 80, wzór 88), 8,20 (1H, szeroki s, wzór 85), 8,81 (1H, d, J =8Hz,-CONH) "3,04-3,83 (6H, m, C2-H, wzór 27, wzór 79), 5,00 (1H, d, J= 5Hz, Ce-H), 5,36-5,72 (IH, m Ct-H), 6,24-7,39 (5H, m, wzór 80, wzór 89) 8,96 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-) ""3,43 (2H, szeroki s, C2-H), 3,86 (2H, s, wzór 79), 4,20 (2H, m, wzór 27), 5,22 (IH, d, J = 5Hz, C6-H), 6,05 (1H, m, Ct-H), 6,62 (1H, s, wzór 80), 7,22 (5H, szeroki s, -CeH«) ""3,12-4,12 (6H, m, C2-H, wzór 27, wzór 79), 5,00 (IH, d, J = 5Hz, Ce-H), 5,57 (IH, d,J = 5Hz, Ct-H), 6,45 (IH, s, wzór 80), 7,30 (IH, d,J = 3,5Hz, wzór 92), 7,52 (1H, d, J = 3,5Hz, wzór 93) ""3,15, 3,48 (2H, ABq, J= 18Hz, C2-H), 3.62 (2H, s, wzór 79), 3,82 (3H, s, -OCH3), 3,60,4,03 (2H, ABq, J = 15Hz, wzór 27), 5,08 (IH, d, J = 5Hz, Ce-H), 5,68 (IH, d,J = 5Hz, Ct-H), 6,54 (IH, s, wzór 80), 7,53 (IH, d,J = 3,5Hz, wzór 96), 7,67 (IH, d, J = 3,5Hz,wzór97) ""3,45 (2H, szeroki s, C2-H), 3,64 (2H, s, wzór 79), 3,90 (2H, szeroki s, wzór 27), 4,92 (IH, d, J = 5Hz, Ce-H), 5,51 (IH, d, J = 5Hz, Ct-H), 6,19 (IH, d,J = 8Hz, wzór 98), 6,48 (IH, s, wzór 80), 6,97 (IH, d, J =4Hz,wzór99) " Widmo NMR sporzadzono w roztworze w de-DMSO " Widmo NMR sporzadzono w roztworze w de-DMSO + DMSO "" Widmo NMR sporzadzono w roztworze w CD3OD ""* Widmo NMR sporzadzono w roztworze wCD3COOD Przyklad XVII. (1) Roztwór l,92g bromu w 12ml bezwodnego chlorku metylenu wkroplono w -30°C do roztworu 1,26 g dwuketenu w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu i w ciagu 30 minut prowadzono reakcje w -30°C do -20°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna wkroplono do roztworu 4,62 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4- karboksylowego i 4g N,0-bis/trójmetylo/sililo/acetamidu w 50 ml bezwodnego chloroformu, w -30°C lub ponizej. Po wkropleniu mieszanine poddano w ciagu 30 minutreakcji w -30°C do -20°C, a nastepnie w ciagu godziny w -10°C do 0°C. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, apozostalosc rozpuszczono w 60 ml octanu etylu i 60 ml wody, po czym oddzielono warstwe organiczna — przemyto kolejno 30 ml wody i 30 ml nasyconego wod¬ nego roztworu chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano eteru dwuety- lowego, a pozostale krysztaly odsaczono, otrzymujac 5,92 g (wydajnosc 94,7%) estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 7-/4-bromo-3-ketobutyramido/-3-[2-/5-metylo-l ,2,3,4-tetrazolilo/metylo]A3- cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 82-85°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: vC = 0 1780, 1722,1690-1650 Widmo NMR (CDC13) 6 ppm: 2,42 (3H, s, wzór 77), 3,19 (2H, szeroki s, C2-H), 3,62 (2H, s, -COCH2CO-), 3,97 (2H, s, BrCHa-), 4,86 (IH, d,J = 5Hz, C6-H), 5,20-6,0 (3H, m, wzór 27, Ct-H), 6,89 (IH, s, wzór 40), 7,25 (10H, s, 2 fenyle), 7,91 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-).135 611 25 (2) W 30 ml N,N-dwumetyloformamidu rozpuszczono 6,52 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-/4-bromo-3-ketobutyramido/-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-kar- boksylowego i 1,67 g N-fenylotiomocznika, a roztwór poddano w ciagu 2 godzin reakcji w tempera¬ turze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpu¬ szczalnik, a pozostalosc przemyto eterem dwuetylowym i zmieszano ze 100 ml octanu etylu i 50 ml wody. Przy oziebianiu lodem, za pomoca nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodu doprowadzono mieszanine do pH 7,5, po czym oddzielono warstwe organiczna i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, otrzymujac 5,9 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-[2V2-fenyloaminotiazol-4-ilo/acetamido]- 3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego w postaci surowego pro¬ duktu stalego.Produkt ten bez oczyszczania rozpuszczono w 59 ml anizolu i do roztworu wkroplono 59 ml kwasu trójfluorooctowego, po czym mieszanine poddano reakcji w temperaturze pokojowej, w ciagu 30 minut. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczal¬ nik, a do pozostalosci dodano eteru dwuetylowego. Powstale krysztaly odsaczono, starannie przemyto eterem dwuetylowym i wysuszono, otrzymujac trójfluorooctan kwasu 7-[2-/2-fenylo- aminotiazol-4-ilo/acetamido]-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylo- wego o temperaturze topnienia 165-169°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: vC = 0 1775, 1660, 1625 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 2,42 (3H, s, wzór 100), 3,47 (2H, szeroki s, C2-H), 3,53 (2H, s, wzór 79), 5,07 (1H, d, J = 5Hz, C6-H), 5,59 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,80 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6,53 (1H, s, wzór 80), 7,0-7,5 (5H, m, -C6H5), 8,95 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-).Przyklad XVIII. (1) Do zawiesiny 2,96 g kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem- 4-karboksylowego w 15ml N,N-dwumetyloformamidu dodano l,34g aldehydu salicylowego, a mieszanine w ciagu godziny poddano reakcji w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna oziebiono lodem i dodano do niej 0,96 g trójetyloaminy i 2,42 gjodku piwaloiloksymetylu, po czym prowadzono reakcje w ciagu 20 minut.Po zakonczeniu reakcji mieszanine dodano do 150 ml wody i 150 ml octanu etylu. Po dopro¬ wadzeniu za pomoca wodoroweglanu sodu do pH 7,3 oddzielono warstwe organiczna, przemyto dwiema 100 ml porcjami wody i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano alkoholu izopropylo¬ wego, a powstale krysztaly odsaczono i przekrystalizowano z alkoholu izopropylowego, otrzymu¬ jac 2,73 g (wydajnosc 53,1%) estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-/2-hvdroksybenzylideno amino/-3-[2-/5-metylo-l ,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 135-137°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: i/C = 0 1770, 1765-1750 Widmo NMR (CDC13) 6 ppm: 1,23 (9H, s, -C/CH3/3, 2,51 (3H, s, wzór 100), 3,30 (2H, s, C2-H), 5,08 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,32 (1H, d, J = 5Hz, C7-H), 5,38, 5,82 (2H, ABq, J= 16Hz, wzór 27), 5,91 (2H, szeroki s, -OCH20-), 6,70-7,50 (4H, m, wzór 101), 8,49 (1H, s, -CH = N-). (2) 5,14g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-/2-hydroksybenzylidenoamino/-3-[2-/5- metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego otrzymanego w (1) powyzej mie¬ szano w ciagu godziny, w 10-15°C, w 50 ml 4N kwasu solnego i 25 ml eteru dwuetylowego.Oddzielono warstwe wodna i przemyto dwiema 30 ml porcjami eteru dwuetylowego, po czym do warstwy wodnej dodano 100 ml eteru dwuetylowego i przy oziebianiu lodem, za pomoca 28% (wagowo) wodnego roztworu amoniaku doprowadzono ja do pH 7,0.Oddzielono warstwe organiczna i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Nastep¬ nie dodano roztwór Ig suchego chlorowodoru w 20ml eteru dwuetylowego, przy mieszaniu i oziebianiu lodem, co spowodowalo wytracenie proszku bialej barwy. Proszek odsaczono, starannie przemyto eterem dwuetylowym i przekrystalizowano z chloroformu, otrzymujac 3,67 g (wydajnosc 82,2%) chlorowodorku estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4- tetrazolilo/metyIo-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 149-151°C (z rozkla¬ dem).Widmo IR (KBr) cm"1: vC = 0 1773, 1741, 173026 135 611 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 1,18 (9H, s, -C/CH3/3), 2,44 (3H, s, wzór 77), 3,60 (2H, s, C2-H), 5,23 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,62 (2H, s, wzór 27), 5,78-5,92 (2H, m, -COOCH2O-). (3) W 20ml bezwodnego chlorku metylenu rozpuszczono Ig dwuketenu, a do roztworu wkroplono roztwór 0,85 g chlorku w 9 ml bezwodnego czterochlorku wegla, w -30°C, po czym w ciagu 30 minut prowadzono reakcje w -30°C do -20°C.Z kolei mieszanine reakcyjna wkroplono, w -40°C, do roztworu 4,47 g chlorowodorku estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/ metylo]-A3-cefem-4- karboksylowego, otrzymanego powyzej w (2) i 2,43 g N,N-dwumetyloaniliny w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu. Po wkropleniu powoli podniesiono temperature i prowadzono reakcje w ciagu godziny w 0-5°C. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpu¬ szczalnik, a pozostalosc rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i 30 ml wody. Oddzielono warstwe organiczna i przemyto ja kolejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpu¬ szczalnik, otrzymujac oleisty produkt.Produkt ten rozpuszczono w 15 ml N,N-dwumetyloformamidu, a do roztworu dodano 0,76 g tiomocznika i poddano mieszanine reakcji w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine dodano do 150 ml wody i 150 ml octanu etylu, za pomoca wodoro¬ weglanu sodu doprowadzono do pH 7,0, po czym oddzielono warstwe organiczna, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci 50 ml.Przy mieszaniu i oziebianiu lodem dodano roztwór suchego chlorowodoru w eterze dwuetylowym, co spowodowalo wytracenie bialej barwy proszku. Proszek odsaczono, starannie przemyto eterem dwuetylowym i przekrystalizowano z octanu etylu, otrzymujac 4,4 g (wydajnosc 75%) chlorowo¬ dorku estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/acetamido]-3-[2-/5-metylo- l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 146-148°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: i/C = 0 1782, 1750, 1670 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 1,15 (9H, s, -C/CH3/3), 2,46 (3H, s, wzór 77), 3,51 (2H, s, C2-H), 3,62 (2H, s, wzór 79), 5,15 (1H, d, J = 5Hz, C6-H), 5,26-5,79 (3H, m, wzór 27, C7-H), 5,87 (2H, s, -OCH2O), 6,62 (1H, s, wzór 80), 9,23 (2H, d, J = 8Hz, -CONH-).Przyklad XIX. (1) W 25 ml bezwodnego chlorku metylenu rozpuszczono 2,2 g dwuketenu, a do roztworu wkroplono w -30°C roztwór 1,85 g chloru w 20 ml bezwodnego czterochlorku wegla.Z otrzymanym roztworem prowadzono w ciagu 30 minut reakcje w -30°C do -20°C. W -30°C lub nizej mieszanine wkroplono do roztworu estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[/3- chloro-1,2,4-triazolilo/-metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego i 4 g bis/trójmetylosililo/-aceta- midu w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu, po czym poddano mieszanine reakcji w ciagu 30 minut w -30°C do -20°C i w ciagu godziny w 0-10°C. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i 80 ml wody. Oddzielono warstwe organiczna, przemyto kolejno 50 ml wody i 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i pod zmniej¬ szonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano eteru dwuizopropy- lowego, a wytracone krysztaly odsaczono, otrzymujac 10,7 g (wydajnosc 89,2%) estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 7-/4-chloro-3-ketobutyramido/-3-[/3-chloro-l ,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem- 4-karboksylowego o temperaturze topnienia 73-75°C.Widmo IR (KBr) cm"1: 1/ C = 0 1780, 1725, 1690-1650 WidmoNMR (CDCI3-D2O) 6 ppm: 3,19 (2H, szeroki s, C2-H), 3,50 (2H, s, -COCH2CO-), 4,12 (2H, s, C1CH2-), 4,88 (1H, d, J = 5Hz, C6-H), 4,82,5,35 (2H, ABq, J = 15Hz, wzór 27), 5,72 (1H, d, J = 5Hz, C7-H), 6,90 (1H, s, wzór 40), 7,26 (10 H, s, 2 fenyle), 7,71 (1H, s, wzór 61). (2) W 40 ml kwasu octowego rozpuszczono 6g estru dwufenylometylowego kwasu 7-/4- chloro-3-ketobutyroamido/-3-[/3-chloro-1,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego,a do roztworu wkroplono w ciagu godziny, przy oziebianiu lodem, roztwór 1 g azotyny sodu w 6 ml wody. Nastepnie mieszanine poddano w ciagu 2 godzin reakcji w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine wylano do 600 ml wody, co spowodowalo wytracenie krysztalów, które odsaczono, starannie przemyto woda i wysuszono, otrzymujac 5,24g (wydajnosc 83,3%)135*511 27 estru dwufenylometylowego kwasu 7-/4-chloro-2-hydroksyimino-3-ketobutyramido/-3-[/3-chlo- ro-l,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego, o temperaturze topnienia 93-95°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: v C = 0 1780, 1720, 1700-1650 Widmo NMR (CDCI3-D2O) 6 ppm: 3,20 (2H, szeroki s, C2-H), 4,59 (2H, s, CICH2-), 4,93 (1H, d,J = 5Hz,C6-H), 4,79,5,16(2H, ABq, J= 16Hz, wzór 27), 5,78 (lH,d,J = 5Hz,C7-H),6,90(lH, s, wzór 40), 7,24 (10H, s, 2 fenyle,) 7,71 (1H, s, wzór 61). (3) W 35 ml N,N-dwumetyloformamidu rozpuszczono 6,29 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-/4-chloro-2-hydroksyimino-3-keto-butyramido/-3-[/3-chloro-1,2,4-triazolilo/metylo]- A3-cefem-karboksyIowego. Przy oziebianiu lodem dodano do roztworu 1,5 g weglanu sodu i 2,1 g siarczanu dwumetylu, po czym prowadzono reakcje w ciagu godziny w 5-10°C.Po zakonczeniu reakcji mieszanine wylano do 600 ml wody, co spowowalo wytracenie kryszta¬ lów, które odsaczono i oczyszczono metoda chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy Wako C-200; uklad rozwijajacy benzen: octan etylu 9:1), otrzymujac 2,7 g (wydajnosc 42%) estru dwufenylometylowego kwasu 7-/4-chloro-2-/syn/-metoksyimino-3-ketobutyramido/-3-[/3-chlo- ro-l,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 102-104°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: vC = 0 1782, 1720, 1690, 1670 WidmoNMR (CDCI3-D2O) 6 ppm*: 3,20 (2H, szeroki s, C2-H), 4,05 (3H, s, -OCH3), 4,50 (2H, s, CICH2-), 4,95 (1H, d, J = 5Hz, C6-H), 4,82, 5,36 (2H, ABq, J= 15Hz, wzór 27),5,85 (1H, d, J = 5Hz, C7-H), 6,95 (1H, s, wzór 40), 7,35 (10H, s, 2 fenyle), 7,72 (1H, s, wzór 61). (4) W 48 ml N,N-dwumetyloacetamidu rozpuszczono 6,43 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-/4-chloro-2-/syn/ metoksyimino-3-ketobutyramido/-3-[/3-chloro-1,2,4-triazolilo/mety- lo]-A3-cefem-4-karboksylowego i 1 g tiomocznika, a otrzymany roztwór poddano reakcji w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine wylano do 600 ml wody i 600 ml octanu etylu. Za pomoca wodoroweglanu sodu doprowadzono mieszanine do pH 6,7 i oddzielono warstwe organiczna. Warstwe wodna dodatkowo ekstrahowano dwiema 300 ml por¬ cjami octanu etylu. Warstwy organiczne polaczono, przemyto dwiema 800 ml porcjami wody i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddesty¬ lowano rozpuszczalnik.Do pozostalosci dodano eteru dwuetylowego, a otrzymane krysztaly odsaczono, otrzymujac 5,87 g (wydajnosc 88%) estru dwufenylometylowego kwasu 7-[2-/2-aminotiazoliI-4-ylo/-2-/syn/- metoksyiminoacetamido]-3-[/3-chloro-1,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-karboksylowego o tem¬ peraturze topnienia 155-157°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: iC = 0 1781, 1725, 1672 Widmo NMR (CDCI3-D2O) 6 ppm: 3,20 (2H, szeroki s, C2-H), 3,86 (3H, s, -OCH3), 4,99 (1H, d,J = 5Hz,C6-H), 4,82,5,41 (2H, ABq, J= 16Hz, wzór 27), 5,96(lH,d, J = 5Hz,C7-H),6,62(lH, s, wzór 80), 6,92 (1H, s, wzór 40), 7,28 (10H, s, -C6H5X2), 7,71 (1H, s, wzór 61), (5) W 35 ml kwasu trójfluorooctowego i 10 ml anizolu rozpuszczono 6,65 g estru dwufenylo¬ metylowego kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[/3-chloro-1 ,- 2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-kaboksylowego, a otrzymany roztwór poddano w ciagu godziny reakcji w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodano eteru dwuetylowego, po czym odsaczono krysztaly, starannie przemyto eterem dwuetylowym i wysuszono, otrzymujac 5,71 g (wydajnosc 93,2%) trójfluorooctanu kwasu 7-[2-/2-aminotiazol"4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3- /3-chloro-1,2,4-triazolilo/metylo-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 162°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: i/C = 0 1778, 1715, 1670, 1630 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 3,48 (2H, szeroki s, C2-H), 3,93 (3H, s, -OCH3), 4,98-5,42 (3H, m, wzór 27, C6-H), 5,78 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6,91 (1H, s, wzór 80), 8,02 (1H, s, wzór 61), 9,74 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-). (6) A. Trójfluorooctankwasu 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3- [/3-chloro-l,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefemokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z In NaOH28 135 611 lub nasyconym wodnym roztworem NaHCC3, a produkt oczyszcza na kolumnie chromatografi¬ cznej wypelnionej Amverlite XAD-2 (eluent: woda). Otrzymuje sie: 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[/3-chloro-l,2,4-triazoliloA metylo]-A3-cefemokarboksy!an-4 sodu o temperaturze topnienia 168°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm'1: v C = 0 1760, 1670, 1605 Widmo NMR (D20) 6ppm: 3,30 (2H, szeroki s, C2-H), 3,97 (3H,s,-OCH3),4,93-5,60 (3H, m, wzór 27, C6-H), 5,77 (1H, d, J = 5Hz, C7-H), 6,91 (1H, s, wzór 80), 7,96 (1H, s, wzór 61).B. W 25 ml wody dysperguje sie 6,13 g trójfluorooctanu kwasu 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2- syn/-metoksyiminoacetamido]-3 -[/3- chloro-1,2,4- triazolilo/metylo]-A3-cefemokarboksylowe- go-4 i do ochlodzonej lodem zawiesiny dodaje sie NaHCC3, aby odczyn doprowadzic do wartosci pH 8,0. Odczyn powstalego roztworu doprowadza sie w tej samej temperaturze do wartosci pH 2,5 za pomoca kwasu solnego. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa dokladnie kolejno woda i acetonem i suszy, otrzymujac 4,71 g (94,5% wydajnosci teoretycznej) wolnego kwasu o temperatu¬ rze topnienia 200°C.Widmo IR (KBr) cm"1: v C = 0 1765, 1660, 1625 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 3,44 (2H, szeroki s, C2-H), 3,85 (3H, s, -OCH3), 5,20 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,20 (1H, d, J = 6Hz, C6-H), 5,78 (1H, dd, J = 6Hz, J = 8Hz, C7-H), 6,71 (1H, s, wzór 80), 7,16 (2H, szeroki s, -NH2), 8,04 (1H, s, wzór 61), 9,60 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-).Przyklad XX. (1) W 50 ml bezwodnego czterowodorofuranu rozpuszczono 2,24 kwasu 4-bromo-3-keto-2- metoksyiminomaslowego, 2,8 g 1-ketobenzotriazolu i 4,62 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-amino-3-[/3-chloro-l,2,4-triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego, a roztwór oziebiono do 5°C.Dodano 2,5 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, a mieszanine poddano reakcji w tej samej temperaturze w ciagu 30 minut, a nastepnie w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji odsaczono nierozpuszczalny material, a z przesaczu pod zmniejszonym cisnie¬ niem oddestylowano rozpuszczalnik. Do pozostalosci dodano 40 ml octanu etylu, odsaczono mala ilosc nierozpuszczonego materialu, po czym roztwór w octanie etylu przemyto kolejno 5% (wagowo) wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i woda, wysuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem magnezu i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik. Pozostalosc oczy¬ szczono metoda chromatografii kolumnowej (zel krzemionkowy Wako C-200, uklad rozwijajacy benzen-octan etylu 9:1), otrzymujac 3,65 g (wydajnosc 54,6%) estru dwufenylometylowego kwasu 7-/4-bromo-2-metoksyimino-3-ketobutyramido/-3-/3-chloro-l,2,4-triazolilo/metylo-A3-cefem-4- karboksylowego o temperaturze topnienia 91-94°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: vC = 0 1780, 1720, 1680 WidmoNMR (d6-DMSO) 6 ppm: 3,55 (2H, szeroki s, C2-H), 3,84 (3H, s, -OCH3), 4,16 (2H, s, BrCH2-), 4,99-5,53 (3H, m, wzór 27, C6-H), 5,87 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 7,06 (1H, s, wzór 40), 7,40 (10H, szeroki s, C6H5 X 2), 8,04 (1H, s, wzór 61), 10,01 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-).W taki sam sposób otrzymano ester dwufenylometylowy kwasu 7-/4-bromo-2-metoksyimino- 3-ketobutyramido/-3-[2-/5-metylo-l-2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 80-82°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: v C = 0 1780, 1720, 1680 NMR (CDC13) 6 ppm: 2,41 (3H, s, wzór 77), 3,16 (2H, szeroki s, C2-H), 4,00 (3H, s, -OCH3), 4,25 (2H, s, BrCH2-), 4,88 (1H, d, J = 5Hz, C6-H), 5,38 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,78 (1H, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6,81 (1H, s, wzór 40), 7,18 (10H, szeroki s, -C6H5X2), 9,10 (1H, d, J = 8Hz,-CONH). (2) Poddajac 7-[4-bromo-2-/syn/metoksyimino-3-ketobutyramido]-3-[2-/5-metylo-l ,2,3,4- tetrazolilo/metylo]-A3-cefemokarboksylan-4 dwufenylometylowy reakcjom z przykladu XIX (4) i (5) otrzymuje sie: 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo- /metylo]-A -cefemokarboksylan-4 dwufenylometylu o temperaturze topnienia 102-105°C (roz¬ klad).Widmo IR (KBr) cm"1: v C = 0 1778, 1720, 1660135 611 29 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 2,43 (3H, s, -CH3), 3,45 (2H, szeroki s, C2-H), 3,84 (3H, s, -OCH3), 5,29 (IH, d,J = 5Hz, C6-H), 5,52 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,93 (IH, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, C7-H), 6,78 (IH, s, wzór 80), 6,91 (IH, s, wzór 40), 7,32 (10H, szeroki s, 2 fenyle), 9,64 (IH, d, J = 8Hz,-CONH-).Trójfluorooctankwasu 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[2-/5- metylo-l,2,3,4-tetrazoliIo/metylo]-A3-cefemokarboksylowego-4- o temperaturze topnienia 123- -125°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: vC = 01790,1720-1635 Widmo NMR (CD3OD) 6 ppm: 2,45 (3H, s, wzór 100), 3,44(2H, szerokis, C2-H), 3,99(3H, s, -OCH3), 5,10 (IH, d, J = 5Hz, Ce-H), 5,50, 5,81 (2H, ABq, J-14Hz, wzór 27), 5,80 (IH, d, J=5Hz, Ct-H), 6,93 (IH, s, wzór 80). (3) Poddajac trójfluorooctan z punktu 2 reakcji z przykladu XIX (6) A-B, otrzymuje sie zwiazki 102 (izomery syn) przedstawione w tablicy 16.Przyklad XXI. Stosujac tok postepowania z przykladuXIX wytwarza sie zwiazkio wzorze 103 przedstawione w tablicy 17 (izomery syn).Tabela 16 R1 Na H Temperatura topnienia (°Q 183-187 (rozklad) 200 IR (KBr) cm'1 1760, 1665,1610 1765,1660, 1625 Tabela 17 Zwiazek 1 wzór 53 wzór 57 wzór 69 wzór 46 wzór 47 wzór 52 wzór 66 wzór 64 Temperatura topnienia (°C) 2 153-159 (rozklad) 156-159 (rozklad) 135 (rozklad) 142 (rozklad) 150 (rozklad) 121-125 (rozklad) 181 (rozklad) 168-180 (rozklad) IR (KBr) vcm~1 c=o 3 1775, 1670, 1765, 1700, 1665, I630 1770,1705, I665, 1630 1775, 1660, 1630 1775,1660, 1630 1775,1670, 1630 1775, 1710, 1665, 1630 1775, 1710, 1680-1630 NMR (de-DMSO) ppm: 4 1,27 (3H, t,J= 7Hz, -CH2CH3), 2,82 (2H, q, J= 7Hz, -CH2CH3). 3,43 (2H, s, C2-H), 3,85 (3H, s, -OCH*), 5,13 (lH,d,J =5Hz, Ce-H), 5,5-5,9(3H,m, wzór 27,Ct-H), 6,74 (IH, s, wzór 80), 9,64 (IH, d,J = 8Hz, -CONH-) 2,10 (3H, s, -COCH3), 3,44 (2H, s, C2-H), 3,82 (3H. s, -OCH3), 5,14 (IH, d, J = 6Hz, Ce-H), 5,55-5,85, (3H. m, wzór 27, Ct-H), 6,72 (IH, s, wzór 80), 9,05 (IH, d. J = 8Hz, -CONH-), 11,02 (IH, s, -CONH-) rozpuszczalnik (CD3OD), 3,50 (2H, s, C2-H), 3,98 (3H, s -OCH3), 5,00-5,50 (3H, m, wzór 27, C6-H), 5,80 (IH, d, J = 5Hz, C7-H), 7,01 (IH, s, wzór 80), 7,97 (IH, s, wzór 104), 8,44 (lH,s, wzór 105) 3,51 (2H, szeroki s, C2-H), 3,91 (3H, s, -OCH3), 5,23 (IH, d,J = 5Hz, Ce-H), 5.77 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,85 (IH, dd, J = 5Hz, J = 7Hz, Ct-H), 6,85 (1H, s, wzór 80), 7,93 (3H, szeroki s,-N*HsY 8,95 (IH, s, wzór 61), 9,76 (IH, d,J = 7Hz, -CONH-) • 3,52 (2H, szeroki s, C2-H), 3,90 (3H, s, -OCH3), 5.17 (IH, d,J = 5Hz,Ce-H). 5,43 (2H, szeroki s, wzór 27). 5.&1 (IH, dd, J= 5Hz,J = 8Hz, Ct-H), 6,29 (3H, szeroki s, -N^Ha^I (IH, s, wzór 80), 9,31 (IH, s, wzór 61), 9.67 (IH, d.J=8Hz, -CONH-) 3,53 (2H, szeroki s, Ct-H), 3,88 (3H, s, -OCHs), 5,1* (IH, d,J =5Hz, Ce-H), 5,48-5,88 (3N, m, wzór 27, Ct-H), 6,83 (IH, s, wzór 80), 9,66 (IH, d, J = 8Hz, -CÓNH-) 2,51 (3H, s, -SCH3), 3,50(2H, szeroki s, C*-H), 3,93 (3H, s, -OCH3), 4,96-5,34 (3H, m, wzór 27, Ce-H), 5,80 (IH, dd, J = 5Hz, J =8Hz, Ct-H), 6,85 (IH, s, wzór 80), 8,40 (IH, s, wzór 61), 9,69 (IH, d,J =*8Hz, -CONH-) 2,02 (3H, s, -COCHs), 3,42 (2H, szeroki s, C2-H), 3,86 (3H. s, -OCH3), 4,75-5,55 (3H, m, wzór 27, Ce-H), 5,68 (IH,dd, J = 5Hz, J= 8Hz, Ct-H),6,76(1H, s, wzór 80), 8.24 (IH, s, wzór 61), 9,60 (IH, d,J = 8Hz, -CONH-) wzór 63 141-144 (rozklad) 1778, 1710, 1670, 1630 Rozpuszczalnik (CDsOD), 2,39 (3H, s, -CH3), 3,56 (2H, szeroki s, Ca-H), 4,03 (3H, s, -OCH3), 4,92-5,37 (3H, m, wzór 27, Ce-H), 5,86 (IH, d,J= 5Hz, Ct-H), 7,00 (IH, s. wzór 80), 8,63 (IH, s, wzór 61)30 135 611 1 wzór 86 -NHC0CH3 -NHCO-CoHj -C.H, wzór 33 wzór 84 wzór 44 wzór 45 wzór 50 wzór 51 wzór 54 wzór 55 wzór 56 wzór 65 wzór 67 wzór 68 wzór 90 wzór 94 wzór 95 2 183 (rozklad) 166 (rozklad) 137-141 (rozklad) 155-159 (rozklad) 165 (rozklad) - - - - • - - - - - - - - - - 3 1778, 1710-1630 1775,1710-1630 1760, 1660, 1630 1770, 1710-1620 1770, 1710-1630 1770,1665, 1630, 1770,1730,1665,1630 1770,1665,1630 1770,1665,1630 1775,1660,1630 1775,1665,1630 1770, 1730,1670, 1630 1775,1740, 1670,1630 1775,1725, 1660, 1630 1775, 1730, 1665,1630 1775, 1670, 1630 1770, 1710-1620 1770,1710-1620 1770, 1710-1620 4 3,52 (2H, szeroki s, C*-H), 3,62-4,27 (2H, m, wzór 27), 3,88 (3H. s, -OCH3), 5,07 (1H, d, J= 5Hz, Ct-H), 5.75 (lH,dd,J = 5Hz,J=8Hz, Ct-H), 6,54 (lH,dd,J =2Hz, J = 4Hz,wzór 106), 6,81 (lH,s, wzór80),7,08(lH,d,J=4HL wzór 107), 7,73 (1H, d, J =2Hz, wzór 108), 8,25-8,67 (1H, m, -NHCO-), 9,64 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-) 1,85 (3H, s. -COCHa), 3,42 (2H, szeroki s, Ct-H), 3,86 (3H* $, -OCH3), 3,6M,21 (2H, m, wzór 27), 5,08 (1H, d, J=5Hz, Ct-H), 5,67 (1H, dd, J « 5Hz, J=*Hz, Ct-H), 6,79 (1H, s, wzór 80), 7,84-8,26 (1H, m, -NHCO-), 9,64 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-) 3,51 (2H, szeroki s, C«-H), 3,85 (3H, s, -OCHj), 4,08-4,50 (2H, m, wzór 27), 5,09 (IH, d,J = 5Hz, Ct-H), 5,71 (IH, dd,J = 5Hz, J = 8Hz, Ct-H), 6,78 (IH, s, wzór 80), 7,20-7,98 (5H, m, -CtHa), 8,39-9,34 (4H, m,-N*H»l-NHCO-), 9,59 (IH, d, J= 8Hz, -CONH-) * 3,09, 3,50 (2H, ABq, J= 18Hz, Ca-H), 3,50-4,16 (2H, m, wzór 27), 3,82 (3H, s, -OCHa), 5,10 (IH, d,J = 5Hz, Ce-H) 5,61 (IH, dd, J = 5Hz, J=8Hz, Ct-H), 6,73 (IH, s, wzór 80), 7,19 (5H, szeroki s, -CtHt), 9,57 (IH, d,J = 8Hz, -CONH-) 3,05-4,14 (4H, m, C*-H, wiór 27), 3,82 (3H, s, -OCHa), 5,10(lH,d,J= 5Hr,Ct-H),5,65(lH,dd,J=5Hz,J = 8Hz, Cr-H), 6,62,7,01 (4H, ABq, J=8Hz, wzór 89), 6,75 (IH, s, wzór 80), 9,55 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-) - - - - - - - - - - - - - - Przyklad XXII. (1) W 40 ml kwasu octowego rozpuszczono 6,25 g estru dwufenylometylowego kwasu 7-/4- bromo-3-ketobutyramido/-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4- karboksylowego otrzymanego w przykladzie XVII — (1), a do roztworu wkroplono roztwór 1 g azotynu sodu w 6 ml wody, przy oziebianiu lodem, w ciagu godziny. Mieszanine poddano w ciagu 2 godzin reakcji w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine wylano do 600 ml wody, co spowodowalo wytracenie krysztalów, które odsaczono, starannie przemyto woda i wysuszono, otrzymujac 5,43 g (wydajnosc 83,0%) estru dwufenylometylowego kwasu 7-/4-bromo- 2-hydroksyimino-3-ketobutyramido /-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem- 4-karboksylowego o temperaturze topnienia 97-100°C.Widmo IR (KBr) cm"1: v C=0 1780,1720,1695-1650 WidmoNMR (CDCb) 6 ppm: 2,49 (3H, s, wzór 77), 3,23 (2H, s, C2-H), 4,42 (2H, s, B1CH2-), 4,92 (IH, d, J=5Hz, C«-H), 5,32,5,70 (2H, ABq,J = 16Hz, wzór 27), 5,78 (IH, d,J = 5Hz, Cr-H), 6,89 (IH, s, wzór 40), 7,23 (10H, s, 2 fenyle), 9,10 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-). (2) W 35 ml N,N-dwumetyloacetamidu rozpuszczono 6,54 g estru dwufenylometylowego kwasu 7V4-bromo-2-hydroksyimino*3-ketobutyramido/-3-[2-/5-metylo-l ,2,3,4-tetrazolilo/mety- lo]-A3-cefem-4-karboksylowego i 1 g tiomocznika, a roztwór poddano w ciagu 2 godzin reakcji w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine wylano do 500 ml wody i 500 ml octanu etylu. Za pomoca weglanu sodu doprowadzono mieszanine do pH 7,0i oddzielono warstwe organiczna. Warstwe wodna dodatkowo ekstrahowano dwiema 200 ml porcjami octanu etylu.Warstwy organiczne polaczono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowano rozpuszczalnik.135 611 31 Pozostalosc oczyszczono chromatografia kolumnowa (zel krzemionkowy Wako C-200, uklad rozwijajacy chloroform: metanol 20 : 1), otrzymujac 3,2 g (wydajnosc 50,7%) estru dwufenylomety- lowego kwasu 7-[2-/2-aminotiazol"4-ilo/-2-/syn/-hydroksyiminoacetamido]-3-[2-/5-metylo-l ,2,- 3,4-tetrazolilo/metylo]-A-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 164°C(zrozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: iC = 0 1780, 1730, 1670 Widmo NMR (de-DMSO) 6 ppm: 2,40 (3H, s, wzór 77), 3,41 (2H, szeroki s, C2-H), 5,14 (1H, d, J = 5Hz,C6-H),5,20-6,10(3H,m, wzór 27, C7-H), 6,63 (lH,s, wzór 80), 6,90(lH,s, wzór 40), 7,20 (10H, s, -C6H5 X 2), 9,46 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-). (3) W 32 ml kwasu trójfluorooctowego i 10 ml anizolu rozpuszczono 6,31 g estru dwufenylo- metylowego kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-hydroksyiminoacetamido]-3-[2-/5-metylo- 1,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego, a roztwór poddano reakcji w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 1,5 godziny. Po zakonczeniu reakcji pod zmniejszonym cisnieniem oddesty¬ lowano rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodano eteru dwuetyiowego. Wytracone krysztaly odsaczono, starannie przemyto eterem dwuetylowym i wysuszono, otrzymujac 5,33 g (wydajnosc 92,1%) trójfluorooctanu kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-hydroksyiminoacetamido]-3- [2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3 cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 175°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: \ C = 0 1770, 1680-1630 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 2,43 (3H, s, wzór 77), 3,41 (2H, szeroki s, C2-H), 5,13 (1H, d, J = 5Hz, C6-H), 5,26-5,95, (3H, m, wzór 27, C7-H), 6,67 (1H, s, wzór 80), 9,48 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-).W taki sposób otrzymano nastepujace zwiazki: Trójfluorooctankwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-hydroksyiminoacetamido]-3-ben- zylo-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 139°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: i/C = 0 1760, 1710, 1660 Widmo NMR (de-DMSO) 6 ppm: 3,40 (2H, szeroki s, C2-H), 3,89 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,18 (1H, d, J = 4Hz, C6-H), 5,50-5,84 (1H, m, C7-H), 6,89 (1H, s, wzór 80), 7,25 (5H, s, -CeHs), 8,20-9,95 (4H, m, -N*H3, -CONH-).Trójfluorooctankwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-iloA2-/syn/-hydroksyiminoacetamido]-3-ace- tamido-metylo-A3-cefem-4-karboksylowego.Widmo IR (KBr) cm'1: vC = O 1775, 1710-1620 (4) Trójfluorooctan kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2Vsyn/-hydroksyiminoacetamido]-3- acetamidometylo-A3-cefem-4-karboksylowego otrzymany powyzej w (3) poddano reakcji i obróbcejak w przykladzie XIX — (5), otrzymujac sól sodowa kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2- /synAhydroksyiminoacetamido] -3-acetamidometylo- A3-cefem-4~karboksyIowego o temperatu¬ rze topnienia 200°C.Widmo IR (KBr)cm"1: v/C = 0 1750, 1680, 1665, 1605 Widmo NMR (D20) 6 ppm: 1,98 (3H, s, -COCH3), 3,29, 3,62 (2H, ABq, J= 18Hz, C2-H), 3,86,4,20(2H,ABq,J-14Hz, wzór 27), 5,1 l(lH,d,J-5Hz,C6-H),5,76(lH,d,J = 5Hz,C7-H), 6,84 (lH,s, wzór 80) Przyklad XXIII. Poddajac rózne zwiazki wyjsciowe reakcji jak w przykladzie XIX otrzy¬ mano zwiazki przedstawione w tablicach 18, 19 i 20, to jest zwiazki o wzorach 109, 111 i 113 (izomery syn).Przyklad XXIV. Roztwór 2,5g dwuwodzianu kwasu mezytylenosulfonowego w 20ml octanu etylu dodano do roztworu 5,93 g estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-[2-/2-amino- tiazol-4-iloA2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/metylo] A3-ce- fem-4-karboksylowego w 50 ml octanu etylu. Odlozone krysztaly odsaczono, przemyto octanem etylu i wysuszono, otrzymujac 7,39 g (wydajnosc 93,2%) mezytyleno-sulfonianu kwasu 7-[2-/2- aminotiazol-4-ilo/-2»/synAmetoksyiminoacetamido]-3"[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazoliIo/metylo] A3-cefem-karboksylowego o temperaturze topnienia 218-220°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: vC^O 1782, 1745, 1680 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 1,15 (9H, s, -C/CH3/3), 2,14 (3H, s, wzór 115), 2,43 (3H, s, wzór77),2,53(6H,5,wzórll6),3,52(2H,szeroki s,CH2-H)3,93(3H,s,-0CH3),5,20(lH,d,J=5Hz,32 135 611 C«-H), 5,56 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,78 (IH, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, Ct-H), 5,85 (2H, s, - COOCH2O-), 6,50 (3H, szeroki s, H3*N-), 6,75 (2H, s, wzór 117), 6,93 (1H, s, wzór 80), 9,81 (1H, d, J = 8Hz,-CONH-).Przyklad XXV. Stosujac ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7-amino-3-[2-/5-metylo- l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego przeprowadzono reakcje i obróbkejak w przykladzie XVII (1) i XXII — (1) i (2), otrzymujac ester piwaloiloksymetylowy kwasu 7-[2-/2- aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-hydroksyiminoacetamido]-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]- A9-cefem-4-karboksylowego. Zwiazek ten zadano w octanie etylu roztworem suchego chlorowo¬ doru w eterze dwuetylowym, otrzymujac chlorowodorek estru piwaloiloksymetylowego kwasu 7-[2-/2-aminotiazol-4-ilo/-2-/syn/-hydroksyiminoacetamido]-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazolilo/- metylo]-A3-cefem-4-karboksylowego o temperaturze topnienia 142-145°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: v C=0 1785,1750,1675 Widmo NMR (d6-DMSO) 6 ppm: 1,20 (9H, s, -C/CH^a), 2,49 (3H, s, wzór 77), 3,55 (2H, szeroki s, C2-H), 5,26(1H, d, J=5Hz, C$-H), 5,63 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,78-5,95 (3H, m, C7-H, -COOCHaO), 6,84 (1H, s, wzór 80), 9,76 (1H, d, J=7Hz, -CONH-).Tabela 18 Zwiazek R* 1 wzór 22 * -C.H5 ' wzór 63 * wzór 66 l -NHCOCH3 wzór 69 x chlorowodorek R1 1 -CH3 l Temperatura topnienia (°C) 2 144-148 (rozklad) 119-123 (rozklad) 114-146 (rozklad) 135-137 (rozklad) IR (KBr) cm" vC = 0 3 1790,1750,1675 1780, 1740, 1670 1780,1745,1660 1785, 1745, 1672 133-135 (rozklad) 1780,1740, 1680-1620 130-132 (rozklad) 1780, 1745, 1665 Tabela Temperatura IR (KBr) topnienia cm"1 (°C) vC = 0 2 3 NMR (dt-DMSO) ppm: 4 1,17 (9H, s, -C/CHa/j), 2,46 (3H, s, wzór 100), 3,55 (2H, szeroki s, Ca-H), 3,96 (3H, s, -OCH3), 5,19 (1H, d,J= 5Hz, Ct-H), 5,39-6,00 (5H, m, wzór 27, Ct-H, -OCH2O-), 6,96(1H, s, wzór 80), 9,84 (1H,d,J =8Hz,-CONH-) 1,15 (9H, s, -C/CHa/j), 3,18, 3,60 (2Hf ABq, J = 18Hz, C2-H), 3,58-4,22 (2H, m, wzór 27), 3,93 (3H, s, -OCH3), 5,17 (1H, d,J= 5Hz, OH), 5,48-6,02 (3H, m, -OCH2O-, Ct-H), 6,92 (1H, s, wzór 80), 7,21 (5H, szeroki s, -CeH5), 9,85 (1H, d, J =8Hz, -CONH-) 1,16 (9H, s, -C/CH3/3), 2,39 (3H, s, wzór 77), 3,56 (2H, szeroki s, C^H), 3,88 (3H, s, -OCH3), 4,85-5,46 (3H, m, wzór 27, C6-H), 5,52-6,01 (3H, m, -OCH2O-, Ct-H), 6,86 (1H, s, wzór 80), 7,80 (1H, s, wzór 61), 9,74 (1H, d,J = 8Hz, -CONH-) 1,17 (9H, s, -C/CH3/3), 2,49 (3H, s, -SCH3), 3,52 (2H, szeroki s, C2-H), 3,93 (3H, s, -OCH3), 4,87- 5,38 (3H, m, wzór 27, C«-H), 5,50-6,05 (3H, m, -OCH2O-, Ct-H), 6,92 (1H, s, wzór 80), 8,50 (1H, s, wzór 61), 9,80 (1H, d,J = 8Hz, -CONH-) 1,16 (9H, s, -C/CH3/3), 1.81 (3H, s, -COCH3), 3,46 (2H, szeroki s, C2-H), 3,61-4,18 (2H, m, wzór 27), 3,80 (3H, s, -OCH3), 5,05 (1H, d, J =5Hz, Ce-H), 5,-48-6,00 (3H, m, -COOCH2-, Ct-H), 6,66 (1H, s, wzór 80), 7,12 (2H, szeroki s, -NH2), 7,78- 8,09 (1H, m, -NHCO-), 9,45 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-) 1,21 (9H, s, -C/CH3/3), 3,50 (2H, szeroki s, C2-H), 3,90 (3H, s, -OCH3), 4,88-5,30 (3H, m, wzór 27, Ce-H), 5,64-6,04 (3H, m, -COOCH2, -C7-H), 6,72 (1H, s, wzór 83), 7,83(lH,s,wzór61),8,37(lH,s,wzór61),9,46(lH,d,J = 8Hz, -CONH-) 19 1 NMR(d«-DMSO)ppm: 4 154 (rozklad) 1785, 1730,1655 2,48 (3H, s, wzór 77), 3,53 (2H, szeroki s, OH), 3,81 (3H, s, -COOCH3), 3,96 (3H, s, -OCH3), 5,23 (1H, d,J = 5Hz, C*-H), 5,61 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,83 (1H, dd, J = 5Hz,J = 8Hz, C7-H), 6,95 (1H, s, wzór 80), 9,88 (IH, d,J = 8Hz, -CONH-) -CH2OCOCH3 121-124 (rozklad) 1780, 1745, 1670 2,10 (3H, s, -OCOCHs), 2,46 (3H, s, wzór 77), 3,52 (2H, szeroki s, C2-H), 3,82 (3H, s, -OCH3), 5,19 (1H, d, J = 5Hz, C«-H), 5,59 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,78 (IH, dd, J= 5Hz, J =8Hz, Ct-H), 5,83 (2H, s, -COOCH2O-), 6,69 (IH, s, wzór 80), 7,12 (2H, szeroki s, -NH2), 9,55 (IH, d, J =8Hz, -CONH-)1 2 -CH/CHaCHa/OC/O/C/CHs/j 140-142 (rozklad) -CH/CeHs/OC/O/C/CHa/a 153-157 (rozklad) -CH/CHa/OC/O/CeHs 125 (rozklad) -CH/CH3/OC/0/C/CH3/3 ' 150-160 (rozklad) -CHaOCOC/CHa/s 127-123 (rozklad) wzór110 137-140 -CH/CHa/OC/O/O-CeHa - -C6H5 " _ 123-129 (rozklad) wzór87 168 (rozklad) wzór 74 * 166-168 (rozklad) -CH/CHa/OCOC/CHa/a 127-130 (rozklad) -CH/CHa/OCOOCH2CH3 130-136 (rozklad) -CH2O/CH2/3CH3 148-152 (rozklad) -CH2OCO/CH2/3CH3 107-108 -CH/CH3/OCOO/CH2/3CH3 125-130 (rozklad) -CH/CH3/OCOOC/CH3/3 126-135 1 chlorowodorek * trójfluorooctan 135611 33 3 4 1785,1745,1675 1785,1745,1680 1780, 1740, 1675 1793,1742,1675 1780, 1743,1675 1782, 1750,1670 1780,1770-1680 1780,1740,1665 1780,1740,1675 -' 1775, 1745,1665 2,41 (3H, s, wzór 77), 3,58 (2H, szeroki s, Ca-H). 3,93 (3H, s, -OCHa), 5,19 (1H, d,J = 5Hz, Ce-H). 5,62 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,78 (IH, dd,J= 5Hz, J = 8Hz, Ct-H), 6,88 (IH, s, wzór 80), 7,62 (IH, s, wzór 114), 7,67-8,00 (4H, m, wzór 76), 9,80 (IH. d,J =8Hz,-CONH-) 1780,1740,1675 1,14 (9H, s, -C/CHa/a), 1,48 (3H, d.J= 5,5Hz, wzór 72), 2,45 (3H, s, wzór 77), 3,48 (2H, szeroki s, Ca-H), 3,82 (3H, $, -OCH*), 5,19 (IH, d, J = 5Hz, Ct-H), 5,54 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,83 (IH, dd, J=5Hz, J = 8Hz, Cr-H), 6,69 (IH, s, wzór 80), 6,86 (IH, q,J= 5,5Hz, wzór 73), 7,11 (2H, szeroki s, -NHa), 9,56 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-) 1780,1775,1665 1,20 (3H, t, J=7Hz, -CH*£Ha), 1,51 (3H, d, J= 6Hz, wzór 72), 2,45 (3H, s, wzór 77), 3,55 (2H, szeroki s, C2-H), 3,85 (3H, s, -OCHa), 4,16 (2H, q, J =7Hz, -£Ht-CHa), 5,20 (IH, d, J= 5Hz, CrH), 5,55 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,81 (1H, dd, J= 5Hz,J =8Hz, Ct-H), 6,72 (1H, s, wzór 80), 6,81 (IH, o, J = 6Hz, wzór 73), 9,60 (IH, d,J = 8Hz,-CONH-) 1785, 1730,1675 0,88 (3H, t,J = 7Hz, -CHa/aCIii), 1,05-1,75 (4H, m, -CHaCHaCHaCHa), 2,45 (3H, s, wzór 77), 3,45 (2H, t, J=7HzT£ll2CHaCHaCHa), 3,55 (2H, szeroki s, Ca-H), 3,87 (3H, s, -OCHa), 5,23 (IH, d, J =5Hz, Ce-H), 5,43 (2H, s, -COOCHaO-), 5,62 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,86 (IH, dd, J = 5Hz,J =8Hz, Ct-H), 6,74 (IH, s, wzór 80), 9,63 (1H, d,J =8Hz, -CONH-) 1780, 1760, 1670 0,87 (3H, t, J = 7Hz, -/CHt/a£Ha), 1,0-1,7 (4H, m, ^HaCHaCHaCHa), 2,25-2^55 (2H, m, -CrfiTHaCHaCHa), 2,45 (3H, s, wzór 77), 3,33 (2H, szeroki s, Ca-H), 3,85 (3H, s, -OCHa), 5,20 (IH, d,J= 5Hz, Ce-H), 5,58 (2H, szerolti s, wzór 27) 5,88 (2H, s, -OCHaO-), 5,73-5,97 (IH, m, Cr-H), 6,70 (IH, s, wzór 80), 7,18 (2H, szeroki s, -NHa). 9,60 (IH,d,J=9Hz,-CONH-) 1780, 1760, 1667 0,87 (3H, t,J = 6Hz,-/CHa/aCHa), 1,15-1,70 (4H.m, -CHaCHaCHaCHa), 1.53 (3H, d,J = 6Hz, wzór 72), 2.46 (3H, sTwzoTl12), 3,54 (2H, szeroki s, Ca-H), 3,86 (3H, s, -OCHa), 4,11 (2H, t, J = 6Hz, -CHaCHaCHaCHa), 5,23 (IH, d,J = 5Hz, Ca-H), £53"(2H, szeroki s, wzór 27), 5,85 (IH, dd, J =5Hz, J = 8Hz, Ct-H), 6,76 (IH, s, wzór 80), 6,81 (IH, q.J = 6Hz, wzór 73), 9,65 (1H, d, J = 8Hz, -CONH-) 1780, 1665,1555 1,41 (9H,s,-C/CHa/a), 1,51 (3H,d, J = 7Hz, wzór 72). 2,50 (3H, s, wzór 77), 3.56 (2H, szeroki s, C**H), 3,92 (3H, s, -OCHa), 5,29 (1H, d, J = 5Hz, Ce-H), 5,63 (2H, szeroki s, wzór 27), 5,92 (IH.dd,J= 5Hz.J = 8Hz, Ct-H), 6,84 (IH, s, wzór 80), 6,91 (IH, q.J = 7Hz, wzór 73), 9,75 (IH, d, J = 8Hz, -NHCO-)34 135 611 R1 1 -CH20/CH*/3CH3 Temperatura topnienia <°c 2 125-130 Tabela 20 IR(KBr) cni"1 NMR (d6*DMSO) ppm: vC = 0 } 4 1790. 1722. 1670 0,87 (3H, t, J = 7Hz,-/CH2/3CHj), 1,15-1,58 <4H, m, -CHaCHaCHaCHa), 3,45 (2H, szeroki s, Ca-H). 3,48TIH;0 = 7Hz. -^aCHaCHaCHa). 3,83 (3H. s,-OCH3), 5.10 (lH.d, J = 5Hz, C«-H), 5,25 (1H. dd, J = 5Hz, J =8Hz, Ct-H), 5,30 (2H. s, -COOCHaO-), 5,41 (2H, szeroki s, wzór 27), 6,71 (1H, s, wzór 80), 7,18 (2H, szeroki s, -NH2), 8,01 (IH, s, wzór 61), 9,57 (1H, d, J =8Hz, rCONH-) -CH/CHa/OC/OAC/CHa/a 145-147 1780, 1742, 1670 1,17 (9H,s,-C/CHa/a), 1,52 (3H,d,J = 6Hz, wzór 72), 3,54 (2H, szeroki s, Ca-H), 3,92 (3H, s, -OCHa), 4,98-5,50 (3H, m, Ct-H, wzór 27), 5,87 (1H, dd, J = 5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,85 (1H, s, wzór 80), 8,24 (1H, s, wzór 61), 9,78(lHtdlJ = 8Hz,-CONH-),6,97-7,24(lH,m,wzór73) -CHaOCOC/CHa/a 134-136 (rozklad) 1790,1755. 1680 1,17 (9H, s, -C/CHafe, 3,49 (2H, szeroki s, Ca-H), 3,93 (3H, s, -OCHa), 4,95-5,40 (3H, m, wzór 27, C«-H), 5,60-6,02 (3H, m, -COOCHa-, Ct-H), 6,91 (1H, s, wzór 80), 8,00 (1H, s, wzór 61), 8,83 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-) *-CH/CHa/OCOOCHaCHa "i 133-135 1778, 1775, 1670 1,23 (3H, t,J = 7Hz, -CH2CH3), l,52(3H,d, J= 5Hz. wzór 72), 3,49 (2H, szeroki s, Ca-H), 3,84 (3H, s, -OCHa), 4,19 (2H, q, J= 7Hz, -CHaCHa), 4,95-5,52 (3H, m, Ct-H, wzór 27), 5,81 (IH, dd,J= 5Hz, J =8Hz, Ct-H), 6,71 (IH, s, wzór 80), 6,76 (IH, q, J =5Hz, wzór 73), 7,16 (IH, sze¬ roki s, -NHa), 8,04 (IH, s, wzór 61), 9,60 (1H, d, J =8Hz, -CONH-) * — gwiazdka oznacza polozenie centrum asymetrii " — chlorowodorek "i — jako zwiazek wyjsciowy zastosowano „skladnik górny- diastereoizomer (dajacy górna plamke w chromatografie cienko warstwowym) z tablicy 13 Przyklad XXVI. (1) Stosujac tok postepowania z przykladu XIX otrzymuje sie 7-[2-/2-aminotiazolilo-4-/-2- /syn/ piwaloiloksymctylu o temperaturze topnienia 99-102°C (rozklad).Widmo IR(KBr)cm"1: i/C = 0 1785,1745, 1675,1615 (2) Stosujac tok postepowania z przykladu XXIV ze zwiazku z punktu (1) powyzej otrzymuje siemezytylenosulfonian7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/syn/-etoksyiminoacetamido]-3-[2-/5-mety- lo-l,2,3,4-tetrazolilo/metylo]-A3-cefemokarboksylanu-4piwaloiloksymetylu o temperaturze top¬ nienia powyzej 190°C.Widmo IR(KBr)cm'1: vC = 0 1780,1745,1680 Przyklad XXVII. Stosujac tokpostepowania z przykladów XV-XXVI, wytwarza sie naste¬ pujace zwiazki: Kwas 7-[2-/tiazol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazoiilo- /metyIo]-A3-cefem-4-karboksylowy o temperaturze topnienia 129-134°C (z rozkladem) Widmo IR (KBr) cm"1: v C = O 1780,1720,1675 Kwas 7-[2-/tiazol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[/3-chloro-1,2,4-triazolilo/metylo]- A3-cefem-4-karboksyiowy o temperaturze topnienia 130-140°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: v c = 0 1780,1715,1670 7-[2-/2-III-rz. amyloksykarboksyamidotiazol- 4-ilo/-2-/ synAmetoksyiminoacetarftido] -3-[3 - /chloro-1,2,4- triazolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylan piwaloiloksymctylu.Widmo IR (KBr) cm"1: vC = 0 1790,1750, 1720, 1675 7-p-/tiazol-4-iloA2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[2-/5-metylo-l,2,3,4-tetrazoliio/-metylo]- A -cefem-4-karboksylan piwaloiloksymctylu o temperaturze topnienia 71-81°C (z rozkladem) Widmo IR (KBr) cm"1: v C = 0 1785, 1745, 1675 7-[2-tiazol-4-ilo/-2-/syn/-metoksyiminoacetamido]-3-[/3-chloro-l,2,4-triazolilo/metylo]-A3-ce- fem-4-karboksylan piwaloiloksymctylu o temperaturze topnienia 65-81°C (z rozkladem) Widmo IR (KBr) cm"1: v C = 0 1785, 1750, 1675135611 35 7^2V2-fonnamidotriazol^Uo/-2Vsyn/-metoksyiminoacetamklo]-3-[2-/5-metylo-1,2,3,4-tetrazolilo/- metyIo]-A3-cefem-4-karboksyIan piwaloiloksymetylu o temperaturze topnienia 132-135°C.Widmo IR (KBr) cm"1: v C = 0 1785,1752, 1680 Kwas7^2V2n:hloroacetyloaminotiazol-4-ilo/-2-/synAmetoksyiminoacetamido]-3-[/3-chlo- ro-l,2,4-triazolilo/metylo-A3-cefem-4-karboksylowy o temperaturze topnienia 147-150°C (z rozkladem) Widmo IR (KBr) cm"1: v C=O 1780,1720-1650 Chlorowodorek 7^2V2-aminotiazol^Uo/acetamidoH2Vl,2,3,4-tetrazolilo/metyto]-A3- cefem-4 karboksylanu piwaloiloksymetylu o temperaturze topnienia 112-115°C Widmo IR (KBr)cm"1: vC^O 1780,1750,1670 Kwas7-[2-/2-aminotiazol-4-Uo/-2-/syn/-etoksym^ zolilo/metylo]-A3-cefem-4-karboksylowy o temperaturze topnienia 180,5-181°C (z rozkladem).Widmo IR (KBr) cm"1: v C = O 1775,1665,1630 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalospórynowych o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupe Ci-Cs-alkilowa, grupe dwufenylometylowa, grupe feny¬ lowa, grupe 2-karboksyfenylowa, grupe ftalidylowa, grupe GrCs-acyloksymetylowa, grupe C1-C5- alkoksymetylowa, grupe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe Ci-Cs-alkilowa lub fenylowa, wzglednie R1 oznacza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe Ci-Cs-alkilowa, fenylowa lub C3-C7-cykloalkilowa, R2 oznacza grupe fenylowa, grupe p-hydroksy- fenylowa, grupe 2-karboksytienylowa, grupe 2-/Ci-C2-alkoksy/karbonylotienylowa, grupe 2- karboksyfurylowa, grupe 2-furoiloaminowa, grupe benzoiloaminowa, grupe Cz-Ce-acyloamino- wa, grupe chlorowco-C^Cs-acyloaminowa lub grupe tetrazolilowa ewentualnie podstawiona grupa Ci-Cs-alkilowa, grupa Ci-Cs-alkilotio, grupa fenylowa, grupa aminowa, grupa C1-C3- alkoksykarbonylowa, grupa Ci-Cs-alkoksykarbonylo-Ci-Cs-alkilowa lub grupa Ci-Cs-acylo- aminowa, grupe 1,2,4,-triazolilowa ewentualnie podstawiona grupa Ci-Cs-alkilowa grupa C1-C5- acyloaminowa, grupa Ci-Cs-alkilotio, grupa Ci-Cs-alkoksykarbonylowa lub atomem chlorowca, grupe 4-cyjano-5-fenylo-l,2,3-triazoliIowa lub grupe 4,5-dwu/Ci-C5-alkoksykarbonylo/-1,2,3- triazol-1-ilowa, przy czym te grupy triazolilowe lub tetrazolilowe sa przylaczone do grupy egzome- tylenowej w pozycji 3 pierscienia cefemowego wiazaniem wegiel-azot, R oznacza atom wodoru, grupe aminowa, grupe fenyloaminowa, grupe Ci-Cs-acyloaminowa, grupe chlorowco-C^Cs- acyloaminowa lub grupe Ci-Cs-alkoksykarbonyloaminowa, zas A oznacza grupe o wzorze -CH2- lub grupe o wzorze 5, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe Ci-Cs-alkilowa, a przedsta¬ wione falista linia wiazanie oznacza, ze zwiazek moze byc izomerem syn lub anti albo mieszanina tych izomerów, a takze soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 7, w którym R oznacza atom chlorowca, a R1, R2 i A maja wyzej podane znaczenie, lub na sól tego zwiazku dziala sie zwiazkiem o wzorze 8, w którym R ma wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie odszczepia sie grupe zabezpieczajaca, zabezpiecza sie grupe karboksylowa lub przeprowadza produkt w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 0-100°C.N^r-A-OONN 1 \'- s- -CH-0C0-X I (PrC9-alkit ) mor1 Wzór 2135 611 ¦CH-000-(Cr Cr a/w/ ) -CH-0C00-Y CM 6n5 -c- 0R4 Wzór 3 R3^T~ WzOr 4 A-C0- Wzór6 Wzór 5 RSCHoCO-A-CONH -w'S ^NY »<*? C0°R1 ^CH2R< HZN-C R* S W/o/- £ ,N=N N^A-CONH HCl • H2N-^SJ Q^NrtH^i tor 20 COOR1 -C- n-0CH3 \Tizor2l -C- ^H NOH ^N^ WzOr 22 Wzcr 23 Wzcv 24 I-n-C-C0NH-[—rn xN=N 0CH3 COONa CHa Wzor 25 .N-rC-CONH NH2- ^«jn OCH3 COONa a Wzor 26135 611 ^NT^f Wzor 27 WCH2NHCOR9 COOH Wzór 28 JT]I JC ^gKH ^0(H Wzor 29 Wzor 30 Wzor 31 Wzor 32 -<§^OH -®C0CH -CjlcH, Wzór 33 Wzór 34 Wzór 35 CH3 V Wzor 36 ch3 Wzor 39 N-N \,1 Wzór 37 -CH Wzor40 O] OTCT Wzór 38 N^ ,, N-N H II "I Wzór41 H Wzor 42 N^-CHOOOOWH xN=^o; Wzor 44 Wzór45 Wzor46 Wzór47 .N-N N 5-A N' Br Br' Wzor48 Wzór 49 Nn4sch3 Wzor 50 /I Wzor 51 -N ,N=N Wzór 52 -n; N=N men -N N^ Wzor 53 XN=N N U)XH2CH3 Wzór 55 JJ=N -n( I ^N CH2CH3 Wzór 54 NkN -Ns I ^N COOCHaCK Wzór 56135 611 <* NHCOCHa Wzor 57 H Wzór 59 / NH (co H Wzór 60 N—N NACH3 Wzór 62 Wzor 63 N\ Nx Wzór 61 N-N -kpjL N NHCOCH3 Wzor bU M ^COOCHCH Wzor 65 N^l *N COOCH3 Wzór 67 COOCH3 ,^ cooo kNASCH3 Wzór 66 CN QH Wzór 68 n^:n Wzor 69 H2N H(C6Hs)2 Wzor 70 <*0R' oT )CHCH_3 Wzor 72 Wzor 75 Wzor 71 /CHCH3 Wzor 73 Wzór 76 N N O, WzórTi CH3 Wzor77 S ^ 2 jHp-CHj^^a 0 C00R1 • NyCH2- Wzor 78 N- Wzór79 Wzór 80 F3CC0OH.H!^^C°m N Wzór 81 Wzor 82 O^rCH.R2 COOH135 611 N A N H Wzor83 -N^ N\ ^CH2NHCO- =N -NHC-U ó ° Wzor 86 Wzór 89 CH3 Wzór 84 ^ COOH Wzór 87 Wzór 90 Wzor 85 H H "XX" Wzor 88 N =N rCOOH y ° Wzór 91 H Wzor 92 COOH S^COOCHa Wzór 94 H i ^COOCH Wzór 96 H -C^ COOH Wzor 93 -CLcooh Wzor 95 ^COOCHa Wzor 97 H ^COOH Wzor 98 Wzor 99 NnrCH, N Wzor 100 Wzor 101 NH ^l CONr- r ,N=N 0-^VchXn4 OCH COOR' CH, Wzor 102 OCH COOH Wzor 103 H' LN Wzor 104 -n: Wzor 105 r-^y H.Wzor 106 Wzor 107 Wzor 108135 611 N-rC-CONH-r—TS1 H2N ^SJ N cr OCH3 CX)OCH2OCX)C(CH3) Wzor 109 OCH, C00R1 Wzor 113 -CH-0-C-0^~) CH3 0 Wzor 110 H ./O Wzór 114 Wzór MS OCH ^ <* Wzor 111 NVCH3 I N Wzór 112 CH* TH, Wzór ^6 N N Wzor H8 ^ NU, H H W ^S03- Wzór M7 N N ^TH, Wiór H9 *<] Wiór 9 Schemat 1 Wzór 10135 611 HgN ,R< konwersja w pozycji 3 HzN^-f5 COOFT Wzór // Lub sól Schemat 2 COOR1 flzór 12 Lub sól zma zek O r*zorze 12 - Lub jego sól zwiazek O wzorze 12 - Lub jego sól CHfOCHA^ CH£XH2pDNH-^-fS^ ™*» Lub reaktunra pochodna CH3POCCOOH Wzrfr£ C %& CHpDC-CONH-^f5 OR4 COOR1 OR* pochodne * tworzenie grupy nitrozo ¦ <'ewentualnie Qlkilorvome Wzór 15 Lub sól CH,R2 acytonanie u| COOR1 I Chlorowcowanie Wzór 7a ¦aWW^Y^» tubjego reaktywne pochodne OH omorze 12- Lubjego Sól QCylowanLe zwiazek *"omorze? 0R< u COOR1 /W^Cn/e c^Py nitrozo \(iewentualnie alkilowano) [RtHgCOCHgCONH Schemat 3 r5 Ylzórlb U &0R1135 611 R R Rv R W - \~f NVNH - N^N H Schemat 4 N—N N—NH Schemat 5 H Schemat 6 N=N rVh HzVs1 H*Vr*i ^N^CHzNHCOR9 - J^J€HeNHC0R9 COOH ° coOCH^g) )2 Wrar /7 Schemat 7 móf }Q C00H C00CH-f@)2 fltaWJ Schemat 8 Wz0r58 Zaklad Wydawnictw UP RP. Naklad 90 egz.Cena 1500 zl. PL PL PL PL PL PL PL