JP3141041B2 - 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規なセファロスポリン誘導体
およびその塩、さらに詳しくは、一般式［１］

【化２】 「式中、Ｒ^１は、保護されていてもよいアミノ基を；Ｒ
^２は、シアノもしくはカルバモイル基またはハロゲン原
子で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アル
キニルもしくはシクロアルキル基を；Ｒ^３は、保護され
ていてもよいカルボキシル基またはカルボキシラト基
を；Ｒ^４は、水素原子または保護されていてもよいアミ
ノ基を；Ａは、ＣＨまたはＣ-Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲ
ン原子を示す。）を；Ｂは、結合手、メチレンイミノ基
または保護されていてもよいヒドロキシル基で置換され
ていてもよい低級アルキレンもしくは-Ｏ-低級アルキレ
ン基を；Ｄは、式

【外４】 （式中、Ｒ^５は、水素原子またはアミノ保護基を；Ｒ^６
は、水素原子もしくはカルバモイル、シアノ基またはハ
ロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルケニ
ル、アリールもしくはシクロアルキル基を示す。）で表
わされる基を；また

【外５】 は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基
を；

【外６】は、シンもしくはアンチ異性体またはそれらの
混合物を；また、ｎは、０または１を、それぞれ示す。
なお、Ｒ^４は、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン環のピリ
ジン環に一つ以上置換してもよい。」で表わされるセフ
ァロスポリン誘導体およびその塩に関する。本発明の目
的は、広範囲な抗菌スペクトルを有し、特にメチシリン
耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗
菌活性を発揮するとともに、低毒性で人および動物に対
する医薬として有用な新規化合物を提供することにあ
る。

【０００２】

【従来の技術】従来、強い抗菌活性を発揮し、広範囲な
抗菌スペクトルを有する種々のセファロスポリン系抗生
剤が開発されている。しかし、メチシリン耐性黄色ブド
ウ球菌を含むグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を発揮
する化合物は知られていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下にお
いて、広範囲な抗菌スペクトルを有し、特に、メチシリ
ン耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム陽性菌に強い抗菌活
性を有するセファロスポリン誘導体の開発が切に望まれ
ていた。［参照：ＭＲＳＡ 松本慶蔵編 医薬ジャーナル
（1991年発行）］

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、セファロスポリン誘導体について鋭意
研究した結果、セフェム環の３位エキソメチレン基に、
置換基を有するチエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ基が結
合する一般式［１］で表わされる新規なセファロスポリ
ン誘導体およびその塩が、広範囲な抗菌スペクトルを有
し、特に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌を含むグラム
陽性菌に対して強い抗菌活性を発揮することを見出し、
本発明を完成するに至った。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において、特に、断わらない限り、アルキル基とは、た
とえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-
ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
またはウンデシルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ₁
〜₁₂アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、se
c-ブチル、イソブチル、tert−ブチルまたはペンチルな
どの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ₁〜₅アルキル基を；ア
ルコキシ基とは、-Ｏ-アルキル基を；低級アルキレンお
よび-Ｏ-低級アルキレン基の低級アルキレン基とは、メ
チレン、エチレンまたはプロピレン基などのＣ₁〜₅アル
キレン基を；アルケニル基とは、たとえば、ビニル、ア
リル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブ
テニル、ペンテニルまたはヘキセニルなどの直鎖状もし
くは分枝鎖状のＣ₂〜₁₂アルケニル基を；アルキニル基
とは、たとえば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペ
ンチニルまたはヘキシニルなどの直鎖状もしくは分岐鎖
状のＣ₂〜₁₂アルキニル基を；シクロアルキル基とは、
たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシルなどのＣ₃〜₆シクロアルキル
基を；アリール基とは、フェニルまたはナフチル基を；
低級アルキルスルホニルオキシ基とは、低級アルキル-
ＳＯ₃-を、アリールスルホニルオキシとは、アリール-
ＳＯ₃-を、アシルオキシ基とは、たとえば、ホルミルオ
キシ基、アセチルオキシもしくはプロピオニルオキシな
どのＣ₂〜₅アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシの
ようなアリールカルボニルオキシ基またはフロイルオキ
シ基のような複素環カルボニルオキシ基を；ハロゲン原
子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子を、それぞれ示す。

【０００６】以下、一般式［１］の化合物を詳細に説明
する。Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ⁵におけるアミノ保護基、Ｂに
おけるヒドロキシル保護基並びにＲ³における保護され
ていてもよいカルボキシル基の保護基としては、従来、
セフェム系化合物の分野で通常知られているアミノ保護
基、ヒドロキシル保護基およびカルボキシル保護基が挙
げられ、具体的には、プロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス［Protective Groups in
Organic Synthesis セオドラ・ダブリュー・グリーン
（Theodora.W.Green ）著、（1981年）ジョン・ウィリ
ー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons, Inc.）］
および特公昭60-52755号などに記載されている各保護基
が挙げられる。また、一般式［１］の化合物の塩として
は、通常知られているアミノ基のような塩基性基または
カルボキシル、スルホもしくはヒドロキシル基などの酸
性基における塩または分子内塩が挙げられる。塩基性基
における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸もしくは硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリ
クロロ酢酸もしくはトルフルオロ酢酸などの有機カルボ
ン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフ
タレン―２―スルホン酸もしくはナフタレン―１，５―
ジスルホン酸などのスルホン酸類との塩；またはグルタ
ミン酸もしくはアスパラギン酸などの酸性アミノ酸との
塩などが、また、酸性基における塩としては、たとえ
ば、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属と
の塩；カルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ
土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，
Ｎ―ジメチルアニリン、Ｎ―メチルピペリジンもしくは
Ｎ―メチルモルホリンなどの含窒素有機塩基との塩；ま
たはリジンもしくはアルギニンなどの塩基性アミノ酸と
の塩などが挙げられる。さらに、一般式［１］の化合物
が分子内において、分子内のチエノピリジニウム基およ
びこの他にオニウム基を有する場合、該オニウム基は、
通常、前述したＲ³におけるカルボキシラト基と分子内
塩を形成していてもよく、ハロゲンアニオン、低級アル
キルスルホニルオキシアニオンまたは低級アルキル基も
しくはハロゲン原子などで置換されていてもよいアリー
ルスルホニルオキシアニオンなどと塩を形成していても
よい。また、一般式［１］の化合物およびその塩におい
て、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変
異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべて
の異性体を包含し、また、すべての水和物、溶媒和物お
よび種々の結晶形をも包含するものである。

【０００７】つぎに、本発明化合物の製造法について説
明する。本発明化合物は、たとえば、つぎに示す製造ル
ートにしたがって合成することができる。

【式１】

【式２】

【式３】 「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ａ、Ｂ、Ｄ、

【外７】 およびｎは、それぞれ、前記したと同様の意味を有し；
Ｒ^3aは、Ｒ³と同様の保護されていてもよいカルボキシ
ル基を；Ｒ⁷は、水素原子またはアミノ保護基を；並び
にＸは、脱離基を、それぞれ示す。」Ｒ⁷のアミノ保護
基としては、Ｒ¹で説明したと同様のアミノ保護基が挙
げられる。さらに、一般式［１a］、［１b］、［２］、
［３］、［４］、［５］および［６］の化合物の塩とし
ては、一般式［１］の化合物の塩として説明したと同様
の塩が挙げられる。さらにまた、Ｘの脱離基としては、
アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、ハロゲン原
子、低級アルキルスルホニルオキシ基またはアリールス
ルホニルオキシ基などが挙げられる。

【０００８】また、一般式［４］の化合物またはその塩
の反応性誘導体としては、たとえば、トリメチルシラニ
ル、ジメチルシランジイル、イソプロピルジメチルシラ
ニル、トリメトキシシラニル、ジメトキシメチルシラニ
ル、ジメチルメトキシシラニルもしくはジメトキシシラ
ンジイルなどの有機シリル基またはジメトキシホスフィ
ニル、１，３，２―ジオキソホスホラン―２―イル、４
―メチル―１，３，２―ジオキソホスホラン―２―イル
もしくは１，３，２―ジオキソホスホリナン―２―イル
などの有機リン基が反応部位であるアミノ基に結合した
化合物などが挙げられる。

【０００９】また、一般式［５］の化合物またはその塩
の反応性誘導体としては、たとえば、特開昭59-93085号
などに記載の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水
物、活性酸アミド、活性エステル、活性チオロエステル
もしくは酸アジドまたは一般式［５］の化合物とビルス
マイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げられる。

【００１０】つぎに、一般式［１］の化合物またはその
塩の製造法を、前述の製造ルートにしたがって、さらに
詳細に説明する。 製造法１ 一般式［２］の化合物またはその塩を、塩基の存在下も
しくは不存在下またはヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化
カリウムの存在下もしくは不存在下、一般式［３］の化
合物またはその塩と反応させることによって、一般式
［１］の化合物またはその塩を得ることができる。具体
的には、脱離基Ｘが、アシルオキシ基またはカルバモイ
ルオキシ基である一般式［２］の化合物またはその塩
を、たとえば、特公昭39-17936号、同46-13023号および
同49-45880号；並びに特開昭48-10077号、同48-68593
号、同49-295号、同49-5987号、同49-24992号、同51-95
088号、同55-9048号、同56-92290号およびザ・ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー［J.Org.Chem］
第32卷、第500〜501頁（1967年）などに記載の方法また
はそれらに準じた方法に付すことによって、一般式
［１］の化合物またはその塩を得ることができる。ま
た、脱離基Ｘが、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニ
ルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基である一
般式［２］の化合物またはその塩を、塩基もしくは脱酸
剤の存在下または不存在下、一般式［３］の化合物また
はその塩と反応させることによって、一般式［１］の化
合物またはその塩を得ることができる。さらに、脱離基
Ｘがヨウ素原子である一般式［２］の化合物またはその
塩を、たとえば、テトラヘドロン・レターズ［Tetrahed
ron Letters］第22巻、第3915〜3918頁（1981年）およ
び米国特許第4336253号などに記載の方法またはそれに
準じた方法に付すことによって、一般式［１］の化合物
またはその塩を得ることができる。この反応で用いられ
る溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ば特に限定されないが、たとえば、水；テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテルおよびジオキサンなどのエーテ
ル類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類；メタノールおよびエタノールなどのアル
コール類；Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドおよびＮ，Ｎ
―ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ベンゼンおよ
びトルエンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチルおよび
酢酸ブチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエ
チルケトンなどのケトン類；ギ酸および酢酸などの有機
カルボン酸類；ジメチルスルホキシド；１，３―ジメチ
ルイミダゾリジノン；ヘキサメチルリン酸トリアミド；
並びにアセトニトリルおよびプロピオニトリルなどのニ
トリル類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二
種以上混合して使用してもよい。この反応で必要に応じ
て用いられる塩基としては、たとえば、水酸化アルカ
リ、炭酸水素アルカリ、ジメチルアミノピリジン、２，
６―ルチジン、テトラメチルグアニジン、リチウムビス
トリメチルシリルアミド、リチウムヘキサメチルジシリ
ルアミド、水素化ナトリウム、１，８―ジアザビシクロ
［５．４．０］―７―ウンデセン、１，５―ジアザビシ
クロ［４．３．０］―５―ノネンまたはメチルマグネシ
ウムブロミドなどが挙げられる。また、必要に応じて用
いられる脱酸剤としては、たとえば、モレキュラーシー
ブスおよびプロピレンオキシドなどが挙げられる。一般
式［３］の化合物またはその塩の使用量は、一般式
［２］の化合物またはその塩に対して、1 倍モル以上で
ある。また、必要に応じて用いられる塩基または脱酸剤
の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対し
て、それぞれ、0.5〜2倍モルまたは1倍モル以上であ
る。さらに、必要に応じて用いられるヨウ化ナトリウム
またはヨウ化カリウムの使用量は、一般式［２］の化合
物またはその塩に対して、1倍モル以上である。また、
反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通
常、−20℃〜100℃で、5分〜50時間実施すればよい。

【００１１】製造法２ 一般式［４］の化合物もしくはその塩またはそれらの反
応性誘導体を、塩基の存在下または不存在下、一般式
［５］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応性誘
導体と反応させることにより、一般式［１］の化合物ま
たはその塩を得ることができる。この反応に用いられる
溶媒としては、製造法１で説明したと同様の溶媒が挙げ
られる。この反応で必要に応じて用いられる塩基として
は、たとえば、酢酸ナトリウム、ナトリウム メトキシ
ド、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジン、Ｎ―メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ジシクロヘキシ
ルアミン、２，６―ルチジン、テトラメチルグアニジ
ン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリ
メチルシリルアミド、リチウムヘキサメチルジシリルア
ミド、１，８―ジアザビシクロ［５．４．０］―７―ウ
ンデセン、１，５―ジアザビシクロ［４．３．０］―５
―ノネンなどの有機塩基；水素化ナトリウム、水酸化ア
ルカリ、炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウムもしくは炭
酸水素カリウムなどの無機塩基などが挙げられる。一般
式［５］の化合物を遊離酸またはその塩の状態で使用す
るには、適切な縮合剤を用いる。このような縮合剤とし
ては、たとえば、Ｎ，Ｎ´―ジシクロヘキシルカルボジ
イミドのようなＮ，Ｎ´―ジ置換カルボジイミドが挙げ
られる。一般式［５］の化合物もしくはその塩またはそ
れらの反応性誘導体の使用量は、一般式［４］の化合物
もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、
0.9 倍モル以上、好ましくは、0.9 〜1.5 倍モルであ
る。また、反応温度および反応時間は、特に限定されな
いが、通常、−50〜80℃で、５分〜30時間実施すればよ
い。

【００１２】製造法３ (1) 異性化 一般式［６］の化合物またはその塩を、塩基と反応させ
ることにより、一般式［１b］の化合物またはその塩を
得ることができる。この反応は、たとえば、ジャーナル
・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー［J.
Amer.Chem.Soc.］第88巻、第852〜853 頁（1966年）に
記載の方法またはそれに準じた方法によって実施するこ
とができる。 (2) 酸化・還元 また、別法として、一般式［６］の化合物またはその塩
を、従来セフェム系化合物の分野で通常用いられている
酸化反応に付すことによって、一般式［１a］の化合物
またはその塩に誘導し、ついで一般式［１a］の化合物
またはその塩を、従来セフェム系化合物の分野で通常用
いられている還元反応に付すことにより、一般式［１
b］の化合物またはその塩を得ることもできる。これら
の酸化・還元反応は、たとえば、ザ・ジャーナル・オブ
・オーガニック・ケミストリー［J.Org.Chem］第35巻、
第2430〜2433頁（1970年）、ジャーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサエティー［J.Chem.Soc.(C)］第1142〜1151
頁（1966年）および特開昭52-48683号などに記載の方法
またはそれらに準じた方法によって実施することができ
る。

【００１３】上で述べた製造法における一般式［４］も
しくは［５］の化合物またはそれらの塩あるいはそれら
の反応性誘導体；および一般式［２］もしくは［６］の
化合物または一般式［３］の化合物あるいはその塩にお
いて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互
変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体
を使用することができ、また、すべての水和物、溶媒和
物および種々の結晶形を使用することができる。このよ
うにして得られた本発明の一般式［１］の化合物または
その塩は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィー
などの常法にしたがって単離精製することができる。

【００１４】ついで、本発明の化合物を製造するための
原料である一般式［３］の化合物またはその塩；および
一般式［４］の化合物またはその塩の製造法について説
明する。 (イ). 製造法１における原料化合物である一般式
［３］の化合物またはその塩は、公知方法またはそれら
に準じた方法にしたがって製造することができるが、具
体的には、たとえば、アドヴァンスト・ヘテロサイクリ
ック・ケミストリー［Adv.Heterocyclic Chem.］第21
巻、第65〜117頁（1977年）ジョーン・エム・バーカー
（John M.Barker）著の総説を参考にして種々の誘導体
に導くことが出来る。チエノ［２，３−ｂ］ピリジン
は、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー［J.Org.Chem.］第34巻、第347〜353頁（1969年）、
ジャーナル・ヘテロサイクリック・ケミストリー［J.He
terocyclic Chem.］第11巻、第205〜209頁（1974年）、
同、第11巻、第355〜361頁（1974年）に記載の方法、３
−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体は、ジャ
ーナル・ヘテロサイクリック・ケミストリー［J.Hetero
cyclic Chem.］第11巻、第975〜977頁（1974年）、同、
第21卷、第587〜589頁（1984年）、同、第24卷、第85〜
89頁（1987年）、ジャーナル・プラクティシュ・ケミエ
ー［J.Prakt.Chem.］第316卷、第1030〜1036頁（1974
年）、ファルマコ・エディ・サイエンス［Farmaco.Ed.S
ci.］第31卷、第21〜30頁（1976年）、ザ・ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー［J.Org.Chem.］
第46巻、第4179〜4182頁（1981年）、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー［J.Med.Chem.］第27
卷、第1639〜1643頁（1984年）およびドイツ国特許第22
41717号などに記載の方法またはそれに準じた方法にし
たがって得ることが出来る。また、これらの文献に記載
の反応の他に、さらに、通常のアルキル化反応、置換反
応、アシル化反応、酸化反応、還元反応などを応用し、
さらに他の目的の原料化合物へ誘導することができる。 (ロ). 製造法２および製造法３における原料化合物で
ある一般式［４］および一般式［６］の化合物並びにそ
れらの塩は、製造法１および自体公知の方法を組み合わ
せて製造することができる。なお、一般式［４］の化合
物またはその塩においては、つぎに示す製造ルートにし
たがって製造することができる。

【式４】 「式中、Ｒ³、Ｒ⁷、Ｘおよびｎは、それぞれ、前記した
と同様の意味を示す。」

【００１５】以上、説明した本発明化合物の製造法およ
び原料化合物の製造法において、反応部位以外に、アミ
ノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびメルカプ
ト基などの活性基を有する場合、予めこれらの基を常法
にしたがって保護しておき、反応後に常法にしたがって
脱離してもよい。また、反応終了後、反応目的物は単離
することなく、そのままつぎの反応に用いることもで
き、また、再結晶、カラム分離など通常の方法によって
単離精製してもよい。

【００１６】なお、本発明における具体例としては、以
下の化合物が挙げられる。 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−アミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−ホルミルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−｛３
−（２−フルオロエチル）アミノ−７−チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニオ｝メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセトア
ミド］−３−（３−ホルミルアミノ−７−チエノ［２，
３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート

【００１７】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシ）イミノ
アセトアミド］−３−（３−アミノ−７−チエノ［２，
３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート ３−｛３−（２−アミノエトキシ）−７−チエノ［２，
３−ｂ］ピリジニオ｝メチル−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
アセトアミド−３−セフェム−４−カルボキシラート ３−（５−アミノ−３−ホルミルアミノ−７−チエノ
［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−カルバモイルメチルアミノ−７−チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート

【００１８】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−シクロプロピルアミノ−７−チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−シアノメチルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−フェニルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−ホルミルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート

【００１９】３−｛３−（２−アミノ−１−ヒドロキシ
エチル）アミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
オ｝メチル−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−セフェム−４−カルボキシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）イミノア
セトアミド］−３−（３−ホルミルアミノ−７−チエノ
［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート ３−｛７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］｝−３−
（３−セミカルバジドメチル−７−チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−アリルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート

【００２０】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−（２−クロロアリル）オキシイミ
ノアセトアミド］−３−（３−ホルミルアミノ−７−チ
エノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（２−クロロアリル）オキシイミノアセト
アミド］−３−（３−アミノ−７−チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（１−シアノシクロブタン−１−イル）オ
キシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−７−チ
エノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（１，１−ジクロロアリル）オキシイミノ
アセトアミド］−３−（３−アミノ−７−チエノ［２，
３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラート

【００２１】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−（１，１，１−トリフルオロブテ
−２−エン−１−イル）オキシイミノアセトアミド］−
３−（３−アミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−シアノメチルアミノ−７−チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−フルオロシアノメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（３−ホルミルアミノ−７−チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（１−カルバモイルシクロブタン−１−イ
ル）オキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−
７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート

【００２２】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−（１−カルバモイルシクロブタン
−１−イル）オキシイミノアセトアミド］−３−（３−
ホルミルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（２−フルオロエトキシ）イミノアセトア
ミド］−３−（３−シアノメチルアミノ−７−チエノ
［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−（３−プロピニル）オキシイミノアセトア
ミド］−３−（３−アミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−アミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート

【００２３】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−｛３−（Ｎ−エチルアミノ）−７−チエノ［２，３
−ｂ］ピリジニオ｝メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−メトキシ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシラート

【００２４】７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−フルオロメトキシ−７−チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−（３
−フルオロメトキシ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
（Ｚ）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３
−（３−フルオロメトキシ−７−チエノ［２，３−ｂ］
ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート ７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（３−アミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート

【００２５】本発明化合物を医薬として用いる場合、通
常製剤化に使用される賦形剤、通常の医薬担体および希
釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これら
は、常法にしたがって、錠剤、軟もしくは硬カプセル
剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、
液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または皮下、筋肉、静脈
内もしくは点滴注射剤などの形態で経口または非経口投
与することができる。また、投与方法、投与量および投
与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選
択することができ、通常成人に対しては、経口または非
経口（たとえば、注射、点滴または直腸部位への投与な
ど）投与により、１日当り0.1 〜100 mg／kgを１回から
数回に分割して投与すればよい。

【００２６】つぎに、本発明の代表的化合物の抗菌作用
について説明する。 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモテラピー(CHEMOTHERAPY)
第29巻、第１号、第76〜79頁(1981年)]に準じ、増殖用
培地で一夜培養した試験菌を10⁶cells／mlに調整し、そ
の１白金耳を、薬剤を含むハート インフュージョン
アガー(Heart Infusion agar) 培地（栄研化学社製）に
接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観
察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC(μg/
ml）とした。その結果を、表１、表２および表３に示
す。なお、表１、表２および表３中の記号は、それぞ
れ、つぎの意味を示す。 * ：β−ラクタマーゼ産生菌 **：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌

【００２７】被検化合物： 実施例番号を記載して引用
した。 対照化合物 化合物Ａ： ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（２−アミノ−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート 化合物Ｂ： ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（２−メチル−５−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】

【００３０】

【表３】

【００３１】以上の試験結果から、本発明の一般式
［１］の化合物またはその塩は、優れた抗菌作用を発揮
することが容易に理解できる。

【００３２】

【発明の効果】したがって、本発明化合物は、抗菌剤と
して極めて有用な化合物であることが明らかである。

【００３３】

【実施例】つぎに、本発明化合物の製造法を具体的に参
考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。なお、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60(メル
ク社製）を、さらに逆相カラムクロマトグラフィーにお
ける担体は、LC-SORBSP-B-ODS 100G（ケムコ社製）を、
それぞれ用いた。また、溶離液における混合比は、すべ
て容量比である。さらに、以下に使用される略号は、そ
れぞれ、つぎの意味を有する。 Ｐｈ；フェニル基、 Ｔｒ；トリフェニルメチル
基、t-Ｂｕ；tert-ブチル基、 Ｂｏｃ；tert-ブトキ
シカルボニル、ＰＭＢ；p-メトキシベンジル基、ＰＭＢ
Ｚ；p-メトキシベンジルオキシカルボニル基 さらにまた、ＩＲの波数は、カルボニルの吸収を示し、
表４、表５、表８、表９、表１０、表１１、表１２およ
び表１３中のＩＲは、それぞれ、KBr法による測定値を
示す。

【００３４】参考例１ ３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン5gをＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド20mlに溶解させ、これにジ−tert
−ブチルジカーボネート10gを加え、室温で6時間攪拌す
る。反応液に水100mlおよび酢酸エチル100mlを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整し、有機層
を分取する。分取した有機層を、水および飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピ
ルエーテル50mlを加え、析出晶を濾取すれば、融点152
〜154゜Cを示す３−tert−ブトキシカルボニルアミノチ
エノ［２，３−ｂ］ピリジン6.5gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1715 NMR(CDCl₃)δ値;1.56（9H,s）,6.90（1H,bs）,7.33（1
H,dd,J=5Hz,J=8Hz）,7.98（1H,dd,J=1Hz,J=8Hz）,8.65
（1H,dd,J=1Hz,J=5Hz）

【００３５】参考例２ （１） ３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン1.0g
を塩化メチレン15mlに溶解させ、これに氷冷下、トリフ
ルオロ酢酸無水物0.94mlを滴下し、同温度で30分間攪拌
する。得られた混合物を、水20mlに、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でpH7.0に調整しながら投入し、有機層を
分取する。分取した有機層を、水および飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減
圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピル
エーテル10mlを加え、析出晶を濾取すれば、融点110〜1
12゜Cを示す３−トリフルオロアセチルアミノチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン1.15gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1725,1705 NMR(CDCl₃)δ値; 7.31（1H,dd,J=5Hz,J=8Hz）,7.92（1
H,s）,7.98(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz）,8.60（1H,dd,J=2Hz,J
=5Hz）,8.88（1H,bs）

【００３６】（２） ３−トリフルオロアセチルアミノ
チエノ［２，３−ｂ］ピリジン1.1gを１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン5mlおよびテトラヒドロフラン5
mlに溶解させ、これに水素化ナトリウム（純度60％）0.
18gを分割添加する。室温で30分間攪拌した後、１−ブ
ロモ−２−フルオロエタン0.57gを加え、80℃で３時間
攪拌する。反応液を冷却した後、水20mlおよび塩化メチ
レン20mlの混合溶媒に投入し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.0に調整した後、有機層を分取する。分取
した有機層を、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液; ヘキサン: 酢酸エチル＝10：1）で精
製し、ヘキサ ン10mlを加えた後、析出晶を濾取すれ
ば、３−［Ｎ−（２−フルオロエチル）トリフルオロア
セチルアミノ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン0.47gを
得る。 IR(KBr)cm^-1; 1705 NMR(CDCl₃)δ値; 4.02(1H,m),4.05-4.50(2H,m),5.06(1
H,m),7.41(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),7.66(1H,s),7.96(1H,d
d,J=2Hz,J=8Hz),8.68(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz)

【００３７】参考例３ （１） ３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン1.0g
およびシクロプロピルアミン塩酸塩3.1gをエタノール10
mlに溶解させ、1時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物に水20mlおよび酢酸エチル20mlを
加えて溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.
0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製すれば、３
−シクロプロピルアミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン
0.6gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値; 0.53-0.82(4H,m),2.60(1H,m),3.60(1
H,m),6.45(1H,s),7.23(1H,dd,J=5Hz,J=8Hz),7.80(1H,d
d,J=2Hz,J=8Hz),8.56(1H,dd,J=2Hz,J=5Hz)

【００３８】（２） 参考例２−（１）と同様にして、
３−シクロプロピルアミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジ
ンから３−（Ｎ−シクロプロピルトリフルオロアセチル
アミノ）チエノ［２，３−ｂ］ピリジンを得る。 IR(KBr)cm^-1; 1710 NMR(CDCl₃)δ値; 0.40-1.10(4H,m),3.45(1H,m),7.30-7.
50(2H,m),7.93(1H,dd,J=2Hz,J=8Hz),8.66(1H,dd,J=2Hz,
J=5Hz)

【００３９】参考例４ ３−ヒドロキシチエノ［２，３−ｂ］ピリジン1gをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させ、これに氷冷
下、カリウム tert−ブトキシド0.78gを添加し、10分間
攪拌する。ついでｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルアミノエチルブロミド1.9gを加え、室温で２時間攪拌
する。反応液を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合溶媒
に投入し、2N塩酸でpH7.0に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を、水および飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝1
0：1）で精製すれば、融点92〜93゜Cを示す３−［２−
（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）エト
キシ］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン1.0gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1710 NMR(CDCl₃)δ値;3.35〜3.60（2H,m）,3.77（3H,s）,4.2
0（2H,t,J=6Hz）,5.02（2H,s）,6.92（1H,s）,6.93（1
H,d,J=10Hz）,7.27〜7.57（4H,m）,8.06（1H,dd,J=2Hz,
J=8Hz）,8.65（1H,dd,J=2Hz,J=5Hz）

【００４０】参考例５ （１） ３−ホルミルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン0.
8gをメタノール10mlに懸濁させ、これに氷冷下、ニトロ
メタン0.8mlおよび28%ナトリウムメトキシドメタノール
溶液0.2mlを順次添加し、さらに室温で１時間攪拌す
る。反応液に室温で酢酸0.1mlを添加した後、酢酸エチ
ル20mlおよび水20mlを加え、有機層を分取する。分取し
た有機層を、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製す
れば、３−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）チエ
ノ［２，３−ｂ］ピリジン0.82gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値;3.50(1H,bs),4.60〜5.00(2H,m),5.84(1
H,m),7.32(1H,dd,J=4Hz,J=8Hz),7.60(1H,s),8.22(1H,d
d,J=1Hz,J=8Hz),8.52(1H,dd,J=1Hz,J=4Hz)

【００４１】（２） ３−（１−ヒドロキシ−２−ニト
ロエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン0.42gを酢酸5
mlに溶解させ、これに5%パラジウム−炭素0.1gを加え、
50℃で３時間水素添加する。触媒を濾去した後、減圧下
に溶媒を留去すれば、粗３−（２−アミノ−１−ヒドロ
キシエチル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン0.4gを得
る。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド4mlに溶解さ
せ、ジ−tert−ブチルジカーボネート0.56gを加え、室
温で30分間攪拌する。反応液に水20mlおよび酢酸エチル
20mlを加え、有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝
2：1）で精製すれば、３−（２−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−
ｂ］ピリジン0.44gを得る。 IR(neat)cm^-1;1695 NMR(CDCl₃)δ値;1.39(9H,s),3.27〜3.63(2H,m),4.60(1
H,bs),5.12(1H,m),5.50(1H,bt,J=6Hz),7.21(1H,dd,J=4H
z,J=8Hz),7.47(1H,s),8.19(1H,dd,J=1Hz,J=8Hz),8.43(1
H,dd,J=1Hz,J=4Hz)

【００４２】参考例６ ３−ホルミルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン0.3gをメタ
ノール5mlに溶解させ、室温でセミカルバジド塩酸塩1.2
5gを加え、同温度で一夜攪拌する。反応液を水10mlで希
釈した後、氷冷下、1N水酸化ナトリウム水溶液でpH10.0
に調整し、析出晶を濾取すれば、（チエノ［２，３−
ｂ］ピリジン−３−イル）ヒドラゾン0.37gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1685 NMR(DMSO-d₆)δ値;6.40(2H,bs),7.48(1H,dd,J=4Hz,J=8H
z),8.11(2H,s),8.60(1H,d,J=4Hz),8.91(1H,d,J=8Hz)

【００４３】参考例７ （１） ２−クロロ−３−シアノ−５−ニトロピリジン
3.0g、チオグリコール酸メチル1.46gおよびＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド15mlの溶液に氷冷下、トリエチルア
ミン2.28mlを10分間要して滴下する。同温度で15分間撹
拌した後、酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、有機層
を分取する。分取した有機層を、水および飽和食塩水で
順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジイソプロピ
ルエーテル20mlを加え、析出晶を濾取し乾燥すれば、３
−シアノ−２−メトキシカルボニルメチルチオ−５−ニ
トロピリジン3.8gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1750 NMR(CDCl₃)δ値;3.80(3H,s),4.17(2H,s),8.66(1H,d,J=2
Hz),9.39(1H,d,J=2Hz)

【００４４】（２） ３−シアノ−２−メトキシカルボ
ニルメチルチオ−５−ニトロピリジン3.7g、エタノール
37mlおよびテトラヒドロフラン10mlの懸濁液に鉄粉3.24
gを加え、30〜50℃で濃塩酸14.5mlを15分間要して滴下
する。同温度で10分間撹拌した後、不溶物を濾去し、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸エチル50
mlおよび水50mlの混合溶媒に溶解させ、炭酸カリウムで
pH8.0に調整する。析出物をセライト上で濾去した後、
有機層を分取する。分取した有機層を、水および飽和食
塩水で順次洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た後、減圧下に溶媒を留去すれば、５−アミノ−３−シ
アノ−２−メトキシカルボニルメチルチオピリジン2.94
gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1735 NMR(CDCl₃)δ値;3.75(3H,s),3.97(2H,s),4.10(2H,bs),
7.24(1H,d,J=3Hz),8.15(1H,d,J=3Hz)

【００４５】（３） ５−アミノ−３−シアノ−２−メ
トキシカルボニルメチルチオピリジン2.9gをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド15mlに溶解させ、氷冷下、カリウム
tert-ブトキシド50mgを加え、同温度でさらに15分間撹
拌する。反応液に酢酸エチル50mlおよび水50mlを加え、
有機層を分取する。分取した有機層を、水および飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジエチ
ルエーテル10mlを加え、析出晶を濾取し、乾燥すれば、
３，５−ジアミノ−２−メトキシカルボニルチエノ
［２，３−ｂ］ピリジン2.75gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1675 NMR(DMSO-d₆)δ値;3.81(3H,s),5.38(2H,bs),7.05(2H,b
s),7.57(1H,d,J=3Hz),8.22(1H,d,J=3Hz)

【００４６】（４） ３，５−ジアミノ−２−メトキシ
カルボニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン2.23gをエタ
ノール20mlに懸濁させ、2N水酸化カリウム水溶液10mlを
加え、60℃で２時間攪拌する。反応液を室温まで冷却
し、2N塩酸5.00mlを加え、減圧下に溶媒を留去し、乾固
する。残留固形物にエタノール20mlおよび酢酸1.14mlを
加え、２時間加熱還流する。減圧下に溶媒を留去した
後、反応液に水30mlを加え、25%アンモニア水でpH9.0に
調整し、酢酸エチル30mlで抽出する。抽出液を、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸
エチル）で精製すれば、３，５−ジアミノチエノ［２，
３−ｂ］ピリジン0.6gを得る。 NMR(CDCl₃)δ値;4.14(4H,bs),6.28(1H,s),7.30(1H,d,J=
3Hz),8.13(1H,d,J=3Hz)

【００４７】参考例８〜１９ 参考例１〜７と同様にして、表４および表５の化合物を
得る。なお、表４および表５における-B-DおよびＲ
⁴は、それぞれ、次の式

【化３】 で表わされる化合物の置換基を示す。また、Ｒ⁴中にお
ける番号はチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環への置換位
置を示す。

【００４８】

【表４】

【００４９】

【表５】

【００５０】参考例２０ （１） （Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−ト
リフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ジ
フェニルメチルエステル4.0gをジメチルスルホキシド20
mlに溶解させ、これに粉砕炭酸カリウム1.9gを加え、室
温で10分間攪拌する。ついで氷冷下にブロモフルオロ酢
酸エチルエステル1.4gを加えた後、室温で２時間攪拌す
る。反応液を酢酸エチル70mlおよび水70mlの混合溶媒に
投入し、有機層を分取する。分取した有機層を、水およ
び飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トル
エン：酢酸エチル＝20：1）で精製し、さらにジイソプ
ロピルエーテルで結晶化すれば、（Ｚ）−２−エトキシ
カルボニルフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリフ
ェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ジフェ
ニルメチルエステル4.5gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1750

【００５１】（２） （Ｚ）−２−エトキシカルボニル
フルオロメトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ジフェニルメチル
エステル5.0gをアニソール50mlに溶解させ、これに氷冷
下、トリフルオロ酢酸25mlを加え、同温度で１時間攪拌
する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を酢酸エ
チル50mlに溶解させ、水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒
を留去した後、得られた残留物にジイソプロピルエーテ
ル30mlを投入し、析出晶を濾取し、乾燥すれば、（Ｚ）
−２−エトキシカルボニルフルオロメトキシイミノ−２
−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸3.1gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1765

【００５２】（３） （Ｚ）−２−エトキシカルボニル
フルオロメトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸3.0gをエタノール
20mlに溶解させ、これに氷冷下、25%アンモニア水6mlを
加えた後、室温で１時間攪拌する。析出晶を濾取し、エ
タノール5mlで洗浄する。得られた結晶を酢酸エチル10m
l、テトラヒドロフラン20mlおよび水10mlの混合溶媒に
懸濁させ、氷冷下に2N硫酸5mlを加えた後、室温で１時
間攪拌する。これに酢酸エチル50mlおよび水30mlを加え
て希釈した後、有機層を分取する。分取した有機層を、
水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた
粗生成物にジイソプロピルエーテル20mlを加え、析出晶
を濾取し乾燥すれば、（Ｚ）−２−カルバモイルフルオ
ロメトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸2.6gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1705

【００５３】（４） （Ｚ）−２−カルバモイルフルオ
ロメトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸2.5gをテトラヒドロフラ
ン30mlに溶解させ、これに氷冷下、ジフェニルジアゾメ
タンの酢酸エチル溶液（1mmol/ml）5.5mlを滴下する。
ついで室温で１時間撹拌した後、酢酸0.5mlを加え同温
度で10分間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物を酢酸エチル50mlおよび水50mlの混合溶液に溶解
させ、飽和炭酸水素ナトリウムでpH7.0に調整した後、
有機層を分取する。分取した有機層を、水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝5：1）で精製し、さらにジイソプロピルエー
テルおよびヘキサンの混合液で結晶化すれば、（Ｚ）−
２−カルバモイルフルオロメトキシイミノ−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
ジフェニルメチルエステル3.1gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1745,1710

【００５４】（５） （Ｚ）−２−カルバモイルフルオ
ロメトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸ジフェニルメチルエステ
ル3.0gを塩化メチレン30mlに溶解させ、これに氷冷下、
ピリジン1.2mlおよびトリフルオロ酢酸無水物1.1mlを順
次添加し、同温度で１時間撹拌する。反応液を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエ
ン）で精製すれば、（Ｚ）−２−シアノフルオロメトキ
シイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸ジフェニルメチルエステル1.9gを
得る。 IR(KBr)cm^-1;1745

【００５５】（６） （２）と同様にして、（Ｚ）−２
−シアノフルオロメトキシイミノ−２−（２−トリフェ
ニルメチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸ジフェニ
ルメチルエステルから（Ｚ）−２−シアノフルオロメト
キシイミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸を得る。 IR(KBr)cm^-1; 1735,1590 NMR(DMSO-d₆)δ値; 6.60(1H,s),7.16(1H,s),7.20-7.50
(16H,m),9.00(1H,s)

【００５６】実施例１ P-メトキシベンジル＝３−ヨ−ドメチル−７−［（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニルメチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セ
フェム−４−カルボキシラート1.0g、３−tert−ブトキ
シカルボニルアミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン0.34
gおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド5mlの混合溶液を
室温で６時間攪拌する。反応液にジイソプロピルエーテ
ル50mlを加え、デカンテーションで油状物を分離した
後、ジエチルエーテル30mlを加え、析出物を濾取し、減
圧下に乾燥すれば、P-メトキシベンジル＝３−（３−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−７−チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ）メチル−７−［（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ−２−（２−トリフェニルメチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート ヨージド1.05g を得る。 IR(KBr)cm^-1; 1790,1720,1660

【００５７】実施例２〜３１ 実施例１と同様にして、表６および表７の化合物を得
る。なお、表６および表７におけるＡ、Ｒ²、-B-Dおよ
びＲ⁴は、それぞれ、つぎの式

【化４】 で表わされる化合物の置換基を示す。また、Ｒ⁴中にお
ける番号は、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン環への置換
位置を示す。

【００５８】

【表６】

【００５９】

【表７】

【００６０】実施例３２ 実施例１と同様にして、P-メトキシベンジル＝３−｛３
−［Ｎ−（２−フルオロエチル）］トリフルオロアセチ
ルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ｝メチ
ル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（５−ク
ロロ−２−トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート ヨージドを得る。 IR(KBr)cm^-1; 1790,1720,1670

【００６１】実施例３３ P-メトキシベンジル＝３−（３−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メ
チル−７−［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
トリフェニルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−セフェム−４−カルボキシラート ヨ
ージド0.5gをアニソール5mlに懸濁させ、これに氷冷
下、トリフルオロ酢酸5mlを加え、同温度で30分間さら
に室温で１時 間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得
られた残留物にジエチルエーテル20mlを加え、析出物を
濾取する。アセトニトリル2mlおよび水10mlを加えて溶
解させ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整
した後、減圧下に溶媒を約半量ま で濃縮する。濃縮液
を逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；5%アセトニ
トリル水）で精製すれば、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−（３−アミノ−７−チエノ［２，３−
ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シラート0.02gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1775,1665,1610 NMR(DMSO-d₆)δ値;3.20-3.70(2H,m),3.80(3H,s),5.00-
5.82(4H,m),6.58(1H,s),6.71(1H,s),7.12(4H,bs),8.05
(1H,m),8.91(1H,m),9.25-9.53(2H,m)

【００６２】実施例３４ P-メトキシベンジル＝３−（３−ホルミルアミノ−７−
チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−７−
［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−セフェム−４−カルボキシラート ヨージド0.53
gをアニソール5mlに懸濁させ、これに氷冷下、トリフル
オロ酢酸5mlを加え、同温度で１時間攪拌する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル20
mlを加え、析出物を濾取する。これをテトラヒドロフラ
ン5mlおよび50%ギ酸5mlの混合溶媒に溶解させ、50℃で
1.5時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物にジエチルエーテル20mlを加え、析出物を濾取す
る。アセトニトリル2mlおよび水10mlを加えて溶解さ
せ、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液でpH7.0に調整した
後、減圧下に溶媒を約半量まで濃縮 する。濃縮液を、
逆相カラムクロマトグラフィー（溶離液；5%アセトニト
リル水）で精製すれば、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−（３−ホルミルアミノ−７−チエノ
［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシラート0.1gを得る。 IR(KBr)cm^-1;1770,1670,1615 NMR(DMSO-d₆)δ値;3.20-3.50(2H,m),3.85(3H,s),5.05(1
H,d,J=5Hz),5.45-5.85(3H,m),6.70(1H,s),7.12(2H,bs),
8.00-8.40(3H,m),8.95-9.25(2H,m),9.45(1H,d,J=8Hz),1
0.64(1H,s)

【００６３】実施例３５ （１） P-メトキシベンジル＝３−｛３−［Ｎ−（２−
フルオロエチル）］トリフルオロアセチルアミノ−７−
チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ｝メチル−７−
［（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリフェニ
ルメチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−セフェム−４−カルボキシラート ヨージドを実
施例３２と同様に反応させ、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−｛３−［Ｎ−（２−フルオロエチ
ル）］トリフルオロアセチルアミノ−７−チエノ［２，
３−ｂ］ピリジニオ｝メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラートを得る。 IR(KBr)cm^-1; 1775,1710,1675,1615

【００６４】（２） ７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−｛３−［Ｎ−（２−フルオロエチル）］ト
リフルオロアセチルアミノ−７−チエノ［２，３−ｂ］
ピリジニオ｝メチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート70mgをアセトン0.5mlおよび水2mlの混合溶媒に溶解
させ、炭酸水素ナトリウム9mgを加え、室温で３時間攪
拌する。反応液を減圧下に約半量までに濃縮した後、逆
相カラムクロマトグラフィー（溶離液；20%アセトニト
リル水）で精製すれば、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−｛３−（２−フルオロエチル）アミノ−
７−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ｝メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラート30mgを得る。 IR(KBr)cm^-1;1770,1665,1615 NMR(DMSO-d₆)δ値; 3.15-3.90(6H,m),4.10-4.35(2H,m),
4.95-5.30(2H,m),5.45-5.80(3H,m),6.54(1H,s),6.70(1
H,s),7.10(3H,bs),8.10(1H,m),8.95(1H,m),9.30-9.55(2
H,m)

【００６５】実施例３６〜６５ 実施例３３〜３５と同様にして、表８、表９、表１０、
表１１、表１２および表１３の化合物を得る。なお、表
８、表９、表１０、表１１、表１２および表１３におけ
るＲ²，-B-DおよびＲ⁴は、それぞれ、つぎの式

【化５】 で表わされる化合物の置換基を示す。また、Ｒ⁴におけ
る番号はチエノ［２，３−ｂ］ピリジン環への置換位置
を示す。

【００６６】

【表８】

【００６７】

【表９】

【００６８】

【表１０】

【００６９】

【表１１】

【００７０】

【表１２】

【００７１】

【表１３】

【００７２】実施例６６ 実施例３３〜３５と同様にして、７−［２−（２−アミ
ノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−アミノ−７
−チエノ［２，３−ｂ］ピリジニオ）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシラートを得る。 IR(KBr)cm^-1;1775,1670,1615 NMR(DMSO-d₆)δ値; 3.35-3.60(2H,m),3.87(3H,s),5.05
(1H,d,J=5Hz),5.40-5.85(3H,m),6.56(1H,s),7.32(2H,
s),8.06(1H,m),8.88(1H,m),9.25-9.50(2H,m)

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 501:00） (72)発明者 米沢 健治 富山県高岡市中田4728 (72)発明者 南 新三郎 富山県富山市田畑627 (72)発明者 渡辺 泰雄 富山県富山市町村１丁目247 審査官 谷尾 忍 (56)参考文献 特開 昭58−57390（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 519/06 A61K 31/546 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ^１は、保護されていてもよいアミノ基を；Ｒ
   ^２は、シアノもしくはカルバモイル基またはハロゲン原
   子で置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アル
   キニルもしくはシクロアルキル基を；Ｒ^３は、保護され
   ていてもよいカルボキシル基またはカルボキシラト基
   を；Ｒ^４は、水素原子または保護されていてもよいアミ
   ノ基を；Ａは、ＣＨまたはＣ-Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲ
   ン原子を示す。）を；Ｂは、結合手、メチレンイミノ基
   または保護されていてもよいヒドロキシル基で置換され
   ていてもよい低級アルキレンもしくは-Ｏ-低級アルキレ
   ン基を；Ｄは、式 【外１】 （式中、Ｒ^５は、水素原子またはアミノ保護基を；Ｒ^６
   は、水素原子もしくはカルバモイル、シアノ基またはハ
   ロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、アルケニ
   ル、アリールもしくはシクロアルキル基を示す。）で表
   わされる基を；また 【外２】 は、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基
   を； 【外３】は、シンもしくはアンチ異性体またはそれらの
   混合物を；また、ｎは、０または１を、それぞれ示す。
   なお、Ｒ^４は、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン環のピリ
   ジン環に一つ以上置換してもよい。」で表わされるセフ
   ァロスポリン誘導体およびその塩。