JPS61267587A - 新規セファロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセファロスポリン誘導体に関する。

β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に重要な役割を果たしている。特にセファロスポリン
誘導体は一般にペニシリナーゼに対して安定であり、そ
の抗菌スペクトルが広く、細菌感染症の予防並びに治療
に供せられる頻度も多い。しかし一方では、種々の耐性
の機構をもつ耐性のぶどう球菌又は耐性のシュードモナ
スｅエルギノーサーアシネトバクタ−〇カルコアセティ
カス等のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌による難治性感
染症の治療のために、より強力で広範囲のスヘクトルを
もつ新規セファロスポリン誘導体が求められている。本
発明者らは、２−メチル−置換イソインドリニウムメチ
ル基を有する新規セフェム化合物について研究した結果
、イソインドリン核にヒドロキシ基又はアセトキシ基を
導入した化合物が、イソインドリン核に無置換の化合物
と比較して、グラム陰性菌、特に緑膿菌、シュードモナ
ス−セパシアその他のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌に
対し、抗菌力が著しく強力であることを見出した。

本発明は、一般式 （式中Ｒ１はカルボキシル基により置換されていてもよ
い直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ２、Ｒ３及び
Ｒ４は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、水
酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で表わされ
る化合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエス
テルである。

四級アンモニウム塩構造を有するセファロスポリン誘導
体は、特開昭５３−５５６９０号、同５５−５９１９６
号、同５８−１７４５８７号、同５８−１９８４９０号
各公報等に記載されているが、式ｌの化合物はこれら誘
導体とは化学構造の異なる新規化合物である。現在セフ
タシティムンティマイフロピアル・エイジェント・アン
ド・クモテラピー１４巻７４９（１９７８）　Ｅ等、第
三世代と呼ばれるセファロスポリン誘導体はグラム陽性
菌、グラム陰性菌、特に腸内細菌群に優れた抗菌力を示
すが、シュードモナス、アシネトバクタ−に強力な抗菌
作用を示すものは稀である。したがってこれらの菌、あ
るいはこれらの菌と他の菌との混合感染による重篤な感
染症の治療に、もつと強力で有効な治療薬が望まれてい
る。セフタシティ、〔アンティマイフロピアル・エイジ
エン）−７ンド一ケモテラピー１７巻８７６（１９８０
））はシュードモナス及びアシネトバクタ−に対して、
これまで知られている中で最も優れたセファロスポリン
誘導体であるが、耐性菌が存在し、かならずしも満足な
ものではない。本発明化合物Ｉはこれらの菌の感受性株
にセフタジブイムより優れた抗菌作用を示し、セフタジ
ブイム耐性のシュードモナスやアシネトバクタ〜に対し
ても優れた抗菌作用を示す。

本発明において、７位の側鎖として２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−置換オキシイミノアセチル
を有し、３位に２−メチル−５，６−ジ置換イソインド
リニウムメチルを有する化合物は、特に抗菌作用が優れ
ている。

一般にオキシイミノ基における置換はＥ又は２の幾何異
性の構造をとりうるが、式Ｉの化合物の７位のアシルア
ミノ部分に含まれるオキシイミノ基の置換は２の構造を
有している。式ｌの化合物の置換基Ｒ１のためのカルボ
キシル基で置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、カルボキシメチル基、１−
カルホキツー１−メチルエチル基等が挙げられる。

式ｌの化合物は、下記の方法により製造できる。

一般式 （式中Ｒ５は水素原子又はアミン保護基、Ｒ６は水素原
子又はカルボキシル保護基、Ｒ７は保護されたカルボキ
シル基により置換されていてもよい直鎖状又は分岐した
低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、ＹはＳ
又はＳＯを示す）で表わされる化合物又はその塩を、一
般式（式中Ｒ８、Ｒ９及びＲＩＧは同一でも異なっテモ
よ（、それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基
、メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ１１は水素原子又は
メチル基を示す）で表わされるアミンと反応させて、一
般式 （式ｃｐ　Ｒ”　、　Ｒ’、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ’％’　Ｒ
”％　Ｒ”　及ヒｙは前記の意味を有し、ｐは陰イオン
を示す）で表わされる化合物となし、これを必要に応じ
メチル化及び／又は還元したのち、保護基を除去する（
Ａ法）。

一般式 （式中Ｒ°、Ｒｏ、Ｒ９、ＲＩＧ及びｘｏは前記の意味
を有する）で表わされる化合物、その塩又はそのシリル
化合物を、一般式 （式中Ｒ５及びＲ７は前記の意味を有する）で表わされ
るカルボン酸の反応性誘導体によりアシル化して、一般
式 （式中Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩ　Ｇ及びＸ
は前記の意味を有する）で表わされる化合物となし、次
いで保護基を除去する（Ｂ法）。

式■及び式■のカルボン酸の置換基Ｐ、５ｆ）ｆ、：、
めのアミノ保護基としては、例えばトリチル基、ホルミ
ル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジメチルシリル基等が挙げられる。酸処理によって
容易に除去できるトリチル基が特に好ましい。置換基Ｒ
６及びＲ７のためのカルボキシル保護基としては例えば
下記の基が挙げられる。低級アルキル基例えばｔ−ブチ
ル基、ハロアルキル基例えば２．２．２−トリクロロエ
チル基、アルカノイルオキシアルキル基例えばアセトキ
シメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイル
オキシメチル基、２−アセトキシエチル基、２−プロピ
オニルオキシエチル基、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）−１−ｘ５−ル基等、１−フタリジル基、アルカン
スルホニルアルキル基例エバメシルメチル基、２−メシ
ルエチル基等、アラルキル基例えハヘンジル基、４−メ
トキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、フェネチル
基、）’Ｊチル基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メト
キシフェニル）メチル基、３．４−ジメトキシベンジル
基、５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４
−イル−メチル基例えば５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソ−ルー４−イル−メチル基、アルキルシリ
ル基例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシ
リル基等。酸処理によって容易に除去できるベンズヒド
リル基又はｔ−ブチル基が特に好ましい。式Ｈの化合物
の置換基Ｘのためのハロゲン原子としては、例えば塩素
、臭素、沃素等、脱離基としては例えばアセトキシ基、
トリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基
、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェニルス
ルホニルオキシ基、ｐ　−）リルスルホニルオキシ基等
カ挙げられる。特に臭素又は沃素が好ましい。

式■のカルボン酸の反応性誘導体としては、例えハ酸ハ
ロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等が用いられ
る。式■のカルボン酸の酸ハロゲン化物は、カルボン酸
（Ｖｌ）をノ・ロゲン化剤と反応させることにより得ら
れる。反応は不活性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロルエタン、ベンゼン、トルエン等又ハこ
れらの混合物中で行われる。ハロゲン化剤としては例え
ば塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐、
三臭化燐、オキザリルクロライド、ホスゲン等が用いら
れる。ノ・ロゲン化剤の使用量は、カルボン酸（Ｖｌ）
　１モルに対し、１〜１０モル好ましくは１〜１．５モ
ルで、反応温度は−４０〜＋１００℃好ましくは一２０
〜＋２０℃である。

式■のカルボン酸の混合酸無水物は、■をクロル炭酸ア
ルキル、脂肪族のカルボン酸クロライド等と反応させる
ことにより得られる。反応は不活性溶媒例えばアセトン
、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、
ジメチルホルムアミド等又はこれらの混合物の中で行わ
れる。反応は三級アミン例えばトリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン等の存在下に行うことが好ましく、反
応温度は−６０〜＋２０℃好ましくは一１５〜０℃であ
る。

式■のカルボン酸の活性エステルは、カルボン酸倒）を
好ましくは１〜１．２モルのＮ−ヒドロキシ化合物又は
フェノール化合物と反応させることにより得られる。反
応は不活性溶媒例えばアセトン、ジオキサン、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等又はこれら
の混合物の中で行われる。Ｎ−ヒドロキシ化合物として
は例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等
、フェノール化合物としては例えば４−二トロフェノー
ル、２，４−ジニトロフェノール、トリクロロフェノー
ル、ペンタクロロフェノール等が用いられる。反応は縮
合剤例えばＮ、「−ジシクロへキシルカルボジイミドの
１〜１．２モルの存在下に行うことが好ましい。反応温
度は−３０〜＋４０℃好ましくは一１０〜＋２５℃、反
応時間は３０〜１２０分である。

基ＹがＳである式■の化合物は、一般式（式中Ｒ６及び
又は前記の意味を有し、２は水素原子又はアシル基を示
す）で表わされる化合物を式■のカルボン酸の反応性誘
導体を用いてアシル化することにより得られる。また基
ＹがＳＯである弐Ｈの化合物は、基ＹがＳである式■の
化合物を酸化することにより得られる。置換基Ｘが沃素
である式■の化合物は、Ｘが塩素である弐■の化合物を
沃化ナトリウムと反応させることにより製造できる。

式■の化合物は、２がアシル基である式■の化合物なＲ
Ｊがメチル基である式Ｈのアミ／と反応させたのち、脱
アシル化することにより得られる。

式■の化合物は、一般式 （式中Ｒ６及びＺは前記の意味を有する）で表わされる
化合物から容易に製造することができる。

Ａ法により式■の化合物を製造するに際しては、まず溶
媒中で式■の化合物を式Ｉの遊離アミン又はアミン塩と
反応させる。アミン塩として塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩及び酢酸塩等を用いる場合は、中和量の３級アミン
例えばトリエチルアミン等の存在下に反応を行う。溶媒
としては例えば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル
、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
サイド等の非水有機溶媒又はこれらの混合物が用いられ
る。式■のアミンは前記溶媒中で、Ｎ、○−ビス）ＩＪ
メチルシリルアセトアミド等のシリル化剤で７９／、化
して使用することもできる。式ｌのアミ、の使用量は、
式■の化合物１モルに対し、１〜２モルである。反応温
度は０〜６５℃で、反応は０゜５〜５時間で終了する。

置換基Ｒ１１が水素原子である式Ｉの２級アミンを用い
る場合には、その生成物（２））を単離することなく反
応溶液のまま、あるいはその生成物（ｒＶ）を分離精製
して、沃化メチルと反応させ、アンモニオ化合物（ＩＶ
）とする。このメチル化反応を前記の非水有機溶媒中で
行う場合、沃化メチルの使用量は生成分ＯＶ）　１モル
に対し、１〜３０モル好ましくは３〜１５モルで、反応
温度は一３０〜＋３５℃、反応は数時間な（・し数日で
終了する。また溶媒の不在下に生成物（［Ｖ）に過剰の
沃化メチルを１０〜６５℃で、５〜２０時間反応させる
ことによってもアンモニオ化合物（Ｉｖ）が得られる。

基ＹがＳＯである式■の化合物を用いる場合には、アン
モニオ（■）を公知の方法、例えばジャーナル・オーガ
ニック−ケミストリー３５巻２４３０　（１９７０）、
シンセシス５８（１９７９）又はジャーナル・ケミカル
・リサーチ（Ｓ）、３４１（１９７９）等に記載の方法
により還元する。

例えば生成物（ＩＶ）を不活性有機溶媒例えばアセトン
、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル等に溶解し、沃化カリウム又は沃化ナトリウ
ムを加え、−４０〜０℃でアセチルクロライドを滴下し
、−２０〜−１０℃で１〜２時間反応させることにより
還元できる。沃化物の使用量は、生成物ＱＶ）　１モル
に対し、３．５〜１０モル、アセチルクロライドの使用
量は、１．５〜５モルである。こうして得られた化合物
から保護基を除去すると式■の化合物が得られる。

保護基の除去方法はその保護基の種類に応じて常用の方
法を適宜選択して行うことができる。

酸による方法が好ましく、酸としては例えば養醸、トリ
フルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ　−）　Ａ／　
ｘ、　７２　／ｌ／　＊ン酸、塩酸等の無機もしくは有
機酸等があげられ、トリフルオロ酢酸が好ましい。なお
酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合には、アニソー
ルを添加することにより反応が促進される。またこの反
応は不活性溶媒、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、
ベンゼン等の有機溶媒あるいはこれらの混合溶媒ノ中テ
、特に塩化メチレン中で行うことが好ましい。反応温度
は特に限定されず、原料化合物及び反応生成物の化学的
性質、保護基の種類、除去方法等の種類に応じて適宜選
択するか、冷却下ないし加温程度の緩和な条件で行うの
が好ましい。

Ｂ法により式！の化合物を製造するに際しては、まず溶
媒中で式Ｖの化合物を式■のカルボン酸の反応性誘導体
と反応させる。反応は不活性溶媒例えば水、アセトン、
ジオキサ／、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩
化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド等又はこれらの混合物の中で行われ
る。カルボン酸（Ｖｌ）の反応性誘導体の使用量は、式
■の化合物１モルに対し、１〜１．５モルである。反応
温度は−４０〜＋４０°Ｃ好ましくは一２０〜＋３０℃
である。カルボン酸ｍ）の酸クロライドを用いる場合は
、炭酸アルカリ金属又は有機アミン例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の存
在下に反応させることが好ましい。

反応終了後、生成物（至）を分離し、Ａ法と同様に保護
基を除去すると、式■の化合物が得られる。

式Ｉの化合物は常法により塩又は生理的に加水分解可能
なエステルとすることができる。

式Ｉの化合物の塩としては医療上許容される慣用的なも
の、例えはナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、Ｎ、「
−ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン等の有機ア
ミン、塩酸、硫酸、硝酸、過クロル酸、臭化水素酸等の
無機酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマ
ール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸等の有機酸・メタ
７フルホン酸、イセチオン酸、ｐ−ト２．エンスルホン
酸等の有機スルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸
等のアミノ酸の塩が挙げられる。生理的に加水分解可能
なエステルとしては、例えばアセトキシメチルエステル
、ピバロイルオキシメチル等のアルカノイルオキシアル
キルエステル類、１−（エトキシカルボニルオキシ）−
１−エチル等のアルコキシカルボニルオキシアルキルエ
ステル類、１−フタリジルエステル、５−メチル−２−
オキソ−１，５−シオキソール−４−イルメチル等の５
−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル
メチルエステル類等が好ましい。

本発明の化合物の種々の細菌に対する最小阻止濃度（Ｍ
ＩＣ：　ｍｔ４／ｍｌ　）を、セフォタキシム及びセフ
タジブイムを比較化合物として、センシテイビテイ・デ
ィスク・アガールにツスイ）を用いて寒天平板希釈法で
測定した（菌数：１０６ＣＦＵ／ｍｌ！　）。その結果
を下記表に示す。

この成績から明らかなように、式Ｉの化合物のうち、イ
ソインドリン核に２個の置換基を有する化合物は、グラ
ム陰性菌特にぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌例えばシュ
ードモナス・エルギノーザ、クユードモナス虐°セパシ
ア、シュードモナス・マルトフイリア、アシネトバクタ
−・カルコアセティカス等に対して優れた抗菌活性を示
す。特にこれら化合物は、公知のセファロスポリン誘導
体に耐性を有するシュードモナス・エルギノーザＡＫＲ
１７及びセフタジブイムに耐性を有するシュードモナス
・マルトフイリア１Ｄ１２７５に対しても強い抗菌活性
を示す点で優れている。

イソインドリン核の５，６位にヒドロキシ基、又はアセ
トキシ基を導入すると、グラム陰性菌一般、特にシュー
ドモナス及びアシネトノくフタ−に対する抗菌力は飛躍
的に増大し、例えばシュードモナス・エルギノーザＡＫ
１０９に対し、５．６−ジアセトキシ誘導体又は５，６
−ジヒドロキシ誘導体である実施例３Ｄ、４Ｄ、５Ｄ及
び７Ｅの化合物はイソインドリン核上に置換基のない化
合物（参考例）と比較して、それぞれ１６倍、６２倍、
６２倍及び６４倍以上の抗菌活性を示した。セフタジブ
イムを含む全テノセファロスポリンに耐性であるシュー
ドモナス・エルギノーザＡＫＲ１７に対して実施例３Ｄ
、４Ｄ、５Ｄ及び７Ｅの化合物は無置換の化合物（参考
例）のそれぞれ３２倍、６２倍、６４倍及び５００倍以
上の抗菌活性を示した。シュードモナス番セパシア２Ｓ
に対しては実施例３Ｄ、４Ｄ。

５Ｄ及び７Ｅの化合物は参考例の化合物のそれぞれ３２
倍、６４倍、１２５倍及び２５０倍以上の抗菌活性を示
した。アシネトバクタ−・カルコアセティカスに対して
は実施例６Ｄ、４Ｄ。

５Ｄ及び７Ｅの化合物は参考例の化合物のそれぞれ１２
５倍、１２５倍、１２５倍及び２５０倍の抗菌活性を示
した。またセフタジブイム耐性であるシュードモナス・
マルトフイリアに対しては、実施例７Ｅの化合物は８倍
以上の抗菌活性を示した。

本発明の化合物のマウス感染治療実験の結果をセフタジ
ブイムと比較して、下記にＥＤｓｏ　（タ／ゆ）で示す
。

Ｓ、　ａｕｒｅｕｓ　Ｓｍ１ｔｈ　　　　　６．２　　
　１　ｆ’Ｅ、、　ｃｏＬｉ　Ｊｕｈｌ　　　　　　Ｏ
−１２ｒ：Ｊ、５３Ｐ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｄ　１
５　　１４　　　　３８実施例４Ｄの化合物はＳ、　ａ
ｕｒｅｕｓ　Ｓｍ１ｔｈ　、　Ｅ、　ｃｏｌｉＪｕｈｌ
及びＰ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　Ｄ　１５によるマウス
の実験感染症に対し、セフタジブイムと比較して、それ
ぞれ約２倍の治療効果を示した。

本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス争エルギノー
サ、シュードモナス・セパシア、アシネトバクタ−・カ
ルコアセティカス等に強い抗菌力を示した。

したがって本発明はさらに、式Ｉの化合物、その塩又は
生理的に加水分解可能なそのエステルを有効成分として
含有する抗菌剤である。

本発明の化合物は、固体又は液体の賦形剤の担体と混合
し、経口投与、非経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。医薬製剤としては注射
剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の固形剤、軟膏、全開等の外用剤等が挙げられる
。

前記の製剤には助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射剤
には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解液
、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロ
ピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。シロップ
剤、乳剤等の液剤には、ソルビトールシロップ、メチル
セルロース、グルコース、シヨ糖シロッフ、セラチン、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用油、扁桃油
、ココナツ油、油性エステル、ソルビタンモノオレエー
ト、グロビレングリコール、クリセリン、エチルアルコ
ール、水等のほか、アラビア−ゴム、ゼラチン、レシチ
ン等の乳化剤、ツイーン、スパン等の界面活性剤等を含
有してもよい。固形剤としては乳糖、しよ糖、とうもろ
こし殿粉、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、メルク、珪酸、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガント、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられる。

軟膏、全開の基剤としては例えばカカオ脂、グリセリド
類、ポリエチレングリコール類、白色ワセリン等が用い
られる。必要に応じて界面活性剤や吸収促進剤を含有し
てもよい。

本発明の化合物（Ｉ）は細菌感染症例えば呼吸器感染症
、尿路感染症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外科感染
症等の治療及び予防に用いることができる。投与量は患
者の年令及び状態によって異なるが、通常は１日当り１
〜１００■／諭の範囲で使用され、１日当り５〜６０ｒ
ｎｇ／ｋｇで２〜４回に分けて投与することが好ましい
。

実施例１ （Ａ）ベンツヒドリル−５−クロロメチル−７−（（Ｚ
＋−＝２−メトキシイミノ−２−（２−）クチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム
−４−カルボキシレート−１−オキサイド ベンツヒドリル−５−１０ロメチル−７−（（Ｚ）−２
−メトキシイミノ−２−（２−）クチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート２．５ｇ（２，９７ミリモル）をベンゼ
ン２５ゴに溶解し、ミリモル）を加え、定温で１時間攪
拌した。反反液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出したのち
、５％酸性亜硫酸す）　ＩＪウム水溶液及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水したのち、減圧
濃縮し、標記の化合物を粉末状で得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ：３．２５及び３．７０　（
Ｚ　ＨＳＡＩ３ｑ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．０！１（５
Ｈ，Ｓ）、４．１３及び４．７０（２Ｈ，Ａ９ｑ、Ｊ＝
１２Ｈｚ　）、４．４７（ＩＨ％ｄ。

Ｊ＝５Ｈ２）、６．０７　（Ｉ　ＨＳａａ、　Ｊ＝５及
び９Ｈｚ　）、６．６７（１Ｈ，ｓ）、６．９２（ＩＨ
，ｓ）、７．３（２７Ｈ，ｍ） （Ｂ）ベンツヒドリル−６−ヨードメチル−７−（（Ｚ
）−２−メトキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−６−セフェム−
４−カルボキシレート−１−オキサイド （Ａ）で得た化合物をアセトン５０ｍ／に溶解し、ヨウ
化ナトリウム６７０９（４，４７ミリモル）を加え、室
温で３０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチル
で抽出したのち、５％チオ硫酸す）　ＩＪウム水溶液、
水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム
で脱水したのち、減圧濃縮し、標記の化合物を粉末状で
得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７９０．１７２０．１６８０．
１５１０．１３７０．１２９０．１２３０．１１６０．
１００ａ１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：３．４及び３．６８　（２Ｈ
，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、４．０３（３Ｈ，ｓ）、４
．４８　（Ｉ　Ｈ，ｄ。

Ｊ：５Ｈ３）、６．０　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ１Ｊ＝５及び９
Ｈｚ）、６．６７（ＩＨ，ｓ）、６．９５（ＩＨ，ｓ）
、７．６（２７Ｈ，ｍ） （Ｃ）ベンツヒドリル−５−（５−アセトキシイソイン
ドリン−２−イル）メチル−７−（（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−６−セフェム−４−カルボキシ
レート−１−オキサイド （Ｂ）で得た粉末２．３２ｇ（２，４５ミリモル）を塩
化メチレン２！１ＩＩＩ／に溶解し、５−アセトキシイ
ソインドリン・臭化水素酸塩１．２　！ｉ（４，６５゛
ミリル）及びトリエチルアミン０．８　ｍｌ　（５，７
ミ’）モル）を加え、室温で２時間攪拌した。減圧濃縮
し、残金をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（酢酸エチル・ｎ−へキサン＝３：１）に付し、粗製
の標記化合物２．６２９を得た。

ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ、　）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ）
、３．５〜３．９（８Ｈ，ｍ）、！１．８８　（３Ｈ，
ｓ　）、５．０８（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ　）、５．９０　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　
Ｊ＝４及び８Ｈｚ）、６．８６（ＩＨ，ｓ）、６．９８
（ＩＨ。

Ｓ）、７．０３（ＩＨ％ｓ）、７．０〜７．９（２７Ｈ
。

ｍ）、８．７４（ＩＨ，ｂｓ）、８．８８　（Ｉ　Ｈ，
ｂｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） （Ｄ）ベンツヒドリル−３−（５−アセトキシ−２−メ
チル−２−イソインドリニウム）メチル−７−（（Ｚ）
　−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミドツー３−セフェム−
４−カルボキシレート−１−オキサイド・ヨード塩 （Ｃ）で得た化合物２．６Ｉをヨウ化メチル（アルミナ
処理）２０ｍＪに溶解し、室温で１８時間放置した。反
応液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（
２〜５％メタノール−塩化メチレン）に付し、標記化合
物２．６４ＩＩ（前工程からの収率７９％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭｓｏ−ａ、）δ：２．５１　（５Ｈ１ｓ　
）、３．００（３Ｈ。

ｂｓ　）、５．５Ｂ　（２Ｈ，、ｂｓ　）、３．９０　
（５Ｈ，ｓ　）、４．５〜５．１（６Ｈ，ｍ）、５．１
５（ＩＨ，ｍ）、６．００　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝５
及び７Ｈｚ）、６．８５（ＩＨ，Ｓ）、７．０５（ＩＨ
，ｓ）、ＺＯ〜７．８（２８Ｈ，ｍ）、８．７５（ＩＨ
，ｂｓ）、９１１（Ｉ　Ｈ，ｂｄ、　Ｊ　＝７　Ｈｚ　
）（Ｆ、ｌベンツヒドリル−５−（５−アセトキシ−２
−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−７−（（
Ｚｌ−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミドツー３−セフェム
−４−カルボキシレート・ヨード塩 （Ｄ）で得た化合物２．３９（２，０ミリモル）をアセ
トン２５ｍ１に溶解し、ヨウ化カリウム１．３４ｇ（８
，０ミリモル）を加え、−１０℃でアセチルクロライド
０．２９　ｍｌ　（４，０７ミリモル）を滴下し、１時
間攪拌した。反応溶液を２％メタ重亜硫酸ナトリウム・
飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出したのち、無水硫
酸ナトリウムで脱水、溶媒を留去して標記化合物２．６
８ｇ（収率１００％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａａ）δ：２．３０　（３Ｈ，ｓ　
）、３．００（６Ｈ１ｂｓ）、３．８８　（ＳＨ，ｓ　
　）、４．０（２Ｈ，ｍ）、４．５〜５．１　（６Ｈ，
ｍ　）、５．５５（ＩＨ，ａ）、５．９０（ＩＨＳｍ）
、６．７９（ＩＨＳ８）、７．０１（ＩＨ，ｓ）、７．
１〜７．８　（２８ＨＳｍ　）、８．８５（ＩＨ，ｂｓ
）、９．６５　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）（Ｆ
ｌ　５−　（５−アセトキシ−２−メチル−２−イソイ
ンドリニウム）メチル−７−（ＴＺ）−２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
〕−６−セフェム−４−カルボキシレート （Ｅ）で得た化合物２．６９　（２，５２ミリモル）を
塩化メチレン５　ｍｌ及びアニソール５ｍ７！に溶解し
、で ０℃舅、トリフルオロ酢酸１５ｍ１を滴下し、１りｏ’
ｖトグラフイ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅ　Ｐａｃｋ　５０
０／Ｃ−１８，６０ｒｎｌ　；　２％テトラヒドロンラ
ン・水）に付し、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し
たのち凍結乾燥し、標記の目的化合物５７９ダ（収率４
８．８％）を得た。

融点：１５３℃（分解） ＩＲ（ＫＥｒ）　：　３４００．１７６０、ｊ　６１　
Ｑｔｙｒｌ−’ＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｈ）δ：２．００
（３Ｈ，ｓ）、３．０４（３Ｈ。

ｂｓ　）、３Ｊ４　（２Ｈ％ｂｓ　）、３．７８（３Ｈ
，ｓ）、４．２〜４．９　（６）（、ｍ　）、４．９２
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５（１ａ、ｍ）、６．
７２（ＩＨ，ｓ）、６．７８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９
Ｈｚ　）、６．８０（ＩＨｌＳ）、６．９５　（Ｉ　Ｈ
％ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）、７．０〜７．６（２Ｈ，ｍ）
、８．０６（ＩＨ，ｂｄ）実施例２ （Ａ）ペンツヒドリル−３−（５−ヒドロキシイソイン
ドリン−２−イル）　−７−（（Ｚ）　−２−メトキシ
イミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミドツー３−セフェム−４−カルボキシレ
ート−１−オキサイド 実施例１（Ｂ）で得た粉末２．４１（２，５３ミリモル
）をジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶解し、５−ヒド
ロキシイノインドリン・臭化水素酸塩０、７７　、！ｉ
’　（５，５６ミリモル）及びトリエチルアミン０．６
　ｍｌ　（４，６ミリモル）を加え室温で１時間攪拌し
た。ジメチルホルムアミドを減圧下ニ留去し、残金をフ
ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル・ｎ−ヘキサン＝６＝１→１：０）に付し、標記化合
物２．１９　（収率８７％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、’　）δ：　３．５８　（２Ｈ
，ｌ）Ｓ　）、３．４０〜４．００（６Ｈ，ｍ）、５．
８９（６Ｈ，ｓ）、５．０８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ
　）、５．ａ　９　（Ｉ　Ｈ，ａｄ、　、Ｔ＝４及び８
Ｈｚ）、６．８５（ＩＨ，ｓ）、７．０　Ｇ　（ＩＨ，
ｓ）、７．０〜７．８　（２８Ｈ，ｍ　）、８．７０（
ＩＨ，ｂｓ）、８．９　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ、、、ｒ＝ｓ　
Ｈｚ　）（Ｂ）ベンツヒドリル−３−（５−ヒドロキシ
−２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−７−
Ｃ（Ｚ）　７２−メトキシイミノ−２−（２−トリチル
アミンチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−６−セ
フェム−４−カルボキシレート−１−オキサイド拳ヨー
ド塩 （Ａ）で得た化合物２−１　ｇ（２，２ミリモル）を３
置した。反法液をフラッシュシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（２〜５％メタノール、塩化メチレン）に付し
、標記化合物ｔ　９　ｉ　（収率７９％）を得た。

ＮＭＲ（ｒｎｔｓｏ−ｄ６）δ：２．９２　（３Ｈ，ｂ
ｓ　）、３．４９（２Ｉ（。

ｂｓ　）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、４．５〜５．２　（
６Ｈ。

ｍ）、５．２１　（ｊ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ　）、６
．００（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４及び８Ｈｚ）、６．８６（
ＩＨ。

Ｓ）、７．０５（ＩＨ，ｓ）、７．０〜７．８（２７）
！。

ｍ）、８．８０（ＩＨ，ｂｓ）、９．１６　（Ｉ　Ｈｌ
ｂａ。

Ｊ＝８Ｈｚ） （Ｃ）ベンツヒドリル−５−（５−ヒドロキシ−２−メ
チル−２−イソインドリニウム）メチル−７−１ｎ（Ｚ
）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
、アゾールー４−イル）アセトアミドツー３−セフェム
−４−カルボキシレート・ヨード塩 （Ｂ）で得た化合物１．９ｇ（１゜７３ミリモル）をア
セトン１９ｍ１に溶解し、ヨウ化カリウム１．１５．９
　（６，，８ミリモル）を加え、−１０℃でアセチルク
ロライド０．２　’５　ｍｌ　（３，５ミリモル）を加
え、４５分間攪拌したみ反応溶液を５％メタ重亜硫酸す
）　ＩＪウム・飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
たのち、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を留去して
粗製の標記化合物２．１８ｇを得、精製せずに次工程に
用いた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：２．９０　（２Ｈ，ｂ
ｓ　）、３．００（３Ｈ，ｂｓ）、五９０（３Ｈ，ｓ）
、４．３〜ｓ、１（６Ｈ，ｍ）、５．４２　（Ｉ　Ｈ，
ｂｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）、５．９０　（Ｉ　Ｈ，ａａ、
　、ｒ＝５及び８Ｈｚ）、６．８０（ＩＨ，ｓ）、６．
８５（２Ｈ，ｂｓ）、７．０２　（ＩＨ，ｓ）、７．　
（１−７，８（２６Ｈ％ｍ　）、８．９（ＩＨ，ｂｅ）
、９．６５　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）（Ｄｉ　
　７−Ｃ（ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−
イ／Ｉ／）　−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（５−ヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート （Ｃ）で得た粉末２．１．！９を塩化メチレン４ゴ及び
アニソール４　ｍｌに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸
１０ｒｎｌを加え、１時間攪拌した。反応溶液（Ｗａｔ
ｅｒｓ　Ｐｒｅ　Ｐａｃｋ　５００／Ｃ−１８；　１〜
２　％テトラヒドロフラン・水）に付し、目的物を含む
分画を集め、減圧濃縮したのち凍結乾燥し、標記の目的
化合物４５１１ｎ９（前工程からの収率４８％）を得た
。

融点＝１６０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　５４００．１７６８．１６１０ｔ
ｔ−’ＮＭＲ（ＣＦＳＣＯＯＨ）δ：１０２（３Ｈ，ｂ
ｓ）、３．５８（２Ｈ１ｂｅ）、５．８５（５Ｈ，ｓ）
、４．２〜４．９　（６）！。

ｍ）、４．９８　（Ｉ　Ｈ，ａ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）、５
．５（ＩＨ，ｍ）、６．６０（ＩＨｌｓ）、６．６５（
１ａ、ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８８　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝７　
Ｈｚ　）、６．９６（ＩＨ，ｓ）、７．１〜７．７　（
２Ｈ，ｍ　）、８゜０８　（Ｉ　Ｈ％ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ
　）実施例３ （Ａ）ベンツヒドリル−３−（５，６−ジアセドキシイ
ソインドリンー２−イル）メチル−７−〔（Ｚ）−２−
メトキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミ）’）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート−１−オキサイド・ヨード塩 実施例１（至））で得た粉末２．１ｇ（’２．２ミｌＪ
モル）を塩化メチレン４０ｍ１に溶解し、５，６−ジア
セトキシイソインドリン・臭化水素酸塩１．３９　（４
，１ミリモル）及びトリエチルアミン０．６　ａｔ　（
４−５ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。

塩化メチレンを留去したのち残音をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（１％メタノール・塩化メチ
レン）に付し、標記化合物１゜８９ｇ（収率８０％）の
粉末を得た。

鹿Ｒ（ＣＤＣＩ、）δ：２．５０（６Ｉ（％Ｓ）、＆６
５〜４．２（８Ｈ％ｍ）、４．０５（３Ｈ，ａ）、４．
５６（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ　）、６．１５　（Ｉ　Ｈ，ａａ、　
Ｊ＝４及び１０Ｈｚ）、６．７０（ＩＨ，ｓ）、６．９
０（ＩＨｌＳ　）、７．０〜７．８（２７Ｈ％ｍ）■）
ベンツヒドリル−３−（５，６−ジアセドキシー２−メ
チル−２−イソインドリニウム）メチル−７−（（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−）　ＩＪ　チルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート−１−オキサイド・ヨード塩
体）で得た粉末１．８９　（１，７１ミリモル）をヨウ
化メチル（アルミナ処理）２０ｍｌＣ５２１ミ一二 リモル）に溶解し、暗所下ｌ室温で１２時間放置した。

反応液を７ラツシユシリカゲルカラムクロマトグラフイ
（５％メタノール・塩化メチレン）に付し、標記化合物
の粉末１．２１．９　（収率５９％）を得た。

ＮＭＲ（ｐＭ８０−ｄｓ）δ：２．５５（６Ｈ，ｓ）、
５．ＩＧ（５Ｉ（。

ｂｓ　）、Ｓ、５５（２Ｈ，ｂｓ　）、５．９０（５Ｈ
，ｓ）、４．６〜５．２　（６Ｉ（、ｍ　）、５．１６
（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝４Ｈｚ）、６．０（ＩＨＳｍ）、６
．８５（ＩＨ，ｓ）、７．０８（ＩＨ，ｓ）、７．１〜
７．８　Ｃ２Ｃ２７Ｈ１，８，７５（ＩＨ，ｂｓ）、９
．１２（ＩＨ，ｂｇ）（Ｃ）ベンツヒドリル−３−（５
，６−ジアセドキシー２−メチル−２−イソインドリニ
ウム）メチル−７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミドツー３−セフェム−４−カルボキシレート−ヨー
ド塩 （Ｂ）で得た粉末ｉ、　２　ｆｉ　（１，０ミリモル）
をアセトン１２ｍ１に溶解し、ヨウ化カリウム０．６７
９（４，０ミリモル）を加え、−１０℃でアセチルクロ
ライド０．１４　ｍｌ　（１，９７ミリモル）を滴下し
、６０分後、さらにヨウ化カリウム０．６７　ｇ（４，
０ミリモル）及びアセチルクロライド０．１４　ｍ、ｌ
　（１９７ミリモル）を追加し３０分攪拌した。反応溶
液を１％メタ重亜硫酸す）　＋Ｊウム・飽和食塩水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出したのち、し 無水硫酸ナトリウムで脱へ、溶媒を留去して標記化合物
１．０．９　（収率８９％）を得た。

ＮＭＲ（１１Ｍ８０−ａ、　）δ：２．４０（６Ｈ，ｓ
）、＆０５（５Ｈ。

ｂｓ　）、３．９０　（５Ｈ１ｓ　）、４．５〜５．２
　（６Ｈ。

ｍ）、５．４０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝４Ｈｚ　）、
５．９（１Ｈ，ｍ）、６．８２（ＩＨ，ｓ）、７．１０
（ＩＨ，ｓ）、７、　Ｃｌ−８，０（２７Ｈ，ｍ　）、
８．９（ＩＨ，ｍ）、９．６５（ＩＨ，ｂｄ） の１７−（（Ｚ）−２・−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５，６
−ジアセドキシー２−メチル−２−インインドリニウム
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート （Ｃ）で得た粉末１．０　ｇ（０，８４ミリモＭ）を塩
化メチレン２　ｍｌ及びアニソール・２−に溶解し、０
℃でトリフルオロ酢酸５ｍＡ！を加え、１時間攪ｏマド
グラフィ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅ　Ｐａｃｋ　５００／
　Ｃ−１８，８０−；　２〜５％テトラヒドロフラン−
水）で精製し、目的物を含む分画な集め、減圧濃縮した
のち凍結乾燥し、標記の目的化合物１３４■（収率２４
．５％）を得た。

融点：１６１℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　５４００．１７６０．１６０５ｃ
ｒｎ−”ＮＭＲ（ＣＦ、Ｃ００Ｈ）δ：２．０Ｏ（６Ｈ
，ｓ）、３．ｏ７（３Ｈ，ｂ、ｓ）、３ＪＯ（２Ｈ，ｂ
ｓ　）、５．７７（５Ｈ。

Ｓ）、４．２〜４．８　（６Ｈｌｍ　）、４．９０（Ｉ
Ｈｌｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、５．５．（ｉ　Ｈｌｍ　）、６．８７（
２Ｈ。

Ｓ）、６．９０（ＩＨ，ｓ）、７．０〜７．６　（２Ｈ
，ｍ　）、８．０８　（Ｉ　Ｈ％ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｚ　
）実施例４ （Ａ）ベンツヒドリル−５−（５，６−シヒドロキシイ
ソインドリンー２−イル）メチル−７−〔（Ｚ）−２−
メトキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド）　−５−セフェム−４−カ
ルボキシレート−１−オキサイド 実施例１（Ｂ）で得た粉末５．０１　（５，１６ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド１５ゴに溶解し。

５．６−ジヒドロキシイソインドリンｅ臭化水素酸塩１
．２９　（５，１７ミリモル）及びトリエチルアミンＱ
、　９　＋ｄ　（５，７Ｓミリモル）を加え、室温で９
０分攪拌した。減圧濃縮し、残音をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチルｏｎ−へキサ：
ｙ＝ｓ　：　１４１　：　０　）に付し。

標記化合物２．ｘｓ、ｙ（収率７６％）を得た。

Ｎｙｔ、Ｒ（ＣＤＣｌ、）δ’　：　３．４〜６．９　
（８Ｈｌｍ　）　、　４．０５（！ｌＨ，ｓ）、４．６
８　（Ｉ　Ｈ，ａ、　、ｒ　＝５Ｈｚ　）、６．１２：
（ＩＨｌｍ）、６．６５（２Ｈ，ｓ）、６．７５（ＩＨ
，Ｓ）、６．９８（ＩＨ，ｓ）、７．１〜７．９（２７
Ｈ，ｍ） （Ｂｌベンツヒドリル−５−（５，６−シヒドロキシー
２−メチル−２−インインドリニウム）メチル−７−（
（Ｚ）　−２−メトキシイミノ−２−（２−）ジチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミドツー３−セフ
ェム−４−カルボキシレート−１−オキサイド・ヨード
塩 （Ａ）で得た化合物２．３ｇ（２，５７ミリモル）をヨ
ウ化メチル（アルミナ処理）２０ｍＡ’（５２１１； ミリモル）に溶解し、暗所下Ｉ室温で１２時間放置した
。反応液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
イ（１０％メタノール・塩化メチレン）に付し、標記化
合物１．２９　ｇ（収率４９％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．９４（３Ｈ，ｂｓ）
、３．４８（２Ｈ，ｂｓ）、３．９０　（３Ｈ，ｓ　）
、４．２〜５．３（６ｇ１ｍ）、５ｉ０　（Ｉ　Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝５Ｈｚ　）、６、Ｏｓ　（Ｉ　Ｈ，ｄａ、　、
Ｔ＝５及び８Ｈｚ）、６．８３（ＩＨ，Ｓ）、６．９０
（ＩＨ，ｓ）、７．０８（ＩＨ，８）、６．９〜７．９
　（２７Ｈ１ｍ）、９２０　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ、Ｊ　＝８
Ｈｚ　）、９．４０（ＩＨ，ｂｓ）（Ｃ）ベンツヒドリ
ル−５−（５，６−シヒドロキシー２−メチル−２−イ
ンインドリニウム）メチル−７“−（（Ｚ）−２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミドツー３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ヨード塩 （Ｂ）で得た化合物１．２９　ｇ（１，１６ミリモル）
をアセトン１３ｍ１に溶解し、ヨウ化カリウム０゜７９
　（４，２ミリモル）を加え、−１０℃でアセチルクロ
ライド０．１５ｍ６（２，１１ミリモル）を滴下し、４
０分攪拌した。反応液を２％メタ重亜硫酸ナトリウム・
飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで脱水、溶媒を留去する。残有は再び同様に処理
して標記化合物１，８ｇを得、精製せずに次工程に用い
る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：、２．８８（３Ｒ，ｂ
ｓ）、２．９（２Ｈ％ｂｓ）、５．８８（３Ｈ，ｓ）、
４．６〜５．１（６Ｈ，ｍ）、５．４０　（Ｉ　Ｈ，ｄ
、　Ｊ　＝５Ｈｚ　）、５．９０（ＩＨ，ｍ）、６．８
１：　（５Ｈ，ｓ　）、７．０３（ＩＨｌｓ）、７．０
〜７．８：（２７Ｈ，ｍ）、９ｏｏ（１Ｈ％ｂｓ）、９
．６８　（Ｉ　Ｈｌｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）（Ｄ）７−（
ｌｚ）−２−（２−アミノチアゾール−↓−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−５−（５，６−シヒ
ドロキシー２−メチル−２−インインドリニウム）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート （Ｃ）で得た粗化合物を塩化メチレン２ｒＩＬｌ！及び
アニソール２ゴに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸５　
ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、
残有を塩化メチレンに溶解し、水で５回抽出した。水層
を逆相カラムクロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅ
　Ｐａｃｋ　５００／Ｃ−１８；　０．５％テトラヒド
ロフラン・水）に付し、目的物を含む分画を集め、減圧
濃縮したのち凍結乾燥し、標記の目的化合物２６１ｍｇ
（前工程からの収率４０％）を得た。

融点：１５２°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　！１４００．１７７５．１６７
０．１６１５ｃｒｎ−１ＨＭＲ（ＣＦ、Ｃ０ＯＨ）δ：
２．９８（：５Ｈ，ｂｓ）、３．２７（２Ｈ，ｂｓ）、
３．８０（５Ｈ，ｓ）、４．２〜４．８（６Ｈ，ｍ）、
４．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ−ｚ）、５．４５　（Ｉ
　Ｈ，ａａ、　、ｒ＝５及び８Ｈｚ）、６．５０（２Ｈ
，Ｓ）、６．９２（ＩＨ，ｓ）、ＺＯ〜７．７（２Ｈ％
ｍ）、８．０５　（Ｉ　Ｈ，ａ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例５ （Ａｌベンツヒドリル−３−（５，６−ジヒトロキシイ
ンインドリンー２−イル）メチル−７−〔（Ｚ）−？−
２−エトキシイミノー２−（２−）リチルアミノチアゾ
ールー４−イル〕アセトアミド〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート−１−オキサイド ベンツヒドリル−３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）−２
−エトキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミドツー３−セフェム−４−カ
ルボキシレート−１−オキサイド３ｇ（３，４５ミリモ
ル）をアセト／（、Ｑｍｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム
ｔ　１４９　（１６ミリモル）を加え、室温で１５分攪
拌した。

反応液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水したのち溶
媒を留去した。濃縮残置をジメチルホルムアミド１５ゴ
に溶解し、５，６−ジヒドロキシインインドリン・臭化
水素酸塩１．２、！９　（５，１７ミリモル）及びトリ
エチルアミン０゜７　ｍｌ　（５，０ミリモル）を加え
、室温で３時間攪拝した。減圧下ｌジメチルホルムアミ
ドを留去し、残金をフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（酢酸エチル・ｎ−ヘキサン＝に３→１：０
）に付し、標記化合物２．３３ｇ（収率６９％）を得た
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　δ　二　１．２５（３Ｈ
，ｔ、　　Ｊ＝６Ｈｚ）　、５ｉ〜？４．９　（８Ｈｌ
ｍ　）、　４．０５　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝６Ｈｚ）、５．０９（ＩＨ％ｄ、　Ｊ　＝４Ｈｚ）
、５．９２　（Ｉ　Ｈ，ｄａ、　Ｊ＝４及び８Ｈｚ）、
６．６０（ＩＨ，ｓ）、６．８　ａ（Ｉ　Ｈ，ｓ　）、
７．０１（２ＨＳｓ）、７．０〜７．８　（２５Ｈ，ｍ
　）、８．７　（１’Ｈ，ｂａ　）、８．７６（ＩＨ，
ｂｓ）（Ｂｌベンツヒドリル−６、−（５，６−ジヒド
ロキシ−２ニメチル−２−インインドリニウム）メチル
−７−（（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミドツー３
−セフェム−４−カルボキシレート−１−オキサイド−
ヨード塩（Ａ）で得た化合物２．３９．ｌｉ＋（２，４
８ミリモル）をヨウ化メチル（アルミナ処理）２０ｍＡ
！（３２一 １ミリモル）に溶解し、暗所下、−室温で１２時間放置
した。反応液をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（５％メタノール・塩化メチレン）に付し、標記
化合物２．０６ｇ（収率７５％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、　）δ：１．２５（５Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、２．９０（５Ｈ，ｂｓ）、３．３０　（
２Ｈ，ｂｓ　）、４．１５　（２Ｈ１ｑ、　Ｊ　＝６Ｈ
ｚ　）、４．１〜５．０（６Ｈ，ｍ）、５．２０　（Ｉ
　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）、６．００（ＩＨ，ｍ）、
６．７５．（２Ｈ，ｂｓ　）、６．８１（ＩＨ，ｓ）、
７．０１（ＩＨ％ｓ）、ＺＯ〜７．６（２５Ｈ１ｍ）、
８．７５（ＩＨ，ｂｓ）、９．００　（Ｉ　Ｈｌｂｄ、
　Ｊ　＝８Ｈｚ　）、９．３（ＩＨ。

ｂｅ　） （Ｃ）ベンツヒドリル−５−（５，６−シヒドロキシー
２−メチル−２−インインドリニウム）メチル−７−（
（Ｚ）−２７エトキシイミノー２−（２−トリチルアミ
ンチアゾール−４−イル）アセトアミドツー６−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ヨード塩 （Ｂｌで得た化合物２．０６ｇ（２，１ミリモル）をア
七トン２０１ｎｅに溶解し、ヨウ化カリウム１．２１　
ｇ（７，２８ミリモル）を加え、−１０℃でアセチルク
ｏライド０．２６　ｍｌ　（３，６５ミリモル）を滴下
し、４０分攪拌した。反応液を２％メタ媒を留去する。

残金を再び同様に処理して標記化合物２．６ｇを一得、
精製せずに次工程に用いた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：　１．２５　（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ　＝６Ｈｚ　）。

２．９（２Ｈ，ｍ）、３．００（２Ｈ，ｓ）、４．１５
（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　＝６Ｈｚ　）、４．５〜５．０　（
６Ｌｍ）、５．４０　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）
、５．９２（ｉＨ，ｍ）、６．７８　（２Ｈ，ｂｓ　）
、６．９０（ＩＨ，ｂｓ）、７．０１（ＩＨ，ｂｓ）、
７．１〜７．８（２５Ｈ１ｍ）、９．０（ＩＨ，ｍ）、
９６（ＩＨ，ｍ） Φ）７−［（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−（
５，６−シヒドロキシー２−メチル−２−インインドリ
ニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート （Ｃ３で得た粗化合物２．６ｇを塩化メチレン４　ｍｉ
及びアニソール４　ｍｌに溶解し、０℃でトリフルオロ
酢酸１０ｍＪを加え、１時間攪拌した。反応溶液を減圧
濃縮し、残金を酢酸エチルに溶解し、水で５回抽出した
。水相を逆相カラムクロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒｓ　
Ｐｒｅ　Ｐａｃｋ　５００／Ｃ−１８，２００ｍｌ：テ
トラヒドロフラン・水０．１−＋５：９５）に付し、目
的物を含む分画を集め、減圧濃縮したのち凍結乾燥し、
標記の目的化合物４６０■（前工程からの収率４３％）
を得た。

融点＝１４８°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４００．１７７０．１６１０．
１３４０ｔＭ−”ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）δ：　１．
０５　（ＡＨ，ｔ、　Ｊ　〜７　Ｈｚ　）、３．０６（
！ｉＨ，ｂｓ）、３４６（２Ｈ１ｂｓ）。

４．１４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、４．２〜４
．９（６Ｈ，ｍ）、５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）
、５．５２（ＩＨ，ｍ）、６．５９（２Ｈ，Ｓ）、６．
９９（ＩＨ，ｓ）、８．１８　（Ｉ　Ｈ，ｂｄ、　Ｊ〒
８Ｈｚ　）実施例６ （Ａ）ベンツヒドリル−５−（５，６−シヒドロキシー
２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−７−（
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート−１−オキサイド−ヨード塩
５．６−シヒドロキシー２−メチルインインドリン４６
０■（３，３ミリモル）、酢酸エチル２５ｍ７！の懸濁
液にＮ、○−ビストリメチルシリルアセトアミド１．６
　ｍｌ　（６，６ミリモル）を加え、５０℃で１時間攪
拌し溶解した。この・溶液を室温まで冷却したのち゛、
ベンツヒドリル−３−ヨードメチル−７−（（Ｚ）−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート−１−オキサイド２．８４ｇ（３ミリモ
ル）、酢酸エチル２０ｍＡｔの溶液へ一度に加えた。

室温で４時間攪拌したのちクロロホルム１５０ｔｎｌ及
び水３Ｑｍｌを加え分液し、有機層を無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで脱水。、濃縮した０残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィ（３〜５％メタノール−塩
化メチレン）で分離精製し、粉末状の標記化合物ｉ、　
７８　ｇ（収率５３．３％）を得た。

（Ｂ）ベンツヒドリル−５−（５，６−シヒドロキシー
２−メチル−２−インインドリニウム）メチル−７−Ｃ
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ヨ、−ド塩 （Ａ）で得た化合物１．７８．９　（ｔ　６ミリモル）
及びヨウ化カリウム１．５３９　（８ミリモル）にアセ
トン５５ｍ１を加え、−２０℃でアセチルクロライド０
．２８　ｍｌ　（４ミリモル）を滴下した。−２０〜−
１０℃で２時間攪拌したのち、ヨウ化カリウム１．５３
ｇ及びアセチルクロライド０．２８−を加え、更に同温
度で２時間攪拌した。反応液に冷１０％メタ重亜硫酸す
）　ＩＪウム水溶液−飽和食塩水（１：１）１００ｄ及
び塩化メチレジ１００ｍＡ’を加え分液し、有機層を無
水硫酸し す）　ＩＪウムで脱水６．減圧濃縮して粉末状の標記化
合物を得た。

（Ｃ）　７−　Ｃ（ｚｌ　−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
５−（５，６−シヒドロキシー２−メチル−２−イソイ
ンドリニウム）メチル−３−七フエムー４−カルボキシ
レート （Ｂｌで得た化合物を塩化メチレン１８ｍ１に溶解却 し、アニソール１．　ｆ３　ｍｌを加えたのち、冷へし
、冷トリフルオロ酢酸１８ゴを加えた。同温度で５時間
攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去した。残液に酢酸エ
チル２０１１Ｌｌを加え減圧濃縮した。この操作を２回
繰り返したのちジエチルエーテル４０ｒｕｌを加え、不
溶物を戸数した。この不溶物を５００／Ｃ−１８１００
ｍｌ）で分離精製（水３００ｍ２及び１％テトラヒドロ
フラン水溶液１１）Ｌ。

減圧下に有機溶媒を除去したのち凍結乾燥して標記の目
的化合物３３０ｒｎ９を得た。

ＩＲ及びＮＭＲは実施例４（Ｄ）で得た化合物と一致し
た。

実施例７ （Ａ）ベンツヒドリル−７−（（Ｚ）　−２−（１−ｔ
ａｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミドツー３−クロロメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート−１−オキサイド ベンツヒドリル−７（（Ｚ）　　２−（１−ｔｅｒｔ。

−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミドツー６−クロロメチル−６−セフェム−４−カ
ルボキシレート１０ｇ（１０，３ミリモル）を塩化メチ
Ｌ／７２００ｍ１過 ０分間攪拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水
溶液４０ｍ！’を加え分液したのち、有機相を無水硫酸
す）　ＩＪウムで脱水し、減圧濃縮して粉末状の標記化
合物を得た。

ｘＲ（ＫＢｒ）：１７９５．１７２０．１６８０．１５
００．１３６５．１５００．１２５０．１１７０．１１
４０．１０５０傳−１ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ６）δ：１
ｊ、６（９Ｈ，ｓ）、　１．４５（６Ｈ，ｓ）、３．９
（２Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｍ）、５．１　（１Ｈ
，ａ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、６．０　（Ｉ　Ｈ，ａａ、　Ｊ
＝５及び９Ｈｚ）、６．８１（ＩＨ，ｓ）、７．０（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．３（２５Ｈ，ｂｒｓ）、８．１５　（Ｉ
　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）、８．７（ＩＨ，５）ＣＢ
）ベンツヒドリル−７−（（Ｚ）−２−（１−ｚｅｒｉ
−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミドツー６−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート−１−オキサイド （Ａ）で得た化合物をアセトン２０　ｏｍｚＫｓ解し。

ヨウ化ナトリウム５．６ＢｆｉＣ２２，，５ミリモル）
を加え、室温で６０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル
６００ｄ及び１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液２００プ
を加え分液したのち、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮した。

残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロ１トグラフイ
（酢酸エチル−ｎ−ヘキサ：ｙ　１　：　２　）で分離
精製し、減圧濃縮したのちジインプロピルエーテルを加
え、粉末状の標記化合物７．ＯＩ（収率６３．０％）を
戸数した。

工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７９５，１７２０．１６８０．
１５００゜１３７０．１３００．１２５０．１１７０．
１１４０．１ｏｓｏｃｒｎ−” ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ：１．５５（９Ｈ，ｓ）
、１．４５（６Ｈ，ε）、３．９５（２Ｈ１ｍ）、４．
４５（２Ｈ１ｍ）、５．１　（Ｉ　Ｈ，ａ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、６．ｏ（ｉＨ，ａｄｌ、Ｔ＝５及び９Ｈ
ｚ）、６．８（ＩＨ，ｓ）、７．０（ＩＨ，ｓ）、７．
５（２５Ｈ，ｂｒｓ）、８．１５　（Ｉ　Ｈｌｄ、　、
Ｔ＝９Ｈ２）、８．７（ＩＨ，５）（Ｃ）ベンツヒドリ
ル−７Ｃ（Ｚ）　−２−（１−ｔｅｒｔ。

−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド）−５−（５，６−シヒドロキシー２−メチル
−２−インインドリニウム）メチル−６−セフェム−４
−カルボキシレート−１−オキサイド・ヨード塩５．６
−シヒドロキシー２−メチルインインドリン３４０■（
２，１ミリモル）、酢酸ブチル２５ゴの懸濁液にＮ、Ｏ
−ビストリメチルシリルアセトアミド１．　Ｏａｔ　（
４，１ミリモル）を加え、５０℃で１時間攪拌して溶解
した。この溶液を室温まで冷却したのち、（Ｂ）で得た
化合物２　ｐ　（１゜９ミリモル）、酢酸ブチル２０７
ｍの溶液へ一度に加えた。室温で６時間攪拌したのち減
圧下に溶媒を除去し、残留物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィ（３〜４％メタノール−塩化メチ
レン）で分離精製し、粉末状の標記化合物１．８４　ｇ
（収率７９Ｂ％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９５．１７２０．１６５０．１５
１０．１５００、、．１１４０ｃｒｎ−１ （Ｄ）ベンツヒドリル−７（（Ｚ）　　２−　（１−ｚ
ｅｒｚ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−３−（５，６−シヒドロキシー２−
メチル−２−インインドリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４，−力ルボキシレート・ヨード塩 （Ｃ１で得た化合物１．８４　ｇ（１，４８ミリモル）
及びヨウ化カリウム１．２５．９　（７，４ミリモル）
にアセトン２８ｍを加え、−２０℃でアセチルクロライ
ド０．２６ｒｄＣ５，，７ミリモル）を滴下した。−２
０〜−１０’Ｃで２時間攪拌したのち。

ヨウ化カリウム６００■及びアセチルクロライド０．１
５Ｍを加え、更に同温度で４時間攪拌した。反応液に冷
１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液−飽和食塩水（１
：１）１００ｎＬＪ及び塩化メチレンｉｏｏｍｚを加え
分液し、有機相を無し 水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮して粉末状の標記化
合物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７９０．１７２０．１６８０，１５
１０゜１３６０．１３００．１２２０．１１４０ｃｒｎ
−”（Ｂ）　７−　（（Ｚ）　−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチ
ルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（５，６−シ
ヒドロキシー２−メチル−２−イソインドリニウム）メ
チル−３−セフェ゛ムー４−カルボキシレート （ｐ）で得た化合物を塩化メチレン１８ｒｎｌに溶解し
、アニソール１．８ｒｎｌを加えたのち、水冷下に冷ト
リフルオロ酢酸１８ゴを加え、同温度で５時間攪拌した
。減圧下に溶媒を留去したのち、酢酸エチル２ＱｍＪを
加え減圧濃縮した。この操作を２回繰り返したのち、ジ
エチルエーテル４０ｍ／！を加え不溶物を戸数した。こ
の不溶物を水５００／Ｃ−１８１００ｍｌ　）で分離精
製（Ｈ２０５０Ｑ　ｍｌ、２％、３％テトラヒドロフラ
ン水溶液各５００　ｍｌ　）　ｔ、、減圧下に有機溶媒
を除去したのち凍結乾燥して標記の目的化合物ｓ　ｏ　
ｏ　ｍｙ　（収率６２％）を得た。

融点＝１４５°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０．１６５０，１６００，１５
２０．１４６０．１３９０．１５４０．１１９０．１１
５５ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：　１．４８　（６Ｈ，
ｂｒｓ　）、３．０５（５Ｈ，ｂｒｓ）、５．１２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５．７５（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊ
＝５及び９Ｈｚ）、６．８６（５Ｈ，ｂｒｓ）。

９．８　（Ｉ　Ｈｌｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ　）実施例８ （Ａ）ベンツヒドリル−７−１ｎ（Ｚ）−２−（ベンツ
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
ツー６−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート−１−オキ−サイド ベンツヒドリル−７−（（Ｚ＋−２−（ベンツヒドリル
オキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミドツー６−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート２
３．４ＩＣ２２，５ミリモル）を塩化メチレン５００　
ｍｌに溶解し、水冷下にメタクロル過安息香酸４．８９
Ｃ２２，３ミリモル）を１０分間で加え、更に２０分間
攪拌した。反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１
５０ｍ１を加え分液したのち、有機層を５％炭酸水素す
）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱
水し、減圧濃縮して粉末状の標記化合物を得た（精製せ
ずに次の反応に使用した）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１８００．１７ｉ、１６８０．１
５２０．１４９０．１４５０．１３７５．１２５０．１
１８０．１０９０．１０６０．１０１０．７５０．７Ｑ
Ｏｃｒｎ−”（Ｂｌベンツヒドリル−７−（（Ｚ）−２
−（ベンツヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ）
−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミドツー３−ヨードメチル−６−セフェム−４−
カルホキシレー）−１−、オキサイド （Ａ）で得た化合物をア七トン５８０　ｍｌに溶解し。

ヨウ化ナトリウム７、４　ｉ　（４９ミリモル）を加え
、室温で６０分攪拌した。反応塩に１０％チオ硫酸ナト
リウム水溶液５００　ｒｎｌと酢酸エチル１１５０ｉ／
を加え分液したのち、有機層を無水硫酸す）　ＩＪウム
で脱水、し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル・ｎ−へキサ
ン＝１：１）で分離精製し、粉末状の標記化合物ｚ２．
４ｙ（前工程からの収率８６．７％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７９５．１７２５．１６８５．１
５２０．１４９５．１４５０．１３７０．１２９０．１
２３０．１１８０．１０８５．１０６０．７５０．７Ｑ
Ｑｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　！１．９
　（２Ｈ−ｂｒｓ　）、　４．５　（２Ｈ，ｍ　）、４
．９（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．０８　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝５Ｈｚ　）、５．１（ＩＨｌｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ　
）、　６．８７　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）、６．９２（ＩＨ，
ｓ）、７．０（ＩＨ，ｓ）、７．３５（３６Ｈ。

ｍ）、　８．８５（２Ｌ　ｍ） （Ｃ）ベンツヒドリル−７−（（ｚ）　−２−（ベンツ
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
）−５−（５，６−シヒドロキシー２−メチル−２−イ
ンインドリニウム）メチル−６−セフェム−４−カルボ
キシレート−１−オキサイド・ヨード塩 ５．６−シヒドロキシー２−メチルイン、インドリン４
１０ダ（２，４８ミリモル）、酢酸ブチル２Ｑｒｎｌの
懸濁液にＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド１
．２　ｍｌ　（４，９６ミリモル）を加え、６０℃で１
時間攪拌して溶解した。この溶液を室温まで冷却したの
ち、（Ｂｌで得た化合物１．８２ｇ（１，５７ミリモル
）、酢酸ブチル２０ｍ１の溶液に一度に加、えた。室温
で１時間攪拌したのち、減圧下に溶媒を留去、残金にジ
エチルエーテル５Ｑｍｌを加え、不溶物を集め、シリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（４％メタノー
ル・塩化エチレン）で精製し、粉末状の標記化合物１．
４２　Ｎ　（収率６８％）を得た。

−ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　１８００．１７６０．１６６
０．１６１０．１５２０．１４５０．１３４５．１６０
０．１２２０．１１８０．１０９０．１０７０．１０５
５．７５０．７　Ｑ　Ｑｃｒｎ−” （ＤＪベンツヒドリル−７−１ｎ（Ｚ）−２−（ベンツ
ヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
）−３−（５，６−ジヒドｏ　＊　シー　２−メチル−
２−インインドリニウム）メチル−６−セフェム−４−
カルボキシレート・ヨード塩 （Ｃ）で得た化合物１．４２．９　（１，０１ミリモル
）及びヨウ化カリウム８９０ｍ９（５，０４ミリモル）
にアセトン２６−を加え、−２０℃でアセチルクロライ
ド０．１９　ｍｌ　（２，６８ミリモル）を滴下したの
ち、−１０℃で攪拌し、１時間後と２時間後にそれぞれ
ヨウ化カリウム８９０■（５，０４ミリモル）及びアセ
チルクロライド０．１９ｍＡ’（１６８９９モル）を追
加し、さらに１時間攪拌した。反応液に冷１０％メタ重
亜硫酸ナトリウム水溶液−・飽和食塩水（１：１）５０
ｍ及び塩化メチレン１００ｍＡ！を加え分液し、有機相
を飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムし で脱水６．減圧濃縮して粉末状の標記化合物を得た（精
製せずに次の反応に使用した）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７９０．１７２０．１６９０，
１５１５．１４９０．１４５０．１３６０．１２５０．
１２２０．１１８０．１０９０．１０２０．７５０．７
　Ｑ　Ｑｃｍ　−’（Ｅ）７−Ｈ２）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（５，６−シヒドロキシ
ー２−メチル−２−インインドリニウム）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート（Ｄ＋で得た化合物を
塩化メチレン８ｒｎｌに溶解し。

アニソール１．６　ａｔを加えたのち、水冷下にトリを
３０分４で滴下し、同温度で３時間攪拌した。

減圧下に溶媒を留去したのち、残金に９５％義酸養醸ゴ
を加え、５℃で１２時間放置した。減圧下に溶媒を留去
したのち、水２００　ｍｌ及び酢酸エチル５０ｍ１を加
え、水層は再び酢酸エチル５．００／Ｃ−１８，１００
ｍＡ’；１％ＴＨＦ　−Ｈ２Ｃ）で精製し、減圧下に有
機溶媒を留Ａ、凍結乾燥して標記化合物２１０■（前工
程からの収率３４％）を得た。

融点：１４６°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０．１６５ｏ、１６００．１５
３０．１３９０゜１３４０．１１９５．１０７０．１０
３！Ｍｍ−’ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　ａ　Ｈ２Ｃ）δ
：３．０５（３ＨＬ　ｂｒｓ　）、　４．５（２Ｈ，ｂ
ｒｓ　）、５．１　（Ｉ　ＨＬ　ｄ、Ｊ　＝５Ｈｚ　）
、５．７　（Ｉ　Ｈ，＋：Ｌ　Ｊ＝５Ｈｚ　）、６．８
　（２Ｈ１ｂｒｓ）、６．８５（ＩＨ，ｓ） 実施例９ （Ａ）ベンツヒドリル−３−（５，６−シヒドロキシイ
ンインドリンー２−イル）メチル−７−〔（Ｚｌ　−２
−イングロボキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−６−セフェム−
４−カルボキシレート−１−オキサイド ベンツヒドリル−３−１０ロメチル−７−（（Ｚ）−２
−イングロボキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド）−５−セフェム−
４−カルボキシレート−１−オキサイド２．０ｇ（２，
２６ミリモル）をに アセトン４０ｍＡ＋に溶解し、水冷下ヨウ化ナトリ＾ ラム７５０ｍ１（５ミリモル）を加え、３０分間攪拌し
た。反応溶液を減圧濃縮し、残金に酢酸エチル及び水を
加えた。有機層はメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で洗浄したのち無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水
し、減圧濃縮した。

この油状残金をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１Ｑ　ｍ
ｌに溶解し、５，６−シヒドロキシイソインドリン・臭
化水素酸塩７９ｏｒｎ９（３，４ミｌＪモル）を加えた
のち、トリエチルアミン０．４７　ｍｌ　（３゜６８ミ
リモル）を室温で滴下した。反応溶液をに 同温度で２時間攪拌したのち、減圧下。Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドを留去し、残金にクロロホルム及び水を
加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち無水
硫酸ナトリウムで脱水し。

減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィ（５％メタノール・クロロホルム）Ｋ付
し、標記化合物１．７４９　（収率７８％）を得た。

ｘＲ（ＫＢｒ）　：　１７９０．１６６０．１４９０．
１２９０ｒｎ−１ （Ｂｌベンツヒドリル−５（５，６−シヒドロキシー２
−メチル−２−インインドリニウム）メｆルー　７−　
（（Ｚｌ　−２−イングロポキシイミノ−２−（２−１
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート−１−オキサイド
・ヨード塩 （Ａ）で得た化合物１．７４．９　（１，７４ミリモル
）にヨウ化メチル１０ａ！’（１６０ミリモル）及びＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１５ｍを加え、室温で
１８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、この残金を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（４〜５
％メタノール・クロロホルム）に付し、標記化合物１．
　ＯＦ　（収率５゜％）を得た。

ＮＭ　Ｒ（ＤＭＳ　０−ｄ６）δ：　１．２５　（６Ｈ
，ｄ、　Ｊ　＝６．０　Ｈｚ）。

２．８７　（２Ｈ，ｂｒｓ　）、５．１５（ＩＨｌａ、
Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．Ｇ　Ｏ（Ｉ　Ｈ，’ｍ　）、６
．７５（ＩＨ。

Ｓ）、６．７８（ＩＨ，ｓ）、７．００（ＩＨ，ｓ）、
７、１〜７．６　（２５Ｈｌｂｒｓ）、８．７５（１Ｂ
、ｍ）、９．２８　（Ｉ　Ｈ，ｂｒａ　） （Ｃ）７−　Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−インプロポキシイミノアセトアミド）
−３−（５，６−シヒドロキシー２−メチル−２−イン
インドリニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート （Ｂ）で得た化合物１．　Ｏ、！９　（０，８７ミリモ
ル）をアセトン２０１ｒＬｌに溶解したのち、ヨウ化カ
リウム１．４５９　（８，７ミリモル）を加え、−２０
℃でアセチルクロライド０．５１　ｍｌ（４，５７ミリ
モル）を滴下した。反応溶液を一１０℃で３時間攪拌し
たのち、氷冷した２％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液に
注ぎ、沈殿物を戸数した。この沈殿物をクロロホルムに
溶解し、飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウム
で脱水し、減圧濃縮した。この残金を塩化メチレン２　
ｍｌ及びアに ニンール０．８１ｎ！！に溶解したのち、水冷下。トリ
フルオロ酢酸６ｍｌを滴下した。反応溶液を同温度で２
時間攪拌したのち、減圧濃縮し、残金に酢酸エチル及び
水を加えた。水層なｐＨ２，３に調整し、逆相カラムク
ロマトグラフィ（ｗａｔｅｒｓ　ＰｒｅＰａｃｋ　５０
０／Ｃ−１８；　２％テトラヒドロフラン・水）に付し
、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮したのち凍結乾燥
し、標記の目的化合物８３、．８ｒｎ９（収率１７％）
を得た。

融点：１７０°Ｃ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７７０．１６１０．１５１０．
１３４０副−”ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａ、　）δ：　１２
５　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ　）、５．１０（Ｉ
Ｈ，ａ、　Ｊ　＝４．５Ｈｚ）、　５．７０（ＩＨ。

ｍ）、６．７１（ＩＨｌｓ）、６．７７（２Ｈ，ｓ）、
９．４５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ　＝９．ＯＨｚ　）参考例 ベンツヒドリル−６−クロロＪｅメｆルー７−　：（（
Ｚ）　−２−メトキシイミノ−２−（２−）リチル・ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート−１−オキサイド、ヨウ化
ナトリウム及び２−メチルイソインドリンを用い、実施
例と同様にして、７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（２−メチル−２−インインドリニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートを得た。

融点：１５０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７７０．１６６０．１６２０．
１５３０．１６４５．１０６１０６０ｃ１ ｎ−１Ｎ　Ｄ、Ｏ）と：　５．２５　（６Ｈ，ｓ　）、
　！１．９８　（５Ｈ，ｓ　）。

５．１６（ｉＨ，ａ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．７６（Ｉ
Ｈ。

ａ、　Ｊ　＝４．５　Ｈｚ　）、６．９３（ＩＨ，ｓ）
、７６８（４Ｈ，ｂｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
   原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステル。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ＾６は水
   素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ＾７は保護されたカ
   ルボキシル基により置換されていてもよい直鎖状又は分
   岐状の低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、
   ＹはＳ又はＳＯを示す）で表わされる化合物又はその塩
   を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一でも異なつ
   てもよく、それぞれ水素原子、保護されていてもよい水
   酸基、メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ＾１＾１は水素
   原子又はメチル基を示す）で表わされるアミンと反応さ
   せて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾
   １＾０、Ｒ＾１＾１及びＹは前記の意味を有し、Ｘ＾■
   は陰イオンを示す）で表わされる化合物となし、これを
   必要に応じ、メチル化及び／又は還元したのち、保護基
   を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
   原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステルの製法。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾６は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ＾
   ８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一でも異なつてもよく、
   それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基、メト
   キシ基又はアセトキシ基、Ｘ＾■は陰イオンを示す）で
   表わされる化合物、その塩又はそのシリル化合物を、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ＾７は保
   護されたカルボキシル基により置換されていてもよい直
   鎖状又は分岐状の低級アルキル基を示す）で表わされる
   カルボン酸の反応性誘導体によりアシル化して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾
   １＾０及びＸ＾■は前記の意味を有する）で表わされる
   化合物となし、次いで保護基を除去することを特徴とす
   る、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
   原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステルの製法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
   原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステルを有効成分として含有する抗菌剤。