JPH0687865A - 新規な１−オキサ−１−デチアセフエム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】一般式（Ｉ）の１−オキサ−１デチアセファロ
スポリン抗生物質を合成するための中間体を提供する。 【構成】一般式（IIｂ）で示される１−オキサ−１−デ
チアセフェム化合物 〔式中Ｒ^１は、たとえば２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシ（あるいはエトキシ）イミノ
アセトアミド基であり、Ｒ^２，Ｒ^３は式（IIｂ）の
Ｒ^ａ，Ｒ^ｂでの定義と同じ〕 〔IIｂ式において、Ｒ^ａ＝Ｈ，Ｒ^ｂ＝ＣＨ_３；またはＲ
^ａ＝ＣＨ_３，Ｒ^ｂ＝Ｈであり；Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉであ
り；Ｒ^７＝Ｈ又は保護基である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は抗菌活性をもつ新規な１−オキサ
−１−デチアセフアロスポリン化合物に関するものであ
る。

【０００２】本発明者らは、広範囲な抗菌スペクトルを
有ししかも耐性菌に有効である新規なセファロスポリン
化合物の合成と探索の研究を続け、ヒトを含む動物に対
する化学療法用の抗菌剤として有効な新規１−オキサ−
１−デチアセファロスポリン化合物を創製することに成
功した。

【０００３】即ち、本発明者らは、次の一般式（Ｉ）

【化２】 〔式中、Ｒ¹ は式

【化３】 （但しＲ⁴ は低級アルキル（Ｃ₁ Ｃ₆ ）たとえばメチル
基又はエチル基である）で表わされる基、あるいは式

【化４】 （但しＲ⁵ は水素原子又は４−エチル−２，３−ジオキ
ソピペラジン−１−イル基、または環内に唯一のヘテロ
置換として窒素を２原子有し且つ下記の式の環窒素に隣
る炭素上に少なくとも１つのヘテロ基を有する５員また
は６員ヘテロ環基であり、

【化５】 ＊を付した炭素原子の部位の立体配置は（Ｒ）型又は
（Ｓ）型、あるいはこれらの混合物である）で表わされ
る基であり、Ｒ² とＲ³ は両者とも水素原子であるか、
又はＲ² とＲ³ の何れか一方が水素原子で他方がメチル
基である〕で示される１−オキサ−１−デチアセファロ
スポリン化合物を合成することに成功し、この一般式
（Ｉ）で表わされるように、３位に（２，５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，
４−トリアジン−３−イル）チオメチル基を有する１−
オキソ−１−デチアセファロスポリン類が耐性菌を含む
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して広範囲な抗菌
力を持ち且つ動物に筋肉中あるいは静脈内に投与した場
合、その抗菌剤としての効果が極めて大きいことを見い
出した。

【０００４】３位に（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン
−３−イル）チオメチル基を有するセファロスポリン化
合物は特開昭５５−１５４９８０号公報に報告されてい
るが、１−オキサ−１−デチアセファロスポリンに関す
る記載はこの公開公報になく、式（Ｉ）の化合物は新規
な化合物である。

【０００５】また、一般に、７位アミノ基の上に２−ア
ミノチアゾール−４−酢酸誘導体を置換基として有する
１−オキサ−１−デチアセファロスポリン化合物は、対
応するセファロスポリンに比べて抗菌力が劣ることが知
られている｛Ｒ．Ｂ．モリン、Ｍ．ゴーマン、ケミスト
リー・アンド・バイオロジー・オブ・β−ラクタム・ア
ンチビオチックス・２、１〜９８頁、（１９８２）、ア
カデミック・プレス（ニューヨーク）｝。然るに、一般
式（Ｉ）の本発明化合物は７位アミノ基の置換基として
２−アミノチアゾール−４−酢酸誘導体を有しているに
も拘らず、対応のセファロスポリン類（前述した特開昭
５５−１５４９８０号公報記載のもの）が全く無効なス
タフィロコッカス・フエカリスおよびシュードモナス・
エルギノーサを強く阻止すること；更に２位にメチル基
を導入すること、及び式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ⁴ の
種類を適宜選択（Ｒ⁴ がメチル又はエチル基であるのが
好ましい）することによりその抗菌力が更に増強される
ことを見い出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】従って、第一の本発明は、前記一般式
（Ｉ）の１−オキサ−１−デチアセファロスポリン化合
物、及びこれの薬学的に許容できる水和物、塩ならびに
エステルを要旨とするものである。

【０００７】一般式（Ｉ）による本発明化合物の例に
は、次のものがある。化合物No. １． （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−（２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，
２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル−１−オキ
サ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸

【化６】

【０００８】化合物No. ２． （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトア
ミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−（２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，
２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル−１−オキ
サ−１−デチアセフ−３−エム−４−カルボン酸

【化７】

【０００９】化合物No. ３． （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−
イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチアセフ−３−
エム−４−カルボン酸

【化８】

【００１０】化合物No. ４． （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−
イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチアセフ−３−
エム−４−カルボン酸

【化９】

【００１１】化合物No. ５． （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）アセトアミド］−（２
Ｓ）−２−メチル−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリア
ジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア
セフ−３−エム−４−カルボン酸

【化１０】

【００１２】化合物No. ６． （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（ホルムアミド）アセトアミド］−
（２Ｓ）−２−メチル−３−（２，５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−ト
リアジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デ
チアセフ−３−エム−４−カルボン酸

【化１１】

【００１３】化合物No. ７． （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサアミド）アセトアミド］−３−
（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメ
チル−１−オキサ−１−デチアセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸

【化１２】

【００１４】化合物No. ８． （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（ホルムアミド）アセトアミド］−３
−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオ
メチル−１−オキサ−１−デチアセフ−３−エム−４−
カルボン酸

【化１３】

【００１５】なお、上記の化合物No. は後記の表及び実
施例で参照される。

【００１６】本発明化合物（Ｉ）は一般式（Ｉ）の化合
物の溶媒和物、特に水和物を包含する。さらに本発明は
式（Ｉ）の化合物の後に詳述する如き無毒性塩及び無毒
性エステル、特に代謝上不安定なエステルを包含する。
無毒性とは医薬的に許容し得る意味である。

【００１７】本発明の式（Ｉ）で示され具体例として挙
げた新規化合物は次の特長を持っている。 （イ） 試験管におけるグラム陽性及びグラム陰性菌に
対する抗菌スペクトルとして本発明化合物No. １〜No.
８の各種細菌に対する最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）を示
す表１から明らかなように、本発明化合物は広範囲の細
菌に対して高い抗菌力を有する。比較のため、ラタモキ
セフ（Latamoxef)及びセフトリアキソン（Ceftriaxone)
のＭＩＣも表１に示す。

【００１８】また、表１から明らかな様に、本発明によ
る新規化合物は耐性菌を含む各種細菌に実用上十分に高
い抗菌力を有しているのみならず、特に、実施例１、
２、５、６で示される化合物はストレプトコッカス・フ
アエカリスに有効である大きな特長があり、また実施例
１、２、４、５、７で示される化合物はシュードモナス
・エルギノーサに有効である特長がある。

【００１９】また、本発明による一般式（Ｉ）の化合物
は本発明と同一出願人によって先に出願公開された特開
昭５９−４６２８７号公報に具体的に開示されている１
−オキサ−１−デチア−セファロスポリン誘導体と比べ
て、抗菌活性、血清中濃度およびその持続性等がすぐれ
ている特長がある。

【００２０】

【化１４】

【化１５】

【００２１】（ロ） 本発明化合物は投与された後の動
物体内に於ける血清中濃度のピーク値及びその持続性が
高いという薬理学的長所がある。これの例証実験とし
て、１群３匹のマウス（平均体重２０ｇ）を用い、供試
化合物の２５mg／kgを皮下投与した後、適時採血し、血
清を分離しその中の供試化合物濃度をエシエリヒア・コ
リを検定菌とする抗菌力検定で測定した。その結果を表
２に示す。 表 ２ ────────────────────────────── 血清中濃度（mcg/ml) ─────────────────── 供試化合物 1/12 1/4 1/2 １（時間） ────────────────────────────── 化合物No. １ ２７ ４7.７ ４１ ２4.８ 化合物No. ５ ２４ ４４ ２５ １０ 化合物No. ７ ２５ ３４ ３２ １３ ──────────────────────────────

【００２２】上記（イ）、（ロ）に例証されるごとく、
本発明による式（Ｉ）の化合物は抗菌剤として優れた性
質を有するためにヒトを含む哺乳動物の細菌感染症の治
療又は予防に非経口的又は経口的に投与しうる有用な抗
生物質である。特に、血中濃度の持続性の良さは、試験
管（in vitro) 内抗菌力を動物体（in vivo)内で発現さ
せる上で重要な要素である。

【００２３】従って第２の本発明の要旨によると、さら
に、前記一般式（Ｉ）で示される１−オキサ−１−デチ
アセファロスポリン化合物及びその無毒性の水和物塩も
しくは無毒性エステルの少くとも一つを有効成分とする
抗菌剤を提供する。

【００２４】一般式（Ｉ）の化合物の無毒性塩、すなわ
ち医薬上許容し得る塩類としては、該化合物中に存在す
るカルボキシル基との反応により生成される慣用的な非
毒性の塩（カルボキシレート）、特に無毒塩基との塩
類、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ
金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩のよう
なアルカリ土類金属塩があり、またリジン、アルギニ
ン、オルニチン、ヒスチジンのような塩基性アミノ酸と
の付加塩があり、さらに有機アミン塩、その他のセファ
ロスポリンと通常塩を形成するような塩基性塩との付加
塩がある。

【００２５】本発明化合物（Ｉ）の他の無毒性塩として
は、該化合物のアミノ基又は他の塩基性基における塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との
付加塩があり、またトリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸のような有機カルボン酸又は有機スル
ホン酸との付加塩、並びにアスパラギン酸、グルタミン
酸のような酸性アミノ酸との付加塩があり、さらに分子
間又は分子内塩等をあげることができる。

【００２６】更に、本発明化合物（Ｉ）の無毒性エステ
ルとしては、該化合物のカルボキシル基における薬学的
に許容できるエステル形成基とのエステルがあるが、そ
の中でも代謝上不安定なエステルが好ましい。後者は生
体内で加水分解して脱離し得るエステル形成基を有する
化合物である。かかるエステル形成基の例としてはアセ
トキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、α−エト
キシカルボニルオキシエチル基、フタリジル基、フェニ
ル基等をあげることができる。

【００２７】抗菌剤として使用に際し、本発明化合物
（Ｉ）はヒトの細菌性感染症の治療に対しては、成人に
対し一回投与量として５０〜１５００mg、好ましくは１
００〜１０００mgを１日１〜５回、非経口的又は経口的
に投与される。

【００２８】本発明の抗菌剤は通常、本発明の化合物と
固体又は液体の賦形剤とから構成される。剤型として
は、錠剤、カプセル、散剤、予製散剤のような固形製
剤、または注射液、点滴静注液、懸濁液、シロップのよ
うな液体製剤の型に製造される。ここに使用される固体
または液体の賦形剤としては、当該分野で公知のものが
使用される。前述のように、成分で例示したような１回
の投与量に必要な量の本発明の化合物を含むように製剤
化するのが好ましい。

【００２９】一般式（Ｉ）の本発明化合物の製造は、例
えば、次の一般式（IIａ）

【化１６】 〔式中、Ｒ² とＲ³ は両者とも水素原子であるか、又は
Ｒ² とＲ³ の何れか一方が水素原子で他方がメチル基で
あり、Ｒ⁶ はカルボキシル保護基であり、Ｘは塩素、臭
素又はヨウ素原子である〕の１−オキサ−１−デチアセ
フエム化合物を次式 R¹COOH (III) 〔式中、Ｒ¹ は一般式（Ｉ）で定義したと同じ意味であ
る〕のカルボン酸又はこれの活性誘導体でアシル化し
て、次式

【化１７】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 及びＸは前記と同じ意
味である〕の７−Ｎ−アシル化生成物を生成する工程
と、得られた式（IV）の化合物に対して次式

【化１８】 の２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−３−メルカプト−１，２，４−トリアジン
を、成るべくハロゲン化水素結合剤として作用する塩
基、例えばアルキルアミンの存在下で反応させて、次式

【化１９】 〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁶ は前と同じ意味であ
る〕の化合物を生成する工程と、この式（VI）の化合物
中に残留する保護基を常法で脱離する工程とより成る方
法によって実施できる。

【００３０】次にこの方法において、一般式（II）の化
合物から一般式（Ｉ）の化合物に至る工程を説明する。
先ず化合物（II）の７位アミノ基に所望するアシル基を
導入するために式（III)のカルボン酸を式（II）の化合
物と反応させ、これにより７位アミノ基をアシル化する
のであり、これにより式（IV）の７−Ｎ−アシル化生成
物が得られる。このアシル化法は一般によく知られる方
法でよい。

【００３１】この場合、式（III)のカルボン酸は、これ
の活性誘導体の形で用いるのが好ましく、カルボン酸
（III)の活性化体は酸ハロゲン化、酸活性エステル化、
酸無水物、混合酸無水物等であり得る。式（III)のカル
ボン酸は、活性化せずに用いてアシル化反応を行うこと
もでき、この場合には、カルボジイミド類による脱水縮
合、あるいはオキシ塩化燐法で行なわれる。アシル化反
応はジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等
の、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で反応温度−５
０℃から＋５０℃で行なわれる。

【００３２】次いで、式（IV）の７−Ｎ−アシル化生成
物の３′位ハロゲン原子（Ｘ）を、所望の３′位置換基
の導入剤としての２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−３−メルカプト−１，２，４
−トリアジン（Ｖ）と反応することにより、化合物（V
I）を得る。この置換反応自体は公知で特開昭５５−１
５４９８０号公報に開示されている。化合物（IV）と化
合物（Ｖ）とを不活性有機溶媒中、好ましくはジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド又はジ
オキサン中で混合し、０℃〜８０℃の温度で反応させ
る。式中のＸが塩素の場合、１〜２当量のヨウ化ソーダ
（NaI ）を反応系に添加することにより収率よく反応が
進行する。

【００３３】次いで化合物（VI）から残留する保護基を
脱保護することにより一般式（Ｉ）の本発明化合物を得
る。化合物（VI）に残留する保護基は１−オキサセフエ
ム環４位のカルボキシル保護基と７位側鎖２−アミノチ
アゾール部の２位アミノ基保護基である。これらの保護
基は常法で段階的あるいは同時に脱離される。Ｒ⁶ がジ
フェニルメチル基あるいはｐ−ニトロベンジル基で、２
−アミノチアゾール部の２位アミノ基がトリチル基で保
護されている場合は、接触還元法あるいは酸性試薬によ
る加水分解等で同時に脱保護される。これらの脱保護反
応それ自体は公知であり、酸性試薬としては塩酸等の鉱
酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、あるいは塩化アルミ
等のルイス酸を用い得る。

【００３４】本発明化合物（Ｉ）の前記製造法で原料化
合物として用いられる一般式（IIａ）の化合物は以下の
反応式で示される通りに製造される。

【化２０】

【化２１】 但し、上記の反応式においてＲ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁶ 及びＸは
前記と同じ意味を有する。

【００３５】上記の反応式で示される原料化合物（II
ａ）の調製法で出発物質として用いられる化合物（VII)
におけるＲ¹ もしくはＲ² がメチル基の化合物は、本出
願人らにより特開昭５９−４６２８７号、特開昭５９−
５１２９１号公報に開示した方法で合成される。また、
そのＲ¹ およびＲ² が水素原子の化合物は特開昭５４−
３０８８号、特開昭５３−２５５５１号公報に開示され
た公知物質である。式中Ｒ⁶ は前述した通りカルボキシ
ル保護基であり、一般にペニシリン、セファロスポリ
ン、１−オキサ−１−デチアセファロスポリンに広く使
用される保護基が適用できる。好ましくはｔ−ブチル
基、ジクロロエチル基、トリクロロエチル基などのアル
キル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メト
キシベンジル基、フエナシルメチル基、ジフェニルメチ
ル基などのアラルキル基がよい。中でも弱酸性下、ある
いは還元的条件下で容易に脱離できるものが最適で、例
えばジフェニルメチル基、ｐ−ニトロベンジル基が好適
である。

【００３６】化合物（IIａ）の調製に当っては、先ず第
１段階として、出発物質の化合物（VII)の７位アミノ基
を保護する目的のホルミル化により化合物（VIII）を得
る。このホルミル化は一般に知られている方法でよく、
ギ酸と無水酢酸との混合物による処理、またはギ酸の活
性エステル好ましくはトリクロロフェニルエステル

【化２２】 によりホルミル化するのが便利であり、これにより７−
Ｎ−ホルミル化化合物（VIII）を生成する。反応溶媒は
通常の有機溶媒、特に不活性溶媒が良く、好ましくは塩
化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等である。

【００３７】次の段階として、化合物（VIII）の３位Ｎ
−メチルテトラゾール基を還元的に脱離し、３−メチレ
ン−１−オキサセフアム体（IX）を得る。これには還元
剤として、亜鉛、鉄、マグネシウム等の金属粉末を用
い、水素供給源として有機酸あるいは無機酸の存在下、
不活性溶媒中、−５℃から５０℃の間で還元が行なわれ
る。好ましくは亜鉛あるいはマグネシウムをギ酸あるい
は酢酸の存在下で用い塩化メチレンあるいはジオキサン
中で還元させる。

【００３８】次いで、第３段階として化合物（IX）をハ
ロゲン化剤で処理することにより対応する３−ハロゲノ
メチル体（Ｘ）を得る。なお化合物（Ｘ）でＲ₂ 、もし
くはＲ₃ がメチル基の化合物は新規化合物であるが、一
般のセファロスポリンあるいはＲ₂ とＲ₃ とが水素原子
である化合物は公知であり、そのハロゲン化については
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエテ
ィー、９９、２８２２頁、（１９７７）及びテトラヘド
ロン、３９、No. １５、２５１５〜２５２６頁（１９８
３）に発表されたハロゲン化法が適用できる。好ましく
は、化合物（IV）に有機塩基ＤＢＵの存在下に臭素ある
いはヨウ素を反応させることにより、３−ブロムメチル
体（Ｘ）（Ｘ＝Ｂr)あるいは３−ヨードメチル体
（Ｘ）、（Ｘ＝Ｉ）を得る。３−クロルメチル体
（Ｘ）、（Ｘ＝Ｃl)は化合物（IX）にフェニルセレニル
クロリドを作用させ、得られる３−フェニルセレノ−１
−オキサセフアム体を酸化的に脱セレニル化して得られ
る。

【００３９】次いで第４段階として化合物（Ｘ）の７位
アミノ保護基のホルミル基を脱離することにより一般式
（IIａ）の化合物を得る。酸処理による脱ホルミル化反
応は広く知られる反応であるが、分子内の他の酸不安定
保護基、すなわち化合物（Ｘ）の４位カルボン酸保護基
に影響することなく選択的に脱ホルミル化を行うには無
水塩酸が好ましい。反応は不活性溶媒中−５℃から＋２
０℃の温度で、２〜８当量の無水塩酸で行なわれる。反
応後の処理の違いにより、一般式（IIａ）の化合物は遊
離塩基、あるいは塩酸塩の型で単離される。

【００４０】第３の本発明によると、一般式（IIａ）の
化合物のうちでの新規化合物、すなわち次の一般式（II
ｂ）

【化２３】 〔式中、Ｒ^a が水素原子でＲ^b がメチル基であるか、又
はＲ^a がメチル基でＲ^b が水素原子であり、Ｘは塩素、
臭素又はヨウ素原子であり、Ｒ⁷ は水素原子又はカルボ
キシル基の保護基である〕の１−オキサ−１−デチアセ
フエム化合物が重要な中間体化合物として提供される。

【００４１】次に本発明を実施例について詳細に説明す
る。

【００４２】実施例１ (1) ７β−ホルムアミド−２β−メチル−３−（１−メ
チル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１
−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルの製造

【化２４】 （但しＭe はメチル基、Ｐh はフェニル基を示す、以下
同様）。７β−アミノ−２β−メチル−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−１−
オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル８００mgとギ酸２，４，５−ト
リクロルフェニルエステル４４０mgを塩化メチレン４０
mlに溶解し、室温で２０時間放置後濃縮した。残留物を
酢酸エチルで洗浄し、塩化メチレンで再結晶すると表題
の化合物の６６４mg（７９％）を得た。 ＩＲ（ヌジョール）、ν_max （cm^-1) ：１７７９、１７
２２、１６６２ ＮＭＲ（CDCl₃)、δ(ppm) ： 1.55 (3H, d, J=6.6Hz)、
3.82 (3H, s)、4.73、4.05 (2H, ABq, J=13.7Hz)、4.89
(1H, q, J=6.6Hz) 、5.11 (1H, d, J=3.9Hz)、5.76 (1
H, dd, J=9.5 、6.5Hz)、6.89 (1H, s)、7.10〜7.70 (1
0H, m) 、8.28(1H, s)

【００４３】(2) ７β−ホルムアミド−２β−メチル−
１−オキサ−１−デチア−３−メチレンセフアム−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステルの製造

【化２５】 前項（1)の生成物、すなわち７β−ホルムアミド−２β
−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル３７
０mgを塩化メチレン７mlに溶解し、酢酸２．０ml、金属
マグネシウム１７０mgを加え、室温で４０分間攪拌した
後、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶
解し、飽和重曹水、水で洗浄後 MgSO₄で乾燥し、濃縮し
た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで
精製し、表題化合物の１６６mg（５８％）を得た。 ＩＲ（CHCl₃)、ν_max （cm^-1) ：１７８０、１７４１、
１６９５ ＮＭＲ（CDCl₃)、δ(ppm) ： 1.37 (3H, d, J=6.3Hz)、
4.37 (1H, q, J=6.3Hz) 、5.13 (1H, s)、5.29 (1H,
s)、5.36 (1H, s)、5.41 (1H, d, J=3.5Hz) 、5.61 (1
H, dd, J=10.1、3.5Hz)、6.20 (1H, d, J=10.1Hz)、6.8
5 (1H, s)、7.10〜7.40 (10H, m) 、8.19 (1H, s)

【００４４】(3) ７β−ホルムアミド−２β−メチル−
３−クロルメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの製造

【化２６】 前項（2)の生成物、すなわち７β−ホルムアミド−２β
−メチル−１−オキサ−１−デチア−３−メチレンセフ
エム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル３００
mg、フェニルセレニルクロライド２８０mgを塩化メチレ
ン８mlに溶解し、室温で５時間攪拌後、氷冷下４０％水
性過酢酸３００mgを加え室温で３０分間攪拌した。反応
液を飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、次に水で
洗浄し、 MgSO₄で乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物の２
５０mg（７７％）を得た。 ＩＲ（CHCl₃)、ν_max （cm^-1) ：１７９７、１７２３、
１６９７ ＮＭＲ（CDCl₃)、δ(ppm) ： 1.51 (3H, d, J=6.6Hz)、
4.11、5.16 (2H, ABq,J=12.5Hz)、4.78 (1H, q, J=6.6H
z) 、5.12 (1H, d, J=3.7Hz) 、5.77 (1H, dd, J=9.9
、3.7Hz)、6.28 (1H, d, J=9.9Hz) 、6.90 (1H, s)、
7.10〜7.60 (10H,m) 、8.24 (1H, s)

【００４５】(4) ７β−アミノ−２β−メチル−３−ク
ロルメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの製造

【化２７】 前項（3)の生成物、すなわち７β−ホルムアミド−２β
−メチル−３−クロルメチル−１−オキサ−１−デチア
−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル２００mgをメタノール２mlに溶解し、６Ｎ−HCl ジ
オキサン溶液、７５μl を加え、室温で３０分間攪拌し
濃縮した。残留物をエーテルで洗浄し乾燥すると、表題
化合物を塩酸塩として２００mg（定量的収量）を得た。
下記の物性は表題化合物の遊離塩基の値を示す。 ＩＲ（CHCl₃)、ν_max （cm^-1) ：１７８３、１７２０ ＮＭＲ（CDCl₃)、δ(ppm) ： 1.52 (3H, d, J=6.7Hz)、
1.85 (2H, s)、4.11、5.15 (2H, ABq, J=12.8Hz)、4.49
(1H, d, J=4.0Hz) 、4.77 (1H, q, J=6.8Hz)、5.04 (1
H, d, J=4.0Hz) 、6.90 (1H, s)、7.10〜7.60 (10H, m)

【００４６】(5) （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−
（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメ
チル−１−オキサ−２−デチア−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（化合物No. １）ジナトリウム塩の製造

【化２８】 （イ）（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸１０８mgと前項
（4)で得られた７β−アミノ−２β−メチル−３−クロ
ルメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩１００mg
を塩化メチレン３mlに溶解し、−２０℃でピリジン８７
μl 、オキシ塩化リン２９μl を加え、同温度で３０分
間、さらに氷冷下で３０分間攪拌してアシル化反応を行
った。反応液を氷水、飽和重曹水、水で順次洗浄し、Mg
SO₄ で乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン−酢酸エチル
（５：１））で精製すると、次式

【化２９】 （但しＴr はトリチル基）で示される７β−［（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（メトキシイミノ）アセトアミド］−２β−メチル−
３−クロルメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの１４
０mg（７５％）を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)、δ(ppm) ： 1.48 (3H, d, J=6.8Hz)、
4.10、5.18 (2H, ABq,J=12.3Hz)、4.05 (3H, s)、4.77
(1H, q, J=6.8Hz) 、5.13 (1H, d, J=3.9Hz)、5.77 (1
H, dd, J=3.8 、10.5Hz) 、6.80 (1H, s)、6.89 (1H,
s)、7.10〜7.90(25H, m)

【００４７】（ロ） 前項（イ）の生成化合物１４０m
g、２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
３−メルカプト−５−オキソ−１，２，４−トリアジン
・ナトリウム塩３６mg、沃化ナトリウム２５mgをＤＭＦ
１mlに溶解し、室温で１時間攪拌して置換反応を行っ
た。反応液を酢酸エチル６mlで希釈し、酸性水（pH３．
０）、次に水で洗浄し、MgSO₄ で乾燥後濃縮した。残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム−メタノール（２０：１））で精製す
ると、次式

【化３０】 で示される７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド］−２β−メチル−３−（２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４
−トリアジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ−１
−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルの１３０mg（８１％）を得た。 ＮＭＲ（CDCl₃)、δ(ppm) ： 1.50 (3H, d, J=6.9Hz)、
3.59 (3H, s)、4.06 (3H, s)、4.08、4.50 (2H, ABq, J
=13.0Hz)、4.72 (1H, q, J=6.8Hz) 、5.12 (1H, d, J=
3.8Hz) 、5.73 (1H, dd, J=3.8 、10.3Hz) 、6.77 (1H,
s)、6.92 (1H,s)、7.10〜７．８０ （２５Ｈ， ｍ）

【００４８】（ハ） 前項（ロ）の生成化合物１２０ｍ
ｇを氷冷したトリフロル酢酸１．２mlとアニソール０．
２mlとの混液に加え、同温度で３０分間攪拌して脱保護
反応を行った後、イソプロピルエーテル（ＩＰＥ）６ml
を加え生成する沈殿を濾取した。この沈殿物７０mg及び
重曹３０mgを水１mlに溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０
のカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：水）で精製す
ると、目的の表題化合物である（６Ｒ，７Ｒ）−７−
［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−（２Ｓ）−２
−メチル−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３
−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジナトリウム塩４０mgを得
た。 ＩＲ（KBr)、ν_max （cm^-1) ：１７６５、１６６０、１
６００ ＮＭＲ（D₂O)、δ(ppm) ： 1.44 (3H, d, J=6.6Hz)、3.
63 (3H, s)、3.97 (3H, s)、3.96、4.46 (2H, ABq, J=1
3.9Hz)、5.24 (1H, d, J=3.4Hz) 、5.51 (1H,d, J=3.4H
z) 、7.06 (1H, s)

【００４９】実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトア
ミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−（２，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，
２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル−１−オキ
サ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸（化合
物No. ２）ジナトリウム塩の製造

【化３１】 （但しＥt はエチル基）実施例１（5)の（イ）項で用い
た（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸の代りに（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−エ
トキシイミノ酢酸を用いて実施例１（5)の（イ）、
（ロ）、（ハ）と同様の反応を行なうと、目的とする表
題化合物のジナトリウム塩を得た。 ＩＲ（KBr)、ν_max （cm^-1) ：１７６５、１６６０、１
６００ ＮＭＲ（D₂O)、δ(ppm) ： 1.20 (3H, t, J=7.1Hz)、1.
36 (3H, d, J=6.8Hz)、3.54 (3H, s)、3.87、4.40 (2H,
ABq, J=14.0Hz)、4.15 (2H, q, J=7.1Hz) 、5.16 (1H,
d, J=3.6Hz) 、5.44 (1H, d, J=3.6Hz) 、6.96 (1H,
s)

【００５０】実施例３ (1) ７β−ホルムアミド−３−クロルメチル−１−オキ
サ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステルの製造

【化３２】 実施例１（2)で得た７β−ホルムアミド−１−オキサ−
１−デチア−３−メチレンセフアム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル４００mgを塩化メチレン１０ml
に溶解し、これにフェニルセレニルクロライド４５８mg
を加え、室温で１時間攪拌後、氷冷下に４０％水性過酢
酸５００mgを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を
飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、水で順次洗浄
し、MgSO₄ で乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン−酢酸エ
チル（３：１））で精製すると、表題化合物の３３０mg
（７５％）を得た。 ＩＲ（CHCl₃)、ν_max （cm^-1) ：１７８２、１７２０、
１６９１ ＮＭＲ（CDCl₃)、δ(ppm) ： 4.47 (4H, s) 、5.05 (1
H, d, J=3.9Hz) 、5.73(1H, dd, J=9.6 、3.9Hz)、6.43
(1H, d, J=9.6Hz) 、6.88 (1H, s)、7.10〜7.60 (10H,
m) 、8.18 (1H, s)

【００５１】(2) ７β−アミノ−３−クロルメチル−１
−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステルの製造 前項（1)で得た７β−ホルムアミド−３−クロルメチル
−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル３３０mgをメタノール３
mlに溶解し、６Ｎ−塩酸ジオキサン溶液０．６０mlを加
え、室温で３０分間攪拌後濃縮した。残留物を塩化メチ
レンから結晶化すると、表題化合物を塩酸塩として２６
９mg（８９％）得た。遊離塩基としての物性を下記に示
す。 ＩＲ（CHCl₃)、ν_max （cm^-1) ：１７９０、１７２２ ＮＭＲ（CDCl₃)、δ(ppm) ： 2.50 (2H, s) 、4.30〜4.
75 (5H, m)、4.97 (1H, d)、6.90 (1H, s)、7.20〜7.60
(10H, m) (3) （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−
３−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−
セフエム−４−カルボン酸（化合物No.３）ジナトリウ
ム塩の製造

【００５２】（イ）（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸２５
０mgと前項（2)で得た７β−アミノ−３−クロルメチル
−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩２００mgを塩化メ
チレン４mlに溶解し、−２０℃でピリジン１８０μl 、
オキシ塩化リン６０μl を加え、同温度で３０分間そし
て氷冷下で３０分間攪拌した。反応液を氷水４ml×２、
飽和重曹水、水で順次洗浄し、MgSO₄ で乾燥後濃縮し
た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：トルエン−酢酸エチル（５：１））で精製
すると、次式

【化３３】 で示される。７β−［（Ｚ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド］−３−クロルメチル−１−オキサ−１−デ
チア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルの２６０mg（６９％）を得た。 ＩＲ（CHCl₃)、ν_max （cm^-1) ：１８００、１７２５、
１６８５ ＮＭＲ（CDCl₃)、δ(ppm) ： 4.05 (3H, s) 、4.54 (4
H, s)、5.12 (1H, d, J=3.8Hz) 、5.77 (1H, dd, J=9.3
、3.8)、6.76 (1H, s)、6.91 (1H, s)、7.10〜7.60 (2
5H, m)

【００５３】（ロ） 前項（イ）の生成化合物１３３mg
、２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
３−メルカプト−５−オキソ−１，２，４−トリアジン
・ナトリウム塩３４mg、沃化ナトリウム２８mgをＤＭＦ
１mlに溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル６mlで希釈し、酸性水（pH３．０）、水で洗浄し、
乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール（１
０：１））で精製すると、７β−［（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（メトキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（２，５−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４
−トリアジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ−１
−デチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルの１２０mg（７９％）を得た。

【００５４】（ハ） 前項（ロ）の生成化合物１２０mg
を氷冷下トリフルオロ酢酸１．５mlとアニソール０．２
mlとの混液に加え、同温度で３０分間攪拌後イソプロピ
ルエーテル（ＩＰＥ）６mlを加え、生成する沈殿を濾取
した。この沈殿物７２mg、重曹３０mgを水２mlに溶解
し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒：水）で精製すると、目的の表題化合物と
して（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−
３−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−
セフエム−４−カルボン酸ジナトリウム塩を得た。 ＩＲ（KBr)、ν_max （cm^-1) ：１７６５、１６６０、１
６００ ＮＭＲ（D₂O)、δ(ppm) ： 3.60 (3H, s) 、3.95 (3H,
s)、4.04、4.33 (2H,d, J=14Hz)、4.54 (2H, s)、5.25
(1H, d, J=3.6Hz) 、5.56 (1H, d, J=3.6Hz)、6.96 (1
H, s)

【００５５】実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−
イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフ
エム−４−カルボン酸（化合物No. ４）ジナトリウム塩
の製造 実施例３（3)の（イ）項で用いた（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸の代りに（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸を用い
て同様に反応を行なうと、目的とする表題化合物のジナ
トリウム塩を得た。 ＩＲ（KBr)、ν_max （cm^-1) ：１７６５、１６７０、１
６００ ＮＭＲ（D₂O)、δ(ppm) ： 1.33 (3H, t, J=7.0Hz)、3.
69 (3H, s)、4.14、4.40 (2H, ABq, J=12.0Hz)、4.30
(2H, q, J=7.0Hz) 、4.63 (2H, s)、5.34 (1H,d, J=3.7
Hz) 、5.64 (1H, d, J=3.7Hz) 、7.05 (1H, s)

【００５６】実施例５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）アセトアミド］−（２
Ｓ）−２−メチル−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリア
ジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア
−３−セフエム−４−カルボン酸（化合物No. ５）ジナ
トリウム塩の製造

【００５７】(1) ７β−アミノ−２β−メチル−３−ク
ロルメチル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩２２７mgと、
ＤＬ−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボキサミド）−２−（トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸カリウム塩３４１mgを塩化メチレ
ン６mlに溶解し、−２０℃でピリジン１６０μl 、オキ
シ塩化リン６５μl を加え同温度で３０分間、さらに氷
冷下で３０分間攪拌した。反応液を酸性水（pH３．
０）、飽和重曹水、水で順次洗浄し、MgSO₄ で乾燥後濃
縮した。得られたジアステレオマー、Ｒf ＝０．４３の
化合物とＲf ＝０．２６の化合物（シリカゲルのクロマ
トグラフィー上酢酸エチルで展開）をシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：トルエン−酢酸エチ
ル（１：２））で分離、精製すると、次式

【化３４】 で示される７β−［２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−２
β−メチル−３−クロルメチル−１−オキサ−１−デチ
ア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルを、それぞれ１７２mg（Ｒf ＝０．４３の化合
物）、１４９mg（Ｒf ＝０．２６の化合物）を得た。Ｒf ＝０．４３の化合物 ： ＮＭＲ（CDCl₂)、δ(ppm) ： 1.22 (3H, t, J=7.3Hz)、
1.26 (3H, d, J=5.9Hz) 、3.47〜4.20 (4H, m)、4.04、
5.11 (2H, ABq, J=12.4Hz)、4.11 (2H, q, J=7.3Hz) 、
4.65 (1H, q, J=5.9Hz) 、5.07 (1H, d, J=4.0Hz) 、5.
55 (1H, d, J=7.3Hz) 、5.71 (1H, dd, J=3.7 、9.5H
z)、6.26 (1H, s)、6.58 (1H, s)、6.88 (1H, s)、7.20
〜7.60 (25H, m) 、7.85 (1H, d, J=9.5Hz) 、9.75 (1
H, d, J=7.4Hz)Ｒf ＝０．２６の化合物 ： ＮＭＲ（CDCl₂)、δ(ppm) ： 1.21 (3H, t, J=7.1Hz)、
1.39 (3H, d, J=6.6Hz) 、3.50〜4.18 (4H, m)、4.04、
5.16 (2H, ABq, J=12.4Hz)、4.11 (2H, q, J=7.1Hz) 、
4.73 (1H, q, J=6.6Hz) 、4.75 (1H, d, J=4.0Hz) 、5.
50 (1H, d, J=6.9Hz) 、5.64 (1H, dd, J=4.0 、9.1H
z)、6.29 (1H, s)、6.58 (1H, s)、6.87 (1H, s)、7.20
〜7.50 (25H, m) 、7.57 (1H, d, J=9.1Hz) 、９．７７
（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ）

【００５８】（２） 以下、上記化合物（Ｒf ＝０．４
３）について記述するが、他の化合物（Ｒf ＝０．２
６）も同様に処理する。この化合物（Ｒf ＝０．４３）
１１３mgと２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−３−メルカプト−５−オキソ−１，２，４−トリ
アジン・ナトリウム塩２３mgとNaI １７mgとＤＭＦ０．
５mlに溶解し、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チル４mlで希釈し、酸性水（pH３．０）、次に水で洗浄
し、MgSO₄ で乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール（２０：１））で精製すると、７β−［２−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−２β−メチル−３−（２，
５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
ソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメチル−
１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステルの１１５mgを得た。

【００５９】(3) 前項（2)の生成化合物１１５mgをトリ
フルオロ酢酸１．２mlとアニソール０．２mlとの混液に
氷冷下加え、同温度で３０分間攪拌後、ＩＰＥを加え、
生成する沈殿を濾取した。この沈殿と重曹３５mgを水１
mlに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：水）で精製すると目的の表題化合物（化合
物No. ５）のジナトリウム塩を得た。このものは下記の
物性を示した。 ＩＲ（KBr)、ν_max （cm^-1) ：１７６５、１７１０、１
６７５、１６１０ ＮＭＲ（D₂O)、δ(ppm) ： 1.18 (3H, t, J=7.4Hz)、1.
35 (3H, d, J=6.6Hz)、3.30〜4.10 (4H, m)、3.50 (2H,
q, J=7.4Hz) 、3.61 (3H, s)、3.94、4.43 (2H, ABq,
J=13.3Hz)、5.12 (1H, d, J=4.6Hz) 、5.42 (1H, s)、
5.43 (1H, d, J=4.6Hz) 、6.76 (1H, s)、 他方、前記の化合物（Ｒf ＝０．４３）と同様にして、
Ｒf ＝０．２６の異性体から得た（６Ｒ，７Ｒ）−７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）アセトアミド］−（２Ｓ）−２−メチル−３−
（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメ
チル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（化合物No. ５）ジナトリウム塩は下記の物性
を示した。 ＩＲ（KBr)、ν_max （cm^-1) ：１７６３、１７１０、１
６７８、１６１０ ＮＭＲ（D₂O)、δ(ppm) ： 1.18 (3H, t, J=7.3Hz)、1.
42 (3H, d, J=6.6Hz)、3.30〜4.10 (4H, m)、3.50 (2H,
q, J=7.3Hz) 、3.62 (3H, s)、3.94、4.44 (2H, ABq,
J=13.9Hz)、5.17 (1H, d, J=3.6Hz) 、5.37 (1H, d, J=
3.6Hz) 、5.43(1H, s)、6.74 (1H, s)

【００６０】実施例６ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（ホルムアミド）アセトアミド］−
（２Ｓ）−２−メチル−３−（２，５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−ト
リアジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デ
チア−３−セフエム−４−カルボン酸（化合物No. ６）
ジナトリウム塩の製造

【００６１】(1) ７β−アミノ−２β−メチル−３−ク
ロルメチル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル塩酸塩１３０mgとＤ
Ｌ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−ホルムアミド酢酸ナトリウム塩１３６mgを塩化メ
チレン１０mlに溶解し、−２０℃でピリジン１０５μl
、オキシ塩化リン３５μl を加え、同温度で３０分
間、さらに氷冷下で３０分間攪拌した。反応液を酸性水
（pH３．０）、飽和重曹水、水で順次洗浄し、MgSO₄ で
乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：トルエン−酢酸エチル（１：
１））で精製すると、７β−［ＤＬ−２−［２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ホルムアミ
ド）アセトアミド］−２，３−メチル−３−クロルメチ
ル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステルの１６０mgを得た。 ＩＲ（CHCl₃)、ν_max （cm^-1) ：１７７６、１７２５、
１６６０ ＮＭＲ（CDCl₃)、δ(ppm) ： 1.27 、1.38 (3H, d)、4.
05、5.13 (2H, ABq)、4.66、4.73 (1H, q)、4.95、5.07
(1H, d)、5.50、5.55 (1H, d)、5.64、5.71 (1H, dd)
、6.29 (1H, s)、6.58 (1H, s)、6.88 (1H, s)、7.20
〜7.60 (25H, m)、8.34 (1H, s)、9.77 (1H, d)

【００６２】(2) 前項（1)の生成化合物１６０mgと２，
５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−メル
カプト−５−オキソ−１，２，４−トリアジン・ナトリ
ウム塩４１mgと沃化ナトリウム３４mgとをＤＭＦ１mlに
溶解し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル１
０mlで希釈し、酸性水（pH３．０）、次に水で洗浄し、
MgSO₄ で乾燥後濃縮した。残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノ
ール（１０：１））で精製すると、７β−［ＤＬ−２−
［２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（ホルムアミド）アセトアミド］−２β−メチル−３−
（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメ
チル−１−オキサデチア−３−セフエム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステルの１５０mgを得た。

【００６３】(3) 前項（2)の生成化合物１５０mgを氷冷
下にトリフルオロ酢酸２ml、アニソール０．２mlの混液
に加え、同温度で３０分間攪拌後ＩＰＥ１０mlを加え、
生成する沈殿を濾取した。この沈殿物１００mg及び重曹
５０mgを水１mlに溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：水）で精製する
と、目的とする表題化合物（化合物No. ６）のジナトリ
ウム塩の５５mgを得た。 ＮＭＲ（D₂O)、δ(ppm) ： 1.39 、1.45 (3H, d)、3.61
(3H, s)、3.81、4.42(2H, ABq)、5.12、5.16 (1H,
d)、5.37、5.43 (1H, d)、5.42、5.43 (1H, s)、6.76
(1H, s)、8.18 (1H, s)

【００６４】実施例７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサアミド）アセトアミド］−３−
（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオメ
チル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（化合物No. ７）ジナトリウム塩の製造

【００６５】(1) ７β−アミノ−３−クロルメチル−１
−オキサデチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル塩酸塩３５０mgとＤＬ−２−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸カリウム塩５６０mgを塩化メチレン２０mlに溶
解し、−２０℃でピリジン２６０μl 、オキシ塩化リン
８５μl を加え、同温度で３０分間さらに氷冷下に３０
分間攪拌した。反応液を酸性水（pH３．０）、飽和重曹
水、水で順次洗浄し、MgSO₄ で乾燥後濃縮した。得られ
るジアテレオマー、Ｒf ＝０．４６の化合物、Ｒf ＝
０．２４の化合物（シリカゲルのクロマトグラフィー上
酢酸エチルで展開）をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：トルエン−酢酸エチル（１：１））
で分離、精製すると、７β−［２−（４−エチル−２，
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−クロルメチル−１−オキサデチア−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルをそ
れぞれ１８０mg（Ｒf ＝０．４６の化合物）、２００mg
（Ｒf＝０．２４の化合物）を得た。Ｒf ＝０．４６の化合物 ＮＭＲ（CDCl₂)、δ(ppm) ： 3.40 〜4.30 (4H, m)、4.
35、4.23 (2H, ABq, J=18Hz)、4.48、4.37 (2H, ABq, J
=15Hz)、5.04 (1H, d, J=40Hz)、5.59 (1H, d,J=10H
z)、5.75 (1H, dd, J=4.10Hz) 、6.23 (1H, s)、6.68
(1H, s)、6.90 (1H, s)、7.10〜7.60 (25H, m)Ｒf ＝０．２４の化合物 ＮＭＲ（CDCl₂)、δ(ppm) ： 3.40 〜4.30 (4H, m)、4.
47 (2H, s)、4.59、4.40 (2H, ABq, J=12Hz)、5.66 (1
H, d, J=4Hz) 、5.52 (1H, d, J=9Hz) 、5.67 (1H, dd,
J=4 、9Hz)、6.28 (1H, s)、6.68 (1H, s)、6.89 (1H,
s)、7.10〜7.60(25H, m)

【００６６】(2) 以下、上記化合物（Ｒf ＝０．４６）
について記述するが他の化合物（Ｒf ＝０．２４）も同
様に処理した。この化合物（Ｒf ＝０．４６）１２５mg
と２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３
−メルカプト−５−オキソ−１，２，４−トリアジン・
ナトリウム塩２５mgとNaI ２１mgとＤＭＦ１mlに溶解
し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル６mlで
希釈し、酸性水（pH３．０）、水で洗浄し、MgSO₄で乾
燥後濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール（１
０：１））で精製すると、７β−［２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−トリアジン−
３−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチア−３−
セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの
１２０mgを得た。

【００６７】(3) 前項（2)の生成化合物１２０mgをトリ
フルオロ酢酸１．２mlとアニソール０．２mlとの混液に
氷冷下加え、同温度で３０分間攪拌後、ＩＰＥを加え、
生成する沈殿を濾取した。この沈殿物と重曹３２mgとを
水２mlに溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０のカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：水）で精製すると、目的と
する表題化合物（化合物No. ７）のジナトリウム塩５０
mgを得た。 ＩＲ（KBr)、ν_max （cm^-1) ：１７６２、１７１０、１
６７３、１６００ ＮＭＲ（D₂O)、δ(ppm) ： 1.18 (3H, t, J=7.4Hz)、3.
50 (2H, q, J=7.4Hz)、3.40〜4.10 (4H, m)、3.59 (3H,
s)、4.04、4.28 (2H, ABq, J=14.5Hz)、4.43(2H, s)、
5.12 (1H, d, J=4.0Hz) 、5.43 (1H, d, J=4.0Hz) 、5.
45 (1H, s)、6.68 (1H, s) 他方化合物（Ｒf ＝０．２４）より同様に得られる表題
化合物( 化合物No. ７）のジナトリウム塩は下記の物性
を示した。 ＩＲ（KBr)、ν_max （cm^-1) ：１７６５、１７１０、１
６７７、１６１０ ＮＭＲ（D₂O)、δ(ppm) ： 1.18 (3H, t, J=7.4Hz)、3.
48 (2H, q, J=7.4Hz)、3.40〜4.10 (4H, m)、3.59 (3H,
s)、4.07、4.29 (2H, ABq, J=14.3Hz)、4.47(2H, s)、
5.18 (1H, d, J=4.0Hz) 、5.43 (1H, d, J=4.0Hz) 、5.
45 (1H, s)、6.68 (1H, s)

【００６８】実施例８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（ホルムアミド）アセトアミド］−３
−（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
５−オキソ−１，２，４−トリアジン−３−イル）チオ
メチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエム−４−
カルボン酸（化合物No. ８）ジナトリウム塩の製造

【００６９】(1) ７β−アミノ−３−クロルメチル−１
−オキサデチア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル塩酸塩１７４mgとＤＬ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ホルムア
ミド酢酸ナトリウム塩２７９mgを塩化メチレン１０mlに
溶解し、−２０℃でピリジン１３０μl 、オキシ塩化リ
ン４７μl を加えて同温度で３０分間、さらに氷冷下で
３０分間攪拌した。反応液を酸性水（pH３．０）、飽和
重曹水、水で順次洗浄し、MgSO₄ で乾燥後濃縮した。残
留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：トルエン−酢酸エチル（１：１））で精製すると、
７β−［ＤＬ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（ホルムアミド）アセトアミド］−３
−クロルメチル−１−オキサ−１−デチア−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルの２３５
mgを得た。 ＮＭＲ（CDCl₂)、δ(ppm) ： 4.30 、4.61、4.32、4.60
(2H, ABq)、4.30、4.43 (2H, s)、5.00、5.05 (1H,
d)、5.50、5.52 (1H, d)、5.55、5.66 (1H, dd)、6.2
0、6.22 (1H, s)、6.60、6.64 (1H, s)、6.89、6.96 (1
H, s)、7.10〜7.70(25H, m) 、8.20、8.24 (1H, s)

【００７０】(2) 前項（1)の生成化合物１９０mgと２，
５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−３−メル
カプト−５−オキソ−１，２，４−トリアジン・ナトリ
ウム塩５０mgとNaI ４２mgとをＤＭＦ１mlに溶解し、室
温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル７mlで希釈
し、酸性水（pH３．０）、次に水で洗浄し、MgSO₄ で乾
燥後濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール（１
０：１））で精製すると、７β−［ＤＬ−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（ホルムア
ミド）アセトアミド］−３−（２，５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−１，２，４−ト
リアジン−３−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デ
チア−３−セフエム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステルの１７６mgを得た。

【００７１】(3) 前項（2)の生成化合物１７６mgを氷冷
下でトリフロル酢酸２mlとアニソール０．２mlとの混液
に加え、同温度で３０分間攪拌後、ＩＰＥ１０mlを加
え、生成する沈殿を濾取した。この沈殿物１０５mgと重
曹５４mgとを水１mlに溶解し、ダイヤイオンＨＰ−２０
のカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：水）で精製す
ると、目的とする表題化合物（化合物No. ８）のジナト
リウム塩６２mgを得た。 ＮＭＲ（D₂O)、δ(ppm) ： 3.60 (3H, s) 、3.96、4.25
(2H, ABq)、4.43、4.48 (2H, s)、5.10 (1H, d)、5.45
(1H, s)、5.38、5.56 (1H, d)、6.64 (1H, s)、８．１
３ （１Ｈ， ｓ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柴原 聖至 東京都町田市つくし野３−18−30 (72)発明者 小此木 恒夫 神奈川県横浜市緑区すすき野２丁目５−11 −402 (72)発明者 村井 安 神奈川県横須賀市二葉２−37−19 (72)発明者 深津 俊三 東京都新宿区市ヶ谷田町１−13 (72)発明者 仁井田 太郎 神奈川県横浜市旭区中希望が丘127 (72)発明者 若澤 正 神奈川県横浜市金沢区釜利谷町2602−53 (72)発明者 バートン ジー．クリステンセン アメリカ合衆国．07010 ニュージャーシ ィ．クリフサイド．アンダーソン アヴェ ニュー 770．アパートメント 19エッチ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式 【化１】 〔式中、Ｒ^a が水素原子でＲ^b がメチル基であるか、又
   はＲ^a がメチル基でＲ^b が水素原子であり、Ｘは塩素、
   臭素又はヨウ素原子であり、Ｒ⁷ は水素原子又はカルボ
   キシル基の保護基である〕で示される１−オキサ−１−
   デチアセフエム化合物。