JPS62103092A - β−ラクタム誘導体 - Google Patents
β−ラクタム誘導体Info
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- JPS62103092A JPS62103092A JP61166678A JP16667886A JPS62103092A JP S62103092 A JPS62103092 A JP S62103092A JP 61166678 A JP61166678 A JP 61166678A JP 16667886 A JP16667886 A JP 16667886A JP S62103092 A JPS62103092 A JP S62103092A
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- Japan
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- compound
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- acid
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般式
で表わされるβ−ラクタム誘導体〔式中、Ｒ１及びＲＳ
は水素原子又はアミノ基の保護基であり、Ｒ８は水素原
子、塩生成カチオン、カルボン酸の保護基又はアニオン
であり、Ｒ３は水素原子又はＣＨｔＲ’ （Ｒ’は水素
原子又は求核性化合物残基である。）であり、Ｘはイオ
ウ原子又は、Ｎ−Ｍｅ基であろ、〕。
は水素原子又はアミノ基の保護基であり、Ｒ８は水素原
子、塩生成カチオン、カルボン酸の保護基又はアニオン
であり、Ｒ３は水素原子又はＣＨｔＲ’ （Ｒ’は水素
原子又は求核性化合物残基である。）であり、Ｘはイオ
ウ原子又は、Ｎ−Ｍｅ基であろ、〕。
従来、ペニシリンおよびセファロスポリン系化合物はダ
ラム陽性菌、ダラム陰性菌に対し、広い抗菌活性を示し
、いくつかの半合成ペニシリン又はセファロスポリンが
市販され、各種感染性疾病の治療剤として臨床的に用い
られている。
ラム陽性菌、ダラム陰性菌に対し、広い抗菌活性を示し
、いくつかの半合成ペニシリン又はセファロスポリンが
市販され、各種感染性疾病の治療剤として臨床的に用い
られている。
〔発明が解決しようとしている問題点〕しかし、臨床上
重篤な感染症の原因となる緑膿菌や変形菌等に対して抗
菌活性を示す治療剤は数少ない、又、これら市販の薬剤
は耐性菌により産生されるβ−ラクタマーゼに対し不安
定なあり、現在臨床上問題とされる薬剤耐性菌に対し抗
菌活性が低い等の欠点がある（Ｗ、 Ｅ、 Ｗ ｌ ｃ
ｋａｎｄ ＢｉｏｌｏｇｙＪ、、 Ｅ、Ｈ，Ｆｌ
ｙｎｎ［、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ。
重篤な感染症の原因となる緑膿菌や変形菌等に対して抗
菌活性を示す治療剤は数少ない、又、これら市販の薬剤
は耐性菌により産生されるβ−ラクタマーゼに対し不安
定なあり、現在臨床上問題とされる薬剤耐性菌に対し抗
菌活性が低い等の欠点がある（Ｗ、 Ｅ、 Ｗ ｌ ｃ
ｋａｎｄ ＢｉｏｌｏｇｙＪ、、 Ｅ、Ｈ，Ｆｌ
ｙｎｎ［、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ。
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、、Ｎ、Ｙ、、１９７２；第１１章
）、従ってこのような病原菌に対し有効な抗菌性を有す
るβ−ラクタム系化合物の探索が現在も続行されている
。
）、従ってこのような病原菌に対し有効な抗菌性を有す
るβ−ラクタム系化合物の探索が現在も続行されている
。
本発明者らは、一般式（１）で示される新規β−ラクタ
ム誘導体の合成に成功し、これらが広範囲な抗菌スペク
トルを有し、ダラム陽性菌のみならず、ダラム陰性菌、
特に前述した臨床上問題とされている緑１ＩｒＩｉ、変
形菌、大腸菌に対して強い抗菌力を示し、さらに耐性ダ
ラム陰性菌に対しても極めて強い抗菌活性を示すことを
見出した。
ム誘導体の合成に成功し、これらが広範囲な抗菌スペク
トルを有し、ダラム陽性菌のみならず、ダラム陰性菌、
特に前述した臨床上問題とされている緑１ＩｒＩｉ、変
形菌、大腸菌に対して強い抗菌力を示し、さらに耐性ダ
ラム陰性菌に対しても極めて強い抗菌活性を示すことを
見出した。
ｃ問題点を解決するための手段〕
前記一般式（１）で表わされる本発明の化合物において
、式中のＲ１及びＲ５は、水素原子又はアミノ基の保護
基である。アミノ基の保護基とは、第３級ブトキシカル
ボニル、ホルミル、クロロアセチル、トリチル、アルキ
ルシリル基など酸加水分解又は水添分解により容易に脱
離できる通常アミノ基の保護基として使用される基であ
る。
、式中のＲ１及びＲ５は、水素原子又はアミノ基の保護
基である。アミノ基の保護基とは、第３級ブトキシカル
ボニル、ホルミル、クロロアセチル、トリチル、アルキ
ルシリル基など酸加水分解又は水添分解により容易に脱
離できる通常アミノ基の保護基として使用される基であ
る。
Ｒ８は水素原子、塩生成カチオン、カルボン酸の保護基
又はアニオンである。塩類としてはプルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、アンモニウム塩が挙げられ、カルボ
ン酸の保護基としてはアルキル基、低級アルコキシメチ
ル基、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノイルオ
キシメチル基、アラルキル基、アリール基、シリル基等
の従来のペニシリン及びセファロスポリン系化合物で通
常使用されているものが挙げられる。
又はアニオンである。塩類としてはプルカリ金属塩、ア
ルカリ土類金属塩、アンモニウム塩が挙げられ、カルボ
ン酸の保護基としてはアルキル基、低級アルコキシメチ
ル基、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノイルオ
キシメチル基、アラルキル基、アリール基、シリル基等
の従来のペニシリン及びセファロスポリン系化合物で通
常使用されているものが挙げられる。
Ｒ３は水素原子又はＣＨ，Ｒ’を表わす、ここでＲ４は
水素又は求核性化合物の残基であるが、求核性化合物残
基としては、例えばヒドロキシ基、メルカプト基、アセ
チルオキシ基、プロピオニルオキシ基、３−オキソブチ
リルオキシ基、３−カルボキシプロピオニルオキシ基、
３−エトキシカルバモイルプロピオニルオキシ基、４−
カルボキシブチリルオキシ基等の置換されていてもよい
炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシルオキシ基、
マンゾリルオキシ基、２−カルボキシベンゾイルオキシ
基、２−（カルボエトキシカルバモイル）ベンゾイルオ
キシ基、２−（カルボエトキシスルファモイル）ベンゾ
イルオキシ基等の置換されていてもよい芳香族カルボン
酸アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、あるいはこ
れらの求核性化合物残基が更にアルキル基、アシル基等
で置換されていてもよく、この場合、置換基の数は通常
１〜２個である。あるいは求核性化合物残基Ｒ４は第４
級アンモニウム基であってもよく、アンモニウム基とし
ては、例えばピリジニウム、メチルピリジニウム、３−
クロロピリジニウム、３−ブロモピリジニウム、３−ヨ
ードピリジニウム、４ム、４−カルバモイルプロピルピ
リジニウム、４− （Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイ
ル）ピリジニウム、４−（Ｎ−カルボメトキシカルバモ
イル）ピリジニウム、４−（Ｎ−シアノカルバモイル）
ピリジニウム、４−（カルボキシメチル）ピリジニウム
、４−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム、４−（トリ
フルオロメチル）ピリジニウム、キノリニウム、ピロロ
ピリジニウム等が繁用される。
水素又は求核性化合物の残基であるが、求核性化合物残
基としては、例えばヒドロキシ基、メルカプト基、アセ
チルオキシ基、プロピオニルオキシ基、３−オキソブチ
リルオキシ基、３−カルボキシプロピオニルオキシ基、
３−エトキシカルバモイルプロピオニルオキシ基、４−
カルボキシブチリルオキシ基等の置換されていてもよい
炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシルオキシ基、
マンゾリルオキシ基、２−カルボキシベンゾイルオキシ
基、２−（カルボエトキシカルバモイル）ベンゾイルオ
キシ基、２−（カルボエトキシスルファモイル）ベンゾ
イルオキシ基等の置換されていてもよい芳香族カルボン
酸アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、あるいはこ
れらの求核性化合物残基が更にアルキル基、アシル基等
で置換されていてもよく、この場合、置換基の数は通常
１〜２個である。あるいは求核性化合物残基Ｒ４は第４
級アンモニウム基であってもよく、アンモニウム基とし
ては、例えばピリジニウム、メチルピリジニウム、３−
クロロピリジニウム、３−ブロモピリジニウム、３−ヨ
ードピリジニウム、４ム、４−カルバモイルプロピルピ
リジニウム、４− （Ｎ−ヒドロキシメチルカルバモイ
ル）ピリジニウム、４−（Ｎ−カルボメトキシカルバモ
イル）ピリジニウム、４−（Ｎ−シアノカルバモイル）
ピリジニウム、４−（カルボキシメチル）ピリジニウム
、４−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム、４−（トリ
フルオロメチル）ピリジニウム、キノリニウム、ピロロ
ピリジニウム等が繁用される。
尚、Ｒ４が第４ｍアンモニウム基の場合はＲ１はアニオ
ンである。又、Ｒ４としてはＳを介して結合したヘテロ
環すなわち、ヘテロ環チオ塩をも表わす、ここにヘテロ
環とは、０、Ｓ又はＮから選ばれた１〜４個の異種原子
を含有する５〜６員環であって、窒素原子はオキシド化
されていてもよい。
ンである。又、Ｒ４としてはＳを介して結合したヘテロ
環すなわち、ヘテロ環チオ塩をも表わす、ここにヘテロ
環とは、０、Ｓ又はＮから選ばれた１〜４個の異種原子
を含有する５〜６員環であって、窒素原子はオキシド化
されていてもよい。
これらのへテロ環としては例えばピリジル基、Ｎ−オキ
シドピリジル基、ピリダジニル基、Ｎ−オキシドピリダ
ジニル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、チアゾリル基
、チアチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリ
ル基、テトラゾリル基等が繁用される。又、これらのへ
テロ環上には例えば炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
素数１〜３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリノ
＼ロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ基、メルカプ
ト基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、炭素
数１〜３のジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、カル
ボキシメチル等の置換基を有してもよい、ヘテロ環にこ
れらの置換基が置換する場合、置換基の数は通常１〜２
個である。
シドピリジル基、ピリダジニル基、Ｎ−オキシドピリダ
ジニル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、チアゾリル基
、チアチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリ
ル基、テトラゾリル基等が繁用される。又、これらのへ
テロ環上には例えば炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
素数１〜３の低級アルコキシ基、ハロゲン原子、トリノ
＼ロゲン置換低級アルキル基、ヒドロキシ基、メルカプ
ト基、アミノ基、カルボキシ基、カルバモイル基、炭素
数１〜３のジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、カル
ボキシメチル等の置換基を有してもよい、ヘテロ環にこ
れらの置換基が置換する場合、置換基の数は通常１〜２
個である。
本発明の化合物は、一般式
（式中、Ｒ１およびＲ３と前記と同じである。）で表わ
される化合物と、一般式 （式中、Ｒ１，ＲＳおよびＸは前記と同じである。）で
表わされる化合物あるいはその塩又はそのカルボキシ基
における活性誘導体とを反応させ、必要ならばＲ１で表
わされるアミノ基の保ｍ基を除去することにより製造さ
れる。
される化合物と、一般式 （式中、Ｒ１，ＲＳおよびＸは前記と同じである。）で
表わされる化合物あるいはその塩又はそのカルボキシ基
における活性誘導体とを反応させ、必要ならばＲ１で表
わされるアミノ基の保ｍ基を除去することにより製造さ
れる。
原料として用いる前記一般式（Ｕ）で表わされる化合物
と工業的に入手可能である。また、前記一般式（ＩＩＩ
）で表わされる化合物は、例えば、下記の方法の如く、
チアゾールグリオキシル酸誘導体（ｒＶ）に置換メトキ
シアミン誘導体（Ｖ）を作用させることによって製造で
きる。
と工業的に入手可能である。また、前記一般式（ＩＩＩ
）で表わされる化合物は、例えば、下記の方法の如く、
チアゾールグリオキシル酸誘導体（ｒＶ）に置換メトキ
シアミン誘導体（Ｖ）を作用させることによって製造で
きる。
（式中、Ｒ’ｓＲ’およびＸは前記と同じである。）こ
こで原料として用いるチアゾールグリオキシル酸誘導体
（ｒＶ）は、工業的に入手可能であり、置換メトキシア
ミン誘導体は、ハロアセトアミジン塩ないし、ハロアセ
トアミデートから数工程で製造することができる（下記
参考側参照）。
こで原料として用いるチアゾールグリオキシル酸誘導体
（ｒＶ）は、工業的に入手可能であり、置換メトキシア
ミン誘導体は、ハロアセトアミジン塩ないし、ハロアセ
トアミデートから数工程で製造することができる（下記
参考側参照）。
本発明の化合物の製造にあたっては以上の如くして得ら
れる前記一般式（Ｉ［［）で表わされる化合物は遊離、
その塩類又はそのカルボキシル基における活性誘導体と
して反応に供される。活性誘導体としては、例えば酸ハ
ライド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが用
いられる。更に具体的には酸クロリド、酸アジド、ハロ
ゲン化リン酸混合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物
、安息香酸混合酸無水物、２．４−ジニトロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シサクシンイミドイルエステルなどが挙げられこれらを
適宜選択できる。
れる前記一般式（Ｉ［［）で表わされる化合物は遊離、
その塩類又はそのカルボキシル基における活性誘導体と
して反応に供される。活性誘導体としては、例えば酸ハ
ライド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが用
いられる。更に具体的には酸クロリド、酸アジド、ハロ
ゲン化リン酸混合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物
、安息香酸混合酸無水物、２．４−ジニトロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキ
シサクシンイミドイルエステルなどが挙げられこれらを
適宜選択できる。
前記一般式（ＩＩ［）で表わされる化合物の塩類として
はナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、ト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩な
どの有機塩基との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩などのハロ
ゲン化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩
などの有機酸塩が挙げられる。
はナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、ト
リメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩な
どの有機塩基との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩などのハロ
ゲン化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩
などの有機酸塩が挙げられる。
前記一般式（ｎ）で表わされる化合物は遊離、その塩類
又はそのエステル類として反応に供される。前記一般式
（ｎ）で表わされる化合物の塩類としては、酢酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
ギ酸塩などの有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩などの無機酸との塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩などのアルカリ金属塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ジブチルアミン塩などの有機塩基
との塩などを用いられる。前記一般式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物のエステルとしてはベンズヒドリルエステル
、トリクロロエチルエステル又はｐ−ニトロベンジルエ
ステル、アルキルシリル等のエステルが例示できる。
又はそのエステル類として反応に供される。前記一般式
（ｎ）で表わされる化合物の塩類としては、酢酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
ギ酸塩などの有機酸との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、リン酸塩などの無機酸との塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩などのアルカリ金属塩、トリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ジブチルアミン塩などの有機塩基
との塩などを用いられる。前記一般式（ＩＩ）で表わさ
れる化合物のエステルとしてはベンズヒドリルエステル
、トリクロロエチルエステル又はｐ−ニトロベンジルエ
ステル、アルキルシリル等のエステルが例示できる。
この反応は通常上記化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩりを
溶媒中、約−４０℃〜２０℃で反応させることにより実
施される。溶媒としては水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ピリジンなどを挙げられ、これらの
うち親水性の溶媒は水と混合して使用することもできる
。
溶媒中、約−４０℃〜２０℃で反応させることにより実
施される。溶媒としては水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ピリジンなどを挙げられ、これらの
うち親水性の溶媒は水と混合して使用することもできる
。
化合物（ＩＩＩ）が遊離又はその塩類として用いられる
場合には、この反応系に縮合剤が添加される。
場合には、この反応系に縮合剤が添加される。
縮合剤としては、Ｎ、Ｎ−ジシクロカルボジイミド、ア
ルコキシアセチレン、オキシ塩化リン、３塩化リン、塩
化チオニル、オキザリルクロリド、テトラメチル尿素と
ホスゲンのコンプレックス、ジメチルホルムアミドとオ
キシ塩化リンとのコンプレックスなどが用いられる。ま
たこの反応は系に塩基を添加して行っても良い、塩基と
しては、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカル金属、
炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジア
ルキルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、
ピリジン、Ｎ−アルキルモルホリンなどの無機又は有機
の塩基が挙げられる。
ルコキシアセチレン、オキシ塩化リン、３塩化リン、塩
化チオニル、オキザリルクロリド、テトラメチル尿素と
ホスゲンのコンプレックス、ジメチルホルムアミドとオ
キシ塩化リンとのコンプレックスなどが用いられる。ま
たこの反応は系に塩基を添加して行っても良い、塩基と
しては、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカル金属、
炭酸アルカリ金属、トリアルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジア
ルキルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、
ピリジン、Ｎ−アルキルモルホリンなどの無機又は有機
の塩基が挙げられる。
また、本発明のβ−ラクタム誘導体は、下記一般式（ｒ
Ｖ） （式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ１及びＸは前記と同しであり、
Ｒｈは求核性化合物残基である。）で表わされる化合物
に新しく求核反応剤を作用させることによっても製造す
ることができる。ここで、求核化合物残１５ Ｒｈとし
ては、アセトキシ基、ハロゲン原子、スルホニロキシ基
などを挙げることができる。求核反応剤の例としては、
メルカプタン類、アミン類、含窒素複素環化合物、例え
ばピリジン、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、ピリミジン、トリアゾール、ピリダ
ジン、ピラゾール、オキサゾール、イミダゾール等を挙
げることができる。
Ｖ） （式中、Ｒ１，Ｒ１、Ｒ１及びＸは前記と同しであり、
Ｒｈは求核性化合物残基である。）で表わされる化合物
に新しく求核反応剤を作用させることによっても製造す
ることができる。ここで、求核化合物残１５ Ｒｈとし
ては、アセトキシ基、ハロゲン原子、スルホニロキシ基
などを挙げることができる。求核反応剤の例としては、
メルカプタン類、アミン類、含窒素複素環化合物、例え
ばピリジン、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、ピリミジン、トリアゾール、ピリダ
ジン、ピラゾール、オキサゾール、イミダゾール等を挙
げることができる。
以上の反応によって得られる化合物は、次に必要ならば
保ｍ基の除去工程に付される。除去手段は一般にペプチ
ド化学で使用されるものがそのまま用いられる０例えば
保護基がホルミルの場合は塩＃１酸性メタノール、オキ
シ塩化リンとメタノール又は硫酸とメタノールなどによ
って、トリフルオロアセチルはアルカリ性の水溶液によ
って、トリチル、ジフェニルホスフィノチオイル及びｔ
−ブトキシカルボニルの場合は塩酸又はトリフルオロ酢
酸によって、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルは還元によってそれぞれ保護基の除去が行なわれる
。
保ｍ基の除去工程に付される。除去手段は一般にペプチ
ド化学で使用されるものがそのまま用いられる０例えば
保護基がホルミルの場合は塩＃１酸性メタノール、オキ
シ塩化リンとメタノール又は硫酸とメタノールなどによ
って、トリフルオロアセチルはアルカリ性の水溶液によ
って、トリチル、ジフェニルホスフィノチオイル及びｔ
−ブトキシカルボニルの場合は塩酸又はトリフルオロ酢
酸によって、トリクロロエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルは還元によってそれぞれ保護基の除去が行なわれる
。
以上に詳記したごとき製造法によって得られるβ−ラク
タム誘導体は、例ればカラムクロマトグラフィー、抽出
法、沈殿法、再結晶等それ自体公知の処理手段によって
精製することができる。また、要すれば所望の塩、エス
テル等にそれ自体公知の方法で変換することができる。
タム誘導体は、例ればカラムクロマトグラフィー、抽出
法、沈殿法、再結晶等それ自体公知の処理手段によって
精製することができる。また、要すれば所望の塩、エス
テル等にそれ自体公知の方法で変換することができる。
尚、抗菌活性は最小発育阻止濃度（Ｍ Ｉ Ｃ）（単位
ｐｇ／ｍｌ）で表わし、測定は日本化学療法学会最小発
育阻止濃度測定法改定委員会（Ｃｈａｍｏｔｈｓｒａｐ
ｙ、Ｖｏｌ、２９゜Ｎｏ、１．７６〜７９頁（１９８１
））に準じて行った。
ｐｇ／ｍｌ）で表わし、測定は日本化学療法学会最小発
育阻止濃度測定法改定委員会（Ｃｈａｍｏｔｈｓｒａｐ
ｙ、Ｖｏｌ、２９゜Ｎｏ、１．７６〜７９頁（１９８１
））に準じて行った。
以下、参考例及び実施例により本発明を更に詳細に説明
する。
する。
参考例１
１）クロロアセトアミジン塩酸塩（１０，３２ｇ。
８０ｍｍｏｌ）ＣＦ、Ｃ，５ｃｈａｅｆｅｒ。
ａｔ ａｔ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２６゜４１
２ （１９６１））を脱水メタノール（２００ｍｌ）に
溶解し、５℃に冷却した。トリエチルアミン（２０，２
０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた後、臭素（３，７ｍｌ、
７２ｍｍｏ １）を滴下した０滴下後、５分間攪拌した
後、チオシアン化カリウム（８，１６ｇ＋ ８４ｍｍ
ｏ ＋）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を滴下した０
滴下後、５℃にて２時間、２５℃にて１時間撹拌した６
反応液は減圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーによ精製した。白色結晶化合物として３−クロロメ
チル−５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（６，
３０ｇ、５３％）を得た。
２ （１９６１））を脱水メタノール（２００ｍｌ）に
溶解し、５℃に冷却した。トリエチルアミン（２０，２
０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた後、臭素（３，７ｍｌ、
７２ｍｍｏ １）を滴下した０滴下後、５分間攪拌した
後、チオシアン化カリウム（８，１６ｇ＋ ８４ｍｍ
ｏ ＋）のメタノール（１００ｍｌ）溶液を滴下した０
滴下後、５℃にて２時間、２５℃にて１時間撹拌した６
反応液は減圧で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーによ精製した。白色結晶化合物として３−クロロメ
チル−５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（６，
３０ｇ、５３％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６４） ６４．４６ （ｓ。
２Ｈ）、７．８９ （ｂｓ、２Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３５００．３０？０．１５５０゜１４９
５．１４４０，１３６０，７６０゜７００値−１゜ ＭＳｍ／ｅ（％） １５１ （１０）、 １４９
（２７）、 ７４ （１００）、 ７２ （２
４）。
５．１４４０，１３６０，７６０゜７００値−１゜ ＭＳｍ／ｅ（％） １５１ （１０）、 １４９
（２７）、 ７４ （１００）、 ７２ （２
４）。
ｉｉ） ３−クロロメチル−５−アミノ−１，２，４−
チアジアゾール（６，３０ｇ＋ ４２ｍｍｏ １）を
クロロホルム−ＴＨＦ （１００ｍｌ−４０ｍｌ）の混
合溶媒に溶かし、トリエチルアミン（６，３６ｇ。
チアジアゾール（６，３０ｇ＋ ４２ｍｍｏ １）を
クロロホルム−ＴＨＦ （１００ｍｌ−４０ｍｌ）の混
合溶媒に溶かし、トリエチルアミン（６，３６ｇ。
６３ｍｍｏｌ）を加えた。塩化トリチル（１５，２０ｇ
、５５ｍｍｏ １）を加え、２５℃で１６時間攪拌した
０反応液は濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。水
洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
た後、残渣はカラムクロマトグラフィーにより精製し、
３−クロロメチル−５−トリデルアミノル１．２．４−
チアジアゾール（１３，４０ｇ、 ８２％）を白色結
晶化合物として得た。
、５５ｍｍｏ １）を加え、２５℃で１６時間攪拌した
０反応液は濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。水
洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
た後、残渣はカラムクロマトグラフィーにより精製し、
３−クロロメチル−５−トリデルアミノル１．２．４−
チアジアゾール（１３，４０ｇ、 ８２％）を白色結
晶化合物として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄり ６４．３６ （ｓ。
２Ｈ）、７．２６ （ｓ、１５Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３５００．３０？０，１５５０゜１４９
５、 １４４０． １３６０、１２６０゜１１６０．
１０３０． ７ＧＯ，７００値−１゜１ｉ１） Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド（８３，１ｇ、５１ｍｍｏｌ）と
３−クロロメチル−５−トリチルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール（１３，４０ｇ。
５、 １４４０． １３６０、１２６０゜１１６０．
１０３０． ７ＧＯ，７００値−１゜１ｉ１） Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド（８３，１ｇ、５１ｍｍｏｌ）と
３−クロロメチル−５−トリチルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール（１３，４０ｇ。
３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９０ｍｌ）に溶かした。
炭酸カリウム（Ｔ、６７ ｇ＋ ５１ｍｍｏ １）及
び１日−クラウン−６（０，１３ｇ）を加え、６０℃に
て２時間加熱攪拌した０反応液は濃縮した後、水を加え
、酢酸エチルで抽出した。水洗後、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣を得た。カラムクロマトグ
ラフィーで精製し、Ｎ−（（５−）リチルアミノー１，
２．４−チアジアゾール−３−イル）メトキシ〕フタル
イミド（２，１７ｇ、１６％）を白色結晶化合物として
得た。
び１日−クラウン−６（０，１３ｇ）を加え、６０℃に
て２時間加熱攪拌した０反応液は濃縮した後、水を加え
、酢酸エチルで抽出した。水洗後、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣を得た。カラムクロマトグ
ラフィーで精製し、Ｎ−（（５−）リチルアミノー１，
２．４−チアジアゾール−３−イル）メトキシ〕フタル
イミド（２，１７ｇ、１６％）を白色結晶化合物として
得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ ５．０６ （！。
２Ｈ）、’１．３３ （ｓ、１５Ｈ）、７．７３（ｍ、
４Ｈ）。
４Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３０６０，１７７０，１７３０゜１５２
０、 １４９０，１４２０． １３７０゜１１８０．１
１３０．９９０，８７０゜７００値″′。
０、 １４９０，１４２０． １３７０゜１１８０．１
１３０．９９０，８７０゜７００値″′。
ｉｖ） Ｎ −（（５−トリチルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）メトキシ〕フタルイミド（
１，６１ｇ、３．１ｍｍｏ ＋）をエタノール（１００
ｍｌ）に溶し、ヒドラジンヒトラード（０，１８ｇ＋
３．７ｍｍｏ ＋）を加え、２５℃で４時間攪拌した
。析出結晶は濾取した後、濾液は濃縮した。残渣カラム
クロマトグラフィーで精製し、３−アミノオキシメチル
−５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール（
０，８５ｇ、８５％）を白色結晶化合物として得た。
チアジアゾール−３−イル）メトキシ〕フタルイミド（
１，６１ｇ、３．１ｍｍｏ ＋）をエタノール（１００
ｍｌ）に溶し、ヒドラジンヒトラード（０，１８ｇ＋
３．７ｍｍｏ ＋）を加え、２５℃で４時間攪拌した
。析出結晶は濾取した後、濾液は濃縮した。残渣カラム
クロマトグラフィーで精製し、３−アミノオキシメチル
−５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール（
０，８５ｇ、８５％）を白色結晶化合物として得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ｈ ）６４．３６ （
！ｌ。
！ｌ。
２Ｈ）、７．３３ （ｓ、１５Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３５２０，３４２５，３３００゜１６３
Ｇ、１５８０．１５３０，１４３０゜１２８０、 １１
２０． １０９０．８４０゜７９０ｃｍ−’。
Ｇ、１５８０．１５３０，１４３０゜１２８０、 １１
２０． １０９０．８４０゜７９０ｃｍ−’。
ｖ）（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）グリ
オキシル酸（１，２４ｇ＋ ３．０ｍｍｏ Ｉ）のメ
タノール（８０ｍｌ）溶液に３−アミノオキシメチル−
５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール（１
，３０ｇ＋ ３．３ｍｍｏ目を加え、２５℃にて１３
時間攪拌した。析出物を濾取した。
オキシル酸（１，２４ｇ＋ ３．０ｍｍｏ Ｉ）のメ
タノール（８０ｍｌ）溶液に３−アミノオキシメチル−
５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾール（１
，３０ｇ＋ ３．３ｍｍｏ目を加え、２５℃にて１３
時間攪拌した。析出物を濾取した。
メタノールで洗浄後、乾燥し、白色粉末物として２−（
２−）ジチルアミノチアジアゾール−４−イル）−２−
（（５−）リチルアミノ−１，２゜４−チアジアゾール
−３−イル）メトキシイミノ〕酢Ｐａ（シン異性体）を
１．６７ｇを得た。収率７１％。
２−）ジチルアミノチアジアゾール−４−イル）−２−
（（５−）リチルアミノ−１，２゜４−チアジアゾール
−３−イル）メトキシイミノ〕酢Ｐａ（シン異性体）を
１．６７ｇを得た。収率７１％。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ ４．７９ （３゜２Ｈ
）、６．５９ （ｓ、ＩＨ）、７．３３ （ｓ。
）、６．５９ （ｓ、ＩＨ）、７．３３ （ｓ。
１５Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４００．３２５０．３０？０゜１６１
０、 １５４０． １５００． １４５０゜１４００、
１１８０． １０３０．７５０゜７００ｃｓ−’。
０、 １５４０． １５００． １４５０゜１４００、
１１８０． １０３０．７５０゜７００ｃｓ−’。
参考例２
ｉ） エチル−Ｎ−シアノクロロアセトアミデート（３
，６９ｇ、２５ｍｍｏ り（Ｊ、Ａｍｅ ｒ。
，６９ｇ、２５ｍｍｏ り（Ｊ、Ａｍｅ ｒ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、６４．１１１２５ （１９４２）
をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、０〜５℃に冷
却し、メチルヒドラジン（１，１７ｇ。
をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、０〜５℃に冷
却し、メチルヒドラジン（１，１７ｇ。
０．０２５ｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍｌ）溶液を
滴下した０滴下後、２時間攪拌後、２５℃にて２時間攪
拌した０反応液は減圧で濃縮した。黄色結晶化合物とし
てｌ−メチル−３−クロロメチル−５−アミノ−１，２
，４−）リアゾールと１−メチル−３−アミノ−５−ク
ロロメチル−１゜２．４−）リアゾールの混合物が得ら
れた。生成比（３，２： １．０）をＮＭＲから求めた
。
滴下した０滴下後、２時間攪拌後、２５℃にて２時間攪
拌した０反応液は減圧で濃縮した。黄色結晶化合物とし
てｌ−メチル−３−クロロメチル−５−アミノ−１，２
，４−）リアゾールと１−メチル−３−アミノ−５−ク
ロロメチル−１゜２．４−）リアゾールの混合物が得ら
れた。生成比（３，２： １．０）をＮＭＲから求めた
。
ＮＭＲスペクトル（δ ｄｈ−ＤＭＳＯ）ｌ−メチル−
３−クロロメチル−５−アミノ−１，２，４−）リアゾ
ール ３．５０ （ｓ、３Ｈ）、４．４０ （ｓ、２Ｈ）。
３−クロロメチル−５−アミノ−１，２，４−）リアゾ
ール ３．５０ （ｓ、３Ｈ）、４．４０ （ｓ、２Ｈ）。
６．２３ （ｂｓ、２Ｈ）。
ｌ−メチル−３−アミノ−５−クロロメチル−１、２，
４−）リアゾール ） ３．６３ （ｓ、３Ｈ）、４．７３ （ｓ、
２Ｈ）。
４−）リアゾール ） ３．６３ （ｓ、３Ｈ）、４．７３ （ｓ、
２Ｈ）。
６．２３ （ｂｓ、２Ｈ）。
ｉｉ）上記反応で得た混合物（３，１４ｇ、０．０２１
ｍｏ １）にギ酸（９，８６ｇ、０．２１ｍｏ Ｉ）と
無水酢酸（２１，８ｇ、０．２１ｍｏ ＋）から調製し
た溶液を加え、２５℃で１６時間攪拌した。カラムクロ
マトグラフィーで精製し、１−メチル−３−クロロメチ
ル−５−ホルミルアミノ−１，２，４−トリゾール及び
ｌ−メチル−３−ホルミルアミノ−５−クロロメチル−
１，２，４−トリアゾールを白色結晶化合物として得た
。収率は前者を１．０６ｇそして後者を０．３３ｇ得、
各々２９％、９％であった。
ｍｏ １）にギ酸（９，８６ｇ、０．２１ｍｏ Ｉ）と
無水酢酸（２１，８ｇ、０．２１ｍｏ ＋）から調製し
た溶液を加え、２５℃で１６時間攪拌した。カラムクロ
マトグラフィーで精製し、１−メチル−３−クロロメチ
ル−５−ホルミルアミノ−１，２，４−トリゾール及び
ｌ−メチル−３−ホルミルアミノ−５−クロロメチル−
１，２，４−トリアゾールを白色結晶化合物として得た
。収率は前者を１．０６ｇそして後者を０．３３ｇ得、
各々２９％、９％であった。
１−メチル−３−クロロメチル−５−ホルミルアミノ−
１，２，４−１−リシールのスペクトルデータ： Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＩ ｓ ） δ ３．８０ （
ｓ、３Ｈ）。
１，２，４−１−リシールのスペクトルデータ： Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＩ ｓ ） δ ３．８０ （
ｓ、３Ｈ）。
４．５３ （ｓ、２Ｈ）、８．９６ （ｂｓ、ＩＨ）
。
。
１０．０７ （ｂｓ、ＩＨ）。
ＭＳｍ／ｅ（％）１７６ （Ｍ”＋１，９）。
１７５（Ｍ’″、１２）、１７４ （２５）。
１７３ （２４）、１４８ （３０）、１４７（２５）
、１４６ （９１）、１４５ （４６）。
、１４６ （９１）、１４５ （４６）。
１３７ （１３）、１１１ （６５）、１０４（１
２）、７６ （１６）、６９ （９６）。
２）、７６ （１６）、６９ （９６）。
６７ （２４）、４３ （１００）。
１−メチル−３−ホルミルアミノ−５−クロロメチル−
１，２，４−トリアゾールのスペクトルデータ； ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ６ ３．８９ （ｓ、
３Ｈ）。
１，２，４−トリアゾールのスペクトルデータ； ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ６ ３．８９ （ｓ、
３Ｈ）。
４．７９ （ｓ、２Ｈ）、９．００ （ｄ、Ｊ＝ＩＨ
ｚ、ＩＦ（）、９．８２ （ｄ、Ｊ−７Ｈｚ。
ｚ、ＩＦ（）、９．８２ （ｄ、Ｊ−７Ｈｚ。
ＩＨ）。
ＭＳｍ／ｅ（％）１７６ （Ｍ゛＋１． １０）。
１７５ （Ｍ”、５）、１７４ （２９）。
１７３ （８）、１４Ｂ （３４）、１４６（１００）
、１１１ （９５）、７６ （１３）。
、１１１ （９５）、７６ （１３）。
７１ （１１）、６９ （４５）、６７ （２０）
。
。
４３ （７９）、４２ （５２）、２８ （３９）。
目１）Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１，０２ｇ。
６．２７ｍｍｏｌ）と１−メチル−３−クロロメチル−
５−ホルミルアミノ−１，２，４−トリアゾール（１，
ＱＯｇ、 ５．７０ｍｍｏ ｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）
に溶した。炭酸カリウム（１，２８ｇ。
５−ホルミルアミノ−１，２，４−トリアゾール（１，
ＱＯｇ、 ５．７０ｍｍｏ ｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）
に溶した。炭酸カリウム（１，２８ｇ。
８．５５ｍｍｏ＋）を加え、２５℃で３日間撹拌した０
反応液はｔｌｌ？ｉ後、残渣に酢酸エチルを加え抽出し
た。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
反応液はｔｌｌ？ｉ後、残渣に酢酸エチルを加え抽出し
た。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣を少量の酢酸エチルで洗浄すると白
色の結晶として１−メチル−３−フタルイミノオキシメ
チル−５−ホルミルアミノ−１，２゜４−トリアゾール
（０，７３ｇ、４３％）を得た。
色の結晶として１−メチル−３−フタルイミノオキシメ
チル−５−ホルミルアミノ−１，２゜４−トリアゾール
（０，７３ｇ、４３％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ） δ ３．６３ （３゜３Ｈ
）、５．００ （ｓ、２Ｈ）、７．８６ （ｓ。
）、５．００ （ｓ、２Ｈ）、７．８６ （ｓ。
４Ｈ）、７．９２ （ｂｓ、ＩＨ，８，７０（ｂｓ。
ＩＨ）。
ｉｖ、ｖ） １−メチル−３−フタル。イミノオキシ
メチルー５−ホルミルアミノ−１，２，４−トリアゾー
ル（４２０ｗ、 １．４０ｍｍｏ １）をＤＭＦ−ＴＨ
Ｆ （３ｍｌ−３０ｍｌ）の混合溶媒に溶し、ヒドラジ
ンハイドレート（８４ｍｇ、１．６７ｍｍｏ Ｉ）を加
え、２５℃で２時間撹拌した０反応液は濃縮後、残渣を
酢酸エチル−Ｔｌ（Ｆの混合溶媒で抽出した。水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると油状物
として１−メチル−３−アミノオキシメチル−５−ホル
ミルアミノ−１，２゜４−トリアゾールが得られた。
メチルー５−ホルミルアミノ−１，２，４−トリアゾー
ル（４２０ｗ、 １．４０ｍｍｏ １）をＤＭＦ−ＴＨ
Ｆ （３ｍｌ−３０ｍｌ）の混合溶媒に溶し、ヒドラジ
ンハイドレート（８４ｍｇ、１．６７ｍｍｏ Ｉ）を加
え、２５℃で２時間撹拌した０反応液は濃縮後、残渣を
酢酸エチル−Ｔｌ（Ｆの混合溶媒で抽出した。水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると油状物
として１−メチル−３−アミノオキシメチル−５−ホル
ミルアミノ−１，２゜４−トリアゾールが得られた。
Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄ ＆ ） ６３．６６
（ｓ。
（ｓ。
３Ｈ）、４．４４ （ｓ、２Ｈ）、８．８０ （ｂｓ。
ＩＨ）。
上記生成物をメタノール（１０ｍｌ）に溶し、（２−ト
リフェニルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル
ａｌ （５８０ｇ、 １．４０ｍｍｏ ｌ）のメタノ
ール（３０ｍ目溶液を加え、２５℃で１６時間攪拌した
。析出物は濾過し、少量のメタノールで洗浄した。白色
の結晶化合物として、２−（２−）リアルアミノチアゾ
ールー４−イル）−２−（（１−メチル−５−ホルミル
アミノ−１゜２．４−）リアゾール−３−イル）メトキ
シイミノ〕酢酸（シン異性体）（１６１■、２０％）を
得た。
リフェニルアミノチアゾール−４−イル）グリオキシル
ａｌ （５８０ｇ、 １．４０ｍｍｏ ｌ）のメタノ
ール（３０ｍ目溶液を加え、２５℃で１６時間攪拌した
。析出物は濾過し、少量のメタノールで洗浄した。白色
の結晶化合物として、２−（２−）リアルアミノチアゾ
ールー４−イル）−２−（（１−メチル−５−ホルミル
アミノ−１゜２．４−）リアゾール−３−イル）メトキ
シイミノ〕酢酸（シン異性体）（１６１■、２０％）を
得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ ３．６７ （ｓ。
３Ｈ）、４．７７ （ｓ、２Ｈ）、６．５２ （ｓ
。
。
ＩＨ）、７．３１ （ｓ、１５Ｈ）、８．５０（ｂｓ
、 ＩＨ）。
、 ＩＨ）。
Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ） ３４５０． ３２７０． ３０
７０゜１？１０． １６３０． １５４０． １４４０
゜１４００．１０２０．７４０．７００ｃｍ−’。
７０゜１？１０． １６３０． １５４０． １４４０
゜１４００．１０２０．７４０．７００ｃｍ−’。
実施例Ｉ
Ｏ２Ｈ
１）（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（（５−トリチルアミノ−１゜２．４−
チアジアゾール−３−イル）メトキシイミノ〕酢酸（０
，５５５ｇ＋ ０．７１ｍｍｏ ｌ）を塩化メチレン
（５ｍｌ）に懸濁させ、０〜０．５℃に冷却した。五塩
化リン（０，１６ｇ、０．７１ｍｍｏ ｌ）を加え、１
５分間攪拌した。一方、７−アミノ−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（０，３４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）に溶解した後、−４０℃に冷却した。ピ
リジン（０，４２ｍ１，５．２ｍｍｏ １）を加え、先
に調製したカルボン酸の活性化溶液を滴下した０反応液
はゆっくり０℃まで戻した０反応液中に氷水を加え、２
Ｎ塩酸でｐＨ２とした。酢酸メチルで抽出した後、水洗
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、（Ｚ）
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（（（５−トリチルアミノ−１゜２．４−チアジアゾー
ル−３−イル）メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチル（０，９０ｇ）を白色粉末として得た。
−イル）−２−（（５−トリチルアミノ−１゜２．４−
チアジアゾール−３−イル）メトキシイミノ〕酢酸（０
，５５５ｇ＋ ０．７１ｍｍｏ ｌ）を塩化メチレン
（５ｍｌ）に懸濁させ、０〜０．５℃に冷却した。五塩
化リン（０，１６ｇ、０．７１ｍｍｏ ｌ）を加え、１
５分間攪拌した。一方、７−アミノ−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（０，３４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（１０ｍｌ）に溶解した後、−４０℃に冷却した。ピ
リジン（０，４２ｍ１，５．２ｍｍｏ １）を加え、先
に調製したカルボン酸の活性化溶液を滴下した０反応液
はゆっくり０℃まで戻した０反応液中に氷水を加え、２
Ｎ塩酸でｐＨ２とした。酢酸メチルで抽出した後、水洗
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、（Ｚ）
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（（（５−トリチルアミノ−１゜２．４−チアジアゾー
ル−３−イル）メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−
アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチル（０，９０ｇ）を白色粉末として得た。
上記粉末（０，９０ｇ）にアニソール（０，８ｍｌ’）
を加え、次いでトリフルオロ酢＃（６ｍｌ）を加え、２
５℃にて２．５時間攪拌した０反応液は濃縮した。濃縮
物にギ酸（１２ｍｌ）と濃塩酸（０，５ｍ１）を加え、
２５℃で１時間攪拌した０反応液は濃縮した。ｔａ縮物
はエタノール（４ｍｌ）に懸濁した後、エーテル（２５
０ｍｌ）中に滴下した。
を加え、次いでトリフルオロ酢＃（６ｍｌ）を加え、２
５℃にて２．５時間攪拌した０反応液は濃縮した。濃縮
物にギ酸（１２ｍｌ）と濃塩酸（０，５ｍ１）を加え、
２５℃で１時間攪拌した０反応液は濃縮した。ｔａ縮物
はエタノール（４ｍｌ）に懸濁した後、エーテル（２５
０ｍｌ）中に滴下した。
析出物は濾取した後、エーテル洗浄した。粉末物（０，
４４８ｇ）を得た。粉末物（０，２０ｇ）に炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えｐＨ７，０とした後、ＨＰ−２０
に吸着させた後、水で留去した。目的物を含存する留分
を凍結乾燥して０．０９ｇの白色粉末物質として（Ｚ）
−７−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（
（５−アミノ−１゜２．４−チアジアゾール−３−イル
）メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩を
得た。（収率２０％）。
４４８ｇ）を得た。粉末物（０，２０ｇ）に炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えｐＨ７，０とした後、ＨＰ−２０
に吸着させた後、水で留去した。目的物を含存する留分
を凍結乾燥して０．０９ｇの白色粉末物質として（Ｚ）
−７−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（
（５−アミノ−１゜２．４−チアジアゾール−３−イル
）メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−アセトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩を
得た。（収率２０％）。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＆）６２．００ （ｓ、３Ｈ）。
３．３２ （ｑＡＩ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ）。
４．８９ （Ｑａｍ、Ｊ−１２Ｈｚ、２Ｈ）。
５．００ （ｓ、２Ｈ）、５．０２ （ｄ、Ｊ−５Ｈｚ
。
。
ＬＨ）、５．６０ （ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、
ＩＨ）、６．８２ （ｓ、ＩＨ）、７．２７（ｂｓ、２
Ｈ）、７．９７ （ｂｓ、２Ｈ）。
ＩＨ）、６．８２ （ｓ、ＩＨ）、７．２７（ｂｓ、２
Ｈ）、７．９７ （ｂｓ、２Ｈ）。
９．７３ （ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３８０，３１６０．１？５０゜１６０
０．１５２０．１３Ｂ０，１２３０゜１０６０．１０２
０．８００ｃｍ−’。
０．１５２０．１３Ｂ０，１２３０゜１０６０．１０２
０．８００ｃｍ−’。
実施例２
（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（５−）リチルアミノ−１゜２．４−チア
ジアゾール−３−イル）メトキシイミノ〕酢酸（０，３
０３ｇ、０．３８ｍｍｏ ｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ
）に懸濁させ、０℃に冷却した。五塩化リン（０，０８
８ｇ、０．４２ｍｍｏ １）を加え、１５分間攪拌した
。一方、７−アミノ−３−（ｌ−ピリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボンキシラードの塩酸塩（０，
１７０ｇ。
ル）−２−（（５−）リチルアミノ−１゜２．４−チア
ジアゾール−３−イル）メトキシイミノ〕酢酸（０，３
０３ｇ、０．３８ｍｍｏ ｌ）を塩化メチレン（３ｍｌ
）に懸濁させ、０℃に冷却した。五塩化リン（０，０８
８ｇ、０．４２ｍｍｏ １）を加え、１５分間攪拌した
。一方、７−アミノ−３−（ｌ−ピリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボンキシラードの塩酸塩（０，
１７０ｇ。
０．４２ｍｍｏ Ｉ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に懸
濁し、−２０℃に冷却した。ＢＳＡ （０，２６ｍ１）
を加え反応温度を５℃まで戻した。この反応液を先に合
成した反応液中に、−２０℃にて加えた０反応温度を徐
々に０℃に戻した。
濁し、−２０℃に冷却した。ＢＳＡ （０，２６ｍ１）
を加え反応温度を５℃まで戻した。この反応液を先に合
成した反応液中に、−２０℃にて加えた０反応温度を徐
々に０℃に戻した。
１．５時間攪拌した後、反応液にクロロホルムを（わえ
、水を加えて抽出した。抽出液は硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧で濃縮すると黄色粉末化合物が残った。こ
の粉末化合物にギ酸（４ｍｌ）と４塩ａ（０，２ｍ１）
を加え、０〜５℃にて２時間攪拌した１反応液は濃縮し
、残渣に水を加え、不溶物を濾取した後、濾液はＨＰ−
２０に通じた。
、水を加えて抽出した。抽出液は硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧で濃縮すると黄色粉末化合物が残った。こ
の粉末化合物にギ酸（４ｍｌ）と４塩ａ（０，２ｍ１）
を加え、０〜５℃にて２時間攪拌した１反応液は濃縮し
、残渣に水を加え、不溶物を濾取した後、濾液はＨＰ−
２０に通じた。
水で留出し、目的物を含有する留分を凍結乾燥して０．
０２９ｇの白色粉末として（Ｚ）−７−〔（アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（〔（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）メトキシイミノ〕）ア
セトアミド）−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラードを得た。（収率１７％）
。
０２９ｇの白色粉末として（Ｚ）−７−〔（アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（〔（５−アミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）メトキシイミノ〕）ア
セトアミド）−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシラードを得た。（収率１７％）
。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ６３．２８ （ｑＡＩ。
Ｊ−１８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０ （ｓ、２Ｈ）。
５．１０ （ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、ＩＨ）、５．４０（ｑＡ
ｌ、Ｊ−１８Ｈ２，２Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）。
ｌ、Ｊ−１８Ｈ２，２Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、Ｊ−８Ｈｚ、ＩＨ）。
６．７７ （ｓ、ＩＨ）、７．２４ （ｂｓ、２Ｈ）
。
。
７．９６ （ｂｓ、２Ｈ）、８．１９ （ｔ、Ｊ−７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、８．６３ （ｔ、Ｊ−７Ｈｚ。
ｚ、２Ｈ）、８．６３ （ｔ、Ｊ−７Ｈｚ。
ＩＨ）、 ９．５０ （ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、 ２Ｈ
）。
）。
９．７０ （ｄ、 Ｊ−８Ｈｚ、 ＩＨ）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４２５． １？７０． １６７０
゜１６１０、 １５３０． １４９０． １３８５゜１
３６０ （Ｊ−’。
゜１６１０、 １５３０． １４９０． １３８５゜１
３６０ （Ｊ−’。
実施例３
（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（１−メチル−５−ホルミルアミノ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシイミノ〕酢
酸（１６０ｗ、０．２８ｍｍｏ １）を塩化メチレン（
３ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。五塩化リン（６５
＊、０．３１ｍｍｏ ｌ）を加え、１５分間攪拌した。
ル）−２−（（１−メチル−５−ホルミルアミノ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル）メトキシイミノ〕酢
酸（１６０ｗ、０．２８ｍｍｏ １）を塩化メチレン（
３ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。五塩化リン（６５
＊、０．３１ｍｍｏ ｌ）を加え、１５分間攪拌した。
一方、７−アミノ−３−（１−ピリジニオ）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシラードの塩酸塩（１２５■
、０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｆｆｌｌ）
に懸濁し、−２０℃に冷却した。ＢＳＡ （０，１９ｍ
１）を加え、反応温度を５℃に戻した。この反応液は先
に合成した溶媒中に一２０℃に冷却下、加えた０反応温
度を徐々に０℃に戻した。１．５時間攪拌した後、反応
液にクロロホルムを加え、水を加え、抽出した。抽出液
は硫酸マグネシウムで乾燥した。
−セフェム−４−カルボキシラードの塩酸塩（１２５■
、０．３１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｆｆｌｌ）
に懸濁し、−２０℃に冷却した。ＢＳＡ （０，１９ｍ
１）を加え、反応温度を５℃に戻した。この反応液は先
に合成した溶媒中に一２０℃に冷却下、加えた０反応温
度を徐々に０℃に戻した。１．５時間攪拌した後、反応
液にクロロホルムを加え、水を加え、抽出した。抽出液
は硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧濃縮すると黄色状粉末物が残った。この粉末物をメ
タノール−ＴＨＦ （１，５ｍ１−１．５ｍ１）の混合
溶媒に溶かし、オキシ塩化リン（４７■）を加え、２５
℃で１時間攪拌した０反応液は濃縮した後、残渣にアニ
ソール（１６０■）を加え、２５℃にて１．５時間攪拌
した０反応液は濃縮した後、残渣にエチルエーテルを加
えた。析出物は濾過し、エーテル洗浄し、乾燥し、黄色
粉末物を得た。この粉末物（１２５Ｑ＋）は水に懸濁し
、炭酸水素ナトリウムによりｐＨ１，０とした後、ＨＰ
−２０のカラムに通じた。水で留出し、目的物を含有す
る留分を凍結乾燥して０．０１４ｇの白色粉末物として
（Ｚ）−７−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（（１−メチル−５−アミノ−１，２，４−）リア
ゾール−３−イル）メトキシイミノ〕アセトアミド）
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシラードを得た。（収率は９％） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ３．２８ （ｑａｓ。
タノール−ＴＨＦ （１，５ｍ１−１．５ｍ１）の混合
溶媒に溶かし、オキシ塩化リン（４７■）を加え、２５
℃で１時間攪拌した０反応液は濃縮した後、残渣にアニ
ソール（１６０■）を加え、２５℃にて１．５時間攪拌
した０反応液は濃縮した後、残渣にエチルエーテルを加
えた。析出物は濾過し、エーテル洗浄し、乾燥し、黄色
粉末物を得た。この粉末物（１２５Ｑ＋）は水に懸濁し
、炭酸水素ナトリウムによりｐＨ１，０とした後、ＨＰ
−２０のカラムに通じた。水で留出し、目的物を含有す
る留分を凍結乾燥して０．０１４ｇの白色粉末物として
（Ｚ）−７−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（（１−メチル−５−アミノ−１，２，４−）リア
ゾール−３−イル）メトキシイミノ〕アセトアミド）
−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシラードを得た。（収率は９％） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ３．２８ （ｑａｓ。
Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９ （ｓ、２Ｈ）。
５．１０ （ｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、 ＩＨ）、
５．４０（Ｑａｍ、 Ｊ＝１８Ｈｚ、 ２Ｈ）、
５．７２（ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈｚ、
ＩＨ）。
５．４０（Ｑａｍ、 Ｊ＝１８Ｈｚ、 ２Ｈ）、
５．７２（ｄｄ、 Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ−８Ｈｚ、
ＩＨ）。
６．１２ （ｂｓ、 ２Ｈ）、 ６．７６ （
ｓ、 ＩＨ）。
ｓ、 ＩＨ）。
７．２４ （ｂｓ、 ２Ｈ）、 ８．１８ （
ｔ、 Ｊ−７Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ８．６３ （
Ｌ、 Ｊ”７Ｈｚ。
ｔ、 Ｊ−７Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ８．６３ （
Ｌ、 Ｊ”７Ｈｚ。
ＩＨ）、 ９．５０ （ｄ、 Ｊ−７Ｈｚ、
２Ｈ）。
２Ｈ）。
９．８８ （ｄ、 Ｊ＝８Ｈｚ、 ＩＨ）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３４００． ３１？０． １７６０
゜１６２０、 １５３０． １３Ｂ０． １１４０゜１
０ １ ０、 ８５０ｃｍ−’。
゜１６２０、 １５３０． １３Ｂ０． １１４０゜１
０ １ ０、 ８５０ｃｍ−’。
実施例４
（Ｚ）−７−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）メトキシイミノ））アセトアミド）−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（０，３
３ｇ、０．５ｍｍｏ ｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）
懸濁液にＮ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド（０，３４ｍ１）を加え、室温で１
０分間攪拌した。ヨウ化トリメチルシラン（０，２７ｍ
ｌ）を加え、室温で５０分間攪拌後、脱水ＴＨＦ（０，
１６ｍ１）を加え、１０分間撹拌した。この反応液に４
−ピリジルプロピオンアミド（０，１５ｇ、１ｍｍｏｌ
）のアセトニトリル溶液を加え、２時間攪拌した０反応
液に５％含水アセトニトリル（２ｍｌ）を加えた。析出
物を濾過した後、アセトニトリルで洗浄した。黄色粉末
物（０，２９ｇ）を得た。この粉末物に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、ｐＨ７，０とした後、ＨＰ−２０の
カラムに通した。５％アセトニトリル水溶液で留去し、
目的物を含有する留分を凍結乾燥し、白色の粉末化合物
として、（Ｚ）−７−（（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（（（５−アミノ−１゜２．４−チアジア
ゾール−３−イル）メトキシイミノ）〕アセトアミド）
−３−（４−（２−カルバモイルエチル）−１−ピリジ
ニオメチルツー３＝セフエム−４−カルボキシラードを
得た。
−（（（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）メトキシイミノ））アセトアミド）−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（０，３
３ｇ、０．５ｍｍｏ ｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）
懸濁液にＮ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミド（０，３４ｍ１）を加え、室温で１
０分間攪拌した。ヨウ化トリメチルシラン（０，２７ｍ
ｌ）を加え、室温で５０分間攪拌後、脱水ＴＨＦ（０，
１６ｍ１）を加え、１０分間撹拌した。この反応液に４
−ピリジルプロピオンアミド（０，１５ｇ、１ｍｍｏｌ
）のアセトニトリル溶液を加え、２時間攪拌した０反応
液に５％含水アセトニトリル（２ｍｌ）を加えた。析出
物を濾過した後、アセトニトリルで洗浄した。黄色粉末
物（０，２９ｇ）を得た。この粉末物に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、ｐＨ７，０とした後、ＨＰ−２０の
カラムに通した。５％アセトニトリル水溶液で留去し、
目的物を含有する留分を凍結乾燥し、白色の粉末化合物
として、（Ｚ）−７−（（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（（（５−アミノ−１゜２．４−チアジア
ゾール−３−イル）メトキシイミノ）〕アセトアミド）
−３−（４−（２−カルバモイルエチル）−１−ピリジ
ニオメチルツー３＝セフエム−４−カルボキシラードを
得た。
（０，０４２ｇ）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） ６２．５８ （ｔ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．１２ （ｔ
、 Ｊ＝１．５Ｈｚ。
Ｊ＝７．５Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ３．１２ （ｔ
、 Ｊ＝１．５Ｈｚ。
２Ｈ）、 ３．２８ （ｑ、、、 Ｊ”１８Ｈｚ
、 ２Ｈ）。
、 ２Ｈ）。
４．９６ （ｓ、 ２Ｈ）、 ５．１０ （ｄ
、 Ｊ −４，５Ｈｚ、 ＩＨ）、 ５．３８
（ｑａｍ、 Ｊ−１２Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ５．
６６ （ｄｄ、 Ｊ−３Ｈｚ、 Ｊ＝９Ｈｚ、
ＩＨ）、 ６．８０ （ｓ。
、 Ｊ −４，５Ｈｚ、 ＩＨ）、 ５．３８
（ｑａｍ、 Ｊ−１２Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ５．
６６ （ｄｄ、 Ｊ−３Ｈｚ、 Ｊ＝９Ｈｚ、
ＩＨ）、 ６．８０ （ｓ。
ＩＨ）、 ６．８９ （ｂｓ、 ＩＨ）、 ７
．２３（ｂｓ、 ２Ｈ）、 ７．４３ （ｂｓ、
ＩＨ）。
．２３（ｂｓ、 ２Ｈ）、 ７．４３ （ｂｓ、
ＩＨ）。
７．９２ （ｂｓ、 ２Ｈ）、 ８．０３ （
ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ９．３６ （
ｄ、 Ｊ−６Ｈｚ。
ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ、 ２Ｈ）、 ９．３６ （
ｄ、 Ｊ−６Ｈｚ。
２Ｈ）、 ９．６３ （ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ、
ＩＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ） ３４００． ３２５０．
１？９０゜１６９０、 １６３０． １５５０． １４
００゜１３６０、 １１６０． １０５０． ８３０ｃ
ｍ−’。
ＩＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ） ３４００． ３２５０．
１？９０゜１６９０、 １６３０． １５５０． １４
００゜１３６０、 １１６０． １０５０． ８３０ｃ
ｍ−’。
実施例５
占
実施例４の方法に準じて反応を行ない、（Ｚ）−７−（
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（５−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メトキシイミ
ノ〕アセトアミド） −３−〔ピロロ−２（３Ｈ）−オ
ン−（３，２−ｂ）ピリジニオメチルツー３−セフェム
−４−カルボキシラードを得た。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（（５−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メトキシイミ
ノ〕アセトアミド） −３−〔ピロロ−２（３Ｈ）−オ
ン−（３，２−ｂ）ピリジニオメチルツー３−セフェム
−４−カルボキシラードを得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ６３．２３ （Ｑａ＊
。
。
Ｊ−１８Ｈ３２Ｈ）、 ３．６３ （ｓ、 ＩＨ
）。
）。
５．００ （ｑａｍ、 Ｊ−１３，５Ｈｚ、 ２
Ｈ）。
Ｈ）。
５．０３ （ｂｓ、 ２Ｈ）、 ５．０６ （
ｄ、 Ｊ−４，５Ｈｚ、 １Ｍ）、 ５．２３
（ｓ、 ＩＨ）。
ｄ、 Ｊ−４，５Ｈｚ、 １Ｍ）、 ５．２３
（ｓ、 ＩＨ）。
５．６６ （ｄｄ、 Ｊ＝４．５Ｈｚ、 Ｊ−９
Ｈｚ。
Ｈｚ。
ＩＨ）、 ６．３６ （ｔ、 Ｊ−１，５Ｈｚ、
ＩＨ）。
ＩＨ）。
６．６６ （ｄ、 Ｊ＝１．５Ｈｚ、 ＩＨ）、
６．８３ｇ（ｓ、 ＩＨ）、 ７．２３ （
ｂｓ、 ２Ｈ）、 ７．６９（ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ
、 ＩＨ）、 ７．９２ （ｂｓ。
６．８３ｇ（ｓ、 ＩＨ）、 ７．２３ （
ｂｓ、 ２Ｈ）、 ７．６９（ｄ、Ｊ−１，５Ｈｚ
、 ＩＨ）、 ７．９２ （ｂｓ。
２Ｈ）、 ９．７０ （ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ、
ＩＨ）。
ＩＨ）。
１０．００ （ｓ、 Ｉ Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３００． ３１４０． １７５０゜１
５９０、 １５５０． １５００． １４１０゜１３７
０、 １３４０． １１３０ １０５０゜７５０ｃｍ
−’。
５９０、 １５５０． １５００． １４１０゜１３７
０、 １３４０． １１３０ １０５０゜７５０ｃｍ
−’。
実施例６
（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（５−トリチルアミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）メトキシイミノ
〕酢酸（０，３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（５ｍｌ）に懸濁し、０〜５℃に冷却した。五塩化リ
ン（０，１１ｇ。
ゾール−４−イル）−２−（（５−トリチルアミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）メトキシイミノ
〕酢酸（０，３０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を塩化メチレ
ン（５ｍｌ）に懸濁し、０〜５℃に冷却した。五塩化リ
ン（０，１１ｇ。
０．５２ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。一方、
７−アミノ−３−（３−メチル−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３＝セフェム−４−カ
ルボン酸（０，１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５ｍｌ）懸濁液にビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド（０，３ｍ１）を加え、溶液とした後、−１０℃に
冷却した。この反応に先に調製した酸クロライド溶液を
滴下した。
７−アミノ−３−（３−メチル−１，２，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−３＝セフェム−４−カ
ルボン酸（０，１８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５ｍｌ）懸濁液にビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド（０，３ｍ１）を加え、溶液とした後、−１０℃に
冷却した。この反応に先に調製した酸クロライド溶液を
滴下した。
０〜５℃で１時間攪拌した後、反応液に水を加えた０反
応液は減圧で溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液は水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を留去すると黄色の粉末が０．２３ｇ得られた。
応液は減圧で溶媒を留去した後、残留物を酢酸エチルで
抽出した。抽出液は水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を留去すると黄色の粉末が０．２３ｇ得られた。
この粉末物にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温
で１時間攪拌した。
で１時間攪拌した。
次いで水（２ｍｌ）を加え、室温出さらに１．５時間攪
拌した０反応液は減圧で濃縮した後、残留物は炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐＨ８，０とした。
拌した０反応液は減圧で濃縮した後、残留物は炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐＨ８，０とした。
不溶物を濾過した後、２Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調製した
。析出物は濾過した後、水洗し・乾燥した。
。析出物は濾過した後、水洗し・乾燥した。
白色粉末化合物として（Ｚ） −７−（（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（（（５−アミの−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル）メトキシイミノ〕ア
セトアミドｌ −３−（３−メチル−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（０，０１６ｇ）を得た。
アゾール−４−イル）−２−（（（５−アミの−１，２
，４−チアジアゾール−３−イル）メトキシイミノ〕ア
セトアミドｌ −３−（３−メチル−１，２，４−チ
アジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（０，０１６ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、） δ２．５０ （ｓ、３Ｈ）
。
。
３．６４ （ｑａｍ、Ｊ−１８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６
（Ｑａｓ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、５．００ （ｓ。
（Ｑａｓ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、５．００ （ｓ。
２Ｈ）、５．１６ （ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＩＨ）。
５．８３ （ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ
６，７９（ｓ、ＩＨ）、７．２３ （ｂｓ、２Ｈ）。
６，７９（ｓ、ＩＨ）、７．２３ （ｂｓ、２Ｈ）。
７．９２ （ｂｓ、２Ｈ）、９．６９ （ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、ＩＨ）。
ｚ、ＩＨ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３２５０． １７？５゜１６
３０、 １５３０．１３９０． １３６０゜１２９０、
１１Ｂ５． １０４０．８１０ｃｍ−’、試験例 上記実施例における本発明の化合物、並びにセホタキシ
ム及びセフタジジムについて、抗菌活性試験の結果を下
記第１表及び第２表にしめす。
３０、 １５３０．１３９０． １３６０゜１２９０、
１１Ｂ５． １０４０．８１０ｃｍ−’、試験例 上記実施例における本発明の化合物、並びにセホタキシ
ム及びセフタジジムについて、抗菌活性試験の結果を下
記第１表及び第２表にしめす。
Claims (1)
- （１） ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるβ−ラクタム誘導体〔式中、Ｒ＾１及びＲ
＾５は水素原子又はアミノ基の保護基であり、Ｒ＾２は
水素原子、塩生成カチオン、カルボン酸の保護基又はア
ニオンであり、Ｒ＾３は水素原子又はＣＨ＿２Ｒ＾４（
Ｒ＾４は水素原子又は求核性化合物残基である。）であ
り、Ｘはイオウ原子又は＞Ｎ−Ｍｅ基である。〕。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-157071 | 1985-07-18 | ||
| JP15707185 | 1985-07-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103092A true JPS62103092A (ja) | 1987-05-13 |
Family
ID=15641597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61166678A Pending JPS62103092A (ja) | 1985-07-18 | 1986-07-17 | β−ラクタム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62103092A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| US8968753B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-03 | Calixa Therapeutics, Inc. | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions |
| US9044485B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-06-02 | Calixa Therapeutics, Inc. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US9724353B2 (en) | 2011-09-09 | 2017-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for treating intrapulmonary infections |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US10376496B2 (en) | 2013-09-09 | 2019-08-13 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
-
1986
- 1986-07-17 JP JP61166678A patent/JPS62103092A/ja active Pending
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9724353B2 (en) | 2011-09-09 | 2017-08-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Methods for treating intrapulmonary infections |
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| US9320740B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions |
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| US11278622B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-03-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US10376496B2 (en) | 2013-09-09 | 2019-08-13 | Merck, Sharp & Dohme Corp. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
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