JPH0250914B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
本発明はセフアロスポリンCA抗生物質を製造
するための価値ある中間体である新規な化合物に
関する。 多数のセフアロスポリン抗生物質は人類および
動物において病原性細菌により惹起される疾患の
治療に広く使用され、ペニシリン化合物のような
他の抗生物質に抵抗性である細菌により惹起され
る疾患の治療およびペニシリン感受性の患者の治
療に特に有用である。各セフアロスポリン抗生物
質は、例えば分子中の7β位のアシルアミド基お
よび／または３位の原子もしくは基において相異
している。これらセフアロスポリン抗生物質の中
で、３位が１―ピリジニウムメチル基によつて置
換されている種々の化合物が特に良好な抗菌作用
を有することが判つた。卓越した商業上の重要性
を達成しているかかる化合物の１例は「セフアロ
リジン」なる認可された名称を有する抗生物質、
すなわち（6R，7R）―７―（２―チエニルアセ
トアミド）―３―（１―ピリジニウムメチル）セ
フ―３―エム―４―カルボキシレートである。本
発明者等は近年特にβ―ラクタマーゼ産生性のも
のを含むグラム陰性微生物に対して特別に良好な
抗菌作用を有する３位に１―ピリジニウムメチル
基を有するその他のセフアロスポリン化合物を製
造した。これら化合物は式 （式中RaおよびRbは同一かまたは相異なつてい
てよく、おのおのC1〜C4アルキル基を表わすか
あるいはRaおよびRbはそれらが結合している炭
素原子と共同してC3〜C7シクロアルキリデン基
を形成する）を有する7β―アシルアミド側鎖を
有している。この種類に該当し且つ卓越した抗菌
作用を有する二つの化合物は（6R，7R）―７―
〔（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―カルボキシプロプ―２―オキシ
イミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウ
ムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキシレー
トおよび（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２
―アミノチアゾール―４―イル）―２―（１―カ
ルボキシシクロブト―１―オキシイミノ）アセト
アミド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ
―３―エム―４―カルボキシレートである。 相当する7β―アミノ化合物を適当なアシル化
剤でアシル化することによる３―（１―ピリジニ
ウムメチル）基を有するセフアロスポリン抗生物
質の製法は英国特許第953695号明細書に記載され
ている。しかしながら、かかる方法を使用する場
合は、それが非常に低収量しか与えないこと、お
よび所望の7β―アシルアミド化合物は得られた
としても、純粋な結晶形態で得るのは非常に困難
であることの点で問題がある。さらに、（6R，
7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジニウムメ
チル）セフ―３―エム―４―カルボキシレートそ
れ自体は現存する方法では低品質で低収量でのみ
しか得られず、従つて先に述べたような商業的ア
シル化法に使用するに満足な出発物質ではない。 前記英国特許明細書では（6R，7R）―７―ア
ミノ―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３
―エム―４―カルボキシレートを含む７位に遊離
のアミノ基を有するセフアロスポリン化合物の製
法について言及されており、かかる化合物の７位
の第一アミノ基において形成される塩酸塩を包含
する酸附加塩についての言及がなされているが、
かかる塩の製造を説明する実施例は何らない。上
記明細書においてはかかる化合物のジ酸附加塩の
形成について何らの記述もない。 今や（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピ
リジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートのジ（塩化水素）酸附加塩がアシル化
されて３位に１―ピリジニウムメチル基および７
位に種々のアシルアミド基を有する広範囲の種類
のセフアロスポリン化合物を生じ得ることが見出
された。ジ（塩化水素）塩を使用することは
（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジニ
ウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキシレ
ートそれ自体かあるいはその化合物のモノ（塩化
水素）塩の使用を包含する方法に比較して高品質
のセフアロスポリン化合物を驚くほど高い収量で
生ずる。 さらに、（6R，7R）―７―アミノ―３―（１
―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カ
ルボキシレートのジ（塩化水素）酸附加塩が上記
アシル化反応における出発物質として使用するの
に適した実質上純粋な形態で製造され且つ単離さ
れ得ることが見出された。 従つて本発明の特徴によれば新規な化合物とし
て（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジ
ニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキシ
レートジ塩酸塩が提供される。 さらに、新規な化合物として該ジ塩酸塩の溶媒
和物、特に水和物が提供される。重要な溶媒和物
は明確な、実質上純粋な結晶形で取得されるが故
に二水和物である。便宜上、本明細書において
「ジ塩酸塩」について述べる場合は常に、前後の
文脈が許すこれは溶媒和物をも包含するとみなさ
れるべきことが理解されるべきである。 上記二水和物は以下のＸ線結晶学的データを特
徴とする。
するための価値ある中間体である新規な化合物に
関する。 多数のセフアロスポリン抗生物質は人類および
動物において病原性細菌により惹起される疾患の
治療に広く使用され、ペニシリン化合物のような
他の抗生物質に抵抗性である細菌により惹起され
る疾患の治療およびペニシリン感受性の患者の治
療に特に有用である。各セフアロスポリン抗生物
質は、例えば分子中の7β位のアシルアミド基お
よび／または３位の原子もしくは基において相異
している。これらセフアロスポリン抗生物質の中
で、３位が１―ピリジニウムメチル基によつて置
換されている種々の化合物が特に良好な抗菌作用
を有することが判つた。卓越した商業上の重要性
を達成しているかかる化合物の１例は「セフアロ
リジン」なる認可された名称を有する抗生物質、
すなわち（6R，7R）―７―（２―チエニルアセ
トアミド）―３―（１―ピリジニウムメチル）セ
フ―３―エム―４―カルボキシレートである。本
発明者等は近年特にβ―ラクタマーゼ産生性のも
のを含むグラム陰性微生物に対して特別に良好な
抗菌作用を有する３位に１―ピリジニウムメチル
基を有するその他のセフアロスポリン化合物を製
造した。これら化合物は式 （式中RaおよびRbは同一かまたは相異なつてい
てよく、おのおのC1〜C4アルキル基を表わすか
あるいはRaおよびRbはそれらが結合している炭
素原子と共同してC3〜C7シクロアルキリデン基
を形成する）を有する7β―アシルアミド側鎖を
有している。この種類に該当し且つ卓越した抗菌
作用を有する二つの化合物は（6R，7R）―７―
〔（Ｚ）―２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―カルボキシプロプ―２―オキシ
イミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウ
ムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキシレー
トおよび（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２
―アミノチアゾール―４―イル）―２―（１―カ
ルボキシシクロブト―１―オキシイミノ）アセト
アミド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ
―３―エム―４―カルボキシレートである。 相当する7β―アミノ化合物を適当なアシル化
剤でアシル化することによる３―（１―ピリジニ
ウムメチル）基を有するセフアロスポリン抗生物
質の製法は英国特許第953695号明細書に記載され
ている。しかしながら、かかる方法を使用する場
合は、それが非常に低収量しか与えないこと、お
よび所望の7β―アシルアミド化合物は得られた
としても、純粋な結晶形態で得るのは非常に困難
であることの点で問題がある。さらに、（6R，
7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジニウムメ
チル）セフ―３―エム―４―カルボキシレートそ
れ自体は現存する方法では低品質で低収量でのみ
しか得られず、従つて先に述べたような商業的ア
シル化法に使用するに満足な出発物質ではない。 前記英国特許明細書では（6R，7R）―７―ア
ミノ―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３
―エム―４―カルボキシレートを含む７位に遊離
のアミノ基を有するセフアロスポリン化合物の製
法について言及されており、かかる化合物の７位
の第一アミノ基において形成される塩酸塩を包含
する酸附加塩についての言及がなされているが、
かかる塩の製造を説明する実施例は何らない。上
記明細書においてはかかる化合物のジ酸附加塩の
形成について何らの記述もない。 今や（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピ
リジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートのジ（塩化水素）酸附加塩がアシル化
されて３位に１―ピリジニウムメチル基および７
位に種々のアシルアミド基を有する広範囲の種類
のセフアロスポリン化合物を生じ得ることが見出
された。ジ（塩化水素）塩を使用することは
（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジニ
ウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキシレ
ートそれ自体かあるいはその化合物のモノ（塩化
水素）塩の使用を包含する方法に比較して高品質
のセフアロスポリン化合物を驚くほど高い収量で
生ずる。 さらに、（6R，7R）―７―アミノ―３―（１
―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カ
ルボキシレートのジ（塩化水素）酸附加塩が上記
アシル化反応における出発物質として使用するの
に適した実質上純粋な形態で製造され且つ単離さ
れ得ることが見出された。 従つて本発明の特徴によれば新規な化合物とし
て（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジ
ニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキシ
レートジ塩酸塩が提供される。 さらに、新規な化合物として該ジ塩酸塩の溶媒
和物、特に水和物が提供される。重要な溶媒和物
は明確な、実質上純粋な結晶形で取得されるが故
に二水和物である。便宜上、本明細書において
「ジ塩酸塩」について述べる場合は常に、前後の
文脈が許すこれは溶媒和物をも包含するとみなさ
れるべきことが理解されるべきである。 上記二水和物は以下のＸ線結晶学的データを特
徴とする。
【表】
ただし上記においてｄはオングストローム単位
における値であり、そして各記号はそれぞれｓ＝
強、ｍ＝中程度、ｗ＝弱、ｖ＝非常、2v＝vvお
よびｄ＝拡散である。 試料は直径0.3mmのガラス毛細管に詰め、デバ
イシエラー法により直径114.6mmのカメラでCoKα
照射に12時間そしてCuKα照射に３時間露出する
ことにより撮影する。 ジ塩酸塩は、７位に上記式（）を有するアシ
ルアミド基を有する先に言及したセフアロスポリ
ン抗生物質、特に先に具体的に名称をあげた２種
のかかる化合物の製造に特に適用し得ることが判
つた。 ジ塩酸塩は任意の慣用の方法によつて製造され
うる。 すなわち例えばジ塩酸塩は、 (A) 式 （式中R1はアシル基である）を有する化合物
もしくは４位に基−COOR2（ここでR2はカルボ
キシル保護基である）および会合陰イオンＡ
例えばハライドイオンを有する相当する化合
物、もしくはその塩を(i)適当な化合物を五塩化
りんと接触させ、かくして形成されるイミドク
ロライドをイミノエーテルに変換し、イミノエ
ーテルを加水分解もしくは加アルコール分解す
ることによるかあるいは(ii)酵素触媒の存在下に
水性媒質中で適当な化合物を加水分解し、かく
して形成される7β―アミノ化合物を塩化水素
で処理することによりＮ―脱アシル化する〔方
法Ａ(i)および(ii)に続いて、適当ならば、カルボ
キシル保護基R2の除去を行なう〕か、あるい
は (B) （6R，7R）―３―アセトキシメチル―７―
アミノ―セフ―３―エム―４―カルボン酸をピ
リジンと反応させ、かくして形成される３―
（１―ピリジニウムメチル）化合物を塩化水素
で処理する、 ことからなる方法により製造される。 上記方法Ａ(i)による式（）を有する７―アシ
ルアミノ化合物の脱アシル化のための化学的方法
はなかんずく英国特許第1241655号明細書に記載
されている。五塩化りんが微細に分割された形態
で使用されるのが好ましい。 ４―カルボキシル基を所望の際にしかも所望の
ようにして容易に分解されうる基（R2）で保護
することがかかる反応において一般に必要であ
る。これは４―カルボキシル基のシリル化により
好都合に行なわれる。 一般に４―カルボキシル基をシラノールの誘導
体例えば相当するクロライドあるいはアミンと反
応させることが好都合である。商業的規模でエス
テルを製造する場合、シリルクロライド例えば
Me3SiClを例えばＮ，Ｎ―ジメチルアニリンある
いはＮ，Ｎ―ジエチルアニリンのような弱塩基と
組合せて使用するのが好都合であろう。シリル化
剤はまたシラザン例えばヘキサメチルジシラザン
（Me3Si）2NHでもよい。 五塩化りんとの反応はクロル化炭化水素溶媒例
えばジクロルメタンあるいはクロロホルムのよう
な不活性有機溶媒中で行なわれる。反応は一般に
塩基好ましくは有機塩基の存在下に行なわれる。
好ましくはpKb4〜６を有する適当な有機塩基に
は例えばＮ，Ｎ―ジメチルアニリンあるいはＮ，
Ｎ―ジエチルアニリンのような第三アミンが包含
される。先行する反応において過剰の塩基が使用
されるならばこの反応ではさらに塩基を使用する
必要は通常ないであろう。 五塩化りんはセフアロスポリンの溶液中にモル
過剰に添加されてよく、10モル濃度までの過剰が
使用されてよい。大過剰を用いるのは不経済であ
り、そして１：２〜１：３のモル割合でセフアロ
スポリン化合物および五塩化りんを用いて操作す
るのが好ましい。 シリルエステルのＮ―脱アシルを行なう場合、
反応成分の相対的割合を適当に調整することによ
り好都合な結果が得られる。すなわち大過剰の塩
基は不満足な収量をきたす。１：２：４のシリル
エステル／五塩化りん／塩基が有用であることが
判つた。反応成分のこの１：２：４の比は塩基が
Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンである場合に特に効果
的である。 本発明による方法においてシリルエステルを使
用することから生じる利点はエステル形成性基が
穏和な条件下に除去されること、そして従つて反
応段階の一つの間（例えばイミノエーテルの形成
の間）に除去される傾向があるということであ
る。 従つてシリルエステル基は場合によつては酸あ
るいは塩基、アルコール、多価アルコールおよび
フエノールを添加しつつ活性水素含有化合物例え
ば水の過剰量にその誘導体を曝らすことにより容
易に分解される。 五塩化りんとセフアロスポリンとの反応の温度
は−60〜＋25℃である。好ましくは−50℃〜−10
℃の範囲内で操作を行なう。 イミドクロライドは一価もしくは多価アルコー
ルとの反応によりイミノエーテルに変換される。
イミノエーテル形成性化合物は低級アルコールす
なわち１〜６個の炭素原子を有するアルコール例
えばメタノール、エタノール、ｎ―プロパノー
ル、ｎ―ブタノール、イソプロパノール、あるい
はイソブタノール、好ましくはメタノールであ
る。 好ましくはイミノエーテル形成性化合物は式 HO−RA−OH （式中RAは酸素原子と結合している炭素鎖中に
４個までの炭素原子を有する二価のアルキレンあ
るいはシクロアルキレン基である）を有するジオ
ールである。かかるジオールにはエチレングリコ
ール、プロパン―１，２―および―１，３―ジオ
ール、および種々のブタンジオール例えばブタン
―１，３―ジオールが包含される。 イミノエーテル形成性化合物は実質上モル過剰
例えばセフアロスポリン化合物の75倍モルまで使
用される。これは塩素化炭化水素例えばジクロル
メタンのような不活性有機溶媒中の溶液中におい
て使用される。 イミノエーテル形成性化合物は反応溶液中に添
加されてもよいが、イミノエーテル形成性化合物
中に反応溶液を添加するのが好ましい。何故なら
この技法が大規模での反応系の一層良好な制御を
可能にするからである。 イミノエーテル形成性化合物との反応の温度は
−40℃〜＋30℃である。最適温度は、少くともあ
る程度、使用される反応成分の如何によるもので
あり、そして一般にこの段階を−20℃〜＋20℃で
行なうのが好ましい。 反応は有機塩基の存在下に行なわれ、その際必
要とされる塩基は通常前段の反応からもちこまれ
る。 イミノエーテル形成性化合物および先行する反
応溶液を接触させると、７―アミノ化合物が所望
のジ（塩化水素）塩として直接形成される。二水
和物は同様にして適当な媒質から直接単離され
る。 例えば１〜20個の炭素原子を有する広い種類の
アシル基が上記方法により7β―アシルアミドセ
フアロスポリン化合物から除去される。かかるア
シル基には一般式RBCH2CO−（ここでRBはアリ
ール（炭素環式あるいは複素環式）、シクロアル
キル、置換アリール、置換シクロアルキルあるい
は非芳香族複素環式基である）を有するものが包
含される。この基の例にはフエニルアセチル、置
換フエニルアセチル、チエニル―２―および―３
―アセチルが包含される。使用される他のアシル
基には５―アミノアジポイル、あるいはそのカル
ボキシルおよびアミノ基の一方もしくは双方が保
護されている５―アミノアジポイルが包含され
る。 上述の式（）を有する7β―アシルアミド化
合物はまた酵素的方法を用いて脱保護（保護基除
去）されることができ、すなわち7β―アシルア
ミド化合物の酵素的加水分解例えばアミドヒドロ
ラーゼ酵素製剤を使用して（6R，7R）―７―
（２―チエニルアセトアミド）―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキ
シレートもしくはそのフエニルアセトアミド類似
体の加水分解を行なう。 酵素は触媒されるべき反応溶液中に直接水溶液
として添加される。これはまた例えば凍結乾燥に
より得られる固体形態で添加されてもよい。酵素
は適当なマトリツクス中もしくはマトリツクス上
に固定した形態で使用されうる。これは種々の形
態をとることができ、それには例えばマトリツク
ス例えば繊維形態にあるガラスもしくは人造重合
体例えばセルローストリアセテート中への酵素の
吸蔵、あるいは膜上での不溶化が包含される。か
かる不動化形態は例えば英国特許第1224947号お
よびベルギー特許第782646号各明細書に記載され
ている。 上述の加水分解反応に使用するのに好ましい酵
素には大腸菌およびコマモナス（Comamonas）
細菌から導かれるアミドヒドロラーゼ製剤が適当
であるとして包含される。 不動化された酵素を保護された7β―アミノ基
質の溶液中に加え、そして反応を望ましくは20〜
70℃例えば約37℃で一定のPH例えば6.5〜8.0例え
ば約7.0で進行させる。PHは反応混合物中に塩基
を自動的に添加させることにより一定に保持す
る。４時間までで１サイクル中における最適加水
分解が起るのに一般に充分であり、そして次いで
反応混合物を過して固定された酵素を除去す
る。ジ塩酸塩は、液を陽イオン交換樹脂に添加
し続いて例えばピリジン／水を用いて溶離し、次
いで溶離液を濃縮しそして残留物を塩酸で処理す
ることにより単離される。 7β―アシルアミド化合物の酵素的脱アシル化
によりジ塩酸塩を製造する場合、7β―アミノ化
合物をそのモノ過クロル酸塩の形態で単離しそし
て続いてジ塩酸塩を形成させるのが好都合であ
る。新規化合物である（6R，7R）―７―アミノ
―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エ
ム―４―カルボキシレートのモノ過クロル酸塩は
実質上純粋な結晶形態で単離されうる。 本発明によるジ塩酸塩はまた（6R，7R）―３
―アセトキシメチル―７―アミノセフ―３―エム
―４―カルボン酸をピリジンを用いて求核置換さ
せ、生じる３―（１―ピリジニウムメチル）化合
物をジ塩酸塩として回収することによつても製造
される。求核置換（nucleophilic displacement）
反応は慣用の方法例えば英国特許第1028563号明
細書に記載されているようにして行なわれる。こ
の特許明細書に記載されているように、求核置換
のための慣用の方法は水中の３―アセトキシメチ
ル化合物を過剰のピリジン求核性試薬と反応さ
せ、続いて塩酸で処理することにより所望の化合
物を回収することである。 ジ塩酸塩は好都合には二水和物として製造され
る。これは反応混合物を水あるいは水性媒質とか
あるいは必要ならば塩化水素水溶液と接触させる
ことにより、あるいはジ塩酸塩をおそらくは半精
製状態で塩酸水溶液中に溶解し、次いで適当な試
薬例えば低級アルカノールを添加することにより
ジ塩酸塩二水和物をそこから沈殿させることによ
り行なわれる。 先に述べるように、（6R，7R）―７―アミノ
―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エ
ム―４―カルボキシレートジ塩酸塩は例えばこの
ジ塩酸塩を式 R3OH （式中、R3はその反応性基が保護されていても
よいアシル基である）を有する酸あるいはそれに
相当するアシル化剤と反応させ、続いて必要なら
ば保護基を除去することにより広範囲の種類の式
〔式中、R3は前記式（）の基R1とは異なるア
シル基である〕を有する7β―アシルアミドセフ
アロスポリン化合物の製造に使用される。 従つて、本発明は前記した方法(A)(i)あるいは(ii)
により式（）を有する化合物を脱アシル化し、
該化合物を式 R3OH （式中R3は前記したとおりである）を有する酸
あるいはそれに相当するアシル化剤を用いてアシ
ル化し、続いて必要ならば保護基を除去すること
により、（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―
ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カル
ボキシレートジ塩酸塩を形成させることからなる
前記式（）を有する化合物の製法を提供するも
のである。 R3は１〜20個の炭素原子を有する多数のアシ
ル基のいずれでもよい。かかる基には一般式RB
CH2CO−（式中RBは前記したとおりである）を
有するもの、特にＯ、ＮおよびＳから選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５員あるいは６員
の複素環式アリール基、例えばチエニル、フリル
あるいは２―アミノチアゾリルが包含される。 アシル基はイミノ基例えば式 （式中RCは例えば所望ならばカルボキシル基に
よつて置換されているC1〜C4アルキル基あるい
はC3〜C7シクロアルキル基である）を有するオ
キシイミノ基を含有しうる。 本発明によるジ塩酸塩の特に重要な用途は上記
式（）を有する7β―アシルアミド側鎖を有す
る３―（１―ピリジニウムメチル）セフアロスポ
リンの製造においてである。これら化合物は上記
のジ塩酸塩を式 （式中RaおよびRbは前記したとおりであり、R4
はカルボキシル保護基例えば１〜20個の炭素原子
を有するエステル形成性脂肪族あるいは芳香脂肪
族アルコールの残基であり、そしてR5はアミノ
あるいは保護されたアミノ基である）を有する酸
もしくはそれに相当するアシル化剤と反応させ、
続いて必要ならば保護基を除去することにより製
造される。 最後に述べた方法に用いられるアシル化剤には
酸ハロゲン化物特に酸クロライドあるいはブロマ
イドが包含される。かかるアシル化剤は酸（）
もしくはその塩をハロゲン化剤例えば五塩化り
ん、塩化チオニルあるいは塩化オキザリルと反応
させることにより製造される。 酸ハロゲン化物を使用するアシル化は水性およ
び非水性反応媒質中で好都合には−50℃〜＋50℃
好ましくは−20℃〜＋30℃で所望ならば酸結合剤
の存在下に行われる。適当な反応媒質には水性ア
セトンのような水性ケトン、酢酸エチルのような
エステル、ジクロルメタンのようなハロゲン化炭
化水素、ジメチルアセトアミドのようなアミド、
アセトニトリルのようなニトリル、あるいはかか
る溶媒の２種もしくはそれ以上の混合物が包含さ
れる。適当な酸結合剤には第三アミン（例えばト
リエチルアミンあるいはジメチルアニリン）、無
機塩基（例えば炭酸カルシウムあるいは重炭酸ナ
トリウム）、およびアシル化反応中に遊離される
ハロゲン化水素を結合する１，２―低級アルキレ
ンオキサイド（例えばエチレンオキサイドあるい
はプロピレンオキサイド）のようなオキシランが
包含される。 式（）を有する酸はそれ自体上記アシル化反
応中においてアシル化剤として使用されうる。酸
（）を用いるアシル化は望ましくは縮合剤例え
ばＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミドあ
るいはＮ―エチル―N′―γ―ジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、
カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化
合物、あるいはＮ―エチル―５―フエニルイソオ
キサゾリウムパークロレートのようなイソオキサ
ゾリウム塩の存在下に行われる。 アシル化はまた例えば活性化エステル、対称無
水物あるいは混合無水物（例えばピバリン酸を用
いるか、あるいはハロぎ酸低級アルキルのような
ハロぎ酸エステルを用いて形成される）のような
式（）を有する酸の他のアミド形成性誘導体を
用いても行われる。混合無水物はまたりん含有酸
（例えばりん酸あるいは亜りん酸）、硫酸あるいは
脂肪族もしくは芳香族スルホン酸（例えばトルエ
ン―ｐ―スルホン酸）を用いても形成される。活
性化されたエステルは好都合にはその場で例えば
前述の縮合剤の存在下に１―ヒドロキシベンゾト
リアゾールを用いて形成される。あるいはまた活
性化エステルは予め形成されてよい。 遊離の酸あるいはそれらの上記アミド形成性誘
導体を包含するアシル化反応は望ましくは無水反
応媒質例えばジクロルメタン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドあるいはアセトニトリ
ル中で行われる。 所望ならば、上記のアシル化反応は４―ジメチ
ルアミノピリジンのような触媒の存在下に行われ
る。 式（）を有する酸およびそれに相当するアシ
ル化剤は所望ならばその酸附加塩の形で調製され
且つ使用される。 上記のアシル化反応の間、アミノチアゾリル部
分のNH2基を例えばトリチル化、アシル化（例
えばクロルアセチル化）、プロトン化あるいはそ
の他の慣用方法により保護することが必要であろ
う。保護基は次いで所望の化合物の破壊を生じな
い任意の慣用方法で除去される。例えばトリチル
基の場合、所望ならばハロゲン化されているカル
ボン酸例えば酢酸、ぎ酸、クロル酢酸あるいはト
リフルオル酢酸を用いることにより、あるいは鉱
酸例えば塩酸あるいはかかる酸の混合物を用いて
好ましくは水のようなプロトン性溶媒の存在下に
行われ、あるいはクロルアセチル基の場合チオ尿
素と処理することにより行われる。 式（）を有する化合物中に使用されるカルボ
キシル保護基は所望により容易に分解される基で
あることが望ましい。 適当なカルボキシル保護基は当技術分野でよく
知られており、代表的な保護されたカルボキシル
基のリストが英国特許第1399086号明細書に包含
されている。好ましい保護されたカルボキシル基
にはｐ―メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ
―ニトロベンジルオキシカルボニルおよびジフエ
ニルメトキシカルボニルのようなアリール低級ア
ルコキシカルボニル基、第三ブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、および
２，２，２―トリクロルエトキシカルボニルのよ
うな低級ハロアルコキシカルボニル基が包含され
る。カルボキシル保護基は続いて文献上記載され
ている任意の適当な方法により除去される。従つ
て例えば酸あるいは塩基触媒による加水分解が酵
素触媒加水分解と同様に多くの場合に適用されう
る。 上記アシル化法の特に好ましい態様には式
（）（式中RaおよびRbはいずれもメチル基であ
り、R4は例えば第三ブチル基であり、そしてR5
は保護されたアミノ基例えばトリチルアミノ基で
ある）を有する酸あるいはそれに相当するアシル
化剤好ましくは酸クロライドの使用が包含され
る。得られる生成物すなわち（6R，7R）―７―
〔（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾール―
４―イル）―２―（２―第三ブトキシカルボニル
プロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド〕―３
―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―
４―カルボキシレートはＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド媒質からＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶
媒和物として結晶形態で高純度で単離される。
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶媒和物は新規な
化合物であり、特開昭54―154786号公報に記載さ
れているような（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２
―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―カルボキシプロプ―２―オキシイミノ）ア
セトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸の
製造の中間体として有用である。アミノおよびカ
ルボキシル保護基は次いで例えば塩酸とぎ酸との
混合物で処理することにより除去されて相当する
脱保護された化合物をそのジ塩酸塩の形で高収量
および高純度で生ずる。 本発明がよりよく理解されるために以下の実施
例を掲げる。実施例中セフアロスポリンは（6R，
7R）―７―（２―チエニルアセトアミド）―３
―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―
４―カルボキシレートであり、PCl5は五塩化り
んであり、HPLCは高速液体クロマトグラフイー
でありそしてNMRは核磁気共鳴スペクトルであ
る。ここで使用されている「国際単位」なる用語
は37℃で１分間当り１ミクロモルのペニシリンＧ
を加水分解する酸素の量を示す。ゼロリツト
（Zerolit）はポリスチレン―ジビニルベンゼン交
叉結合を有する強酸性陽イオン交換樹脂である。 実施例 １ (a) （6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートジ塩酸塩 ジクロルメタン（30ml）中のセフアロリジン
（4.15ｇ）の撹撹された懸濁液をＮ，Ｎ―ジメ
チルアニリン（5.09ml）およびクロルトリメチ
ルシラン（2.52ml）で処理する。この混合物を
30〜35℃で１時間撹拌し、次いで−28℃に冷却
し、PCl5（4.16ｇ）で処理し、−25℃〜−30℃に
もう１時間撹拌し、次いでブタン―１，３―ジ
オール（8.1ml）およびジクロルメタン（20ml）
の撹拌冷却（−20℃）された溶液中に注入す
る。この溶液を30分間で０℃となし、沈殿した
固体(A)を過し、ジクロルメタンで洗いそして
真空下に乾燥する。これをメタノール（17.5
ml）中に再溶解し、撹拌しそしてジクロルメタ
ン（87.5ml）で希釈する。沈殿した固体を過
し、ジクロルメタンで洗いそして真空下に乾燥
して白色固体（3.2ｇ）として標記化合物を得
る。 λnax（PH６緩衝液）、258nm（Ｅ１％ １cm318）（ε，
11583）：τ（D2O）0.95、1.32および1.84（ピリ
ジニウムプロトン）、4.10〜4.46（ABq，Ｊ＝16
Hz，2H，＝C1−CH2）、4.56（ｄ，Ｊ＝５Hz，
1H，C7−Ｈ）、4.70（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H，C6−
Ｈ）、6.14〜6.50（ABq，Ｊ＝17Hz，2H，C2−
Ｈ）。 (b) 上記実施例１(a)におけるようにして製造され
た固体(A)（８ｇ）を1N塩酸（25ml）中に溶解
させる。イソプロパノール（95ml）を添加する
と結晶状の標記化合物が二水和物として沈殿す
る（4.95ｇ）。 τ（D2O）1.02、1.36および1.87（ピリジニウ
ムプロトン）、4.2＋4.55（ABq，Ｊ＝14Hz，−
CH2−）、4.62（ｄ，Ｊ＝５Hz，C7−Ｈ）、4.74
（ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ）、6.19＋6.38（ABq，
Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ）。カールフイツシヤー法に
よる水分含量9.4％。 C13H15N3O3SCl2・2H2Oとして元素分析値は
次のとおりである。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Cl％ 計算値：39.0 4.78 10.5 8.01 17.72 実測値：39.33 4.78 10.68 8.1 17.4 (c) 水（50ml）中のセフアロリジン（2.0ｇ、
4.81ミリモル）の溶液を不動化された大腸菌ア
ミドヒドロラーゼ酵素（１mg当り1.5国際単位
の活性を有する、2.5ｇ）で処理する。反応混
合物を30℃で１時間撹拌し、その間1M水酸化
アンモニウムを滴下することによりPH７に保持
する。次いで反応混合物を過する。過した
反応混合物をゼロリツト225H+（50ml、100〜
200メツシユ、８％交叉結合）のカラムに流し、
そしてPH６となるまで蒸留水で溶離させる。水
中の10％ピリジンを用いてカラムから生成物を
溶離し、そして減圧下に溶離液を濃縮する。残
留物をメタノール（20ml）中に溶解させ、濃塩
酸（0.962ml、9.62ミリモル）を加え、そして
この溶液をエタノールおよびジクロルメタンで
希釈して標記化合物を２回に分けてうる（1.25
ｇ）。τ（D2O）は実施例１(a)におけると同じで
ある。λnax（PH６緩衝液）258（Ｅ１％ １cm315、
ε11480）およびλiofl273（Ｅ１％ １cm194、ε7070）、
HPLCによる不純物0.3％。 C13H15N3Cl2O3Sとして計算値：Cl19.5％、
実測値19.9％。 参考例 １ (a) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―第三ブトキシカルボニルプロプ―２―オ
キシイミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレート −10℃に冷却したジクロルメタン（60ml）中
のPCl5（1.38ｇ）の撹拌している溶液中に（Ｚ）
―２―（２―第三ブトキシカルボニルプロプ―
２―オキシイミノ）―２―（２―トリチルアミ
ノチアゾール―４―イル）酢酸（3.44ｇ）を加
える。得られる溶液を−５℃で30分間撹拌し、
次いで−10℃に冷却する。トリエチルアミン
（1.33ｇ）を加え、続いて水（20ml）を加える。
この混合物を０℃で３分間撹拌し、そして下相
を−10℃に冷却したトリエチルアミン（3.03
ｇ）含有Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド（30
ml）／アセトニトリル（30ml）の混合物中
（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジ
ニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキ
シレートジ塩酸塩（2.19ｇ、実施例１(a)により
製造される）の撹拌された懸濁液に10分間で加
える。この混合物を−10℃〜−５℃で45分間そ
して続いて冷却を除いて１時間撹拌する。メタ
ノール（１ml）を加える。ジクロルメタンを減
圧下に蒸発除去する。残存溶液を撹拌下に水
（300ml）中に加えて標記化合物（4.89ｇ、約１
モルのＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド含有）を
沈殿させる。τ（CDCl3）：2.78（ｓ，−
（C6H5）3）、3.37（ｓ，―チアゾール）、0.35、
1.80、2.12（ピリジニウム）、4.18（ｍ，−C7）、
4.95（−C6）、8.66（ｓ，―第三級ブチル）、8.50
（ｓ，−（CH3）2）。 (b) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カル
ボニルプロプ―２―オキシイミノ）―アセトア
ミド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）―セ
フ―３―エム―４―カルボキシレートジ塩酸塩 参考例１(a)の生成物（3.38ｇ）を撹拌下に98
％ぎ酸（20ml）中に溶解させる。濃塩酸（1.2
ml）を加え、そしてこの混合物を１時間撹拌す
る。沈殿した固体を真空過により除去する。
減圧下に蒸発させることにより液から溶媒を
除去して油状物を得、これをアセトン（30ml）
と磨砕して標記化合物（2.20ｇ）をうる。τ
（D2O／NaHCO3）、3.08（ｓ，―チアゾール）、
1.06、1.44、1.93（ピリジニウム）、4.16（ｄ，Ｊ
＝５Hz，−C7）、4.74（ｄ，Ｊ＝５Hz，−C6）、
8.55（ｓ，−（CH3）2）。NMRによるとアセトン
は１モルである。 水分含量５％（カールフイツシヤー法）。 C22H24N6O7S2Cl2＋アセトン（１モル）＋水
（５％）としての計算値Cl10.0％、実測値10.1
％。 参考例 ２ (a) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―第三ブトキシカルボニルプロプ―２―オ
キシイミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレート 上記実施例１(b)で得られる（6R，7R）―７
―アミノ―３―（１―ピリジニウムメチル）セ
フ―３―エム―４―カルボキシレートジ塩酸塩
二水和物（2.18ｇ）を上記参考例１(a)における
と同様にして反応させて標記化合物（4.03ｇ）
をうる。τ（DMSO−d6）、2.4〜3.0（ｍ，−
（C6H5）3）、3.33（ｓ，―チアゾール）、0.49、
1.40、1.84（ピリジニウム）、4.39（ｍ，−C7）、
4.94（ｄ，Ｊ＝５Hz，−C6）、8.65（ｓ，―第三ブ
チル）、8.62（ｓ，−（CH3）2）。 (b) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カル
ボニルプロプ―２―オキシイミノ）―アセトア
ミド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ
―３―エム―４―カルボキシレート塩酸塩 参考例２(a)の生成物（3.8ｇ）を参考例１(b)
におけると同様にして処理して標記化合物
（2.17ｇ）をうる。τ（D2O／NaHCO3）、3.08
（ｓ，―チアゾール）、1.06、1.42、1.94（ピリジ
ニウム）、4.17（ｄ，Ｊ＝５Hz，−C7）、4.74（ｄ，
Ｊ＝５Hz，−C6）、8.54（ｓ，−（CH3）2）。 参考例 ３ (a) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
（１―第三ブトキシカルボニルシクロブト―１
―オキシイミノ）アセトアミド〕―３―（１―
ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カ
ルボキシレート ジクロルメタン60ml中にPCl5（1.38ｇ）を溶
解させる。この溶液を−10℃に冷却し、（Ｚ）
―２―（１―第三ブトキシカルボニルシクロブ
ト―１―オキシイミノ）―２―（１―トリチル
アミノチアゾール―４―イル）酢酸（3.48ｇ）
を加える。この溶液を−５℃に30分間撹拌す
る。トリエチルアミン（1.8ml）を加え、続い
て水（20ml）を加える。この混合物を０℃で３
分間撹拌する。−10℃で添加されたトリエチル
アミン（4.2ml）を伴なうアセトニトリル（30
ml）およびジメチルアセトアミド（30ml）中
（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジ
ニウムメチル）―セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートジ塩酸塩（2.18ｇ、実施例１(a)に記
載されているようにして製造される）の予め冷
却された混合物に下相を加える。 反応混合物を−５℃〜−10℃で45分間撹拌す
る。次いで冷却を除き、反応物をさらに１時間
撹拌し、この間に周囲温度に達する。溶媒を減
圧下に除去し、残留物を酢酸エチルおよび水の
間で分配する。有機相を食塩水で洗い、そして
合した水性抽出物を酢酸エチルで抽出する。合
した酢酸エチル抽出液を木炭の存在下に乾燥
し、溶媒を減圧下に除去する。残留物をイソプ
ロピルエーテルと磨砕して標記化合物をうる
（3.80ｇ）。νmax（ヌジユール）1780cm-1（β―
ラクタム）、τ（CDCl3）2.74（ｓ，トリチル）、
8.66（ｓ，第三ブチル）。 (b) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（１―カル
ボニルシクロブト―１―オキシイミノ）アセト
アミド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セ
フ―３―エム―４―カルボキシレート塩酸塩 （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
（１―第三ブトキシカルボニルシクロブト―１
―オキシイミノ）アセトアミド〕―３―（１―
ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カ
ルボキシレート〔2.57ｇ、参考例３(a)で得られ
る〕を98％ぎ酸（15ml）および濃塩酸（0.9ml）
からなる混合物中１時間周囲温度で撹拌する。
次いでこの混合物を過し、そして溶媒を減圧
下に除去する。生じる残留物をアセトンと磨砕
して標記化合物（1.79ｇ）を得る。 νmax（ヌジユール）1785cm-1（β―ラクタ
ム）、τ（D2O＋NaHCO3）1.05、1.42、1.91
（ｍ，ピリジニウムプロトン）、3.01（ｓ，アミ
ノチアゾールプロトン）、4.13（ｄ，Ｊ＝５Hz，
C7プロトン）、4.68（ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−６プロ
トン）、7.4〜8.4（広巾，ｍ，シクロブチルプロ
トン）、NMRによればジメチルアセトアミド
（1/3モル）およびアセトン（1/2モル）。 水分含量7.4％（カールフイツシヤー法）。 C23H24N6O7S2Cl2＋1/3モルジメチルアセト
アミド＋1/2モルアセトン＋7.4％水としてClの
計算値95％、実測値9.2％。 実施例 ２ （6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジ
ニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキ
シレートジ塩酸塩二水和物 ジクロルメタン（30ml）中のセフアロリジン
（4.15ｇ）の撹拌された懸濁液をＮ，Ｎ―ジメチ
ルアニリン（5.09ml）およびクロルトリメチルシ
ラン（2.52ml）で処理する。これを室温で１時間
撹拌し、次いで−30℃に冷却し、PCl5（4.16ｇ）
で処理し、−25℃〜−30℃でさらに１時間撹拌し、
そしてジクロルメタン（20ml）中のブタン―１，
３―ジオール（8.1ml）の予め冷却（−30℃）し
た溶液中に注入する。生ずる混合物の温度を−20
℃に調整し、そして30分間で０℃となさしめる。
得られるこの懸濁液に水（20ml）を加える。この
混合物を撹拌しそして水相を分離する。有機相を
さらに水（５ml）で再抽出する。合した水性抽出
液をイソプロピルアルコール（100ml）で希釈し、
結晶性の固体を過し、若干のイソプロピルアル
コールを用いて洗い、真空下に数時間乾燥させ、
そして次いで室温で数時間平衡化させて標記化合
物（3.17ｇ）を結晶性固体として得る。λnax（PH
６衡衝液）318nm（Ｅ１％ １cm、318）。
C13H19N2O5Cl2Sとしての元素分析値計算値：
Cl17.7、H2O9.3、実測値：Cl17.4、H2O9.5（カー
ルフイツシヤー法）。 参考例 ４ (a) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―第三ブトキシカルボニルプロプ―２―オ
キシイミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶媒
和物 参考例１(a)の微細に粉末化された生成物（４
ｇ）を撹拌されたＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド（15ml）中に23℃で加える。固体が溶解し、
次いですぐ後に結晶化が起る。撹拌された混合
物をジイソプロピルエーテル（20ml）を滴下す
ることにより希釈する。この固体を過により
集めて標記化合物（3.06ｇ）を無色針状晶とし
て得る。Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドは
NMRによると２ 1/2モル。τ（DMSO−d6）
2.4〜3.0（ｍ，トリチル）、3.32（ｓ，アミノチア
ゾール環プロトン）、0.47、1.38、1.82（ピリジ
ニウムプロトン）、4.34（ｍ，Ｃ−７プロトン）、
4.92（ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−６プロトン）、8.64
（ｓ，第三ブチルプロトン）、8.62（ｓ，（CH3）2
−Ｃ）、〔α〕20 D°＝−27.5゜（ｃ＝1.1，メタノ
ール）。 (b) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（カルボキ
シプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド〕
―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―
エム―４―カルボキシレートジ塩酸塩 段階(a)の生成物（2.1ｇ）を22℃でぎ酸（10
ml）中に溶解させる。濃塩酸（0.8ml）を加え、
そして75分後に沈殿した固体を過する。液
を蒸発させ且つ工業用メチルアルコール（10
ml）を加える。この溶液を再蒸発させる。残留
物をメタノール中に溶解させそしてこの溶液を
ジイソプロピルエーテル中に加えると、標記化
合物（1.35ｇ）が得られる。〔α〕20 D°＝−14.7゜
（ｃ＝0.95，Hz６緩衝液）、τ（DMSO−d6）
0.28（ｄ，Ｊ＝９Hz，−CO−NH）、0.77（ｄ，Ｊ
＝６Hz）、1.25（ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.70（ｔ，Ｊ＝
６Hz、ピリジニウム環プロトン）、3.0（ｓ，ア
ミノチアゾールプロトン）、3.99（dd，Ｊ＝９Hz
および５Hz，７−Ｈ）、4.67（ｄ，Ｊ＝５Hz，６
−Ｈ）、8.42（ｓ，−（CH3）2）。 参考例 ５ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―メトキシイ
ミノ―２―（２―トリチルアミノチアゾール―
４―イル）―アセトアミド〕―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレート ジクロルメタン（35ml）中のPCl5（1.89ｇ）の
懸濁液を−５℃に冷却し、（Ｚ）―２―メトキシ
イミノ―２―（トリチルアミノチアゾール―４―
イル）酢酸（4.03ｇ）を加える。得られる溶液を
０〜−５℃に30分間撹拌する。トリエチルアミン
（2.4ml）を加え、そして続いて蒸留水（13ml）を
加える。生ずる二相性溶液を約０℃で10分間撹拌
し、次いでジクロルメタン（18ml）、ジメチルホ
ルムアミド（18ml）およびトリエチルアミン
（4.4ml）中の（6R，7R）―７―アミノ―３―
（１―ピリジニウムメチル）―セフ―３―エム―
４―カルボキシレートジ塩酸塩二水和物（3.15
ｇ）の懸濁液中に０〜５℃で下相を２分間で加え
る。生じる反応混合物を約０℃で１時間半撹拌す
る。メタノール（１ml）を加え、５分後蒸留水
（66ml）を加える。この混合物を５分間撹拌しそ
して約４℃で16時間放置する。有機相を分離しそ
して水相をジクロルメタン（30ml）で抽出する。
得られる乳濁液（エマルジヨン）は分離せず、そ
して有機溶媒が減圧下に除去される。水溶液を褐
色油状物から傾瀉し、そしてこの油状物をジクロ
ルメタン（20ml）中に溶解させる。ジクロルメタ
ン溶液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て減圧下蒸発させてゴム状物を得る。このゴムを
アセトン（100ml）およびイソプロピルエーテル
（100ml）と磨砕して固形生成物を得、これを取
し、イソプロピルエーテル（20ml）で洗い、そし
て真空下に40℃で乾燥して標記化合物（5.34ｇ）
を得る。 τ（DMSO−d6）0.48（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH）、
0.60（ｄ，６Hz，ピリジニウムＣ−２およびＣ−
6H）、1.21（ｓ，−NH）、1.54（ｔ，Ｊ＝６Hz，ピ
リジニウムＣ−4H）、1.76（ｄ，Ｊ＝６Hz，ピリ
ジニウムＣ−３およびＣ−5H）、2.68（ｓ，フエ
ニルＨ）、3.29（ｓ，チアゾールＨ）、4.2〜4.5（ｍ，
Ｃ−7H）、4.1〜4.8（ｍ，Ｃ−３ CH2）、4.88
（ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−6H）、6.20（ｓ，オキシム
CH3）、6.39〜6.83（ABq.J＝18Hz，Ｃ−２
CH2）。 参考例 ６ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―メトキシイミ
ノ―アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウム
メチル）セフ―３―エム―４―カルボキシレー
ト、ジ塩酸塩二水和物 ぎ酸（30.9ml）中の（6R，7R）―７―〔（Ｚ）
―２―メトキシイミノ―２―（２―トリチルアミ
ノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４
―カルボキシレート（10.3ｇ）の溶液を周囲温度
で15分間撹拌する。濃塩酸（5.15ml）を加え、そ
して反応混合物をさらに５分間撹拌する。トリフ
エニルカルビノールを去し、合した液および
洗液を減圧下に蒸発させて約半量となしそしてア
セトン（30ml）を加える。得られる溶液をアセト
ン（180ml）およびイソプロピルエーテル（210
ml）からなる撹拌された混合物中に５〜10分間で
加えて生成物を沈殿させる。生成物を過して単
離し、イソプロピルエーテル（50ml）で洗い、そ
して真空下40℃で乾燥して標記化合物（6.95ｇ）
を得る。〔α〕D−15.5゜（c1.034，DMSO）。λH2O nax
255nm（Ｅ１％ １cm330）。τ（D2O）1.04（ｄ，Ｊ＝６
Hz，ピリジニウムＣ−２およびＣ−6H）、1.37
（ｔ，６Hz，ピリジニウムＣ−4H）、1.88（ｔ，Ｊ
＝６Hz，ピリジニウムＣ−３およびＣ−5H）、
2.88（ｓ，チアゾールＨ）、4.13（ｄ，Ｊ＝５Hz，
Ｃ−7H）、4.68（ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−6H）、4.20お
よび4.60（ABq，Ｊ＝13Hz，Ｃ−３ CH2）、5.96
（ｓ，オキシムCH3）、6.24および6.65（ABq，Ｊ
＝18Hz，Ｃ−２ CH2）。 参考例 ７ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―第三
ブトキシカルボニルプロプ―２―オキシイミ
ノ）―２―（フル―２―イル）―アセトアミ
ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―
３―エム―４―カルボキシレート トリエチルアミン（3.5ml）およびＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド（0.5ml）を含有しているジ
クロルメタン（250ml）中の２―（Ｚ）―（第三
ブトキシカルボニルプロプ―２―オキシイミノ）
―２―（フル―２―イル）酢酸（7.43ｇ）の撹拌
された溶液中に５℃でオキザリルクロライド
（2.25ml）を加える。この混合物を５℃で１時間
撹拌し、次いで減圧下に蒸発させて半固体状のゴ
ムを得る。このゴムをアセトン（250ml）中に懸
濁し、炭酸水素ナトリウム（10.0ｇ）を含有して
いる蒸留水（500ml）およびアセトン（250ml）中
の（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジ
ニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキシ
レートジ塩酸塩二水和物（10ｇ）の撹拌された溶
液中に５℃で15分間かかつて加える。添加した
後、この溶液を５℃で１時間半撹拌する。次いで
この溶液を減圧下に蒸発させて容量約200mlとす
ると淡黄色固体の懸濁液が生ずる。次いでこの混
合物をPH8.2から2.0に酸性化する。固体を過に
より集め、そして真空下に40℃で乾燥して標記化
合物9.8ｇを得る。 τ（DMSO−d6）0.49（ピリジル２−Ｈ、＋アセ
トアミドＨ、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.39（ピリジル４−
Ｈ、ｍ）、1.81（ピリジル３−Ｈ、ｍ）、2.2（フリ
ル５−Ｈ、ｓ）、3.2〜3.4（フリル３−Ｈおよび４
−Ｈ、ｓ）、4.26（C(7)−Ｈ、ｍ）、4.28＋4.78（ピリ
ジル４−Ｈ、Ｊ＝12Hz、ｍ）、4.85（C(6)−Ｈ）、
6.39＋6.39（C(2)−Ｈ、ABq、6.6J＝18Hz）、8.6（プ
ロピル−Ｈおよび第三ブチル−Ｈ）、ｄ）。 参考例 ８ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―カル
ボキシプロプ―２―オキシイミノ）―２―（フ
ル―２―イル）アセトアミド〕―３―（１―ピ
リジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カル
ボキシレート塩酸塩水和物 （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―第三
ブトキシカルボニルプロプ―２―オキシイミノ）
―２―（フル―２―イル）―アセトアミド〕―３
―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―
４―カルボキシレート（6.0ｇ）をぎ酸（45ml）
中に溶解しこの溶液を５℃に冷却しそして濃塩酸
（1.44ml）を加える。この溶液を５℃で１時間半
撹拌し、そして次いで減圧下蒸発させて容量10ml
となす。残留物にアセトン（50ml）を加え、そし
て生じる溶液をイソプロピルエーテル（250ml）
中に撹拌下に徐々に加える。クリーム色の沈殿を
過して集め、イソプロピルエーテル（50ml）で
洗い、そして真空下に40℃で乾燥して標記化合物
5.65ｇを得る。〔α〕20 D−24.5゜（ｃ＝1.016、H2O）
。
τ（D2O）1.2（ピリジル２−Ｈ、ｓ）、1.49（ピリジ
ル４−Ｈ、ｍ）、1.99（ピリジル３−Ｈ、ｍ）、
2.41（フリル５−Ｈ、ｓ）、3.21（フリル３−Ｈ、
ｄ）、3.42（フリル４−Ｈ、ｄ）、4.12（C(7)−Ｈ、
ｄ）、4.71（C(6)−Ｈ）、4.28＋4.69（C(3)−Ｈ、Ｊ＝
14Hz、ｍ）、6.29＋6.71（C(2)−Ｈ、ABq、6.5、Ｊ
＝18Hz）、8.42（プロビル−Ｈ）。 実施例 ３ (a) （6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートモノ過塩素酸塩 セフアロリジン（8.0ｇ）を水（180ml）中に
30℃で溶解させ、そしてこの溶液を希水酸化ア
ンモニウム溶液を用いてPH7.0に調整する。毎
分0.5ミリモルの初期加水分解速度を生ずるに
充分な不動化された大腸菌アミドヒドロラーゼ
酵素を加え、そしてこの懸濁液を希水酸化アン
モニウム溶液を滴下することによりPH7.0に保
ちながら１時間半撹拌する。酵素を水性反応混
合物から過し、新たな出発物質を用いて（２
×８ｇ）上記操作をもう２回行なう。合した水
性液を木炭と撹拌し、そしてけいそう土の床
を通して過する。清澄化した液をイソプロ
ピルアルコール（2.4）で希釈し、60％水性
過塩素酸（38.5ｇ）で処理し、そして０℃に冷
却する。この懸濁液を過し、固体を20％水性
イソプロピルアルコール溶液、イソプロピルア
ルコールおよびイソプロピルエーテルで順次洗
い、乾燥して結晶状の標記化合物（20.6ｇ）を
得る。〔α〕20 D−54゜（ｃ＝1.0、PH6.0の2Mりん酸
塩）。λnax（PH６衡衝液）259（Ｅ１％ １cm、326、ε
＝12800）およびλiofl264（Ｅ１％ １cm301、ε11800）
および274（Ｅ１％ １cm196、ε7700）、HPLCによる
と不純分1.6％。 (b) セフアロリジン硝酸塩（ハイドロナイトレー
ト）（9.2ｇ）を酵素と処理し、そして生成物を
実施例３(a)に記載されているようにして単離し
て結晶性の標記化合物（20.0ｇ）を得る。〔α〕
22 D−53゜（ｃ＝1.0、PH６、0.2Mりん酸塩）。λnax
258.5（Ｅ１％ １cm324、ε12700）およびλiofl264（Ｅ１％ １cm298、ε11700）および274（Ｅ１％ １cm194、
ε7600）。HPLCによる不純物1.6％。 (c) （6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートジ塩酸塩二水和物 実施例３(a)の生成物（20.0ｇ）を蒸留水（50
ml）、アンバーライトLA―２液体イオン交換樹
脂および酢酸エチル（25ml）からなる混合物中
に溶解し、そしてこの二相性溶液を室温で10分
間撹拌する。下方の水相を分離し、そしてアン
バーライトLA―２（12.5ml）および酢酸エチル
（12.5ml）と10分間撹拌する。水相を分離し、
酢酸エチル（10ml）で洗い、５℃に冷却し、そ
して濃塩酸（15.0ml）およびイソプロピルアル
コール（360ml）と処理する。この懸濁液を
過し、固体をイソプロピルアルコールで洗いそ
して乾燥して結晶状の標記化合物（18.7ｇ）を
得る。〔α〕20 D−51゜（ｃ＝1.0、PH６、0.4Mりん
酸塩）。λnax259（Ｅ１％ １cm、ε12900）および
λinfl264（Ｅ１％ １cm299、ε12000）、および274（Ｅ
１％ １cm194、7800）。HPLCによる不純物0.7％。 (d) 実施例３(b)の生成物（19.2ｇ）を上記実施例
３(c)に記載の操作により変換して結晶性の標記
化合物（18.1ｇ）を得る。〔α〕20 D−52゜（ｃ＝
1.0、PH６、0.4Mりん酸塩）、λnax259（Ｅ１％ １cm
322、ε12900）およびλiofl264（Ｅ１％ １cm299、
ε12000）および274（Ｅ１％ １cm196、ε7800）、
HPLCによる不純物1.7％。
における値であり、そして各記号はそれぞれｓ＝
強、ｍ＝中程度、ｗ＝弱、ｖ＝非常、2v＝vvお
よびｄ＝拡散である。 試料は直径0.3mmのガラス毛細管に詰め、デバ
イシエラー法により直径114.6mmのカメラでCoKα
照射に12時間そしてCuKα照射に３時間露出する
ことにより撮影する。 ジ塩酸塩は、７位に上記式（）を有するアシ
ルアミド基を有する先に言及したセフアロスポリ
ン抗生物質、特に先に具体的に名称をあげた２種
のかかる化合物の製造に特に適用し得ることが判
つた。 ジ塩酸塩は任意の慣用の方法によつて製造され
うる。 すなわち例えばジ塩酸塩は、 (A) 式 （式中R1はアシル基である）を有する化合物
もしくは４位に基−COOR2（ここでR2はカルボ
キシル保護基である）および会合陰イオンＡ
例えばハライドイオンを有する相当する化合
物、もしくはその塩を(i)適当な化合物を五塩化
りんと接触させ、かくして形成されるイミドク
ロライドをイミノエーテルに変換し、イミノエ
ーテルを加水分解もしくは加アルコール分解す
ることによるかあるいは(ii)酵素触媒の存在下に
水性媒質中で適当な化合物を加水分解し、かく
して形成される7β―アミノ化合物を塩化水素
で処理することによりＮ―脱アシル化する〔方
法Ａ(i)および(ii)に続いて、適当ならば、カルボ
キシル保護基R2の除去を行なう〕か、あるい
は (B) （6R，7R）―３―アセトキシメチル―７―
アミノ―セフ―３―エム―４―カルボン酸をピ
リジンと反応させ、かくして形成される３―
（１―ピリジニウムメチル）化合物を塩化水素
で処理する、 ことからなる方法により製造される。 上記方法Ａ(i)による式（）を有する７―アシ
ルアミノ化合物の脱アシル化のための化学的方法
はなかんずく英国特許第1241655号明細書に記載
されている。五塩化りんが微細に分割された形態
で使用されるのが好ましい。 ４―カルボキシル基を所望の際にしかも所望の
ようにして容易に分解されうる基（R2）で保護
することがかかる反応において一般に必要であ
る。これは４―カルボキシル基のシリル化により
好都合に行なわれる。 一般に４―カルボキシル基をシラノールの誘導
体例えば相当するクロライドあるいはアミンと反
応させることが好都合である。商業的規模でエス
テルを製造する場合、シリルクロライド例えば
Me3SiClを例えばＮ，Ｎ―ジメチルアニリンある
いはＮ，Ｎ―ジエチルアニリンのような弱塩基と
組合せて使用するのが好都合であろう。シリル化
剤はまたシラザン例えばヘキサメチルジシラザン
（Me3Si）2NHでもよい。 五塩化りんとの反応はクロル化炭化水素溶媒例
えばジクロルメタンあるいはクロロホルムのよう
な不活性有機溶媒中で行なわれる。反応は一般に
塩基好ましくは有機塩基の存在下に行なわれる。
好ましくはpKb4〜６を有する適当な有機塩基に
は例えばＮ，Ｎ―ジメチルアニリンあるいはＮ，
Ｎ―ジエチルアニリンのような第三アミンが包含
される。先行する反応において過剰の塩基が使用
されるならばこの反応ではさらに塩基を使用する
必要は通常ないであろう。 五塩化りんはセフアロスポリンの溶液中にモル
過剰に添加されてよく、10モル濃度までの過剰が
使用されてよい。大過剰を用いるのは不経済であ
り、そして１：２〜１：３のモル割合でセフアロ
スポリン化合物および五塩化りんを用いて操作す
るのが好ましい。 シリルエステルのＮ―脱アシルを行なう場合、
反応成分の相対的割合を適当に調整することによ
り好都合な結果が得られる。すなわち大過剰の塩
基は不満足な収量をきたす。１：２：４のシリル
エステル／五塩化りん／塩基が有用であることが
判つた。反応成分のこの１：２：４の比は塩基が
Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンである場合に特に効果
的である。 本発明による方法においてシリルエステルを使
用することから生じる利点はエステル形成性基が
穏和な条件下に除去されること、そして従つて反
応段階の一つの間（例えばイミノエーテルの形成
の間）に除去される傾向があるということであ
る。 従つてシリルエステル基は場合によつては酸あ
るいは塩基、アルコール、多価アルコールおよび
フエノールを添加しつつ活性水素含有化合物例え
ば水の過剰量にその誘導体を曝らすことにより容
易に分解される。 五塩化りんとセフアロスポリンとの反応の温度
は−60〜＋25℃である。好ましくは−50℃〜−10
℃の範囲内で操作を行なう。 イミドクロライドは一価もしくは多価アルコー
ルとの反応によりイミノエーテルに変換される。
イミノエーテル形成性化合物は低級アルコールす
なわち１〜６個の炭素原子を有するアルコール例
えばメタノール、エタノール、ｎ―プロパノー
ル、ｎ―ブタノール、イソプロパノール、あるい
はイソブタノール、好ましくはメタノールであ
る。 好ましくはイミノエーテル形成性化合物は式 HO−RA−OH （式中RAは酸素原子と結合している炭素鎖中に
４個までの炭素原子を有する二価のアルキレンあ
るいはシクロアルキレン基である）を有するジオ
ールである。かかるジオールにはエチレングリコ
ール、プロパン―１，２―および―１，３―ジオ
ール、および種々のブタンジオール例えばブタン
―１，３―ジオールが包含される。 イミノエーテル形成性化合物は実質上モル過剰
例えばセフアロスポリン化合物の75倍モルまで使
用される。これは塩素化炭化水素例えばジクロル
メタンのような不活性有機溶媒中の溶液中におい
て使用される。 イミノエーテル形成性化合物は反応溶液中に添
加されてもよいが、イミノエーテル形成性化合物
中に反応溶液を添加するのが好ましい。何故なら
この技法が大規模での反応系の一層良好な制御を
可能にするからである。 イミノエーテル形成性化合物との反応の温度は
−40℃〜＋30℃である。最適温度は、少くともあ
る程度、使用される反応成分の如何によるもので
あり、そして一般にこの段階を−20℃〜＋20℃で
行なうのが好ましい。 反応は有機塩基の存在下に行なわれ、その際必
要とされる塩基は通常前段の反応からもちこまれ
る。 イミノエーテル形成性化合物および先行する反
応溶液を接触させると、７―アミノ化合物が所望
のジ（塩化水素）塩として直接形成される。二水
和物は同様にして適当な媒質から直接単離され
る。 例えば１〜20個の炭素原子を有する広い種類の
アシル基が上記方法により7β―アシルアミドセ
フアロスポリン化合物から除去される。かかるア
シル基には一般式RBCH2CO−（ここでRBはアリ
ール（炭素環式あるいは複素環式）、シクロアル
キル、置換アリール、置換シクロアルキルあるい
は非芳香族複素環式基である）を有するものが包
含される。この基の例にはフエニルアセチル、置
換フエニルアセチル、チエニル―２―および―３
―アセチルが包含される。使用される他のアシル
基には５―アミノアジポイル、あるいはそのカル
ボキシルおよびアミノ基の一方もしくは双方が保
護されている５―アミノアジポイルが包含され
る。 上述の式（）を有する7β―アシルアミド化
合物はまた酵素的方法を用いて脱保護（保護基除
去）されることができ、すなわち7β―アシルア
ミド化合物の酵素的加水分解例えばアミドヒドロ
ラーゼ酵素製剤を使用して（6R，7R）―７―
（２―チエニルアセトアミド）―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキ
シレートもしくはそのフエニルアセトアミド類似
体の加水分解を行なう。 酵素は触媒されるべき反応溶液中に直接水溶液
として添加される。これはまた例えば凍結乾燥に
より得られる固体形態で添加されてもよい。酵素
は適当なマトリツクス中もしくはマトリツクス上
に固定した形態で使用されうる。これは種々の形
態をとることができ、それには例えばマトリツク
ス例えば繊維形態にあるガラスもしくは人造重合
体例えばセルローストリアセテート中への酵素の
吸蔵、あるいは膜上での不溶化が包含される。か
かる不動化形態は例えば英国特許第1224947号お
よびベルギー特許第782646号各明細書に記載され
ている。 上述の加水分解反応に使用するのに好ましい酵
素には大腸菌およびコマモナス（Comamonas）
細菌から導かれるアミドヒドロラーゼ製剤が適当
であるとして包含される。 不動化された酵素を保護された7β―アミノ基
質の溶液中に加え、そして反応を望ましくは20〜
70℃例えば約37℃で一定のPH例えば6.5〜8.0例え
ば約7.0で進行させる。PHは反応混合物中に塩基
を自動的に添加させることにより一定に保持す
る。４時間までで１サイクル中における最適加水
分解が起るのに一般に充分であり、そして次いで
反応混合物を過して固定された酵素を除去す
る。ジ塩酸塩は、液を陽イオン交換樹脂に添加
し続いて例えばピリジン／水を用いて溶離し、次
いで溶離液を濃縮しそして残留物を塩酸で処理す
ることにより単離される。 7β―アシルアミド化合物の酵素的脱アシル化
によりジ塩酸塩を製造する場合、7β―アミノ化
合物をそのモノ過クロル酸塩の形態で単離しそし
て続いてジ塩酸塩を形成させるのが好都合であ
る。新規化合物である（6R，7R）―７―アミノ
―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エ
ム―４―カルボキシレートのモノ過クロル酸塩は
実質上純粋な結晶形態で単離されうる。 本発明によるジ塩酸塩はまた（6R，7R）―３
―アセトキシメチル―７―アミノセフ―３―エム
―４―カルボン酸をピリジンを用いて求核置換さ
せ、生じる３―（１―ピリジニウムメチル）化合
物をジ塩酸塩として回収することによつても製造
される。求核置換（nucleophilic displacement）
反応は慣用の方法例えば英国特許第1028563号明
細書に記載されているようにして行なわれる。こ
の特許明細書に記載されているように、求核置換
のための慣用の方法は水中の３―アセトキシメチ
ル化合物を過剰のピリジン求核性試薬と反応さ
せ、続いて塩酸で処理することにより所望の化合
物を回収することである。 ジ塩酸塩は好都合には二水和物として製造され
る。これは反応混合物を水あるいは水性媒質とか
あるいは必要ならば塩化水素水溶液と接触させる
ことにより、あるいはジ塩酸塩をおそらくは半精
製状態で塩酸水溶液中に溶解し、次いで適当な試
薬例えば低級アルカノールを添加することにより
ジ塩酸塩二水和物をそこから沈殿させることによ
り行なわれる。 先に述べるように、（6R，7R）―７―アミノ
―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エ
ム―４―カルボキシレートジ塩酸塩は例えばこの
ジ塩酸塩を式 R3OH （式中、R3はその反応性基が保護されていても
よいアシル基である）を有する酸あるいはそれに
相当するアシル化剤と反応させ、続いて必要なら
ば保護基を除去することにより広範囲の種類の式
〔式中、R3は前記式（）の基R1とは異なるア
シル基である〕を有する7β―アシルアミドセフ
アロスポリン化合物の製造に使用される。 従つて、本発明は前記した方法(A)(i)あるいは(ii)
により式（）を有する化合物を脱アシル化し、
該化合物を式 R3OH （式中R3は前記したとおりである）を有する酸
あるいはそれに相当するアシル化剤を用いてアシ
ル化し、続いて必要ならば保護基を除去すること
により、（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―
ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カル
ボキシレートジ塩酸塩を形成させることからなる
前記式（）を有する化合物の製法を提供するも
のである。 R3は１〜20個の炭素原子を有する多数のアシ
ル基のいずれでもよい。かかる基には一般式RB
CH2CO−（式中RBは前記したとおりである）を
有するもの、特にＯ、ＮおよびＳから選択される
１〜４個のヘテロ原子を有する５員あるいは６員
の複素環式アリール基、例えばチエニル、フリル
あるいは２―アミノチアゾリルが包含される。 アシル基はイミノ基例えば式 （式中RCは例えば所望ならばカルボキシル基に
よつて置換されているC1〜C4アルキル基あるい
はC3〜C7シクロアルキル基である）を有するオ
キシイミノ基を含有しうる。 本発明によるジ塩酸塩の特に重要な用途は上記
式（）を有する7β―アシルアミド側鎖を有す
る３―（１―ピリジニウムメチル）セフアロスポ
リンの製造においてである。これら化合物は上記
のジ塩酸塩を式 （式中RaおよびRbは前記したとおりであり、R4
はカルボキシル保護基例えば１〜20個の炭素原子
を有するエステル形成性脂肪族あるいは芳香脂肪
族アルコールの残基であり、そしてR5はアミノ
あるいは保護されたアミノ基である）を有する酸
もしくはそれに相当するアシル化剤と反応させ、
続いて必要ならば保護基を除去することにより製
造される。 最後に述べた方法に用いられるアシル化剤には
酸ハロゲン化物特に酸クロライドあるいはブロマ
イドが包含される。かかるアシル化剤は酸（）
もしくはその塩をハロゲン化剤例えば五塩化り
ん、塩化チオニルあるいは塩化オキザリルと反応
させることにより製造される。 酸ハロゲン化物を使用するアシル化は水性およ
び非水性反応媒質中で好都合には−50℃〜＋50℃
好ましくは−20℃〜＋30℃で所望ならば酸結合剤
の存在下に行われる。適当な反応媒質には水性ア
セトンのような水性ケトン、酢酸エチルのような
エステル、ジクロルメタンのようなハロゲン化炭
化水素、ジメチルアセトアミドのようなアミド、
アセトニトリルのようなニトリル、あるいはかか
る溶媒の２種もしくはそれ以上の混合物が包含さ
れる。適当な酸結合剤には第三アミン（例えばト
リエチルアミンあるいはジメチルアニリン）、無
機塩基（例えば炭酸カルシウムあるいは重炭酸ナ
トリウム）、およびアシル化反応中に遊離される
ハロゲン化水素を結合する１，２―低級アルキレ
ンオキサイド（例えばエチレンオキサイドあるい
はプロピレンオキサイド）のようなオキシランが
包含される。 式（）を有する酸はそれ自体上記アシル化反
応中においてアシル化剤として使用されうる。酸
（）を用いるアシル化は望ましくは縮合剤例え
ばＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミドあ
るいはＮ―エチル―N′―γ―ジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、
カルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化
合物、あるいはＮ―エチル―５―フエニルイソオ
キサゾリウムパークロレートのようなイソオキサ
ゾリウム塩の存在下に行われる。 アシル化はまた例えば活性化エステル、対称無
水物あるいは混合無水物（例えばピバリン酸を用
いるか、あるいはハロぎ酸低級アルキルのような
ハロぎ酸エステルを用いて形成される）のような
式（）を有する酸の他のアミド形成性誘導体を
用いても行われる。混合無水物はまたりん含有酸
（例えばりん酸あるいは亜りん酸）、硫酸あるいは
脂肪族もしくは芳香族スルホン酸（例えばトルエ
ン―ｐ―スルホン酸）を用いても形成される。活
性化されたエステルは好都合にはその場で例えば
前述の縮合剤の存在下に１―ヒドロキシベンゾト
リアゾールを用いて形成される。あるいはまた活
性化エステルは予め形成されてよい。 遊離の酸あるいはそれらの上記アミド形成性誘
導体を包含するアシル化反応は望ましくは無水反
応媒質例えばジクロルメタン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドあるいはアセトニトリ
ル中で行われる。 所望ならば、上記のアシル化反応は４―ジメチ
ルアミノピリジンのような触媒の存在下に行われ
る。 式（）を有する酸およびそれに相当するアシ
ル化剤は所望ならばその酸附加塩の形で調製され
且つ使用される。 上記のアシル化反応の間、アミノチアゾリル部
分のNH2基を例えばトリチル化、アシル化（例
えばクロルアセチル化）、プロトン化あるいはそ
の他の慣用方法により保護することが必要であろ
う。保護基は次いで所望の化合物の破壊を生じな
い任意の慣用方法で除去される。例えばトリチル
基の場合、所望ならばハロゲン化されているカル
ボン酸例えば酢酸、ぎ酸、クロル酢酸あるいはト
リフルオル酢酸を用いることにより、あるいは鉱
酸例えば塩酸あるいはかかる酸の混合物を用いて
好ましくは水のようなプロトン性溶媒の存在下に
行われ、あるいはクロルアセチル基の場合チオ尿
素と処理することにより行われる。 式（）を有する化合物中に使用されるカルボ
キシル保護基は所望により容易に分解される基で
あることが望ましい。 適当なカルボキシル保護基は当技術分野でよく
知られており、代表的な保護されたカルボキシル
基のリストが英国特許第1399086号明細書に包含
されている。好ましい保護されたカルボキシル基
にはｐ―メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ
―ニトロベンジルオキシカルボニルおよびジフエ
ニルメトキシカルボニルのようなアリール低級ア
ルコキシカルボニル基、第三ブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、および
２，２，２―トリクロルエトキシカルボニルのよ
うな低級ハロアルコキシカルボニル基が包含され
る。カルボキシル保護基は続いて文献上記載され
ている任意の適当な方法により除去される。従つ
て例えば酸あるいは塩基触媒による加水分解が酵
素触媒加水分解と同様に多くの場合に適用されう
る。 上記アシル化法の特に好ましい態様には式
（）（式中RaおよびRbはいずれもメチル基であ
り、R4は例えば第三ブチル基であり、そしてR5
は保護されたアミノ基例えばトリチルアミノ基で
ある）を有する酸あるいはそれに相当するアシル
化剤好ましくは酸クロライドの使用が包含され
る。得られる生成物すなわち（6R，7R）―７―
〔（Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾール―
４―イル）―２―（２―第三ブトキシカルボニル
プロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド〕―３
―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―
４―カルボキシレートはＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド媒質からＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶
媒和物として結晶形態で高純度で単離される。
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶媒和物は新規な
化合物であり、特開昭54―154786号公報に記載さ
れているような（6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２
―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―カルボキシプロプ―２―オキシイミノ）ア
セトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸の
製造の中間体として有用である。アミノおよびカ
ルボキシル保護基は次いで例えば塩酸とぎ酸との
混合物で処理することにより除去されて相当する
脱保護された化合物をそのジ塩酸塩の形で高収量
および高純度で生ずる。 本発明がよりよく理解されるために以下の実施
例を掲げる。実施例中セフアロスポリンは（6R，
7R）―７―（２―チエニルアセトアミド）―３
―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―
４―カルボキシレートであり、PCl5は五塩化り
んであり、HPLCは高速液体クロマトグラフイー
でありそしてNMRは核磁気共鳴スペクトルであ
る。ここで使用されている「国際単位」なる用語
は37℃で１分間当り１ミクロモルのペニシリンＧ
を加水分解する酸素の量を示す。ゼロリツト
（Zerolit）はポリスチレン―ジビニルベンゼン交
叉結合を有する強酸性陽イオン交換樹脂である。 実施例 １ (a) （6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートジ塩酸塩 ジクロルメタン（30ml）中のセフアロリジン
（4.15ｇ）の撹撹された懸濁液をＮ，Ｎ―ジメ
チルアニリン（5.09ml）およびクロルトリメチ
ルシラン（2.52ml）で処理する。この混合物を
30〜35℃で１時間撹拌し、次いで−28℃に冷却
し、PCl5（4.16ｇ）で処理し、−25℃〜−30℃に
もう１時間撹拌し、次いでブタン―１，３―ジ
オール（8.1ml）およびジクロルメタン（20ml）
の撹拌冷却（−20℃）された溶液中に注入す
る。この溶液を30分間で０℃となし、沈殿した
固体(A)を過し、ジクロルメタンで洗いそして
真空下に乾燥する。これをメタノール（17.5
ml）中に再溶解し、撹拌しそしてジクロルメタ
ン（87.5ml）で希釈する。沈殿した固体を過
し、ジクロルメタンで洗いそして真空下に乾燥
して白色固体（3.2ｇ）として標記化合物を得
る。 λnax（PH６緩衝液）、258nm（Ｅ１％ １cm318）（ε，
11583）：τ（D2O）0.95、1.32および1.84（ピリ
ジニウムプロトン）、4.10〜4.46（ABq，Ｊ＝16
Hz，2H，＝C1−CH2）、4.56（ｄ，Ｊ＝５Hz，
1H，C7−Ｈ）、4.70（ｄ，Ｊ＝５Hz，1H，C6−
Ｈ）、6.14〜6.50（ABq，Ｊ＝17Hz，2H，C2−
Ｈ）。 (b) 上記実施例１(a)におけるようにして製造され
た固体(A)（８ｇ）を1N塩酸（25ml）中に溶解
させる。イソプロパノール（95ml）を添加する
と結晶状の標記化合物が二水和物として沈殿す
る（4.95ｇ）。 τ（D2O）1.02、1.36および1.87（ピリジニウ
ムプロトン）、4.2＋4.55（ABq，Ｊ＝14Hz，−
CH2−）、4.62（ｄ，Ｊ＝５Hz，C7−Ｈ）、4.74
（ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ）、6.19＋6.38（ABq，
Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ）。カールフイツシヤー法に
よる水分含量9.4％。 C13H15N3O3SCl2・2H2Oとして元素分析値は
次のとおりである。 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Cl％ 計算値：39.0 4.78 10.5 8.01 17.72 実測値：39.33 4.78 10.68 8.1 17.4 (c) 水（50ml）中のセフアロリジン（2.0ｇ、
4.81ミリモル）の溶液を不動化された大腸菌ア
ミドヒドロラーゼ酵素（１mg当り1.5国際単位
の活性を有する、2.5ｇ）で処理する。反応混
合物を30℃で１時間撹拌し、その間1M水酸化
アンモニウムを滴下することによりPH７に保持
する。次いで反応混合物を過する。過した
反応混合物をゼロリツト225H+（50ml、100〜
200メツシユ、８％交叉結合）のカラムに流し、
そしてPH６となるまで蒸留水で溶離させる。水
中の10％ピリジンを用いてカラムから生成物を
溶離し、そして減圧下に溶離液を濃縮する。残
留物をメタノール（20ml）中に溶解させ、濃塩
酸（0.962ml、9.62ミリモル）を加え、そして
この溶液をエタノールおよびジクロルメタンで
希釈して標記化合物を２回に分けてうる（1.25
ｇ）。τ（D2O）は実施例１(a)におけると同じで
ある。λnax（PH６緩衝液）258（Ｅ１％ １cm315、
ε11480）およびλiofl273（Ｅ１％ １cm194、ε7070）、
HPLCによる不純物0.3％。 C13H15N3Cl2O3Sとして計算値：Cl19.5％、
実測値19.9％。 参考例 １ (a) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―第三ブトキシカルボニルプロプ―２―オ
キシイミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレート −10℃に冷却したジクロルメタン（60ml）中
のPCl5（1.38ｇ）の撹拌している溶液中に（Ｚ）
―２―（２―第三ブトキシカルボニルプロプ―
２―オキシイミノ）―２―（２―トリチルアミ
ノチアゾール―４―イル）酢酸（3.44ｇ）を加
える。得られる溶液を−５℃で30分間撹拌し、
次いで−10℃に冷却する。トリエチルアミン
（1.33ｇ）を加え、続いて水（20ml）を加える。
この混合物を０℃で３分間撹拌し、そして下相
を−10℃に冷却したトリエチルアミン（3.03
ｇ）含有Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド（30
ml）／アセトニトリル（30ml）の混合物中
（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジ
ニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキ
シレートジ塩酸塩（2.19ｇ、実施例１(a)により
製造される）の撹拌された懸濁液に10分間で加
える。この混合物を−10℃〜−５℃で45分間そ
して続いて冷却を除いて１時間撹拌する。メタ
ノール（１ml）を加える。ジクロルメタンを減
圧下に蒸発除去する。残存溶液を撹拌下に水
（300ml）中に加えて標記化合物（4.89ｇ、約１
モルのＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド含有）を
沈殿させる。τ（CDCl3）：2.78（ｓ，−
（C6H5）3）、3.37（ｓ，―チアゾール）、0.35、
1.80、2.12（ピリジニウム）、4.18（ｍ，−C7）、
4.95（−C6）、8.66（ｓ，―第三級ブチル）、8.50
（ｓ，−（CH3）2）。 (b) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カル
ボニルプロプ―２―オキシイミノ）―アセトア
ミド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）―セ
フ―３―エム―４―カルボキシレートジ塩酸塩 参考例１(a)の生成物（3.38ｇ）を撹拌下に98
％ぎ酸（20ml）中に溶解させる。濃塩酸（1.2
ml）を加え、そしてこの混合物を１時間撹拌す
る。沈殿した固体を真空過により除去する。
減圧下に蒸発させることにより液から溶媒を
除去して油状物を得、これをアセトン（30ml）
と磨砕して標記化合物（2.20ｇ）をうる。τ
（D2O／NaHCO3）、3.08（ｓ，―チアゾール）、
1.06、1.44、1.93（ピリジニウム）、4.16（ｄ，Ｊ
＝５Hz，−C7）、4.74（ｄ，Ｊ＝５Hz，−C6）、
8.55（ｓ，−（CH3）2）。NMRによるとアセトン
は１モルである。 水分含量５％（カールフイツシヤー法）。 C22H24N6O7S2Cl2＋アセトン（１モル）＋水
（５％）としての計算値Cl10.0％、実測値10.1
％。 参考例 ２ (a) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―第三ブトキシカルボニルプロプ―２―オ
キシイミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレート 上記実施例１(b)で得られる（6R，7R）―７
―アミノ―３―（１―ピリジニウムメチル）セ
フ―３―エム―４―カルボキシレートジ塩酸塩
二水和物（2.18ｇ）を上記参考例１(a)における
と同様にして反応させて標記化合物（4.03ｇ）
をうる。τ（DMSO−d6）、2.4〜3.0（ｍ，−
（C6H5）3）、3.33（ｓ，―チアゾール）、0.49、
1.40、1.84（ピリジニウム）、4.39（ｍ，−C7）、
4.94（ｄ，Ｊ＝５Hz，−C6）、8.65（ｓ，―第三ブ
チル）、8.62（ｓ，−（CH3）2）。 (b) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―カル
ボニルプロプ―２―オキシイミノ）―アセトア
ミド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ
―３―エム―４―カルボキシレート塩酸塩 参考例２(a)の生成物（3.8ｇ）を参考例１(b)
におけると同様にして処理して標記化合物
（2.17ｇ）をうる。τ（D2O／NaHCO3）、3.08
（ｓ，―チアゾール）、1.06、1.42、1.94（ピリジ
ニウム）、4.17（ｄ，Ｊ＝５Hz，−C7）、4.74（ｄ，
Ｊ＝５Hz，−C6）、8.54（ｓ，−（CH3）2）。 参考例 ３ (a) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
（１―第三ブトキシカルボニルシクロブト―１
―オキシイミノ）アセトアミド〕―３―（１―
ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カ
ルボキシレート ジクロルメタン60ml中にPCl5（1.38ｇ）を溶
解させる。この溶液を−10℃に冷却し、（Ｚ）
―２―（１―第三ブトキシカルボニルシクロブ
ト―１―オキシイミノ）―２―（１―トリチル
アミノチアゾール―４―イル）酢酸（3.48ｇ）
を加える。この溶液を−５℃に30分間撹拌す
る。トリエチルアミン（1.8ml）を加え、続い
て水（20ml）を加える。この混合物を０℃で３
分間撹拌する。−10℃で添加されたトリエチル
アミン（4.2ml）を伴なうアセトニトリル（30
ml）およびジメチルアセトアミド（30ml）中
（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジ
ニウムメチル）―セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートジ塩酸塩（2.18ｇ、実施例１(a)に記
載されているようにして製造される）の予め冷
却された混合物に下相を加える。 反応混合物を−５℃〜−10℃で45分間撹拌す
る。次いで冷却を除き、反応物をさらに１時間
撹拌し、この間に周囲温度に達する。溶媒を減
圧下に除去し、残留物を酢酸エチルおよび水の
間で分配する。有機相を食塩水で洗い、そして
合した水性抽出物を酢酸エチルで抽出する。合
した酢酸エチル抽出液を木炭の存在下に乾燥
し、溶媒を減圧下に除去する。残留物をイソプ
ロピルエーテルと磨砕して標記化合物をうる
（3.80ｇ）。νmax（ヌジユール）1780cm-1（β―
ラクタム）、τ（CDCl3）2.74（ｓ，トリチル）、
8.66（ｓ，第三ブチル）。 (b) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（１―カル
ボニルシクロブト―１―オキシイミノ）アセト
アミド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セ
フ―３―エム―４―カルボキシレート塩酸塩 （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
（１―第三ブトキシカルボニルシクロブト―１
―オキシイミノ）アセトアミド〕―３―（１―
ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カ
ルボキシレート〔2.57ｇ、参考例３(a)で得られ
る〕を98％ぎ酸（15ml）および濃塩酸（0.9ml）
からなる混合物中１時間周囲温度で撹拌する。
次いでこの混合物を過し、そして溶媒を減圧
下に除去する。生じる残留物をアセトンと磨砕
して標記化合物（1.79ｇ）を得る。 νmax（ヌジユール）1785cm-1（β―ラクタ
ム）、τ（D2O＋NaHCO3）1.05、1.42、1.91
（ｍ，ピリジニウムプロトン）、3.01（ｓ，アミ
ノチアゾールプロトン）、4.13（ｄ，Ｊ＝５Hz，
C7プロトン）、4.68（ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−６プロ
トン）、7.4〜8.4（広巾，ｍ，シクロブチルプロ
トン）、NMRによればジメチルアセトアミド
（1/3モル）およびアセトン（1/2モル）。 水分含量7.4％（カールフイツシヤー法）。 C23H24N6O7S2Cl2＋1/3モルジメチルアセト
アミド＋1/2モルアセトン＋7.4％水としてClの
計算値95％、実測値9.2％。 実施例 ２ （6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジ
ニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキ
シレートジ塩酸塩二水和物 ジクロルメタン（30ml）中のセフアロリジン
（4.15ｇ）の撹拌された懸濁液をＮ，Ｎ―ジメチ
ルアニリン（5.09ml）およびクロルトリメチルシ
ラン（2.52ml）で処理する。これを室温で１時間
撹拌し、次いで−30℃に冷却し、PCl5（4.16ｇ）
で処理し、−25℃〜−30℃でさらに１時間撹拌し、
そしてジクロルメタン（20ml）中のブタン―１，
３―ジオール（8.1ml）の予め冷却（−30℃）し
た溶液中に注入する。生ずる混合物の温度を−20
℃に調整し、そして30分間で０℃となさしめる。
得られるこの懸濁液に水（20ml）を加える。この
混合物を撹拌しそして水相を分離する。有機相を
さらに水（５ml）で再抽出する。合した水性抽出
液をイソプロピルアルコール（100ml）で希釈し、
結晶性の固体を過し、若干のイソプロピルアル
コールを用いて洗い、真空下に数時間乾燥させ、
そして次いで室温で数時間平衡化させて標記化合
物（3.17ｇ）を結晶性固体として得る。λnax（PH
６衡衝液）318nm（Ｅ１％ １cm、318）。
C13H19N2O5Cl2Sとしての元素分析値計算値：
Cl17.7、H2O9.3、実測値：Cl17.4、H2O9.5（カー
ルフイツシヤー法）。 参考例 ４ (a) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―第三ブトキシカルボニルプロプ―２―オ
キシイミノ）アセトアミド〕―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶媒
和物 参考例１(a)の微細に粉末化された生成物（４
ｇ）を撹拌されたＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド（15ml）中に23℃で加える。固体が溶解し、
次いですぐ後に結晶化が起る。撹拌された混合
物をジイソプロピルエーテル（20ml）を滴下す
ることにより希釈する。この固体を過により
集めて標記化合物（3.06ｇ）を無色針状晶とし
て得る。Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドは
NMRによると２ 1/2モル。τ（DMSO−d6）
2.4〜3.0（ｍ，トリチル）、3.32（ｓ，アミノチア
ゾール環プロトン）、0.47、1.38、1.82（ピリジ
ニウムプロトン）、4.34（ｍ，Ｃ−７プロトン）、
4.92（ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−６プロトン）、8.64
（ｓ，第三ブチルプロトン）、8.62（ｓ，（CH3）2
−Ｃ）、〔α〕20 D°＝−27.5゜（ｃ＝1.1，メタノ
ール）。 (b) （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（カルボキ
シプロプ―２―オキシイミノ）アセトアミド〕
―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―
エム―４―カルボキシレートジ塩酸塩 段階(a)の生成物（2.1ｇ）を22℃でぎ酸（10
ml）中に溶解させる。濃塩酸（0.8ml）を加え、
そして75分後に沈殿した固体を過する。液
を蒸発させ且つ工業用メチルアルコール（10
ml）を加える。この溶液を再蒸発させる。残留
物をメタノール中に溶解させそしてこの溶液を
ジイソプロピルエーテル中に加えると、標記化
合物（1.35ｇ）が得られる。〔α〕20 D°＝−14.7゜
（ｃ＝0.95，Hz６緩衝液）、τ（DMSO−d6）
0.28（ｄ，Ｊ＝９Hz，−CO−NH）、0.77（ｄ，Ｊ
＝６Hz）、1.25（ｔ，Ｊ＝６Hz）、1.70（ｔ，Ｊ＝
６Hz、ピリジニウム環プロトン）、3.0（ｓ，ア
ミノチアゾールプロトン）、3.99（dd，Ｊ＝９Hz
および５Hz，７−Ｈ）、4.67（ｄ，Ｊ＝５Hz，６
−Ｈ）、8.42（ｓ，−（CH3）2）。 参考例 ５ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―メトキシイ
ミノ―２―（２―トリチルアミノチアゾール―
４―イル）―アセトアミド〕―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレート ジクロルメタン（35ml）中のPCl5（1.89ｇ）の
懸濁液を−５℃に冷却し、（Ｚ）―２―メトキシ
イミノ―２―（トリチルアミノチアゾール―４―
イル）酢酸（4.03ｇ）を加える。得られる溶液を
０〜−５℃に30分間撹拌する。トリエチルアミン
（2.4ml）を加え、そして続いて蒸留水（13ml）を
加える。生ずる二相性溶液を約０℃で10分間撹拌
し、次いでジクロルメタン（18ml）、ジメチルホ
ルムアミド（18ml）およびトリエチルアミン
（4.4ml）中の（6R，7R）―７―アミノ―３―
（１―ピリジニウムメチル）―セフ―３―エム―
４―カルボキシレートジ塩酸塩二水和物（3.15
ｇ）の懸濁液中に０〜５℃で下相を２分間で加え
る。生じる反応混合物を約０℃で１時間半撹拌す
る。メタノール（１ml）を加え、５分後蒸留水
（66ml）を加える。この混合物を５分間撹拌しそ
して約４℃で16時間放置する。有機相を分離しそ
して水相をジクロルメタン（30ml）で抽出する。
得られる乳濁液（エマルジヨン）は分離せず、そ
して有機溶媒が減圧下に除去される。水溶液を褐
色油状物から傾瀉し、そしてこの油状物をジクロ
ルメタン（20ml）中に溶解させる。ジクロルメタ
ン溶液を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て減圧下蒸発させてゴム状物を得る。このゴムを
アセトン（100ml）およびイソプロピルエーテル
（100ml）と磨砕して固形生成物を得、これを取
し、イソプロピルエーテル（20ml）で洗い、そし
て真空下に40℃で乾燥して標記化合物（5.34ｇ）
を得る。 τ（DMSO−d6）0.48（ｄ，Ｊ＝８Hz，NH）、
0.60（ｄ，６Hz，ピリジニウムＣ−２およびＣ−
6H）、1.21（ｓ，−NH）、1.54（ｔ，Ｊ＝６Hz，ピ
リジニウムＣ−4H）、1.76（ｄ，Ｊ＝６Hz，ピリ
ジニウムＣ−３およびＣ−5H）、2.68（ｓ，フエ
ニルＨ）、3.29（ｓ，チアゾールＨ）、4.2〜4.5（ｍ，
Ｃ−7H）、4.1〜4.8（ｍ，Ｃ−３ CH2）、4.88
（ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−6H）、6.20（ｓ，オキシム
CH3）、6.39〜6.83（ABq.J＝18Hz，Ｃ−２
CH2）。 参考例 ６ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―メトキシイミ
ノ―アセトアミド〕―３―（１―ピリジニウム
メチル）セフ―３―エム―４―カルボキシレー
ト、ジ塩酸塩二水和物 ぎ酸（30.9ml）中の（6R，7R）―７―〔（Ｚ）
―２―メトキシイミノ―２―（２―トリチルアミ
ノチアゾール―４―イル）アセトアミド〕―３―
（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４
―カルボキシレート（10.3ｇ）の溶液を周囲温度
で15分間撹拌する。濃塩酸（5.15ml）を加え、そ
して反応混合物をさらに５分間撹拌する。トリフ
エニルカルビノールを去し、合した液および
洗液を減圧下に蒸発させて約半量となしそしてア
セトン（30ml）を加える。得られる溶液をアセト
ン（180ml）およびイソプロピルエーテル（210
ml）からなる撹拌された混合物中に５〜10分間で
加えて生成物を沈殿させる。生成物を過して単
離し、イソプロピルエーテル（50ml）で洗い、そ
して真空下40℃で乾燥して標記化合物（6.95ｇ）
を得る。〔α〕D−15.5゜（c1.034，DMSO）。λH2O nax
255nm（Ｅ１％ １cm330）。τ（D2O）1.04（ｄ，Ｊ＝６
Hz，ピリジニウムＣ−２およびＣ−6H）、1.37
（ｔ，６Hz，ピリジニウムＣ−4H）、1.88（ｔ，Ｊ
＝６Hz，ピリジニウムＣ−３およびＣ−5H）、
2.88（ｓ，チアゾールＨ）、4.13（ｄ，Ｊ＝５Hz，
Ｃ−7H）、4.68（ｄ，Ｊ＝５Hz，Ｃ−6H）、4.20お
よび4.60（ABq，Ｊ＝13Hz，Ｃ−３ CH2）、5.96
（ｓ，オキシムCH3）、6.24および6.65（ABq，Ｊ
＝18Hz，Ｃ−２ CH2）。 参考例 ７ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―第三
ブトキシカルボニルプロプ―２―オキシイミ
ノ）―２―（フル―２―イル）―アセトアミ
ド〕―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―
３―エム―４―カルボキシレート トリエチルアミン（3.5ml）およびＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミド（0.5ml）を含有しているジ
クロルメタン（250ml）中の２―（Ｚ）―（第三
ブトキシカルボニルプロプ―２―オキシイミノ）
―２―（フル―２―イル）酢酸（7.43ｇ）の撹拌
された溶液中に５℃でオキザリルクロライド
（2.25ml）を加える。この混合物を５℃で１時間
撹拌し、次いで減圧下に蒸発させて半固体状のゴ
ムを得る。このゴムをアセトン（250ml）中に懸
濁し、炭酸水素ナトリウム（10.0ｇ）を含有して
いる蒸留水（500ml）およびアセトン（250ml）中
の（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジ
ニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキシ
レートジ塩酸塩二水和物（10ｇ）の撹拌された溶
液中に５℃で15分間かかつて加える。添加した
後、この溶液を５℃で１時間半撹拌する。次いで
この溶液を減圧下に蒸発させて容量約200mlとす
ると淡黄色固体の懸濁液が生ずる。次いでこの混
合物をPH8.2から2.0に酸性化する。固体を過に
より集め、そして真空下に40℃で乾燥して標記化
合物9.8ｇを得る。 τ（DMSO−d6）0.49（ピリジル２−Ｈ、＋アセ
トアミドＨ、ｄ、Ｊ＝８Hz）、1.39（ピリジル４−
Ｈ、ｍ）、1.81（ピリジル３−Ｈ、ｍ）、2.2（フリ
ル５−Ｈ、ｓ）、3.2〜3.4（フリル３−Ｈおよび４
−Ｈ、ｓ）、4.26（C(7)−Ｈ、ｍ）、4.28＋4.78（ピリ
ジル４−Ｈ、Ｊ＝12Hz、ｍ）、4.85（C(6)−Ｈ）、
6.39＋6.39（C(2)−Ｈ、ABq、6.6J＝18Hz）、8.6（プ
ロピル−Ｈおよび第三ブチル−Ｈ）、ｄ）。 参考例 ８ （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―カル
ボキシプロプ―２―オキシイミノ）―２―（フ
ル―２―イル）アセトアミド〕―３―（１―ピ
リジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カル
ボキシレート塩酸塩水和物 （6R，7R）―７―〔（Ｚ）―２―（２―第三
ブトキシカルボニルプロプ―２―オキシイミノ）
―２―（フル―２―イル）―アセトアミド〕―３
―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―
４―カルボキシレート（6.0ｇ）をぎ酸（45ml）
中に溶解しこの溶液を５℃に冷却しそして濃塩酸
（1.44ml）を加える。この溶液を５℃で１時間半
撹拌し、そして次いで減圧下蒸発させて容量10ml
となす。残留物にアセトン（50ml）を加え、そし
て生じる溶液をイソプロピルエーテル（250ml）
中に撹拌下に徐々に加える。クリーム色の沈殿を
過して集め、イソプロピルエーテル（50ml）で
洗い、そして真空下に40℃で乾燥して標記化合物
5.65ｇを得る。〔α〕20 D−24.5゜（ｃ＝1.016、H2O）
。
τ（D2O）1.2（ピリジル２−Ｈ、ｓ）、1.49（ピリジ
ル４−Ｈ、ｍ）、1.99（ピリジル３−Ｈ、ｍ）、
2.41（フリル５−Ｈ、ｓ）、3.21（フリル３−Ｈ、
ｄ）、3.42（フリル４−Ｈ、ｄ）、4.12（C(7)−Ｈ、
ｄ）、4.71（C(6)−Ｈ）、4.28＋4.69（C(3)−Ｈ、Ｊ＝
14Hz、ｍ）、6.29＋6.71（C(2)−Ｈ、ABq、6.5、Ｊ
＝18Hz）、8.42（プロビル−Ｈ）。 実施例 ３ (a) （6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートモノ過塩素酸塩 セフアロリジン（8.0ｇ）を水（180ml）中に
30℃で溶解させ、そしてこの溶液を希水酸化ア
ンモニウム溶液を用いてPH7.0に調整する。毎
分0.5ミリモルの初期加水分解速度を生ずるに
充分な不動化された大腸菌アミドヒドロラーゼ
酵素を加え、そしてこの懸濁液を希水酸化アン
モニウム溶液を滴下することによりPH7.0に保
ちながら１時間半撹拌する。酵素を水性反応混
合物から過し、新たな出発物質を用いて（２
×８ｇ）上記操作をもう２回行なう。合した水
性液を木炭と撹拌し、そしてけいそう土の床
を通して過する。清澄化した液をイソプロ
ピルアルコール（2.4）で希釈し、60％水性
過塩素酸（38.5ｇ）で処理し、そして０℃に冷
却する。この懸濁液を過し、固体を20％水性
イソプロピルアルコール溶液、イソプロピルア
ルコールおよびイソプロピルエーテルで順次洗
い、乾燥して結晶状の標記化合物（20.6ｇ）を
得る。〔α〕20 D−54゜（ｃ＝1.0、PH6.0の2Mりん酸
塩）。λnax（PH６衡衝液）259（Ｅ１％ １cm、326、ε
＝12800）およびλiofl264（Ｅ１％ １cm301、ε11800）
および274（Ｅ１％ １cm196、ε7700）、HPLCによる
と不純分1.6％。 (b) セフアロリジン硝酸塩（ハイドロナイトレー
ト）（9.2ｇ）を酵素と処理し、そして生成物を
実施例３(a)に記載されているようにして単離し
て結晶性の標記化合物（20.0ｇ）を得る。〔α〕
22 D−53゜（ｃ＝1.0、PH６、0.2Mりん酸塩）。λnax
258.5（Ｅ１％ １cm324、ε12700）およびλiofl264（Ｅ１％ １cm298、ε11700）および274（Ｅ１％ １cm194、
ε7600）。HPLCによる不純物1.6％。 (c) （6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートジ塩酸塩二水和物 実施例３(a)の生成物（20.0ｇ）を蒸留水（50
ml）、アンバーライトLA―２液体イオン交換樹
脂および酢酸エチル（25ml）からなる混合物中
に溶解し、そしてこの二相性溶液を室温で10分
間撹拌する。下方の水相を分離し、そしてアン
バーライトLA―２（12.5ml）および酢酸エチル
（12.5ml）と10分間撹拌する。水相を分離し、
酢酸エチル（10ml）で洗い、５℃に冷却し、そ
して濃塩酸（15.0ml）およびイソプロピルアル
コール（360ml）と処理する。この懸濁液を
過し、固体をイソプロピルアルコールで洗いそ
して乾燥して結晶状の標記化合物（18.7ｇ）を
得る。〔α〕20 D−51゜（ｃ＝1.0、PH６、0.4Mりん
酸塩）。λnax259（Ｅ１％ １cm、ε12900）および
λinfl264（Ｅ１％ １cm299、ε12000）、および274（Ｅ
１％ １cm194、7800）。HPLCによる不純物0.7％。 (d) 実施例３(b)の生成物（19.2ｇ）を上記実施例
３(c)に記載の操作により変換して結晶性の標記
化合物（18.1ｇ）を得る。〔α〕20 D−52゜（ｃ＝
1.0、PH６、0.4Mりん酸塩）、λnax259（Ｅ１％ １cm
322、ε12900）およびλiofl264（Ｅ１％ １cm299、
ε12000）および274（Ｅ１％ １cm196、ε7800）、
HPLCによる不純物1.7％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ （6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピリ
ジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボキ
シレートジ塩酸塩二水和物。 ２ 下記すなわち 【表】 （ｄはオングストローム単位であり、そしてｓ＝
強、ｍ＝中程度、ｗ＝弱、ｖ＝非常に、2v＝vv、
ｄ＝拡散である）Ｘ線粉末パターンを有する結晶
形態の（6R，7R）―７―アミノ―３―（１―ピ
リジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カルボ
キシレートジ塩酸塩二水和物である前記特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ３ 式 （式中R1はアシル基である）を有する化合物あ
るいは４位に基−COOR2（式中R2はカルボキシル
保護基である）および会合陰イオンＡ （例えば
ハライドイオン）を有する相当する化合物あるい
はその塩を五塩化りんと接触させ、かくして形成
されるイミドクロライドをイミノエーテルに変換
しそしてこのイミノエーテルを加水分解あるいは
加アルコール分解し、適当ならば続いてカルボキ
シル保護基R2の除去を行ないそしてかくして形
成される7β―アミノ化合物を塩化水素と処理し、
適当ならば続いてカルボキシル保護基R2の除去
を行ない、ジ塩酸塩二水和物の形態で回収するこ
とからなる、（6R，7R）―７―アミノ―３―
（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４
―カルボキシレートジ塩酸塩二水和物の製法。 ４ 式 （式中R1はアシル基である）を有する化合物あ
るいは４位に基−COOR2（式中R2はカルボキシル
保護基である）および会合陰イオンＡ （例えば
ハライドイオン）を有する相当する化合物あるい
はその塩を、酵素触媒の存在下に水性媒質中で加
水分解しそしてかくして形成される7βーアミノ
化合物を塩化水素と処理することによりＮ―脱ア
シルし、適当ならば続いてカルボキシル保護基
R2の除去を行ない、ジ塩酸塩二水和物の形態で
回収することからなる、（6R，7R）―７―アミ
ノ―３―（１―ピリジニウムメチル）セフ―３―
エム―４―カルボキシレートジ塩酸塩二水和物の
製法。 ５ 前記特許請求の範囲第４項記載の式（）を
有する化合物を酵素触媒脱アシル化し、（6R，
7R）―７―アミノ―３―（１―ピリジニウムメ
チル）セフ―３―エム―４―カルボキシレートを
そのモノ過塩素酸塩として単離し、そしてそのモ
ノ過塩素酸塩をジ塩酸塩二水和物に変換すること
からなる、（6R，7R）―７―アミノ―３―（１
―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カ
ルボキシレートジ塩酸塩二水和物の前記特許請求
の範囲第４項記載の製法。 ６ （6R，7R）―３―アセトキシメチル―７―
アミノ―セフ―３―エム―４―カルボン酸をピリ
ジンと反応させそしてかくして形成される３―
（１―ピリジニウムメチル）化合物を塩化水素と
処理し、ジ塩酸塩二水和物の形態で回収すること
からなる、（6R，7R）―７―アミノ―３―（１
―ピリジニウムメチル）セフ―３―エム―４―カ
ルボキシレートジ塩酸塩二水和物の製法。
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