JPH0559065A - 抗生物質ｃ−３カテコール置換セフアロスポリン化合物、組成物及びその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式Ｉ 【化１】 〔式中Ｒ′は水素、６個までの炭素原子をもつ直鎖、枝
分れ又は環状の低級アルキル基、あるいは式 【化２】 （式中Ｒ³ 及びＲ⁴ は各独立に水素、メチル又はエチル
であるかあるいはＲ³ 及びＲ⁴ はそれらが結合している
炭素原子と一緒にして３〜５個の炭素原子をもつシクロ
アルキリデン環であることができる）の基であり、Ｒ²
はジヒドロキシフェニル（カテコール）部分を含む基
（例：５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソイ
ンドリニオ基）である〕の新規セフェロスポリン誘導
体、その非毒性の薬学的に許容できる塩、生理学的に加
水分解できるエステル又は溶媒和物、並びにそれらを含
む薬学的組成物。 【効果】 抗菌活性を有し、抗菌剤として細菌感染の治
療及び予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】本発明の分野は３−位中にプロペニル及
びジヒドロキシフェニル（カテコール）部分を含むセフ
ァロスポリン、それらの抗生物質の使用及びその組成物
である。抗生物質技術において、新規かつ有効な抗生化
合物に対する要求が長くなされている。抗生物質剤によ
る治療が必要な病原体の速やかな変化のために、古くか
つ多量に使用された抗生物質がしばしば病原体に対して
有効でなくなるか又は著しく有効性が低くなる。従っ
て、より有効な抗生物質が古く多量に使用された抗生物
質にかえて提供されることが絶えず要求されている。

【０００２】従って、抗生物質分野における当業者によ
り非常に多くのセファロスポリン化合物が合成され、よ
り適当な抗生性質について検討された。強力かつ有効な
抗生物質に対してこの技術領域において前記の長い間意
識された要求のために、該技術領域において、例えそれ
らが小さな改善又は進歩であっても、ときには非常に重
要な事項となる。

【０００３】

【関連技術の記載】３−位中にカテコール、第四級アン
モニオ、又はプロペニル部分を有する多くのセファロス
ポリン化合物が当業者により抗菌活性について評価され
た。本発明の関連技術を開示する特許及び印刷刊行物は
次のとおりである： (A) 日本公開昭６２−１５８２８９号（１９８７年７月
１４日発行）は、中でも、式

【０００４】

【化１４】

【０００５】である）により表わされるものを含む多く
のセファロスポリン誘導体に関する。 (B) 米国特許第4,６７7,１００号（中川ほかに対して１
９８７年６月３０日に発行）、ＥＰ−１８2,２１０号
（１９８６年５月２８日発行）及び日本公開 昭６２−
２２６９８６（１９８７年１０月５日発行）は、まとめ
て、式

【０００６】

【化１５】

【０００７】〔式中，Ａは式、−CH₃,−CH₂CH₃, −CH(C
H₃)₂, −C(CH₃)₂CO₂H,−CH₂CO₂H _,

【０００８】

【化１６】

【０００９】の基であり、Ｂは式、

【００１０】

【化１７】

【００１１】（式中、ｐ＝１〜３、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹
はＨ，ＯＨ，ＯＡc 又はＯＣＨ₃ に等しい)の基であ
る〕のセファロスポリンを開示している。 (C) ブリストル・マイヤーズ (Bristol-Myers)の米国特
許第4,４８6,５８６（成田ほかに対し１９８４年１２月
４日に発行）は、中でも、式

【００１２】

【化１８】

【００１３】〔式中、Ａは水素、１〜４個の炭素原子を
もつ直鎖又は枝分れアルキル基、あるいは式

【００１４】

【化１９】

【００１５】（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は各独立に水素、メ
チル又はエチルであるか、あるいはＲ³ 及びＲ⁴ はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして３〜５個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる）
の基であり；Ｂは第四級アンモニオ基である〕のセファ
ロスポリン誘導体を開示している。重要なことには、そ
れに開示された第四級アンモニオ基が本発明のものとは
異なる。 (D) 米国特許第4,８１4,３２８号（ナカガワほかに対し
１９８９年３月２１日に発行）は、中でも、式

【００１６】

【化２０】

【００１７】〔式中、Ａはカルボキシ基により置換され
ていることができる直鎖又は枝分れアルキル基であり；
Ｂは式

【００１８】

【化２１】

【００１９】（式中、Ｒ¹²は水素又はアセチル）の基で
ある〕のセファロスポリンを開示している。 (E) 日本公開昭６２−３０７８８号（１９８７年２月９
日発行）は、中でも、式

【００２０】

【化２２】

【００２１】〔式中，Ａは場合によりカルボキシ基で置
換された直鎖、枝分れ又は環状の低級アルキル基であ
り；Ｂは式

【００２２】

【化２３】

【００２３】（式中、ｙは１〜５に等しく、Ｒ¹³, Ｒ¹⁴
及びＲ¹⁵は各独立にＨ，ＯＨ，ＯＡｃ又はＯＣＨ₃ ）の
基である〕のセファロスポリンを開示している。(F) 日
本公開平２−１０１０８２号（１９９０年４月１２日発
行）は、中でも、式

【００２４】

【化２４】

【００２５】〔式中，Ａは低級カルボキシアルキル例え
ば−C(CH₃)₂COOH であり、ＹはＮ又はＣＨであり、Ｂは
基

【００２６】

【化２５】

【００２７】である）のセファロスポリンを開示してい
る。 (G) 日本公開平２−１５０８９号（１９９０年１月１８
日発行）は、中でも、式

【００２８】

【化２６】

【００２９】（式中、Ｃ²⁵は水素、カルボキシ又はＮ−
低級アルキル置換カルバモイルであり；Ｒ²⁶及びＲ²⁷は
各独立に水素又はＣ₁ 〜Ｃ₃ 低級アルキルであり；Ｒ²⁴
は水素、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子をもつ直鎖又
は枝分れのアルキルオキシ基あるいは置換又は不置換で
あることができる１〜４個の炭素原子を持つ枝分れ低級
アルキル基、３〜６個の炭素原子をもつシクロアルキ
ル、置換又は不置換であることができるフェニルメチ
ル、あるいは置換又は不置換であることができるヘテロ
シクリックメチルである）のセファロスポリンを開示し
ている。 (H) 日本公開平２−２８１８６号（１９９０年１月３０
日発行）は、中でも、式

【００３０】

【化２７】

【００３１】〔式中、Ａは水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール
又はアラルキルであり、それぞれ置換されていてもよ
い）のセファロスポリンを開示している。 (I) 日本公開平２−４２０８６号（１９９０年２月１３
日発行）は式

【００３２】

【化２８】

【００３３】（式中、Ａは直鎖又は枝分れ低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル又は環状アルキル
基であり、それぞれカルボキシで置換されていてもよ
い；Ｒ²⁸は水素、ヒドロキシメチル又はアセトキシメチ
ルである）のセファロスポリンを開示している。

【００３４】

【発明の概要】本発明は、式Ｉ

【００３５】

【化２９】

【００３６】〔式中、Ｒ¹ は水素、６個までの炭素原子
をもつ直鎖、枝分れ又は環状の低級アルキル基、あるい
は式

【００３７】

【化３０】

【００３８】（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は各独立に水素、メ
チル又はエチルであるか、あるいはＲ ³ 及びＲ⁴ はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして３〜５個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる）
基であり、Ｒ² は式

【００３９】

【化３１】

【００４０】（式中、Ｒ⁵ は水素又はアセチルであり；
Ｒ⁶、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は各独立にＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキルであ
り；ｎは１又は２であり；ｙは１〜５である）からなる
群から選ばれる基である〕の新規セファロスポリン誘導
体に関する。他の観点において、本発明は式Ｉの化合物
及びそれらの非毒性の薬学的に許容できる塩、生理学的
に加水分解できるエステル又は溶媒和物に関する。

【００４１】本発明の代表的化合物が試験のために選ば
れ、強力な抗菌活性を示すことが示された。従って、本
発明の他の観点として一連の化合物を細菌感染に悩む患
者に用いる薬学的組成物に混合することができる。

【００４２】

【詳細な説明】本発明は式Ｉ

【００４３】

【化３２】

【００４４】〔式中、Ｒは水素、６個までの炭素原子を
もつ直鎖、枝分れ又は環状のアルキル基、あるいは式

【００４５】

【化３３】

【００４６】（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は各独立に水素、メ
チル又はエチルであるか、あるいはＲ ³ 及びＲ⁴ はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして３〜５個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる）
基であり、Ｒ² は式

【００４７】

【化３４】

【００４８】（式中、Ｒ⁵ は水素又はアセチルであり、
Ｒ⁶、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は各独立にＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキルであ
り、ｎは１又は２であり、ｙは１〜５である）からなる
群から選ばれる基である〕の新規セファロスポリン誘導
体に関する。構造式Ｉ中に示されるように、本明細書中
でセファロスポリンに用いた番号付与系は該技術におい
て最も広く使用される系に従っている。

【００４９】式Ｉの化合物Ｃ−７側鎖中のイミノ基は
「シン」（Ｚ）又は「アンチ」（Ｅ）配置を有する。式
Ｉは「シン」異性体として描かれている。本発明は少な
くとも９０％の「シン」異性体を含む式Ｉの化合物を含
む。好ましくは式Ｉの化合物は相当する「アンチ」異性
体を実質的に含まない「シン」異性体である。イミノ基
に関して可能な幾何異性に加えて、式Ｉの化合物及びそ
の若干の中間体のＣ−３側鎖中の二重結合は「Ｚ」（シ
ス）又は「Ｅ」（トランス）配置として存在できる。本
発明は「Ｚ」又は「Ｅ」の両配置における二重結合を有
する式Ｉの化合物を含む。

【００５０】ここに示した構造式は代表的な化合物の構
造を最もよく表わすものであると思われる。式Ｉの範囲
内の若干の化合物は、水素原子が分子の他の部分に移さ
れ、従って分子の原子間の化学結合が転位される他の互
変異性体として存在することができる。構造式Ｉはそれ
らが存在できる限り、そのような互変異性体を表わし、
それを含むものとする。

【００５１】本発明の範囲内にはまた、式Ｉの化合物の
非毒性の薬学的に許容できる塩、生理学的に加水分解で
きるエステル又は溶媒和物が含まれる。生理学的に加水
分解できるエステルは体中の加水分解により抗生物質自
体を生ずるプロドラッグとして有用である。それらは加
水分解が多くの場合に消化性酵素の作用下に生ずるの
で、好ましくは経口的に投与される。エステル自体が活
性である場合、又は加水分解が血液中で生ずる場合に非
経口投与を使用できる。式Ｉの化合物の生理学的に加水
分解できるエステルの例にはＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル、ベン
ジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリジ
ル、メトキシメチル、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルカノイルオキシ
（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）アルキル、例えばアセトキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル又はプロピオニルオキシメチル、
Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシカルボニルオキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₆ ）
アルキル、例えばメトキシカルボニルオキシメチル又は
エトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチ
ル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル
及びペニシリン及びセファロスポリン技術において知ら
れ、使用される他の生理学的に加水分解できるエステル
が含まれる。そのようなエステルは該技術において知ら
れる通常の方法により製造される。

【００５２】式Ｉの化合物の薬学的に許容できる酸付加
塩は、アニオンが塩の毒性に有意に寄与せず、普通の薬
学的賦形剤と適合性であり、経口又は非経口投与に適応
されるものである。薬学的に許容できる酸付加塩には式
Ｉの化合物の、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸及
び硫酸との、有機カルボン酸又は有機スルホン酸例えば
酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酒
石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、並び
にペニシリン及びセファロスポリン技術において知ら
れ、使用される他の酸との塩が含まれる。これらの塩の
製造は式Ｉの化合物と実質的に当量量の酸との反応を含
む普通の方法により行なわれる。

【００５３】式Ｉの化合物はまた、カチオンが塩の毒性
又は生物学的活性に有意に寄与しない薬学的に許容でき
る金属及びアミン塩を形成する。これらの塩もまた本発
明の一部である。適当な金属塩にはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、バリウム、亜鉛及びアルミニウム塩が
含まれる。ナトリウム又はカリウム塩が好ましい。例え
ば酸性カルボキシ基と安定な塩を形成できるベンジルペ
ニシリンで使用されるアミンから製造されるアミン塩に
はトリアルキルアミン例えばトリエチルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエ
チレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、ベンジルアミン及びジシクロヘキシルア
ミンが含まれる。

【００５４】さらに、式Ｉの化合物が第四級アンモニオ
基をもつとき、それは双性イオン形態として存在でき
る。式Ｉの化合物は種々のグラム陽性及びグラム陰性菌
に対し高い抗菌活性を示し、人を含めて動物中の細菌感
染の治療に有用である。式Ｉの化合物は既知薬学的担体
及び賦形剤を用いて常法で非経口使用のために配合する
ことができ、単位剤形で又は自由投与量容器中で提供す
ることができる。組成物は油性又は水性賦形剤中の溶
液、懸濁液又は乳濁液の形態であることができ、普通の
分散、懸濁又は安定化剤を含むことができる。組成物は
また、使用前に、例えば無菌の、発熱物質を含まない水
で再構成する乾燥粉末の形態であることができる。式Ｉ
の化合物はまた、通常の坐剤用基剤例えばカカオ脂又は
他のグリセリドを用いて坐剤として配合することができ
る。本発明の化合物は、望むならば、他の抗生物質例え
ばペニシリン又は他のセファロスポリンと組合わせて投
与することができる。

【００５５】単位剤形で提供されるとき、組成物は、好
ましくは式Ｉの活性成分を約５０〜約１５００mg含む。
式Ｉの化合物の投薬量は患者の体重及び年齢、並びに疾
患の個々の性質及び重さのような因子により、医師の裁
量内にある。しかし、成人の治療のための投薬量は通常
投与の頻度及び経路により約５００〜約５０００mg毎日
の範囲内にあろう。成人に対し筋肉内又は静脈内に投与
するとき、分割投与により約７５０〜約３０００mg毎日
の全投薬量が通常十分であるが、シュードモナス (Pseu
domonas)感染の場合には化合物によっては１日について
より多量の投与が望ましいかもしれない。

【００５６】本発明の化合物は次にプロセスＡ又はプロ
セスＢに記載される２つの一般法のいずれか、あるいは
その適当な改良により製造することができる。 プロセスＡ (a) 式II

【００５７】

【化３５】

【００５８】の化合物中のアミノ基を保護して式III

【００５９】

【化３６】

【００６０】の化合物を与える。式III の化合物中、Ｒ
¹⁷により規定される好ましい保護基はｔ−ブトキシカル
ボニルであり；Ｒ¹⁶はカルボキシ保護基、好ましくはジ
フェニルメチル（ＤＰＭ）である。 (b) 式III の化合物から塩素原子をヨウ素により置換
し、式IV

【００６１】

【化３７】

【００６２】の化合物を与える。 (c) 式IVの化合物を式

【００６３】

【化３８】

【００６４】（式中、Ｒ⁵ は水素又はアセチルであり、
Ｒ⁷及びＲ⁸ は各独立にＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキルであり、ｙ
は１〜５であり、ｎは１又は２である）からなる群から
選ばれるアミンと反応させて、式Ｖ

【００６５】

【化３９】

【００６６】の化合物を与える。式Ｖ中、Ｒ¹⁸は群

【００６７】

【化４０】

【００６８】からの基である。 (d) 式V の化合物から保護基Ｒ¹⁷及びＲ¹⁶を除いて式VI

【００６９】

【化４１】

【００７０】の化合物を与える。式VI中、Ｒ¹⁹は水素又
は負電荷である。 (e) 式VIの化合物を活性化した酸VII

【００７１】

【化４２】

【００７２】と反応させて式VIII

【００７３】

【化４３】

【００７４】の化合物を与える。式中、Ｒ²⁰は適当なヒ
ドロキシ保護基例えばトリフェニルメチル（トリチル）
又は６個までの炭素原子をもつ直鎖、枝分れ又は環状の
低級アルキル基、あるいは式

【００７５】

【化４４】

【００７６】（式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は各独立に水素、メ
チル又はエチルであるか、あるいはＲ ³ 及びＲ⁴ はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして３〜５個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる）
の基であり；Ｒ²¹は窒素保護基好ましくはトリチルであ
り；Ｒ²³はカルボキシ保護基好ましくはｔ−ブチルであ
り；Ｒ²²は適当な脱離基例えばクロロ、ブロモ又はベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシである。 (f) 最後に、酸、酵素又は他の方式の加水分解のような
方法、あるいは方法の組合わせにより式VIIIの化合物か
ら保護基（類）を除去して式Ｉの化合物を得る。

【００７７】Ｒ² が一般式

【００７８】

【化４５】

【００７９】（式中、Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキルであ
る）の基である式Ｉの化合物の製造において、Ｒ¹⁸を基

【００８０】

【化４６】

【００８１】としてもつ式Ｖの化合物をＲ⁶ Ｘ（式中、
ＸはＳ_N２求核置換反応に通常関与する脱離基例えばク
ロロ、ブロモ、メシラート、トシラート、ヨードなどを
表わす）と反応させる。この追加段階の生成物を、プロ
セスＡ中の（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）の類似段階に通
すと式Ｉの所望の生成物が得られる。 プロセスＢ (a) 式IX

【００８２】

【化４７】

【００８３】の化合物から塩素原子を置換して式Ｘ

【００８４】

【化４８】

【００８５】の化合物を得る。上式中、ｍは０又は１で
あり；Ｒ¹⁶、Ｒ²⁰及びＲ²¹はプロセスＡ中に規定したと
おりである。 (b) 式

【００８６】

【化４９】

【００８７】からなる群から選ばれるアミンを式Ｘの化
合物と反応させて式XI

【００８８】

【化５０】

【００８９】（式中、ｎ，Ｒ⁵ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は
前記のとおりである）の化合物を得る。 (c) 式XIの化合物がｍの値を１として有するとき、スル
ホキシド基をスルフィドに還元して、ｍが０になる式XI
の化合物を得る。 (d) 最後に、酸、酵素又は他の方式の加水分解のような
方法又は方法の組合わせにより式XIの化合物から保護基
（類）を除去して式Ｉの化合物を得る。

【００９０】Ｒ² が一般式

【００９１】

【化５１】

【００９２】（式中、Ｒ⁶ はＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキルであ
る）の基である式Ｉの化合物の製造において、Ｒ¹⁸を基

【００９３】

【化５２】

【００９４】としてもつ式XIの化合物をＲ⁶ Ｘ（式中、
Ｘは前記のような脱離基を表わす）と反応させる。この
追加段階の生成物がプロセスＢ中の（ｃ）及び（ｄ）の
類似段階に附される。次の特定実施例は本発明の代表的
化合物の合成の例示であり、本発明を領域又は範囲にお
いて制限すると解すべきではない。開示した方法は、本
発明により包含されるが、しかし特定的に開示されない
化合物を製造するために変形することができる。さら
に、多少異なる方法で同一化合物を製造する方法の変形
もまた当業者に明らかであろう。

【００９５】温度はすべて特記しないときにはセ氏
（Ｃ）であると理解すべきである。核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）スペクトル特性は照合基準としたテトラメチルシラ
ン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ppm ）で示した化学シ
フト（δ）で示される。プロトンＮＭＲスペクトルデー
タ中の種々のシフトに対して示される相対面積は分子中
の個々の官能型の水素原子の数に相当する。多重度に関
するシフトの性質はブロード一重線 (br s) 、ブロード
二重線 (br d) 、一重線（ｓ），多重線（ｍ）、二重線
（ｄ）、四重線（ｑ）、二重線の二重線（ｄｄ）、三重
線の二重線（ｄｔ）、及び四重線の二重線（ｄｑ）とし
て示される。ＮＭＲスペクトルをとるために用いた溶媒
はＤＭＳＯ−ｄ₆ （パージュウテロジメチルスルホキシ
ド）、Ｄ₂ Ｏ（重水素化水）、ＣＤＣl₃（ジュウテロク
ロロホルム）及び他の普通の重水素化溶媒である。赤外
（ＩＲ）スペクトルの記載は単に官能基確認値を有する
吸収波数（cm^-1）が含まれる。

【００９６】ＢＳＡはＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミドであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸で
あり、他に規定しなければエーテルはジエチルエーテル
を示し；ＤＭＦはジメチルホルムアミドを示し、ＦＡＢ
−ＭＳは高速原子衝撃質量分光測定を示し、ＨＲ−ＭＳ
は高分解能質量分光測定を示す。次の化合物の合成が以
下の実施例中に例示される。

【００９７】

【表１】

【００９８】

【表２】

【００９９】

【表３】

【０１００】

【表４】

【０１０１】実施例１ ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート１−オキ
シド（ＩＸａ′) ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート（IXａ)
（1.０５ｇ、1.０６ミリモル）（化合物IXa の製造に
は、例えば成田ほかに対し１９８６年１２月４日に発行
された米国特許第4,４８6,５８６号参照）のベンゼン
（１０ｍl ）中の氷冷懸濁液にｍ−クロロ過安息香酸
（１９５mg、1.１３ミリモル）を加えた。混合物を室温
で１５分間かくはんし、酢酸エチル（１５０ｍl ）で希
釈した。有機層を硫酸水素ナトリウム水溶液（５％溶
液、１００ｍl ）及びブラインで洗浄した。MgSO₄ 上で
乾燥した後、溶媒を蒸発により除去すると濃黄色粉末1.
２６ｇが得られ、それをキーゼル (Kiesel) ゲル６０
（４０ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ
た。カラムをトルエン、トルエン−酢酸エチル（１０／
１〜５／１）で溶離し、所望の画分を一緒にして濃縮す
ると表題生成物７９７mg（７４％収率）が淡黄色無定形
粉末として得られた。

【０１０２】IR ν_max (KBr) cm^-1 1803, 1730, 1685.
¹H NMR δ (CDCl₃) 1.42 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.
59 (3H, s), 3.0-4.1 (4H, m), 4.57 (1H, d, J=4.5H
z), 5.45-5.58 (1H, m), 6.19 (1H, d, J=11Hz), 6.22
(1H, dd, J=4.5 & 10Hz, D₂Oの添加でd, J=4.5Hz), 6.6
6 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.3 (25H, s), 7.85 (1H,d,
J=10Hz, D₂O 交換可能) 。 実施例２ ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン−
１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート１−
オキシド（Ｘａ′) 化合物ＩＸａ′（1.０ｇ、0.９９ミリモル）のアセトン
（２０ｍl ）中の氷冷溶液にＮａＩ（４５０mg、３ミリ
モル）のアセトン（１０ｍl ）中の溶液を加え、混合物
を室温で３０分間かくはんし、次いで氷温でさらに３時
間冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥した。溶媒を
蒸発により除去すると粗ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−ヨ
ード−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−
カルボキシラート１−オキシド（Ｘａ′) が黄色粉末と
して得られた。

【０１０３】IR ν_max (KBr) cm^-1 1801, 1729, 1689,
1517 。 実施例３ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキシ
−２−メチル−イソインドリニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート−１−
オキシド ヨージド（ＸＩａ′) ５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリ
ン（２００mg、1.２ミリモル）のトルエン（５ｍl ）中
の懸濁液にＢＳＡ（0.９ｍl 、3.６ミリモル）を加え、
混合物を６０℃で１時間加熱すると濃着色溶液が得られ
た。生じた溶液を氷浴中で冷却し、溶液にジフェニルメ
チル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔（Ｚ／Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシラート１−オキシド
（Ｘａ′) （９８０mg、0.８９ミリモル）のトルエン
（５ｍl ）中の溶液を加えた。混合物を２時間冷却下に
かくはんし、塩化メチレン（CH₂Cl₂) 及び水で希釈し
た。有機層を分離し、MgSO₄ 上で乾燥し、濃縮すると無
定形粉末1.２９ｇが得られ、それをキーゼルゲル６０
（４５ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ
た。カラムをクロロホルム（CHCl₃)及びCHCl₃ −メタノ
ール(MeOH)（１０／１〜２／１）で溶離した。所望画分
を一緒にして濃縮すると表題生成物９１３mg（８２％収
率）が濃黄色無定形粉末として得られた。

【０１０４】IR ν_max (KBr) cm^-1 1798, 1728, 1669,
1517 。 実施例４ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキシ
−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート
ヨージド（ＸＩａ) ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキシ
−２−メチル−イソインドリニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート １−
オキシド ヨージド（ＸＩａ′) （９００mg、0.７２ミ
リモル）のアセトン（２５ｍl ）中のドライアイス／Ｃ
Ｃl₄浴冷却溶液にヨウ化カリウム（ＫＩ1.５ｇ、９ミリ
モル）及び塩化アセチル（0.３ｍl 、4.２ミリモル）を
加え、生じた混合物を１時間かくはんした。さらにＫＩ
（1.５ｇ、９ミリモル）及び塩化アセチル（0.３ｍl 、
4.２ミリモル）を加え、混合物をさらに１時間かくはん
し続け、次いでメタ硫酸水素ナトリウム水溶液（５％溶
液、２５０ｍl ）の氷冷溶液中に注加した。不溶性沈殿
を濾過により捕集し、水で洗浄し、CH₂Cl₂中に溶解し
た。溶液をブラインで洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥し、濃縮
すると粗ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ
−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−（５，６−ジヒ
ドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート ヨージド（ＸＩａ) ７２８mgが淡黄色無定形粉
末として得られた。 実施例５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジ
ヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１
−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（Ｉａ）及び７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）
−３−（５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソ
インドリニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシラート（Ｉｂ） ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキシ
−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート
ヨージド（ＸＩａ) （７２８mg、0.７５ミリモル）及び
アニソール（0.５ｍl ）の CH₂Cl₂ （0.５ｍl ）中の氷
冷混合物にトリフルオロ酢酸（2.５ｍl ）を加えた。混
合物を室温で１時間放置し、イソプロピルエーテル（５
０ｍl ）で希釈し、氷浴で冷却した。沈殿を濾過により
分離すると黄褐色粉末４９４mgが得られ、それを炭酸水
素ナトリウム（３００mg）を水（３ｍｌ）に溶解した溶
液に加えた。生じた溶液をボンダパック (Bondapak) Ｃ
−１８（１２０ｍl）のカラム上に吸収させ、カラムを
水で溶離した。所望画分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥
すると黄色無定形粉末１４６mgが得られ、それを水（２
０ｍl ）中に溶解し、２Ｎ塩酸（ＨＣｌ，0.１５ｍl ）
で酸性にした。生じた酸性溶液をＨＰ−２０（２０ｍl
）のカラムに通した。水で溶離した後、カラムを３０
％メタノール水溶液で溶離し、溶出液を分画した。所望
画分を濃縮し、凍結乾燥すると淡黄色粉末９４mgが得ら
れた（Ｚ／Ｅ＝２／１、ＨＰＬＣ分析による）。両異性
体を、Ｏ．Ｄ．Ｓ．カラム〔日本精密 (Nihon Seimits
u）＃３０５６；MeOH／ pＨ3.０リン酸塩緩衝液２４／
７６；７ラン〕を用いて反復した分取ＨＰＬＣにより分
離し、所望画分を一緒にして小体積に濃縮した。残留溶
液をＨＰ−２０のカラム上に吸着させ、水で溶離した。
所望画分を４０％メタノール水溶液で溶離することによ
り分離すると両異性体が得られた。

【０１０５】化合物Ｉａ、Ｅ異性体：（１４mg、2.８％
収率） M.P. > 168 ℃ (dec.); UVλ_max (pH 7 緩衝液)
nm (ε) 293 (25,800)； IR ν_max (KBr) cm^-1 1767,
1669, 1602, 1530, 1397, 1348; ¹H NMR (CD₃OD) δ 1.
52 (3H, s), 1.54 (3H, s),3.24 (3H, s), 3.43 (2H, A
Bq), 4.18 (2H, m), 4.61-4.8 (4H, m), 5.18 (1H,d, J
=4.8Hz), 5.78 (1H, m), 5.82 (1H, d, J=4.8Hz), 6.82
(1H, s), 6.84 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.95(1H, d,
J=15.4Hz) 。

【０１０６】化合物Ｉｂ、Ｚ異性体：（28mg、5.6 ％収
率）M.P. > 170 ℃ (dec.); UV λ _max (pH 7 緩衝液) n
m (ε) 287 (16,600)； IR ν_max (KBr) cm^-1 1771,166
7,1592, 1530, 1346; ¹H NMR (D₂O) δ 1.48 (3H, s),
1.50 (3H, s), 3.19 (3H,s), 3.33 (2H, AB q), 3.95-
4.17 (1H, m), 4.53-4.73 (4H, m),5.03 (1H, d,J=4.8H
z), 5.77 (1H, d, J=4.8Hz), 5.8 (1H, m), 6.58 (1H,
d,J=11.4Hz), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H,s), 6.94 (1H,
s) 。 実施例６ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジアセトキシ−２
−メチル−２−イソインドリニオ）−１−プロペニル−
１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート ヨ
ージド（ＸＩｂ） ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート（ＸＩ
ａ）（1.２３ｇ、1.２４ミリモル）のアセトン（５ｍl
）中の溶液にヨウ化ナトリウム（５６０mg、3.７２ミ
リモル）のアセトン（７ｍl ）中の溶液を加えた。混合
物を室温で1.５時間かくはんし、酢酸エチル（１５０ｍ
l ）及びチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮するとジ
フェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート（Ｘａ）
1.３８ｇが無定形粉末として得られた（また実施例２３
参照）。化合物Ｘａをエーテル（５０ｍl ）中に溶解し
た。不溶物を濾過し、濾液を氷−水浴中で冷却し、５，
６−ジアセトキシ−２−メチル−２−イソインドリン
（６００mg、2.４ミリモル）のエーテル（５０ｍl ）中
の溶液を加えた。混合物を３０分以上かくはんし、沈殿
を濾過により捕集すると表題ヨージド４４６mg（２７％
収率）が黄褐色粉末として得られた。 実施例７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジ
アセトキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１
−プロペニル−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（Ｉｃ） ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジアセトキシ−２
−メチル−２−イソインドリニオ）−１−プロペニル−
１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート ヨ
ージド（ＸＩｂ）（４４０mg、0.３３ミリモル）及びア
ニソール（0.５ｍl ）の氷冷混合物にＴＦＡ（５ｍl ）
を加えた。混合物を室温で１時間かくはんし、イソプロ
ピルエーテル（５０ｍl ）で希釈した。沈殿を濾過によ
り捕集すると淡褐色無定形粉末３３２mgが得られ、それ
を、炭酸水素ナトリウムを添加した少量の水中に溶解し
た。溶液をボンダパックＣ−１８カラム（１００ｍl）
上に吸収させ、カラムを水（１０００ｍl ）、５％メタ
ノール水溶液（３００ｍl ）及び１０％メタノール水溶
液（３００ｍl ）で溶離した。所望画分を一緒にして濃
縮し、凍結乾燥すると表題生成物１３４mg（５５％収
率）が淡黄色無定形粉末として得られた。

【０１０７】UV λ_max (pH 7 緩衝液) nm (ε) 294 (2
6,300)； IR ν_max (KBr) cm^-1 1767,1667; ¹H NMR (D₂
O-CD₃OD) δ 1.61 (6H, s), 2.42(3H, s), 2.45 (3H,
s), 3.44 (5H, br s), 4.33 (2H, br d), 5.29 (1H, d,
J=4.5Hz), 5.89 (1H, d, J=4.5Hz), 6.98 (1H, d, J=1
6Hz), 7.06 (1H, s), 7.36 (2H, br s)。 実施例８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジ
ヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１
−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シラート（Ｉａ）の他の製造 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジ
アセトキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１
−プロペニル−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシラート（Ｉｃ）（１９４mg、0.２６ミリモル）のリ
ン酸塩緩衝溶液（ pＨ７、２０ｍl ）中の溶液にアセチ
ルエステラーゼ〔シグマ（ＳＩＧＭＡ）製、１ｍl 〕を
加え、混合物を炭酸水素ナトリウムの添加により pＨ7.
１に調製した。反応をＨＰＬＣ分析によりモニターし、
1.５時間後にさらにアセチルエステラーゼ（シグマ製、
0.３ｍl ）を加えた。混合物を室温でかくはんし、酸性
になし、ＨＰ−２０カラム（６０ｍl ）上に吸着させ
た。カラムを水（５００ｍl ）及び４０％ MeOH 水溶液
（３００ｍl）で溶離し、所望画分を一緒にして濃縮
し、凍結乾燥すると表題化合物１３１mg（７６％収率）
が白色無定形粉末として得られた。 実施例９ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート
１−オキシド（ＩＸｂ′） ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート
（ＩＸｂ′）（1.２０ｇ、1.３８ミリモル）（化合物Ｉ
Ｘｂの製造には、ナリタほかに対し１９８４年１２月４
日に発行された米国特許第4,４８6,５８６号参照〕のベ
ンゼン（１０ｍl ）中の氷冷懸濁液にｍ−クロロ過安息
香酸（２６０mg、1.５ミリモル）を加えた。混合物を室
温で１５分間かくはんし、酢酸エチル（１５０ｍl ）で
希釈した。有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％
溶液、１００ｍl ）及びブラインで洗浄した。MgSO₄ 上
で乾燥した後、溶媒を蒸発により除去し、残留物をキー
ゼルゲル６０（３５ｇ）を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにかけた。カラムを初めにトルエンで、次いでトル
エン−酢酸エチル（５／１）で溶離した。所望画分を一
緒にして濃縮すると表題のＳ−オキシド1.０４ｇ（８５
％収率）が淡黄色無定形粉末として得られた。

【０１０８】IR ν_max (KBr) cm^-1 1803, 1730, 1685;
¹H NMR (CDCl₃)δ 3.0-3.9 (4H, m) 4.05 (3H, s),
4.57 (1H, d, J=4.5Hz), 5.4-5.8 (1H, m), 6.40 (1H,
dd,J=4.5 & 10Hz D₂Oの添加で d, J=4.5Hz), 6.66 (1H,
s), 6.67 (1H, d, J=11Hz), 6.87 (1H, s), 7.25(25H,
s), 7.87 (1H, d, J=10Hz D₂O 交換可能) 。 実施例１０ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−ヨード−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート１−オキシド（Ｘｂ′） ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート
１−オキシド（ＩＸｂ′）（1.０ｇ、1.１３ミリモル）
のアセトン（５ｍl ）中の溶液にＮａＩ（５１０mg、3.
４ミリモル）のアセトン（５ｍl ）中の溶液を加え、混
合物を３時間氷浴中で冷却しながらかくはんした。混合
物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥した。溶媒を蒸発により除去す
ると粗ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−ヨード−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシラート１−オキシド（Ｘｂ′）1.０ｇが淡黄色粉末
として得られた。

【０１０９】IR ν_max (KBr) cm^-1 1798, 1726, 1664,
1517 。 実施例１１ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−（５，６−ジヒ
ドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート１−オキシド（XIc ′) ５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリ
ン（２５０mg、1.５ミリモル）のベンゼン（５ｍl ）中
の懸濁液にＢＳＡ（0.７５ｍl 、3.０ミリモル）を加
え、混合物を６０℃で1.５時間加熱すると濃着色溶液が
得られた。生じた溶液を氷浴中で冷却し、溶液にジフェ
ニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート１
−オキシド（Xb′）（1.０ｇ、1.０ミリモル）のベンゼ
ン（５ｍl ）中の溶液を加えた。混合物を２時間氷浴下
に冷却しながらかくはんし、CH₂Cl₂及び水で希釈した。
有機層を分離し、MgSO₄ 上で乾燥し、濃縮すると無定形
粉末1.２３ｇが得られ、それをキーゼルゲル６０（２０
ｇ）を用いてカラムクロマトグラフィーにかけた。カラ
ムをクロロホルム(CHCl₃) 及びCHCl₃ −MeOH（１０／１
〜２／１）で溶離した。所望画分を一緒にして濃縮する
と表題のＳ−オキシド６２０mg（５４％収率）が濃黄色
無定形粉末として得られた。

【０１１０】IRν_max (KBr) cm^-1 1798, 1726, 1664, 1
517. 実施例１２ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−（５，６−ジヒ
ドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート ヨージド（XIc ） ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−（５，６−ジヒド
ロキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート１−オキシド（XIc ′）（５５０mg、0.４８ミリモ
ル）のアセトン（１２ｍl ）中の冷溶液にＫＩ（７００
mg、4.２ミリモル）及び塩化アセチル（２００mg、2.５
ミリモル）をドライアイス−四塩化炭素浴中の冷却下に
加えた。混合物を１時間かくはんし、さらにＫＩ（７２
０mg、4.３ミリモル）及び塩化アセチル（１８０mg、2.
３ミリモル）を加え、かくはんを冷却下にさらに１時間
続けた。混合物をメタ硫酸水素ナトリウム水溶液（１０
％溶液、１７０ｍl ）の氷冷溶液中に注入し、不活性沈
殿を濾過により捕集し、水で洗浄し、CH₂Cl₂で溶解し
た。溶液をブラインで洗浄し、MgSO₄ 上で乾燥し、濃縮
すると粗ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−（５，
６−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−
カルボキシラート ヨージド３１７mgが淡黄色無定形粉
末として得られた（５８％、粗収率）。 実施例１３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−
２−イソインドリニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフェム−４−カルボキシラート（Ｉd ）及び７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３
−（５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソイン
ドリニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム
−４−カルボキシラート（Ｉe) ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｚ／Ｅ）−３−（５，６−ジヒド
ロキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート ヨージド（XIc)（３１０mg、0.２７６ミリモル）
及びアニソール（0.５ｍl ）のCH₂Cl₂（１ｍl ）中の氷
冷混合物にＴＦＡ（2.５ｍl ）を加えた。混合物を室温
で１時間放置し、氷浴下に冷却しながらイソプロピルエ
ーテル（３０ｍl ）で希釈した。沈殿を濾過により分離
すると黄色粉末２１０mgが得られ、それを水（１０ｍl
）中に懸濁し、ボンダパクＣ−１８（１５０ｍl ）の
カラム上に吸収させた。カラムを順次水、５％MeOH水溶
液及び１０％MeOH水溶液で溶離した。所望画分を一緒に
して濃縮し、凍結乾燥すると黄色無定形粉末８３mgがＥ
及びＺ異性体の混合物（Ｅ／Ｚ＝１／２）として得ら
れ、それをさらにＯ．Ｄ．Ｓ．カラム（日本精密＃３０
５６；MeOH／ pＨ3.５リン酸塩緩衝液、１５／８５）で
分取ＨＰＬＣにより７ランで精製した。所望画分を一緒
にして小体積に濃縮し、ＨＰ−２０のカラムに通した。
水で洗浄した後、両異性体を５０％MeOH水溶液による溶
離により分離した。 化合物Ｉd 、Ｅ異性体（１１mg収量）：Mp.>170 ℃（分
解); UV λ_max (50% MeOH 水溶液)nm(ε) 293( 23,80
0); IRν _max (KBr)cm ^-1 1767, 1667, 1607; ¹H NMR (C
D₃OD-D₂O) δ3.25 (3H, s), 3.42(2H, AB q), 3.98 (3
H, s), 4.18 (2H, m), 4.62-4.79 (4H, m), 5.18 (1H,
d,J=4.8 Hz), 5.74-5.82 (1H, m), 5.80 (1H, d, J=4.8
Hz), 6.82 (1H,s), 6.84(1H, s), 6.91 (1H, d, J=15.
8 Hz), 6.94 (1H, s). 化合物Ｉe 、Ｚ異性体（２９mg収量）：Mp.>168 ℃（分
解); UV λ_max (50% MeOH 水溶液)nm(ε) 287 (16,20
0); IRν _max (KBr)cm ^-1 1767, 1669, 1607; ¹H NMR (C
D₃OD-D₂O) δ3.23 (3H, s), 3.36(2H, AB q), 3.97 (3
H, s), 3.98-4.22 (2H, m), 4.57-4.77 (4H, m), 5.06
(1H, d, J=4.8 Hz), 5.79 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.83 (1
H, m), 6.61(1H,d, J=11.4Hz), 6.87 (1H, s), 6.89 (1
H, s), 6.93 (1H, s). 実施例１４ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジアセト
キシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト ヨージド（XId) ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート
（Xb) （1.１４ｇ、1.１９ミリモル）（化合物Ｘｂの製
造には成田ほかに対する１９８６年１２月４日に発行さ
れた米国特許第4,486,586 号及びまた実施例２６参照）
のトルエン（２０ｍl ）中の氷冷溶液に５，６−ジアセ
トキシ−２−メチル−２−イソインドリン（４００mg、
1.６ミリモル）のトルエン（１５ｍl 中の溶液を加え
た。混合物を３０分以上冷却下にかくはんし、沈殿を濾
過により捕集すると、表題のヨージド９０５mg（６３％
収率）が淡褐色粉末として得られた。

【０１１１】IRν_max (KBr) cm^-1 1778, 1723, 1684, 1
212, 1176. 実施例１５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（５，６−ジアセトキシ−２−メチル−
２−イソインドリニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフェム−４−カルボキシラート（Ｉf ） ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジアセト
キシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト ヨージド（XId)（９００mg、0.７４５ミリモル）及
びアニソール（1.５ｍl ）の氷冷混合物にＴＦＡ（１５
ｍl ）を加えた。混合物を室温で１時間かくはんし、イ
ソプロピルエーテル（１００ｍl）で希釈した。沈殿を
濾過により捕集すると黄褐色粉末６８５mgが得られ、そ
れを水（１００ｍl ）中に懸濁し、音波処理した。不溶
解物質を濾過し、濾液をボンダパックＣ−１８カラム
（１００ｍl ）上に吸収させ、カラムを順次水（５００
ｍl ）、５％MeOH水溶液（５００ｍl ）、１０％MeOH水
溶液（３００ｍl ）、２０％MeOH水溶液（５００ｍl ）
で溶離した。所望画分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥す
ると表題化合物１９３mg（３９％収率）が淡黄色無定形
粉末として得られた。 Mp. >130℃（分解); UV λ_max
(50% MeOH 水溶液)nm(ε) 296( 24,600);IRν_max (KBr)
cm ^-1 1769, 1664, 1608, 1537; ¹H NMR (D₂O-CD₃OD)
δ2.31 (3H, s), 2.34(3H, s), 3.34 (3H, s), 3.98 (3
H, s), 5.15 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.76 (1H, d, J=4.5
Hz), 6.91 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=16 Hz), 7.28 (1
H, brs). 実施例１６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキシ−２−メチル−
２−イソインドリニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフェム−４−カルボキシラート（Ｉd ）の他の製
造 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（５，６−ジアセトキシ−２−メチル−
２−イソインドリニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフェム−４−カルボキシラート（Ｉf ）（１５０
mg、0.２２４ミリモル）のリン酸塩緩衝溶液（ pＨ７、
２０ｍl ）中の溶液にアセチルエステラーゼ（シグマ
製、１ｍl ）を加え、混合物を炭酸水素ナトリウムの添
加により pＨ7.０に調整した。反応をＨＰＬＣによりモ
ニターした。室温で２時間かくはんした後、混合物を酸
性になし、生じた懸濁液をＨＰ−２０カラム（５０ｍl
）上に吸収させた。カラムを水（５００ｍl ）、次い
で４０％MeOH水溶液（３００ｍl ）で溶離した。所望画
分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物１０
６mg（８１％収率）が白色無定形粉末として得られた。 実施例１７ ジフェニルメチル ７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート（IIIa)
３％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍl ）を７−ア
ミノ−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート塩酸塩
（IIａ）（7.１８ｇ、１５ミリモル）（化合物IIａの製
造には岡ほかに対して１９８８年６月１４日に発行され
た米国特許第4,751,295 号参照）の塩化メチレン（１０
０ｍl ）中の懸濁液に加え、混合物を室温で３０分間か
くはんした。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽
出した。抽出物を一緒にして無水MgSO₄ で乾燥し、真空
で濃縮した。残留物を塩化メチレン（８０ｍl ）中に溶
解し、溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（5.３ｇ、
２4.３ミリモル）を加えた。混合物を室温で２日間かく
はんし、その間さらにジ−ｔ−ブチルジカーボネート
（2.７ｇ及び3.４ｇ）を混合物に加えた。不溶物を濾過
し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラム（トル
エン：EtOAc 、１０：１）でクロマトグラフィーにかけ
ると、結晶ジフェニルメチル ７−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート(I
IIa)5.６６ｇ（７０％収率）が得られた。

【０１１２】IRν_max (KBr)cm ^-1 1786, 1728, 1718, 1
690; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.45 (9H,s), 3.4 (2H, AB
q), 3.3-4.0 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.15
(1H, d, J=10 Hz), 5.38-5.73 (2H, m), 6.18 (1H, d,
J=11.5 Hz), 6.88 (1H, s), 7.3 (10H, s). 実施例１８ ジフェニルメチル ７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート（IVa) ジフェニルメチル ７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート（IIIa)
（５４１mg、１ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（４５
０mg、３ミリモル）のアセトン（5.４ｍl ）中の混合物
を室温で１時間かくはんした。反応混合物を酢酸エチル
（５０ｍl ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び
水で順次洗浄し、MgSO₄ で乾燥し、濃縮すると表題生成
物６３２mgが得られた。 実施例１９ ジフェニルメチル ７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジアセトキシ−２−メ
チル−２−イソインドリニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート ヨージド
（Va) ジフェニルメチル７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシラート(IVa)（６３２m
g）のトルエン（６ｍl ）中の溶液に５，６−ジアセト
キシ−２−メチル−２−イソインドリン（３５０mg、1.
４ミリモル）を０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間
かくはんし、濾過すると表題のヨージド６１４mg（７０
％収率）が得られた。

【０１１３】IRν_max (KBr) cm^-1 1780, 1710. 実施例２０ ７−アミノ−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジアセトキ
シ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸塩(VIa) ジフェニルメチル７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジアセトキシ−２−メチ
ル−２−イソインドリニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシラートヨージド
（Va) （１６０mg、0.６９ミリモル）を室温で３０分間
ＴＦＡ（６ｍl ）で処理した。反応混合物をイソプロピ
ルエーテルで希釈した。生じた沈殿を濾過により捕集す
ると表題化合物５０２mg（定量的収量）が得られた。 実施例２１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（Ｅ）−（５，６−ジア
セトキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート(VIIIa) （Ｚ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
（４５４mg、0.８３ミリモル）の塩化メチレン（4.５ｍ
l ）中の溶液に五塩化リン（１２３mg、0.８３ミリモ
ル）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間かくはん
し、７−アミノ−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジアセ
トキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラ
ートトリフルオロ酢酸塩（VIa)（５０２mg、0.８３ミリ
モル）及びＮ，Ｏ−ビス（トリチルシリル）アセトアミ
ド（1.０ｍl 、4.１５ミリモル）の塩化メチレン（５ｍ
l ）中の混合物に０℃で加えた。全混合物を室温で３０
分間かくはんし、イソプロピルエーテルで希釈すると表
題の生成物８７５mgが得られた。 実施例２２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（Ｅ）−（５，６−ヒドロキシ−２−メチル
−２−イソインドリニオ）−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシラート(Ih) ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−〔３−（Ｅ）−（５，６−ジア
セトキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート(VIIIa) を室温で１時間ＴＦＡ（１ｍl ）で処理
した。反応混合物をイソプロピルエーテルで希釈すると
沈殿５８２mgが得られ、それをリン酸塩緩衝液（ pＨ
７、６０ｍl ）中に溶解し、アセチルエステラーゼ（シ
グマ製、３ｍl ）とともに室温で３時間、溶液 pＨを炭
酸水素ナトリウムで7.０〜7.１に維持しながらかくはん
した。反応混合物を１Ｎ−HCl で pＨ３になし、ＨＰ−
２０カラム上に装填し、４０％アセトニトリル水溶液で
溶離し、次いでプレプ(Prep)Ｃ₁₈カラムで５％メタノー
ル水溶液で溶離すると表題生成物１４mg（３％収率）が
得られた。

【０１１４】Mp. >170℃（緩徐分解); IR ν_max (KBr)
cm^-1 1760, 1600(ブロード); UV λ _max (pH 7 緩衝液)n
m(ε) 225 (13000), 292 (22500); ¹H NMR (400 MHz,D₂
O +NaHCO₃ )δ3.28 (3H, s), 3.40 (2H, AB q, J=17.2
Hz),4.2 (2H, m), 4.59 (2H s), 5.22 (1H, d, J=4.8 H
z), 5.8 (1H, m), 5.85 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.81and
6.85 (1H 各, s), 6.87 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.06 (1
H, s); MS (FAB)m/z631(M+H)⁺, 653 (M+Na)⁺ ． 実施例２３ ジフェニルメチル ３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プ
ロペン−１−イル〕−７−〔（Ｚ）−２−（１−メチル
−１−ｔ−ブトキシカルボニルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−セフェム−４−カルボキシラート（Xa) ジフェニルメチル３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロ
ペン−１−イル〕−７−〔（Ｚ）−２−（１−メチル−
１−ｔ−ブトキシカルボニルエトキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−セフェム−４−カルボキシラート（IXa)
（４８８mg、0.５ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（２
２５mg、1.５ミリモル）のアセトン（５ｍl ）中の混合
物を室温で２時間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。
有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO
₄ 上で乾燥し、濃縮すると表題生成物５４６mg（収量、
定量的）が得られた。

【０１１５】MP >120 ℃( 分解);IRν_max (KBr) cm^-1 1
780, 1720, 1680; UV λ_max (MeOH)nm( ε) 300 ( 肩 ,
9800); FAB-MS m/z 1086 (M+H) ⁺ ; ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃+D₂O) δ 5.30 (1H, d, J=5 Hz), 5.86 (1H, d,
J=5 Hz), 6.47 (1H, dt, J=16 及び 7 Hz), 6.80 (1H,
d, J=16 Hz), 7.2-7.4 (25H, m). 実施例２４ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１
−ｔ−ブトキシカルボニルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−（２，６−ジヒドロ−７−ヒドロ
キシ−６−オキソ−フタラジン−２−イル）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト(XId) 化合物Ｘa （５２８mg、0.４８ミリモル）及び６，７−
ジヒドロキシフタラジン（９６mg、0.５９ミリモル）の
ＤＭＦ（５ｍl ）中の混合物を０℃で２時間かくはん
し、酢酸エチルで希釈した。溶液を順次チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物３６６mg
（９８％収率）が得られた。

【０１１６】MP >130 ℃( 分解);IRν_max (KBr) cm^-1 1
780, 1720, 1670; UV λ_max (MeOH)nm( ε) 254 (2040
0), 268 (18500), 280(肩 , 16400); FAB-MS m/z 1120
(M+H) ⁺ ; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 1.39 (9H, s),
3.49 (1H, d, J=17 Hz), 3.57(1H, d, J=17 Hz), 5.08
(1H, dt, J=5 Hz), 6.02 (1H, d, J=5 Hz), 7.06 (1H,
d, J=14 Hz). 実施例２５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（６，７−ジ
ヒドロキシフタラジン−２−イオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート(Ii) 化合物XId （４８１mg、0.４４ミリモル）をトリフルオ
ロ酢酸（2.４ｍl ）中に溶解し、室温で１時間かくはん
し、イソプロピルエーテルで希釈すると粗表題生成物３
４０mgが沈殿し、それをPrepＣ₁₈〔ウォーターズ（Wate
rs) 製〕のカラム上でクロマトグラフィーにかけ、順次
水及び２０％アセトニトリル水溶液で溶離した。ＨＰＬ
Ｃにより調べて所望画分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥
すると化合物Ｉi ８８mg（３１％収率）が得られた。

【０１１７】MP 170 ℃; IRν_max (KBr) cm^-1 1760, 16
60, 1600 (broad); UVλ_max (pH7 緩衝液）nm (ε) 250
(29700, 肩 ), 267 (38100), 287 (37300); FAB-MS m/
z656 (M+H)⁺ , HR-MS (FAB) 計算値 (C₂₇H₂₆N₇O₉S₂) (M
+H)⁺ ,656.1226, 測定値 656.1221; ¹H NMR (400 MHz,
D₂O + NaHCO₃) δ1.49 及び1.51 (3H, 各 s),3.64 (1
H, d, J=17 Hz), 3.70 (1H, d, J=17 Hz), 5.22 (2H, b
r s), 5.27 (1H, d, J=5 Hz), 5.83 (1H, d, J=5 Hz),
6.1-6.2 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=16 Hz), 6.99 (1H,
s), 7.05, 7.27, 8.91 and 9.12 (1H 各, s). 実施例２６ ジフェニルメチル ３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プ
ロペン−１−イル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシラート
(Xb) ジフェニルメチル ３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プ
ロペン−１−イル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシラート
(IXb) （３９２mg、0.４５ミリモル）及びヨウ化ナトリ
ウム（２０４mg、1.３６ミリモル）のアセトン（3.９ｍ
l ）中の混合物を室温で２時間かくはんし、酢酸エチル
で希釈した。有機溶液を順次チオ硫酸ナトリウム水溶
液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮すると表題生成物３９４mg（９１％収
率）が得られた。

【０１１８】IRν_max (KBr) cm^-1 1780, 1720, 1680; U
V λ_max ( エタノール）nm( ε) 306 (17000); ¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃)δ3.52 (1H, d, J=18Hz), 3.58 (1H,
d,J=18 Hz), 3.86(2H, m), 4.08 (3H, s), 5.08 (1H,
d, J=5Hz), 5.93 (1H, dd,J=5 & 9 Hz), 6.11 (1H, m),
6.76 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=9 Hz), 6.85 (1H,d, J
=16Hz), 7.00 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.2-7.5 (25H,
m); FAB-MS m/z 958 (M+H) ⁺ ． 実施例２７ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（２，６−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−６−オキソフタラジン−２−イル）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシラート(XIe) 化合物Xb（３９０mg、0.４１ミリモル）及び６，７−ジ
ヒドロキシ−フタラジン（７９mg、0.４９ミリモル）の
ジメチルホルムアミド（４ｍl ）中の混合物を０℃で２
時間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。溶液をチオ硫
酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物３
８０mg（９３％）が得られた。

【０１１９】IRν_max (KBr) cm^-1 1775, 1720, 1680; U
V λ_max (MeOH) nm(ε) 215 (33600), 240 (肩, 2200
0), 267 (19500), 290 (肩, 16300). 実施例２８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（６，７−ジヒドロキシフタラジン−２
−イオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−
４−カルボキシラート(Ij) 化合物XIe （６４０mg、0.６５ミリモル）をトリフルオ
ロ酢酸（3.２ｍl ）中に溶解し、室温で１時間かくはん
し、イソプロピルエーテルで希釈すると粗生成物５４３
mgが得られ、それをPrepＣ₁₈（ウォーターズ製）のカラ
ムでクロマトグラフィーにかけ、順次水及び１０％アセ
トニトリル水溶液で溶離した。ＨＰＬＣにより調べて所
望画分を一緒にし、小体積に濃縮し、凍結乾燥すると表
題化合物７０mg（１８％収率）が得られた。

【０１２０】MP >140 ℃ (dec.); IR ν_max (KBr)cm ^-1
1760, 1660, 1600(ブロード); UVλ_max (pH 7 緩衝液)
nm( ε) 250 ( 肩, 27900), 268 (35600), 288 (3540
0);FAB-MS m/z 584 (M+H)⁺ ; ¹H NMR (400 MHz, D₂O +
NaHCO₃)δ3.67 (2H, br s),3.98 (3H, s), 5.2 (2H, br
s), 5.25 (1H, d, J=5 Hz) 5.81 (1H, d, J=5 Hz),
6.1-6.2 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=16 Hz), 6.98 (1H,
s), 7.03, 7.25, 8.88 及び9.08 (1H 各，s). 実施例２９ ジフェニルメチル ３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プ
ロペン−１−イル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート(IXc) ジフェニルメチル７−アミノ−３−〔（Ｚ）−３−クロ
ロ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシラート塩酸塩（IIa)（４７７mg、１ミリモル）
のジメチルホルムアミド（５ｍl ）中の溶液にＮ，Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（0.２９ｍl 、
1.２ミリモル）を、次いでベンゾトリアゾール−１−イ
ル−２−〔（Ｚ）−２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル〕−２−トリチルオキシイミノアセタート（９４
６mg、1.２ミリモル）を加えた。混合物を室温で一夜か
くはんし、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を炭
酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を
シリカゲル（３０ｇ）でクロマトグラフィーにかけ、ト
ルエンで溶離した。ＴＬＣによりモニターして所望画分
を一緒にし、濃縮すると表題生成物４８６mg（４３％収
率）が得られた。

【０１２１】IR (KBr)cm^-1 1780, 1720, 1680. 実施例３０ ジフェニルメチル ３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プ
ロペン−１−イル〕−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート(Xd) 前記クロロプロペニルセフェムエステルIXc （４０６m
g、0.３６ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１６３m
g、1.０９ミリモル）のアセトン（４ｍl ）中の混合物
を室温で２時間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。混
合物を順次チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及びブライン
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する
と表題生成物３６５mg（８５％収率）が得られた。

【０１２２】IRν_max (KBr)cm ^-1 1780, 1720, 1675; M
P >140℃( 分解); UV λ_max (MeOH)nm(ε）213 (4600
0), 245 (19800, 肩), 305 (12700, sh); FAB-MS m/z
1186(M+H) ⁺ ; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ3.33 (1H,
d, J=18 Hz), 3.40 (1H, d,J=18 Hz), 3.8-3.9 (2H,
m), 5.07 (1H, d, J=5 Hz), 6.0-6.1 (2H, m), 6.46 (1
H, s), 6.88 (1H, d, J=16 Hz), 7.02 (1H, s), 7.2-7.
5 (40H, m). 実施例３１ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（２，６−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−６−オキソフタラジン−２−
イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４
−カルボキシラート(XIf) 化合物Xd（３５８mg、0.３ミリモル）及び６，７−ジヒ
ドロキシフタラジン（５８mg、0.３６ミリモル）のジメ
チルホルムアミド（3.６ｍl ）中の混合物を０℃で２時
間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。溶液をチオ硫酸
ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物３
６６mg（９８％収率）が得られた。

【０１２３】MP >150 ℃; IRν_max (MeOH) nm(ε）213
(58000), 248 (32900), 265 (30100),287 ( 肩, 2490
0); FAB-MS m/z 1220 (M+H) ⁺ ; ¹H NMR (400 MHz, CDC
l₃) δ3.35 (1H, d, J=18 Hz), 3.37 (1H, d, J=18 H
z), 5.08 (1H, d, J=5 Hz), 6.09(1H, dd, J=5 9 Hz),
6.42 (1H, s), 6.82 (1H, s),7.08 (1H, d, J=16 Hz),
7.0-7.5 (44H, m). 実施例３２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（６，７−ジヒドロキシフタラジン−２
−イオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−
４−カルボキシラート(Ik) 化合物XIf （３５８mg）をトリフルオロ酢酸（1.８ｍ
l）中に溶解し、室温で１時間かくはんし、イソプロピ
ルエーテルで希釈すると粗生成物１９６mgが得られ、そ
れをPrepＣ₁₈（ウォーターズ製）のカラム上に装填し、
カラムを水及び水中１０％アセトニトリルで溶離した。
ＨＰＬＣによりモニターし所望画分を一緒にし、小体積
に濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物２８mg（１７％収
率）が得られた。

【０１２４】MP >140 ℃( 分解); IR ν_max (KBr)cm ^-1
1760, 1600(ブロード);UV λ_max (pH 7 緩衝液) nm(
ε）267 (36300), 285 (34800); FAB-MS m/z 570 (M+H)
⁺ ; ¹H NMR (400 MHz, D₂O + NaHCO₃) δ3.54 (2H, br
s), 5.19 (2H, br s), 5.27(1H, d, J=4 Hz), 5.84 (1
H, d, J=4 Hz), 6.1-6.2 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=15H
z), 6.95, 7.14, 7.24, 8.88 及び 9.08 (1H, 各 s). 実施例３３ ジフェニルメチル ７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキシベンゾイ
ミダゾール−１−イル）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフェム−４−カルボキシラート（Vb) ５，６−ジヒドロキシベンゾイミダゾール（３０９mg、
2.０６ミリモル）をジフェニルメチル７−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（IVa)（1.０ｇ、1.５８ミリモル）のＤＭＦ（2.５
ｍl ）中の溶液に加えた。混合物を室温で１時間かくは
んした。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍl ）で希釈
し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル〔メルク（Merck)
製キーゼルゲル６０、２５ｇ〕のカラム上に装填し、カ
ラムを順次クロロホルム、CHCl₃ 中の２％MeOH及びCHCl
₃ 中の５％MeOHで溶離した。シリカゲルＴＬＣ（１：９
のMeOH−CHCl₃ 、ＲＦ0.４０）によりモニターして所望
画分を捕集し、蒸発乾固すると表題化合物５２０mg（５
０％収率）が無定形粉末として得られた。

【０１２５】IR ν_max (KBr)cm ^-1 1775, 1710, 1480;
UV λ_max (MeOH) nm(ε）291 (23800); FAB-MS m/z 655
(M+H) ⁺ ; ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃+D₂O) 1.46 (9H,
s), 3.32 (1H, d, J=18 Hz), 3.42 (1H, d, J=18 Hz),
4.38 (2H, br), 4.89 (1H, d, J=5 Hz), 5.63 (1H, d,
J=5 Hz), 5.76 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.89 (1H, d,
J=16Hz), 7.1-7.6 (13H, m). 実施例３４ ７−アミノ−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキ
シベンゾイミダゾール−１−イル）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボン酸（VIb) 化合物Vb（６８mg、0.１０５ミリモル）、トリフルオロ
酢酸（0.９ｍl ）、アニソール（0.２ｍl ）のCH₂Cl
₂（0.２ｍl ）中の混合物を室温で１時間かくはんし、
イソプロピルエーテル（５ｍl ）で希釈すると表題生成
物４８mgが沈殿した。

【０１２６】IRν_max (KBr)cm ^-1 1775, 1665; FAB-MS
m/z 389 (M+H) ⁺ ; ¹H NMR (80 MHz, D₂O) δ3.82 (2
H, m), 5.20 (2H, m), 5.35 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=
16 Hz), 7.30 (1H,s), 7.35 (1H, s), 9.05 (1H, s) . 実施例３５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジ
ヒドロキシベンゾイミダゾール−１−イル）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボン酸（I
o) （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル
エトキシイミノ）酢酸（７7.２mg、0.１３５ミリモル）
のCH₂Cl₂（１ｍl ）中の冷溶液（−１０℃）にPCl₅（２
7.６mg、0.１３２ミリモル）を加え、混合物を同温度で
４０分間かくはんした。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリ
ル）−アセトアミド（１０３μｌ）を化合物VIb （４８
mg）のCH ₂Cl₂（1.０ｍl ）中の懸濁液に氷浴による冷却
下に加え、混合物を１０分間かくはんした。化合物VIb
を含む混合物に前に調製した酸塩化物溶液を加えた。生
じた混合物を−１０℃で３０分間、次いで０℃で３０分
間かくはんし、真空で濃縮すると７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイ
ミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−
ジヒドロキシベンゾイミダゾール−１−イル）−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボン酸を
含む残留物が得られた。トリフルオロ酢酸（0.９ｍl ）
及びアニソール（0.２ｍl ）を残留物に加え、混合物を
室温で１時間かくはんした。イソプロピルエーテルによ
る希釈により粗表題生成物のトリフルオロ酢酸塩が沈殿
した。PrepＣ₁₈のカラム（ウォーターズ製、２０×３０
０mm）上のカラムクロマトグラフィーにより２０％MeOH
水溶液の溶離で粗生成物を精製し、真空濃縮及び凍結乾
燥後に表題生成物１3.１mgが得られた。

【０１２７】MP >185 ℃( 分解); IR ν_max (KBr)cm ^-1
1760, 1580; UV λ_max (pH 7 緩衝液)nm(ε）294 (332
00); FAB-MS m/z 644 (M+H) ⁺ ; ¹H NMR (400 MHz, D₂O
+NaHCO₃)δ 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.59 (1H,
d, J=18 Hz), 3.64 (1H, d, J=18 Hz), 4.92 (2H, m),
5.23 (1H, d, J=5 Hz), 5.82 (1H, d, J=5 Hz), 6.20(1
H, m), 6.71 (1H, d, J=16 Hz), 6.99 (1H, s), 7.00
(1H, s), 7.19 (1H, s), 8.04 (1H, s). 実施例３６ ジフェニルメチル ７−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキシ−３−メ
チルベンゾイミダゾール−３−イオ−１−イル）−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート ヨージド（Vc) 化合物Vb（１３４mg、0.２０ミリモル）のCH₃I（２ｍl
）中の溶液を３時間還流下に加熱した。冷却後、混合
物を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム
（メルク製、キーゼルゲル６０、５ｇ）上でクロマトグ
ラフィーにかけ、順次CHCl₃ 並びにCHCl₃ 中の３％及び
５％MeOHで溶離した。所望画分を一緒にして真空で濃縮
すると表題生成物４3.５mg（２７％）が得られた。

【０１２８】MP 145℃; IRν_max (KBr)cm ^-1 1775, 171
0, 1490; UV λ_max (MeOH) nm(ε）305 (25500); FAB-M
Sm/z 669 (M+H) ⁺ . 実施例３７ ７−アミノ−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキ
シ−３−メチルベンゾイミダゾール−３−イオ−１−イ
ル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−
カルボキシラート(VIc) 化合物Vc（３２０mg）、トリフルオロ酢酸（２ｍl ）、
アニソール（0.５ｍl）のCH₂Cl₂（0.５ｍl）中の混合物
を室温で１時間かくはんし、イソプロピルエーテル（１
０ｍl）で希釈すると表題生成物２３０mgが沈殿した。 実施例３８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−メチル−１−カルボキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジ
ヒドロキシ−３−メチルベンゾイミダゾール−３−イオ
−１−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシラート（Ip) （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル
エトキシイミノ）酢酸（１３７mg、0.２４ミリモル）の
CH₂Cl₂（1.５ｍl ）中の冷溶液（−１０℃）にPCl₅（４
９mg、0.２４ミリモル）を加え、混合物を同温度で４０
分間かくはんした。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（１４８μｌ、0.６ミリモル）を化合物VI
c （２３０mg）のCH₂Cl₂（1.５ｍl ）中の懸濁液に氷浴
中の冷却下に加え、混合物を１０分間かくはんした。化
合物VIc を含む混合物に前に調製した酸塩化物溶液を加
えた。生じた混合物を−１０℃で３０分間、次いで０℃
で３０分間かくはんし、真空下に濃縮した。トリフルオ
ロ酢酸（２ｍl ）及びアニソール（0.４ｍl ）を残留物
に加え、混合物を室温で１時間かくはんした。イソプロ
ピルエーテルによる希釈により粗表題生成物が沈殿とし
て得られた。粗生成物をPrepＣ₁₈カラム（ウォーターズ
製、２０×３００mm）上のカラムクロマトグラフィーに
より２０％MeOH水溶液で溶離することにより精製し、真
空下の濃縮及び凍結乾燥後に表題生成物２４mgが得られ
た。

【０１２９】MP >180 ℃( 分解); IR ν_max (KBr)cm ^-1
1760, 1600(ブロード);UV λ_max (pH 7 緩衝液) nm(
ε）296 (33000); FAB-MS m/z 658 (M+H) ⁺; ¹H NMR (4
00MHz, D₂O+NaHCO₃)δ 1.49 and 1.51 (3H, 各，s), 3.
62 (1H, d, J=18 Hz), 3.67 (1H, d, J=18 Hz), 3.94
(3H, s), 5.05 (2H, m), 5.26 (1H, d, J=5.0 Hz),5.83
(1H, d, J=5.0Hz), 6.06 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=16
Hz), 6.99 (1H, s)7.08 (2H, s), 8.83 (1H, s). 実施例３９ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブドキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（３，４−ジアセトキシフェ
ネチルジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシラートヨージド
（XIj) ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブドキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−ヨード−３−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート（Xa)
（８５０mg、0.７８ミリモル）のCCl₄（２ｍl ）及びエ
ーテル（５ｍl ）中の冷溶液に（３，４−ジアセトキシ
フェネチル）ジメチルアミン（１９０mg、0.７２ミリモ
ル）のエーテル（３ｍl ）中の溶液を加え、生じた混合
物を氷浴中の冷却下に１５分間かくはんした。生じた沈
殿を濾過により捕集し、イソプロピルエーテルで洗浄す
ると表題化合物４８２mgが濃黄色粉末として得られた。

【０１３０】IR ν_max (KBr)cm ^-1 1780, 1720, 1680. 実施例４０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェネチルジメチルアンモニオ−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート
（Ig) ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブドキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｅ）−３−（３，４−ジアセトキシフェ
ネチルジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート（XIj)（４
８０mg）及びアニソール（１ｍl ）のCH₂Cl₂（２ｍl ）
中の氷冷混合物にトリフルオロ酢酸（７ｍl）を加え
た。混合物を室温で１時間放置し、イソプロピルエーテ
ル（３０ｍl ）で希釈した。沈殿を濾過により捕集する
と黄色粉末３３３mgが得られ、それをリン酸塩緩衝液
（ pＨ７、0.３３Ｍ、２５ｍl ）中に溶解した。溶液に
アセチルエステラーゼ（シグマ製、1.５ｍl ；８０単
位）を加えた。混合物をＮaHCO₃ 又はクエン酸の添加に
より pＨ6.９〜7.３に維持し、反応を２時間以上ＨＰＬ
Ｃによりモニターした。混合物を濾過し、２Ｎ−ＨＣｌ
で pＨ４になし、ＨＰ−２０（２０ｍl ）のカラム上に
吸着させた。カラムを水（２５０ｍl ）及び４０％MeOH
水溶液（３００ｍl ）で溶離し、後者の溶出液をの濃縮
すると黄色粉末１３６mgが得られ、それを、炭酸水素ナ
トリウム（４０mg）を含む水（1.５ｍl ）で溶解した。
溶液をPreparative Ｃ−１８（ウォーターズ製、１００
ｍl ）のカラム上に吸着させ、カラムを水で溶離した。
溶出液をＵＶ吸収（２５４nm）によりモニターし、分画
溶出液をＨＰＬＣ分析により調べた。所望画分を２Ｎ−
ＨＣｌにより酸性（ pＨ３）になし、ＨＰ−２０（３０
ｍl）のカラムに通した。水で洗浄した後、カラムを４
０％MeOH水溶液で溶離し、溶離剤を濃縮すると表題生成
物９５mgが淡黄色粉末として得られた（１6.５％収
率）。

【０１３１】MP >155℃( 分解); UV λ_max (pH 7 緩衝
液) nm( ε）: 292 (23600); IR ν_{ma x} (KBr)cm ^-1 177
0, 1670, 1590, 1530; ¹H NMR (D₂O+NaHCO₃)δ 1.50 (3
H, s),1.52 (3H, s), 3.02 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.
10 (3H, s), 3.44 (2H, m), 3.70 (2H, AB q), 4.06 (2
H, d, J=7.7 Hz), 5.29 (1H, d, J=4.8 Hz) , 5.85 (1
H, d, J=4.8 Hz), 5.95 (1H, dt, J=15.4 & 7.7 Hz),
6.74 (1H, dd, J=8.1 & 2.0 Hz), 6.83 (1H, d, J=2.0
Hz), 6.89 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J=15.4 H
z), 7.00 (1H, s); FAB-MS m/z 675 (M+1) ⁺ ． 実施例４１ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジ
ヒドロキシベンゾイミダゾール）−１−イル）−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラ
ート（XIb) ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
ラート（Xd)（１２３mg、0.１ミリモル）及び５，６−
ジヒドロキシベンゾイミダゾール（２０mg、0.１３ミリ
モル）のＤＭＦ（0.１５ｍl ）中の混合物を室温で１時
間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。溶液をチオ硫酸
ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物１２５
mg（１００％収率）が得られた。

【０１３２】IRν_max (KBr)cm ^-1 1780, 1710, 1670. 実施例４２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキシベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸（Ir） ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジ
ヒドロキシベンゾイミダゾール−１−イル）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラー
ト（XIb)（１２５mg）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、1.
２ｍl ）中に溶離し、室温で１時間かくはんし、イソプ
ロピルエーテルで希釈すると粗生成物６３mgが沈殿し
た。生成物をPrepＣ₁₈（ウーターズ製）のカラム上で水
及び水中の５％アセトニトリルを溶離剤としてクロマト
グラフィーにかけた。ＨＰＬＣ^* により調べて所望画分
を一緒にして濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物７mg
（１３％収率）が得られた。

【０１３３】MP >170 ℃( 分解); IR ν_max (KBr)cm ^-1
1760, 1600(ブロード);UV λ_max (pH 7 緩衝液) nm(
ε)294 (22500), 264(肩, 14500); FAB-MS m/z 558 (M+
H)⁺ , 580 (M+Na)⁺ ; ¹H NMR (400 MHz, D₂O+NaHCO₃)δ
3.56 (2H, br s), 4.86 (2H, br d, J=6 Hz), 5.22 (1
H, d, J=5 Hz) , 5.82 (1H, d, J=5 Hz), 5.9-6.0(1
H, m), 6.68 (1H, d, J=16 Hz), 6.96, 6.99, 7.16 及
び7.98 (1H 各 s).^* カラム：センシュ(Senshu) Pak ＳＳＣ−ＯＤＳ−２
６２ ６φ×１００mm、溶媒MeCN− pＨ７緩衝液（６：
５０）、流量１ｍl ／分、検出２５４nm、保持時間4.３
分。 実施例４３ ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（２，６−ジヒドロ
−７−ヒドロキシ−６−オキソ−イソキノリン−２−イ
ル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−
カルボキシラート（XIm) ６，７−ジヒドロキシイソキノリン（２１０mg、1.３ミ
リモル）のＤＭＦ（５ｍl ）中の氷冷溶液にジフェニル
メチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトア
ミド〕−３−〔（Ｅ）−３−ヨード−３−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート（Xb)
（1.４ｇ、1.１８ミリモル）を加え、混合物を氷浴中の
冷却下に１時間かくはんした。混合物を５％チオ硫酸ナ
トリウム水溶液（１００ｍl ）のかくはん溶液に滴加す
ると粗生成物が沈殿し、それを濾過により捕集し、クロ
ロホルム中に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、MgSO
₄ 上で乾燥し、濃縮すると黄色粉末1.３８ｇが得られ、
それをカムクロマトグラフィー〔キーゼルゲル６０、２
５ｇ；クロロホルム／クロロホルム−メタノール（１０
／１）で溶離〕にかけると表題生成物７３０mgが黄色粉
末として得られた。

【０１３４】IRν_max (KBr)cm ^-1 1760, 1690, 1650, 1
500. 実施例４４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（２，６−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
６−オキソ−イソキノリン−２−イル）−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボン酸(Is) ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（２，６−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−６−オキソ−イソキノリン−
２−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム
−４−カルボキシラート(XIm) （７３０mg）及びアニソ
ール（0.５ｍl ）のCH₂Cl₂（0.５ｍl ）中の氷冷混合物
にＴＦＡ（５ｍl ）を加えた。混合物を室温で１時間放
置し、イソプロピルエーテル（５０ｍl ）で希釈した。
沈殿を濾過により捕集すると黄色粉末４２０mgが得ら
れ、それを少量の水中に炭酸水素ナトリウ（１２０mg）
の添加により溶解させた。溶液をPrepＣ₁₈（ウォーター
ズ製、１００ｍl）のカラム上に吸着させ、カラムを順
次水及び１０％MeOH水溶液で溶離した。溶出液をＵＶ吸
収（２５４nm）によりモニターし、分画した溶出液をＨ
ＰＬＣ^* により調べた。所望画分を一緒にし、濃縮して
MeOHを除去し、２Ｎ−ＨＣｌにより酸性（ pＨ３）にし
た。溶液をＨＰ−２０（３０ｍl ）のカラムに通した。
水で溶離した後、カラムを５０％MeOH水溶液で溶離し
た。溶出液を濃縮すると表題生成物２６mgが淡黄色粉末
として得られた。（7.６％収率）。

【０１３５】MP >175 ℃( 分解); IR ν_max (KBr)cm ^-1
1740, 1640, 1600, 1520; UV λ_{ma x} (pH 7 緩衝液) nm
(ε) 254 (33500), 282 (30700)及び 357 (17500); ¹H
-NMR(400 MHz D₂O + NaHCO₃ )δ 3.65 (2H, ABq), 5.02
(2H, br d, J=7 Hz ), 5.27 (1H, d, J=5 Hz), 5.85
(1H, d, J=5 Hz), 6.10 (1H, dt, J=16 & 7 Hz), 6.86
(1H, d, J=16 Hz), 6.91 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.29
(1H, s), 7.60 (1H,d, J=7 Hz), 7.81 (1H, br d, J=7
Hz) 8.68 (1H, br s); FAB-MS m/z 569 (M+H)⁺ .^* カラム；センシュＰak ＳＳＣ−ＯＤＳ−２６２ ６
φ×１００mm；溶媒、CH ₃CN −0.５％ H₃PO₄（１０：９
０）；流量１ｍl ／分；検出２５４nm；保持時間、7.１
分。 実施例４５ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロ
キシベンゾイミダゾール−１−イル）−１−プロペン−
１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート(XI
n) ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート(X
b)（５５３mg、0.５７７ミリモル）のＤＭＦ（２ｍl ）
中の溶液に５，６−ジヒドロキシベンゾイミダゾール
（１１３mg、0.７５３ミリモル）を室温で加え、混合物
を１時間かくはんした。混合物を酢酸エチル（３００ｍ
l ）で希釈し、水（５０ｍl ）で洗浄した。有機層を分
離し、MgSO₄ 上で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させる
と無定形粉末が得られた。粉末をシリカゲル〔メルク製
キーゼルゲル６０、２０ｇ〕のカラム上でクロマトグラ
フィーにかけ、カラムを順次CHCl₃ 、１％MeOH／CHCl ₃
及び３％MeOH／CHCl₃ で溶離した。溶出液をＴＬＣによ
りモニターして所望生成物を含む画分を一緒にした。減
圧下に蒸発させると表題生成物１６５mg（２９％収率）
が無定形粉末として得られた。

【０１３６】IRν_max (KBr)cm ^-1 1775, 1715, 1680, 1
490; UV λ_max (MeOH ) nm (ε) 299 (22700); ¹H-NMR
(400 MHz CDCl₃ )δ 3.29 (1H, d,J-16 Hz), 3.34 (1H,
d,J=16 Hz ), 4.02 (3H, s ), 4.46 (2H, m), 5.01 (1
H, d, J=5 Hz), 5.76 (1H,m), 5.92 (1H, dd, J=5 & 9
Hz), 6.72 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, d,J=16
Hz), 6.93 (1H, s ), 7.03 (1H, m); FAB-MS m/z 980
(M+H)⁺ , 1002 (M+Na) ⁺ ． 実施例４６ ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロ
キシ−３−メチルベンゾイミダゾール−３−イオ−１−
イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４
−カルボキシラート ヨージド(XIo)ジフェニルメチル
７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキシベンゾイミダ
ゾール−１−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシラート(IXn) （１５３mg、0.
１５６ミリモル）及びヨウ化メチル（３ｍl ）を室温で
一夜かくはんし、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲル（メルク製キーゼルゲル６０、１０ｇ）のカ
ラム上でクロマトグラフィーにかけ、カラムを順次CHCl
₃ 、５％MeOH／CHCl₃ 、１０％MeOH／CHCl₃ 及び２０％
MeOH／CHCl₃ で溶離した。溶出液をＴＬＣによりモニタ
ーして所望画分を一緒にした。一緒にした画分を減圧下
に濃縮すると表題生成物７０mg（４５％収率）が無定形
粉末とし得られた。

【０１３７】IRν_max (KBr)cm ^-1 1775, 1715, 1680, 1
490; UV λ_max (CH₂Cl₂) nm(ε)306(32200); FAB-MSm/z
994 (M)⁺ . 実施例４７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（5 ，６−ジヒドロキシ−3 −メチルベ
ンゾイミダゾール−３−イオ−１−イル）−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラート
(It) ジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒド
ロキシ−３−メチルベンゾイミダゾール−３−イオ−１
−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−
４−カルボキシラートヨージド(XIo、６７mg、0.０７ミ
リモル）、アニソール（0.５ｍl ）及びＴＦＡ（１ｍl
）の混合物を室温で１時間かくはんした。混合物をイ
ソプロピルエーテルで希釈すると粗生成物が沈殿した。
粗生成物をＰrep Ｃ₁₈のカラム（ウーターズ製、２０×
３００mm）でクロマトグラフィーにかけ、カラムを順次
１０％MeOH／H₂O 、１５％MeOH／H₂O 及び２０％MeOH／
H₂O で溶離した。溶出液を２５４nmにおけるＵＶ吸収に
よりモニターし、ＵＶ吸収を示す画分をさらにＨＰＬＣ
^* により調べた。所望生成物を含む画分を一緒にして真
空で濃縮した。濃縮物を凍結乾燥すると表題生成物９mg
（２３％収率）が得られた。

【０１３８】MP >145 ℃; IRν_max (KBr)cm ^-1 1760, 1
600, 1530; UV λ_max (pH 7 緩衝液) nm (ε) 296 (300
00), ¹H-NMR (400 MHz D₂O +CD₃OD+NaHCO₃ )δ 3.61 (1
H, d, J=17 Hz), 3.67 (1H, d, J=17 Hz ), 3.94 (3H,
s), 3.98 (3H, s), 5.00 (2H, m), 5.21 (1H, d, J=15
Hz), 5.80 (1H, d,J=5 Hz), 5.99-6.11 (1H, m), 6.86
(1H, d, J=16 Hz), 6.93 (2H, m ), 6.97 (1H, s); FAB
-MS m/z 586 (M+H)⁺. ^* カラム；センシュＰak ＳＳＣ−ＯＤＳ−２６２ ６
φ×１００mm；溶媒、CH ₃CN − pＨ3.５リン酸塩緩衝液
（１３：８７）；流量、0.６ｍl ／分；検出、２５４n
m；保持時間、5.２分。 実施例４８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキシベンゾイミダゾ
ール−１−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸(Iu) ジフェニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５，６−ジヒドロキ
シベンゾイミダゾール−１−イル）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシラトー（XIn)
（１７１mg、0.１７５ミリモル）、アニソール（0.５ｍ
l ）及びＴＦＡ（４ｍl ）の混合物を室温で１時間かく
はんした。混合物をイソプロピルエーテルで希釈すると
粗生成物が沈殿した。生成物をPrepＣ₁₈のカラム（ウォ
ーターズ製、２０×３００mm）でクロマトグラフィーに
かけ、カラムを順次１０％MeOH／H₂O 、１５％MeOH／H₂
O 及び２５％MeOH／H₂O で溶離した。溶出液を２５４nm
におけるＵＶ吸収によりモニターし、ＵＶ吸収を示す画
分をさらにＨＰＬＣ^* により調べた。所望生成物を含む
画分を一緒にして真空で濃縮した。濃縮物を凍結乾燥す
ると表題生成物５２mg（５２％収率）が得られた。

【０１３９】MP >190 ℃( 分解); IR ν_max (KBr)cm ^-1
1775, 1590, 1530; UV λ_max (pH7 緩衝液) nm (ε) 2
94 (31300), ¹H-NMR (400 MHz DMSO-d₆ )δ 3.82 (3H,
s,), 4.85 (2H, d, J=5 Hz ), 5.13 (1H, d, J=5 Hz),
5.72 (1H, dd, J=5 & 9 Hz), 6.11 (1H, m), 6.73 (1H,
s), 6.84 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=16 Hz), 6.94(1
H, s ), 7.21 (2H, s), 7.88 (1H, s ), 8.70 (1H, s
), 8.85 (1H, s); 9.61 (1H, d, J=9 Hz); FAB-MS m/z
572 (M+H)⁺ .^* カラム；センシュＰak ＳＳＣ−ＯＤＳ−２６２ ６
φ×１００mm；溶媒、CH ₃CN − pＨ3.５リン酸塩緩衝液
（１３：８７）；流量、0.６ｍl ／分；検出、２５４n
m；保持時間、3.９分。 実施例４９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（２，６−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−６−オキソ−イソキノリン−
２−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム
−４−カルボン酸(Iv) ６，７−ジヒドロキシイソキノリン（１００mg、0.６２
ミリモル）のＤＭＦ（４ｍl ）中の氷冷溶液にジフェニ
ルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシラート(Xa)（６００mg、0.
５５ミリモル）を加えた。混合物を冷却下に３０分間か
くはんし、チオ硫酸ナトリウム水溶液（５％溶液、１０
０ｍl ）の冷溶液中へかくはん下に注加すると沈殿が得
られ、それを濾過により捕集し、水で洗浄し、塩化メチ
レン中に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると無定形粉末５
９７mgが得られ、それを、アニソール（0.５ｍl ）を含
む塩化メチレン（１ｍl ）中に溶解した。溶液に氷浴中
で冷却しながらトリフルオロ酢酸（５ｍl ）を加えた。
生じた混合物を室温で１時間かくはんし、真空で濃縮し
た。濃縮物をイソプロピルエーテルで希釈すると沈殿が
得られ、それを濾過により分離すると黄色粉末３９９mg
が得られた。粗黄色生成物（５２０mg）を、炭酸水素ナ
トリウム（１００mg）を含む水（２ｍl ）中に溶解し、
沈殿をPrepＣ₁₈のカラム（ウォーターズ製、５５〜１０
５μ、Ｒ／Ｎ２０５９４、８０ｍl ）上に吸着させた。
カラムを水で溶離し、溶出液を２５４nmにおけるＵＶ吸
収によりモニターした。分画溶出液をＨＰＬＣ（カラ
ム：ＳＳＣ−ＯＤＳ−２６２、６×１００mm；移動相：
CH₃CN ／0.５％H₃PO₄ （１５／８５）；ＲＴ１0.９分）
により調べた。所望画分を一緒にして２Ｎ−塩酸で酸性
にした。酸性にした溶液をダイヤイオン(Diaion)ＨＰ−
２０（２０ｍl ）のカラムに通し、水で洗浄した後、カ
ラムを５０％メタノール水溶液で溶離した。所望画分を
濃縮すると表題生成物７１mgが淡黄色粉末として得られ
た（２０％）。

【０１４０】MP >220 ℃( 分解); IR ν_max (KBr)cm ^-1
1760, 1620, 1530; UV λ_max (pH7 緩衝液) nm (ε) 2
45 (33100), 255 (33100), 285 (30100),357 (16200);
¹H-NMR (DMSO-d₆ ) δ 1.43 (3H, s ), 1.44 (3H, s ),
3.53-3.82 (2H, AB q ),5.04 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.1
8 (1H, d J=4.7 Hz), 5.80 (1H, dd, J=4.7 & 8 Hz),
6.2-6.3 (1H, m ), 6.66 (1H, s ), 6.72 (1H,s), 6.93
(1H, d, J=16 Hz), 7.12 (1H, s); 7.46 (1H, d, J=6.
6 Hz); 7.82 (1H, d, J=6.6 Hz, 8.72 (1H,s); MS-FAB
m/z 655 (M+H)⁺ . 実施例５０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（２，６−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
６−オキソ−イソキノリン−２−イル）−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボン酸(Iw) ６，７−ジヒドロキシ−イソキノリンヒドロブロミド
（２９０mg、1.２ミルモル）及びトリエチルアミン（１
１０mg、1.０９ミリモル）のＤＭＦ（６ｍl ）中の氷冷
溶液にジフェニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−ヨード−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボロキ
シラート（Xb) （1.０５ｇ、1.１ミリモル）を加えた。
混合物を冷却下に１時間かくはんし、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液（５％溶液、１００ｍl ）のかくはん溶液に注
加すると沈殿が生じ、それを濾過により捕集し、水で洗
浄し、クロロホルム中に溶解した。クロロホルム溶液を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を蒸発により除去すると濃褐色粉末〔ＩＲν_max （Ｋ
Ｂr)cm^-1１７７０、１７１５、１６６０〕1.２５ｇが得
られ、それを、アニソール（１ｍl ）を含む塩化メチレ
ン（２ｍl ）中に溶解した。溶液に氷浴による冷却下に
トリフルオロ酢酸（８ｍl ）を加えた。生じた混合物を
室温で１時間かくはんし、真空で濃縮した。濃縮物をイ
ソプロピルエーテルで希釈すると沈殿が生じ、それを濾
過により分離すると淡黄色粉末７０７mgが得られた。粗
生成物（７００mg）を水中に懸濁し、懸濁液をＨＰ−２
０（５０ｍl ）のカラム上に吸着させた。カラムを水及
び４０％メタノール水溶液で溶離し、後者の溶出液を分
画した。画分をＨＰＬＣ（カラム：ＳＳＣ−ＯＤＳ−２
６２、６×１００mm；移動相：CH₃CN ／ pＨ3.５リン酸
塩緩衝液（１５／８５）；保持時間、7.１分）により分
析し、所望画分を一緒にして減圧下に濃縮すると淡黄色
粉末１６３mgが得られ、それを、炭酸水素ナトリウム
（５０mg）を含む小体積の水中に溶解した。溶液をPrep
Ｃ₁₈（ウォーターズ製、９０ｍl ）のカラム上に吸着さ
せ、カラムを水及び２０％メタノール水溶液で溶離し
た。溶出液を２５４nmにおけるＵＶ吸収によりモニター
し、分画した。画分をＨＰＬＣにより分析し、所望画分
を一緒にして２Ｎ−塩酸で酸性になし、ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０（４０ｍl ）のカラムに通した。カラムを水及
び５０％メタノール水溶液で溶離し、後者の溶出液を濃
縮すると表題生成物６７mgが黄色粉末として得られた
（９％収率）。

【０１４１】MP >187 ℃( 分解); IR ν_max (KBr)cm ^-1
1750, 1620, 1525; λ_max (pH 7緩衝液) nm (ε) 245
(35800), 255 (36100), 285 (33200), 356 (18100); ¹H
-NMR (D₂O)δ 3.65 (2H, br s), 3.99 (3H, s ), 5.06
(2H, br s ), 5.26 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.82 (1H, d J
=4.8 Hz), 6.07-6.15 (1H, m ), 6.86 (1H, d, J=16 H
z), 6.90 (1H, s); 7.01 (1H, s ), 7.29 (1H, s), 7.6
0 (1H, d, J=7 Hz),7.81 (1H, d, J=7 Hz); 8.87 (1H,
s); FAB-MS m/z 583 (M+H) ⁺ . 抗菌検定 この一連のセフェロスポリンの最小阻止濃度（ＭＩＣ）
をミュラー・ヒントン（Mueller-Hinton) 寒天培地中で
二倍系列寒天希釈法により試験微生物３２株に対して測
定した。ＭＩＣの幾何平均は、次のように分類した６群
の試験微生物に対して計算し、表５中に総括した。

【０１４２】 群 微 生 物 Ｇp −Ｉa ペニシリン（PC) 感受性S.アウレウス(S. aureus) （５株） Ｇp −Ｉb ペニシリン（PC) 耐性S.アウレウス(S. aureus) （５株） Ｇn −Ｉa セフェロチン(CET) 感受性E.コリ(E.coli)（２株）、Kl. ニョー モニエ（Kl. pneumoniae) （１株）及びPr. ミラビリス(Pr.mira bilis)（２株） Ｇn −Ｉb セフェロチン(CET) 耐性E.コリ(E.coli)（３株）、及びKl. ニュ モニエ（Kl. pneumoniae) （２株） Ｇn −II M.モルガニイ(M. morganii) （１株）、Ent.クロアカエ(Ent.clo acae) （２株）及びSer.マルセッセンス(Ser. marcescens) （２ 株） Ｇn −III Ps. エルジノーザ(Ps. aeruginosa)（７株） 表 ５ 試験管内活性 ＭＩＣの幾何平均（mcg/ml) 化合物 Gp-Ia Gp-Ib Gn-Ia Gn-Ib Gn-II Gn-III (5株) (5) (5) (5) (5) (7) Ia 12.5 12.5 0.20 0.23 0.69 1.3 Ia^* 13 13 0.23 0.23 0.69 0.33 Ib 25 50 0.46 0.26 0.91 1.4 Id 1.6 3.1 0.15 0.46 0.79 2.6 Ie 4.7 6.3 0.13 0.26 0.91 2.9 Iv 12.5 16 0.017 0.0072 0.076 0.11 Iv^* 16 16 0.0094 0.0083 0.076 0.15 Iw 0.8 1.4 0.015 0.022 0.13 13.0 Ih 7.2 12.5 0.20 0.40 1.10 0.49 Iq 13 25 0.17 0.13 0.80 0.59 ^* 第２ラン 表６は個々の株に対して測定した表５中に示されない他
の化合物のＭＩＣ値を示す。

【０１４３】

【表５】

【０１４４】生体内抗菌活性は３細菌感染〔Ｓ．アウレ
ウス（S. aureus) Smith、E.コリ(E.coli) Juhl 及び
P. エルジノーザ(P. aeruginosa) Ａ９８４３Ａに対
し、細菌罹患直後にマウスに筋肉内投与することにより
測定した。ＰＤ₅₀値は相当する微生物に対するＭＩＣ値
と比較して表７中に総括される。 表 ７ 生体内活性 S.アウレウス(S. aureus) E.コリ(E. Coli) P.エルシ゛ノーサ゛(P.eruginosa) Smith Juhl 9843A 化合物 PD₅₀(mg/kg,im) MIC(mcg/ml) PD₅₀ MIC PD₅₀ MIC Ia 0.86 12.5 0.008 0.8 2.0 1.6 Ib 3.8 25 0.10 0.8 2.0 1.6 Id 0.33 1.6 0.012 0.4 6.8 3.1 Ie 0.72 6.3 0.025 0.2 9.9 3.1 Iv 0.98 12.5 0.019 0.1 0.17 0.1 Iw 0.18 0.8 0.19 0.1 0.39 12.5 前記試験結果は本発明による化合物がグラム陽性及びグ
ラム陰性菌に対する抗菌剤として有用であると認められ
たことを示す。従って、それらはヒト宿主を含め細菌感
染に悩む動物宿主の治療又は前記宿主中の細菌感染の予
防に有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 益吉 眞次 神奈川県横浜市神奈川区白幡西町40−４ (72)発明者 飯村 誠司 東京都世田谷区鎌田１−10−17 (72)発明者 内藤 隆之 神奈川県川崎市麻生区王禅寺2657−45

Claims (71)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素、６個までの炭素原子をもつ直鎖、
   枝分れ又は環状の低級アルキル基、あるいは式 【化２】 （式中、Ｒ³ 及びＲ⁴ は各独立に水素、メチル又はエチ
   ルであるか、あるいはＲ ³ 及びＲ⁴ はそれらが結合して
   いる炭素原子と一緒にして３〜５個の炭素原子をもつシ
   クロアルキリデン環であることができる）基であり、Ｒ
   ² は式 【化３】 （式中、Ｒ⁵ は水素又はアセチルであり；Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 及
   びＲ⁸ は各独立にＣ₁ 〜Ｃ₅ アルキルであり；ｎは１又
   は２であり；ｙは１〜５である）からなる群から選ばれ
   る基である〕の化合物、あるいはその非毒性の薬学的に
   許容できる塩、生理学的に加水分解できるエステル又は
   溶媒和物。
2. 【請求項２】 式、 【化４】 （式中、Ｃ−３側鎖中の二重結合はＥ配置にある）をも
   つ、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式、 【化５】 （式中、Ｃ−３側鎖中の二重結合はＺ配置にある）をも
   つ、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ² が式、 【化６】 の基である、請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ¹ が C(CH₃)₂CO₂Hである、請求項４に
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ¹ がメチルである、請求項４に記載の
   化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹ が CH₂CO₂Hである、請求項４に記載
   の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ² が式、 【化７】 の基である、請求項３に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ¹ が C(CH₃)₂CO₂Hである、請求項８に
   記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ¹ がメチルである、請求項８に記載
    の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ² が式、 【化８】 の基である、請求項２に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ¹ がメチルである、請求項１１に記
    載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ¹ が C(CH₃)₂CO₂Hである、請求項１
    １に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ² が式、 【化９】 の基である、請求項２に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ¹ が C(CH₃)₂CO₂Hである、請求項１
    ４に記載の化合物。
16. 【請求項１６】 Ｒ¹ がメチルである、請求項１４に記
    載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ¹ が水素である、請求項１４に記載
    の化合物。
18. 【請求項１８】 Ｒ² が式、 【化１０】 の基である、請求項２に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｒ¹ が水素である、請求項１８に記載
    の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ¹ がメチルである、請求項１８に記
    載の化合物。
21. 【請求項２１】 Ｒ¹ が C(CH₃)₂CO₂Hである、請求項１
    ８に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ² が式、 【化１１】 の基である、請求項２に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ¹ が水素である、請求項２２に記載
    の化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ¹ がメチルである、請求項２２に記
    載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｒ¹ が C(CH₃)₂CO₂Hである、請求項２
    ２に記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｒ² が式、 【化１２】 の基である、請求項２に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 Ｒ¹ が C(CH₃)₂CO₂Hである、請求項２
    ６に記載の化合物。
28. 【請求項２８】 Ｒ¹ がメチルである、請求項２６に記
    載の化合物。
29. 【請求項２９】 Ｒ¹ が水素である、請求項２６に記載
    の化合物。
30. 【請求項３０】 Ｒ² が式、 【化１３】 の基である、請求項２に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 Ｒ¹ が C(CH₃)₂CO₂Hである、請求項３
    ０に記載の化合物。
32. 【請求項３２】 請求項５に記載の化合物の抗菌有効量
    及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的組
    成物。
33. 【請求項３３】 請求項６に記載の化合物の抗菌有効量
    及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的組
    成物。
34. 【請求項３４】 請求項７に記載の化合物の抗菌有効量
    及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的組
    成物。
35. 【請求項３５】 請求項９に記載の化合物の抗菌有効量
    及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的組
    成物。
36. 【請求項３６】 請求項１０に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
37. 【請求項３７】 請求項１２に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
38. 【請求項３８】 請求項１３に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
39. 【請求項３９】 請求項１５に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
40. 【請求項４０】 請求項１６に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
41. 【請求項４１】 請求項１７に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
42. 【請求項４２】 請求項１９に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
43. 【請求項４３】 請求項２０に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
44. 【請求項４４】 請求項２１に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
45. 【請求項４５】 請求項２３に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
46. 【請求項４６】 請求項２４に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
47. 【請求項４７】 請求項２５に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
48. 【請求項４８】 請求項２７に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
49. 【請求項４９】 請求項２８に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
50. 【請求項５０】 請求項２９に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
51. 【請求項５１】 請求項３１に記載の化合物の抗菌有効
    量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
    組成物。
52. 【請求項５２】 請求項５に記載の化合物の抗菌有効量
    を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細菌
    感染を治療する方法。
53. 【請求項５３】 請求項６に記載の化合物の抗菌有効量
    を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細菌
    感染を治療する方法。
54. 【請求項５４】 請求項７に記載の化合物の抗菌有効量
    を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細菌
    感染を治療する方法。
55. 【請求項５５】 請求項９に記載の化合物の抗菌有効量
    を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細菌
    感染を治療する方法。
56. 【請求項５６】 請求項１０に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
57. 【請求項５７】 請求項１２に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
58. 【請求項５８】 請求項１３に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
59. 【請求項５９】 請求項１５に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
60. 【請求項６０】 請求項１６に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
61. 【請求項６１】 請求項１７に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
62. 【請求項６２】 請求項１９に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
63. 【請求項６３】 請求項２０に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
64. 【請求項６４】 請求項２１に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
65. 【請求項６５】 請求項２３に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
66. 【請求項６６】 請求項２４に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
67. 【請求項６７】 請求項２５に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
68. 【請求項６８】 請求項２７に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
69. 【請求項６９】 請求項２８に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
70. 【請求項７０】 請求項２９に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。
71. 【請求項７１】 請求項３１に記載の化合物の抗菌有効
    量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
    菌感染を治療する方法。