JPH0559065A - 抗生物質c−3カテコール置換セフアロスポリン化合物、組成物及びその使用法 - Google Patents
抗生物質c−3カテコール置換セフアロスポリン化合物、組成物及びその使用法Info
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- JPH0559065A JPH0559065A JP3211120A JP21112091A JPH0559065A JP H0559065 A JPH0559065 A JP H0559065A JP 3211120 A JP3211120 A JP 3211120A JP 21112091 A JP21112091 A JP 21112091A JP H0559065 A JPH0559065 A JP H0559065A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式I
【化1】
〔式中R′は水素、6個までの炭素原子をもつ直鎖、枝
分れ又は環状の低級アルキル基、あるいは式 【化2】 (式中R3 及びR4 は各独立に水素、メチル又はエチル
であるかあるいはR3 及びR4 はそれらが結合している
炭素原子と一緒にして3〜5個の炭素原子をもつシクロ
アルキリデン環であることができる)の基であり、R2
はジヒドロキシフェニル(カテコール)部分を含む基
(例:5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソイ
ンドリニオ基)である〕の新規セフェロスポリン誘導
体、その非毒性の薬学的に許容できる塩、生理学的に加
水分解できるエステル又は溶媒和物、並びにそれらを含
む薬学的組成物。 【効果】 抗菌活性を有し、抗菌剤として細菌感染の治
療及び予防に有用である。
分れ又は環状の低級アルキル基、あるいは式 【化2】 (式中R3 及びR4 は各独立に水素、メチル又はエチル
であるかあるいはR3 及びR4 はそれらが結合している
炭素原子と一緒にして3〜5個の炭素原子をもつシクロ
アルキリデン環であることができる)の基であり、R2
はジヒドロキシフェニル(カテコール)部分を含む基
(例:5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソイ
ンドリニオ基)である〕の新規セフェロスポリン誘導
体、その非毒性の薬学的に許容できる塩、生理学的に加
水分解できるエステル又は溶媒和物、並びにそれらを含
む薬学的組成物。 【効果】 抗菌活性を有し、抗菌剤として細菌感染の治
療及び予防に有用である。
Description
【0001】
【発明の背景】本発明の分野は3−位中にプロペニル及
びジヒドロキシフェニル(カテコール)部分を含むセフ
ァロスポリン、それらの抗生物質の使用及びその組成物
である。抗生物質技術において、新規かつ有効な抗生化
合物に対する要求が長くなされている。抗生物質剤によ
る治療が必要な病原体の速やかな変化のために、古くか
つ多量に使用された抗生物質がしばしば病原体に対して
有効でなくなるか又は著しく有効性が低くなる。従っ
て、より有効な抗生物質が古く多量に使用された抗生物
質にかえて提供されることが絶えず要求されている。
びジヒドロキシフェニル(カテコール)部分を含むセフ
ァロスポリン、それらの抗生物質の使用及びその組成物
である。抗生物質技術において、新規かつ有効な抗生化
合物に対する要求が長くなされている。抗生物質剤によ
る治療が必要な病原体の速やかな変化のために、古くか
つ多量に使用された抗生物質がしばしば病原体に対して
有効でなくなるか又は著しく有効性が低くなる。従っ
て、より有効な抗生物質が古く多量に使用された抗生物
質にかえて提供されることが絶えず要求されている。
【0002】従って、抗生物質分野における当業者によ
り非常に多くのセファロスポリン化合物が合成され、よ
り適当な抗生性質について検討された。強力かつ有効な
抗生物質に対してこの技術領域において前記の長い間意
識された要求のために、該技術領域において、例えそれ
らが小さな改善又は進歩であっても、ときには非常に重
要な事項となる。
り非常に多くのセファロスポリン化合物が合成され、よ
り適当な抗生性質について検討された。強力かつ有効な
抗生物質に対してこの技術領域において前記の長い間意
識された要求のために、該技術領域において、例えそれ
らが小さな改善又は進歩であっても、ときには非常に重
要な事項となる。
【0003】
【関連技術の記載】3−位中にカテコール、第四級アン
モニオ、又はプロペニル部分を有する多くのセファロス
ポリン化合物が当業者により抗菌活性について評価され
た。本発明の関連技術を開示する特許及び印刷刊行物は
次のとおりである: (A) 日本公開昭62−158289号(1987年7月
14日発行)は、中でも、式
モニオ、又はプロペニル部分を有する多くのセファロス
ポリン化合物が当業者により抗菌活性について評価され
た。本発明の関連技術を開示する特許及び印刷刊行物は
次のとおりである: (A) 日本公開昭62−158289号(1987年7月
14日発行)は、中でも、式
【0004】
【化14】
【0005】である)により表わされるものを含む多く
のセファロスポリン誘導体に関する。 (B) 米国特許第4,677,100号(中川ほかに対して1
987年6月30日に発行)、EP−182,210号
(1986年5月28日発行)及び日本公開 昭62−
226986(1987年10月5日発行)は、まとめ
て、式
のセファロスポリン誘導体に関する。 (B) 米国特許第4,677,100号(中川ほかに対して1
987年6月30日に発行)、EP−182,210号
(1986年5月28日発行)及び日本公開 昭62−
226986(1987年10月5日発行)は、まとめ
て、式
【0006】
【化15】
【0007】〔式中,Aは式、−CH3,−CH2CH3, −CH(C
H3)2, −C(CH3)2CO2H,−CH2CO2H ,
H3)2, −C(CH3)2CO2H,−CH2CO2H ,
【0008】
【化16】
【0009】の基であり、Bは式、
【0010】
【化17】
【0011】(式中、p=1〜3、R9 、R10及びR11
はH,OH,OAc 又はOCH3 に等しい)の基であ
る〕のセファロスポリンを開示している。 (C) ブリストル・マイヤーズ (Bristol-Myers)の米国特
許第4,486,586(成田ほかに対し1984年12月
4日に発行)は、中でも、式
はH,OH,OAc 又はOCH3 に等しい)の基であ
る〕のセファロスポリンを開示している。 (C) ブリストル・マイヤーズ (Bristol-Myers)の米国特
許第4,486,586(成田ほかに対し1984年12月
4日に発行)は、中でも、式
【0012】
【化18】
【0013】〔式中、Aは水素、1〜4個の炭素原子を
もつ直鎖又は枝分れアルキル基、あるいは式
もつ直鎖又は枝分れアルキル基、あるいは式
【0014】
【化19】
【0015】(式中、R3 及びR4 は各独立に水素、メ
チル又はエチルであるか、あるいはR3 及びR4 はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして3〜5個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる)
の基であり;Bは第四級アンモニオ基である〕のセファ
ロスポリン誘導体を開示している。重要なことには、そ
れに開示された第四級アンモニオ基が本発明のものとは
異なる。 (D) 米国特許第4,814,328号(ナカガワほかに対し
1989年3月21日に発行)は、中でも、式
チル又はエチルであるか、あるいはR3 及びR4 はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして3〜5個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる)
の基であり;Bは第四級アンモニオ基である〕のセファ
ロスポリン誘導体を開示している。重要なことには、そ
れに開示された第四級アンモニオ基が本発明のものとは
異なる。 (D) 米国特許第4,814,328号(ナカガワほかに対し
1989年3月21日に発行)は、中でも、式
【0016】
【化20】
【0017】〔式中、Aはカルボキシ基により置換され
ていることができる直鎖又は枝分れアルキル基であり;
Bは式
ていることができる直鎖又は枝分れアルキル基であり;
Bは式
【0018】
【化21】
【0019】(式中、R12は水素又はアセチル)の基で
ある〕のセファロスポリンを開示している。 (E) 日本公開昭62−30788号(1987年2月9
日発行)は、中でも、式
ある〕のセファロスポリンを開示している。 (E) 日本公開昭62−30788号(1987年2月9
日発行)は、中でも、式
【0020】
【化22】
【0021】〔式中,Aは場合によりカルボキシ基で置
換された直鎖、枝分れ又は環状の低級アルキル基であ
り;Bは式
換された直鎖、枝分れ又は環状の低級アルキル基であ
り;Bは式
【0022】
【化23】
【0023】(式中、yは1〜5に等しく、R13, R14
及びR15は各独立にH,OH,OAc又はOCH3 )の
基である〕のセファロスポリンを開示している。(F) 日
本公開平2−101082号(1990年4月12日発
行)は、中でも、式
及びR15は各独立にH,OH,OAc又はOCH3 )の
基である〕のセファロスポリンを開示している。(F) 日
本公開平2−101082号(1990年4月12日発
行)は、中でも、式
【0024】
【化24】
【0025】〔式中,Aは低級カルボキシアルキル例え
ば−C(CH3)2COOH であり、YはN又はCHであり、Bは
基
ば−C(CH3)2COOH であり、YはN又はCHであり、Bは
基
【0026】
【化25】
【0027】である)のセファロスポリンを開示してい
る。 (G) 日本公開平2−15089号(1990年1月18
日発行)は、中でも、式
る。 (G) 日本公開平2−15089号(1990年1月18
日発行)は、中でも、式
【0028】
【化26】
【0029】(式中、C25は水素、カルボキシ又はN−
低級アルキル置換カルバモイルであり;R26及びR27は
各独立に水素又はC1 〜C3 低級アルキルであり;R24
は水素、ヒドロキシ、1〜4個の炭素原子をもつ直鎖又
は枝分れのアルキルオキシ基あるいは置換又は不置換で
あることができる1〜4個の炭素原子を持つ枝分れ低級
アルキル基、3〜6個の炭素原子をもつシクロアルキ
ル、置換又は不置換であることができるフェニルメチ
ル、あるいは置換又は不置換であることができるヘテロ
シクリックメチルである)のセファロスポリンを開示し
ている。 (H) 日本公開平2−28186号(1990年1月30
日発行)は、中でも、式
低級アルキル置換カルバモイルであり;R26及びR27は
各独立に水素又はC1 〜C3 低級アルキルであり;R24
は水素、ヒドロキシ、1〜4個の炭素原子をもつ直鎖又
は枝分れのアルキルオキシ基あるいは置換又は不置換で
あることができる1〜4個の炭素原子を持つ枝分れ低級
アルキル基、3〜6個の炭素原子をもつシクロアルキ
ル、置換又は不置換であることができるフェニルメチ
ル、あるいは置換又は不置換であることができるヘテロ
シクリックメチルである)のセファロスポリンを開示し
ている。 (H) 日本公開平2−28186号(1990年1月30
日発行)は、中でも、式
【0030】
【化27】
【0031】〔式中、Aは水素、低級アルキル、シクロ
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール
又はアラルキルであり、それぞれ置換されていてもよ
い)のセファロスポリンを開示している。 (I) 日本公開平2−42086号(1990年2月13
日発行)は式
アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール
又はアラルキルであり、それぞれ置換されていてもよ
い)のセファロスポリンを開示している。 (I) 日本公開平2−42086号(1990年2月13
日発行)は式
【0032】
【化28】
【0033】(式中、Aは直鎖又は枝分れ低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニル又は環状アルキル
基であり、それぞれカルボキシで置換されていてもよ
い;R28は水素、ヒドロキシメチル又はアセトキシメチ
ルである)のセファロスポリンを開示している。
ル、低級アルケニル、低級アルキニル又は環状アルキル
基であり、それぞれカルボキシで置換されていてもよ
い;R28は水素、ヒドロキシメチル又はアセトキシメチ
ルである)のセファロスポリンを開示している。
【0034】
【発明の概要】本発明は、式I
【0035】
【化29】
【0036】〔式中、R1 は水素、6個までの炭素原子
をもつ直鎖、枝分れ又は環状の低級アルキル基、あるい
は式
をもつ直鎖、枝分れ又は環状の低級アルキル基、あるい
は式
【0037】
【化30】
【0038】(式中、R3 及びR4 は各独立に水素、メ
チル又はエチルであるか、あるいはR 3 及びR4 はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして3〜5個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる)
基であり、R2 は式
チル又はエチルであるか、あるいはR 3 及びR4 はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして3〜5個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる)
基であり、R2 は式
【0039】
【化31】
【0040】(式中、R5 は水素又はアセチルであり;
R6、R7 及びR8 は各独立にC1 〜C5 アルキルであ
り;nは1又は2であり;yは1〜5である)からなる
群から選ばれる基である〕の新規セファロスポリン誘導
体に関する。他の観点において、本発明は式Iの化合物
及びそれらの非毒性の薬学的に許容できる塩、生理学的
に加水分解できるエステル又は溶媒和物に関する。
R6、R7 及びR8 は各独立にC1 〜C5 アルキルであ
り;nは1又は2であり;yは1〜5である)からなる
群から選ばれる基である〕の新規セファロスポリン誘導
体に関する。他の観点において、本発明は式Iの化合物
及びそれらの非毒性の薬学的に許容できる塩、生理学的
に加水分解できるエステル又は溶媒和物に関する。
【0041】本発明の代表的化合物が試験のために選ば
れ、強力な抗菌活性を示すことが示された。従って、本
発明の他の観点として一連の化合物を細菌感染に悩む患
者に用いる薬学的組成物に混合することができる。
れ、強力な抗菌活性を示すことが示された。従って、本
発明の他の観点として一連の化合物を細菌感染に悩む患
者に用いる薬学的組成物に混合することができる。
【0042】
【詳細な説明】本発明は式I
【0043】
【化32】
【0044】〔式中、Rは水素、6個までの炭素原子を
もつ直鎖、枝分れ又は環状のアルキル基、あるいは式
もつ直鎖、枝分れ又は環状のアルキル基、あるいは式
【0045】
【化33】
【0046】(式中、R3 及びR4 は各独立に水素、メ
チル又はエチルであるか、あるいはR 3 及びR4 はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして3〜5個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる)
基であり、R2 は式
チル又はエチルであるか、あるいはR 3 及びR4 はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして3〜5個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる)
基であり、R2 は式
【0047】
【化34】
【0048】(式中、R5 は水素又はアセチルであり、
R6、R7 及びR8 は各独立にC1 〜C5 アルキルであ
り、nは1又は2であり、yは1〜5である)からなる
群から選ばれる基である〕の新規セファロスポリン誘導
体に関する。構造式I中に示されるように、本明細書中
でセファロスポリンに用いた番号付与系は該技術におい
て最も広く使用される系に従っている。
R6、R7 及びR8 は各独立にC1 〜C5 アルキルであ
り、nは1又は2であり、yは1〜5である)からなる
群から選ばれる基である〕の新規セファロスポリン誘導
体に関する。構造式I中に示されるように、本明細書中
でセファロスポリンに用いた番号付与系は該技術におい
て最も広く使用される系に従っている。
【0049】式Iの化合物C−7側鎖中のイミノ基は
「シン」(Z)又は「アンチ」(E)配置を有する。式
Iは「シン」異性体として描かれている。本発明は少な
くとも90%の「シン」異性体を含む式Iの化合物を含
む。好ましくは式Iの化合物は相当する「アンチ」異性
体を実質的に含まない「シン」異性体である。イミノ基
に関して可能な幾何異性に加えて、式Iの化合物及びそ
の若干の中間体のC−3側鎖中の二重結合は「Z」(シ
ス)又は「E」(トランス)配置として存在できる。本
発明は「Z」又は「E」の両配置における二重結合を有
する式Iの化合物を含む。
「シン」(Z)又は「アンチ」(E)配置を有する。式
Iは「シン」異性体として描かれている。本発明は少な
くとも90%の「シン」異性体を含む式Iの化合物を含
む。好ましくは式Iの化合物は相当する「アンチ」異性
体を実質的に含まない「シン」異性体である。イミノ基
に関して可能な幾何異性に加えて、式Iの化合物及びそ
の若干の中間体のC−3側鎖中の二重結合は「Z」(シ
ス)又は「E」(トランス)配置として存在できる。本
発明は「Z」又は「E」の両配置における二重結合を有
する式Iの化合物を含む。
【0050】ここに示した構造式は代表的な化合物の構
造を最もよく表わすものであると思われる。式Iの範囲
内の若干の化合物は、水素原子が分子の他の部分に移さ
れ、従って分子の原子間の化学結合が転位される他の互
変異性体として存在することができる。構造式Iはそれ
らが存在できる限り、そのような互変異性体を表わし、
それを含むものとする。
造を最もよく表わすものであると思われる。式Iの範囲
内の若干の化合物は、水素原子が分子の他の部分に移さ
れ、従って分子の原子間の化学結合が転位される他の互
変異性体として存在することができる。構造式Iはそれ
らが存在できる限り、そのような互変異性体を表わし、
それを含むものとする。
【0051】本発明の範囲内にはまた、式Iの化合物の
非毒性の薬学的に許容できる塩、生理学的に加水分解で
きるエステル又は溶媒和物が含まれる。生理学的に加水
分解できるエステルは体中の加水分解により抗生物質自
体を生ずるプロドラッグとして有用である。それらは加
水分解が多くの場合に消化性酵素の作用下に生ずるの
で、好ましくは経口的に投与される。エステル自体が活
性である場合、又は加水分解が血液中で生ずる場合に非
経口投与を使用できる。式Iの化合物の生理学的に加水
分解できるエステルの例にはC1 〜C6 アルキル、ベン
ジル、4−メトキシベンジル、インダニル、フタリジ
ル、メトキシメチル、C1 〜C6 アルカノイルオキシ
(C1 〜C6 )アルキル、例えばアセトキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル又はプロピオニルオキシメチル、
C1 〜C6 アルコキシカルボニルオキシ(C1 〜C6 )
アルキル、例えばメトキシカルボニルオキシメチル又は
エトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチ
ル、フェニルグリシルオキシメチル、(5−メチル−2
−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)−メチル
及びペニシリン及びセファロスポリン技術において知ら
れ、使用される他の生理学的に加水分解できるエステル
が含まれる。そのようなエステルは該技術において知ら
れる通常の方法により製造される。
非毒性の薬学的に許容できる塩、生理学的に加水分解で
きるエステル又は溶媒和物が含まれる。生理学的に加水
分解できるエステルは体中の加水分解により抗生物質自
体を生ずるプロドラッグとして有用である。それらは加
水分解が多くの場合に消化性酵素の作用下に生ずるの
で、好ましくは経口的に投与される。エステル自体が活
性である場合、又は加水分解が血液中で生ずる場合に非
経口投与を使用できる。式Iの化合物の生理学的に加水
分解できるエステルの例にはC1 〜C6 アルキル、ベン
ジル、4−メトキシベンジル、インダニル、フタリジ
ル、メトキシメチル、C1 〜C6 アルカノイルオキシ
(C1 〜C6 )アルキル、例えばアセトキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル又はプロピオニルオキシメチル、
C1 〜C6 アルコキシカルボニルオキシ(C1 〜C6 )
アルキル、例えばメトキシカルボニルオキシメチル又は
エトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチ
ル、フェニルグリシルオキシメチル、(5−メチル−2
−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)−メチル
及びペニシリン及びセファロスポリン技術において知ら
れ、使用される他の生理学的に加水分解できるエステル
が含まれる。そのようなエステルは該技術において知ら
れる通常の方法により製造される。
【0052】式Iの化合物の薬学的に許容できる酸付加
塩は、アニオンが塩の毒性に有意に寄与せず、普通の薬
学的賦形剤と適合性であり、経口又は非経口投与に適応
されるものである。薬学的に許容できる酸付加塩には式
Iの化合物の、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸及
び硫酸との、有機カルボン酸又は有機スルホン酸例えば
酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酒
石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、並び
にペニシリン及びセファロスポリン技術において知ら
れ、使用される他の酸との塩が含まれる。これらの塩の
製造は式Iの化合物と実質的に当量量の酸との反応を含
む普通の方法により行なわれる。
塩は、アニオンが塩の毒性に有意に寄与せず、普通の薬
学的賦形剤と適合性であり、経口又は非経口投与に適応
されるものである。薬学的に許容できる酸付加塩には式
Iの化合物の、鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸及
び硫酸との、有機カルボン酸又は有機スルホン酸例えば
酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酒
石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リンゴ
酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、並び
にペニシリン及びセファロスポリン技術において知ら
れ、使用される他の酸との塩が含まれる。これらの塩の
製造は式Iの化合物と実質的に当量量の酸との反応を含
む普通の方法により行なわれる。
【0053】式Iの化合物はまた、カチオンが塩の毒性
又は生物学的活性に有意に寄与しない薬学的に許容でき
る金属及びアミン塩を形成する。これらの塩もまた本発
明の一部である。適当な金属塩にはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、バリウム、亜鉛及びアルミニウム塩が
含まれる。ナトリウム又はカリウム塩が好ましい。例え
ば酸性カルボキシ基と安定な塩を形成できるベンジルペ
ニシリンで使用されるアミンから製造されるアミン塩に
はトリアルキルアミン例えばトリエチルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、1−エフェナミン、N,N′−ジベンジルエ
チレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N−エチ
ルピペリジン、ベンジルアミン及びジシクロヘキシルア
ミンが含まれる。
又は生物学的活性に有意に寄与しない薬学的に許容でき
る金属及びアミン塩を形成する。これらの塩もまた本発
明の一部である。適当な金属塩にはナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、バリウム、亜鉛及びアルミニウム塩が
含まれる。ナトリウム又はカリウム塩が好ましい。例え
ば酸性カルボキシ基と安定な塩を形成できるベンジルペ
ニシリンで使用されるアミンから製造されるアミン塩に
はトリアルキルアミン例えばトリエチルアミン、プロカ
イン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチ
ルアミン、1−エフェナミン、N,N′−ジベンジルエ
チレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N−エチ
ルピペリジン、ベンジルアミン及びジシクロヘキシルア
ミンが含まれる。
【0054】さらに、式Iの化合物が第四級アンモニオ
基をもつとき、それは双性イオン形態として存在でき
る。式Iの化合物は種々のグラム陽性及びグラム陰性菌
に対し高い抗菌活性を示し、人を含めて動物中の細菌感
染の治療に有用である。式Iの化合物は既知薬学的担体
及び賦形剤を用いて常法で非経口使用のために配合する
ことができ、単位剤形で又は自由投与量容器中で提供す
ることができる。組成物は油性又は水性賦形剤中の溶
液、懸濁液又は乳濁液の形態であることができ、普通の
分散、懸濁又は安定化剤を含むことができる。組成物は
また、使用前に、例えば無菌の、発熱物質を含まない水
で再構成する乾燥粉末の形態であることができる。式I
の化合物はまた、通常の坐剤用基剤例えばカカオ脂又は
他のグリセリドを用いて坐剤として配合することができ
る。本発明の化合物は、望むならば、他の抗生物質例え
ばペニシリン又は他のセファロスポリンと組合わせて投
与することができる。
基をもつとき、それは双性イオン形態として存在でき
る。式Iの化合物は種々のグラム陽性及びグラム陰性菌
に対し高い抗菌活性を示し、人を含めて動物中の細菌感
染の治療に有用である。式Iの化合物は既知薬学的担体
及び賦形剤を用いて常法で非経口使用のために配合する
ことができ、単位剤形で又は自由投与量容器中で提供す
ることができる。組成物は油性又は水性賦形剤中の溶
液、懸濁液又は乳濁液の形態であることができ、普通の
分散、懸濁又は安定化剤を含むことができる。組成物は
また、使用前に、例えば無菌の、発熱物質を含まない水
で再構成する乾燥粉末の形態であることができる。式I
の化合物はまた、通常の坐剤用基剤例えばカカオ脂又は
他のグリセリドを用いて坐剤として配合することができ
る。本発明の化合物は、望むならば、他の抗生物質例え
ばペニシリン又は他のセファロスポリンと組合わせて投
与することができる。
【0055】単位剤形で提供されるとき、組成物は、好
ましくは式Iの活性成分を約50〜約1500mg含む。
式Iの化合物の投薬量は患者の体重及び年齢、並びに疾
患の個々の性質及び重さのような因子により、医師の裁
量内にある。しかし、成人の治療のための投薬量は通常
投与の頻度及び経路により約500〜約5000mg毎日
の範囲内にあろう。成人に対し筋肉内又は静脈内に投与
するとき、分割投与により約750〜約3000mg毎日
の全投薬量が通常十分であるが、シュードモナス (Pseu
domonas)感染の場合には化合物によっては1日について
より多量の投与が望ましいかもしれない。
ましくは式Iの活性成分を約50〜約1500mg含む。
式Iの化合物の投薬量は患者の体重及び年齢、並びに疾
患の個々の性質及び重さのような因子により、医師の裁
量内にある。しかし、成人の治療のための投薬量は通常
投与の頻度及び経路により約500〜約5000mg毎日
の範囲内にあろう。成人に対し筋肉内又は静脈内に投与
するとき、分割投与により約750〜約3000mg毎日
の全投薬量が通常十分であるが、シュードモナス (Pseu
domonas)感染の場合には化合物によっては1日について
より多量の投与が望ましいかもしれない。
【0056】本発明の化合物は次にプロセスA又はプロ
セスBに記載される2つの一般法のいずれか、あるいは
その適当な改良により製造することができる。 プロセスA (a) 式II
セスBに記載される2つの一般法のいずれか、あるいは
その適当な改良により製造することができる。 プロセスA (a) 式II
【0057】
【化35】
【0058】の化合物中のアミノ基を保護して式III
【0059】
【化36】
【0060】の化合物を与える。式III の化合物中、R
17により規定される好ましい保護基はt−ブトキシカル
ボニルであり;R16はカルボキシ保護基、好ましくはジ
フェニルメチル(DPM)である。 (b) 式III の化合物から塩素原子をヨウ素により置換
し、式IV
17により規定される好ましい保護基はt−ブトキシカル
ボニルであり;R16はカルボキシ保護基、好ましくはジ
フェニルメチル(DPM)である。 (b) 式III の化合物から塩素原子をヨウ素により置換
し、式IV
【0061】
【化37】
【0062】の化合物を与える。 (c) 式IVの化合物を式
【0063】
【化38】
【0064】(式中、R5 は水素又はアセチルであり、
R7及びR8 は各独立にC1 〜C5 アルキルであり、y
は1〜5であり、nは1又は2である)からなる群から
選ばれるアミンと反応させて、式V
R7及びR8 は各独立にC1 〜C5 アルキルであり、y
は1〜5であり、nは1又は2である)からなる群から
選ばれるアミンと反応させて、式V
【0065】
【化39】
【0066】の化合物を与える。式V中、R18は群
【0067】
【化40】
【0068】からの基である。 (d) 式V の化合物から保護基R17及びR16を除いて式VI
【0069】
【化41】
【0070】の化合物を与える。式VI中、R19は水素又
は負電荷である。 (e) 式VIの化合物を活性化した酸VII
は負電荷である。 (e) 式VIの化合物を活性化した酸VII
【0071】
【化42】
【0072】と反応させて式VIII
【0073】
【化43】
【0074】の化合物を与える。式中、R20は適当なヒ
ドロキシ保護基例えばトリフェニルメチル(トリチル)
又は6個までの炭素原子をもつ直鎖、枝分れ又は環状の
低級アルキル基、あるいは式
ドロキシ保護基例えばトリフェニルメチル(トリチル)
又は6個までの炭素原子をもつ直鎖、枝分れ又は環状の
低級アルキル基、あるいは式
【0075】
【化44】
【0076】(式中、R3 及びR4 は各独立に水素、メ
チル又はエチルであるか、あるいはR 3 及びR4 はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして3〜5個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる)
の基であり;R21は窒素保護基好ましくはトリチルであ
り;R23はカルボキシ保護基好ましくはt−ブチルであ
り;R22は適当な脱離基例えばクロロ、ブロモ又はベン
ゾトリアゾール−1−イルオキシである。 (f) 最後に、酸、酵素又は他の方式の加水分解のような
方法、あるいは方法の組合わせにより式VIIIの化合物か
ら保護基(類)を除去して式Iの化合物を得る。
チル又はエチルであるか、あるいはR 3 及びR4 はそれ
らが結合している炭素原子と一緒にして3〜5個の炭素
原子をもつシクロアルキリデン環であることができる)
の基であり;R21は窒素保護基好ましくはトリチルであ
り;R23はカルボキシ保護基好ましくはt−ブチルであ
り;R22は適当な脱離基例えばクロロ、ブロモ又はベン
ゾトリアゾール−1−イルオキシである。 (f) 最後に、酸、酵素又は他の方式の加水分解のような
方法、あるいは方法の組合わせにより式VIIIの化合物か
ら保護基(類)を除去して式Iの化合物を得る。
【0077】R2 が一般式
【0078】
【化45】
【0079】(式中、R6 はC1 〜C5 アルキルであ
る)の基である式Iの化合物の製造において、R18を基
る)の基である式Iの化合物の製造において、R18を基
【0080】
【化46】
【0081】としてもつ式Vの化合物をR6 X(式中、
XはSN2求核置換反応に通常関与する脱離基例えばク
ロロ、ブロモ、メシラート、トシラート、ヨードなどを
表わす)と反応させる。この追加段階の生成物を、プロ
セスA中の(d)、(e)および(f)の類似段階に通
すと式Iの所望の生成物が得られる。 プロセスB (a) 式IX
XはSN2求核置換反応に通常関与する脱離基例えばク
ロロ、ブロモ、メシラート、トシラート、ヨードなどを
表わす)と反応させる。この追加段階の生成物を、プロ
セスA中の(d)、(e)および(f)の類似段階に通
すと式Iの所望の生成物が得られる。 プロセスB (a) 式IX
【0082】
【化47】
【0083】の化合物から塩素原子を置換して式X
【0084】
【化48】
【0085】の化合物を得る。上式中、mは0又は1で
あり;R16、R20及びR21はプロセスA中に規定したと
おりである。 (b) 式
あり;R16、R20及びR21はプロセスA中に規定したと
おりである。 (b) 式
【0086】
【化49】
【0087】からなる群から選ばれるアミンを式Xの化
合物と反応させて式XI
合物と反応させて式XI
【0088】
【化50】
【0089】(式中、n,R5 、R7 、R8 及びR9 は
前記のとおりである)の化合物を得る。 (c) 式XIの化合物がmの値を1として有するとき、スル
ホキシド基をスルフィドに還元して、mが0になる式XI
の化合物を得る。 (d) 最後に、酸、酵素又は他の方式の加水分解のような
方法又は方法の組合わせにより式XIの化合物から保護基
(類)を除去して式Iの化合物を得る。
前記のとおりである)の化合物を得る。 (c) 式XIの化合物がmの値を1として有するとき、スル
ホキシド基をスルフィドに還元して、mが0になる式XI
の化合物を得る。 (d) 最後に、酸、酵素又は他の方式の加水分解のような
方法又は方法の組合わせにより式XIの化合物から保護基
(類)を除去して式Iの化合物を得る。
【0090】R2 が一般式
【0091】
【化51】
【0092】(式中、R6 はC1 〜C5 アルキルであ
る)の基である式Iの化合物の製造において、R18を基
る)の基である式Iの化合物の製造において、R18を基
【0093】
【化52】
【0094】としてもつ式XIの化合物をR6 X(式中、
Xは前記のような脱離基を表わす)と反応させる。この
追加段階の生成物がプロセスB中の(c)及び(d)の
類似段階に附される。次の特定実施例は本発明の代表的
化合物の合成の例示であり、本発明を領域又は範囲にお
いて制限すると解すべきではない。開示した方法は、本
発明により包含されるが、しかし特定的に開示されない
化合物を製造するために変形することができる。さら
に、多少異なる方法で同一化合物を製造する方法の変形
もまた当業者に明らかであろう。
Xは前記のような脱離基を表わす)と反応させる。この
追加段階の生成物がプロセスB中の(c)及び(d)の
類似段階に附される。次の特定実施例は本発明の代表的
化合物の合成の例示であり、本発明を領域又は範囲にお
いて制限すると解すべきではない。開示した方法は、本
発明により包含されるが、しかし特定的に開示されない
化合物を製造するために変形することができる。さら
に、多少異なる方法で同一化合物を製造する方法の変形
もまた当業者に明らかであろう。
【0095】温度はすべて特記しないときにはセ氏
(C)であると理解すべきである。核磁気共鳴(NM
R)スペクトル特性は照合基準としたテトラメチルシラ
ン(TMS)に対する百万分率(ppm )で示した化学シ
フト(δ)で示される。プロトンNMRスペクトルデー
タ中の種々のシフトに対して示される相対面積は分子中
の個々の官能型の水素原子の数に相当する。多重度に関
するシフトの性質はブロード一重線 (br s) 、ブロード
二重線 (br d) 、一重線(s),多重線(m)、二重線
(d)、四重線(q)、二重線の二重線(dd)、三重
線の二重線(dt)、及び四重線の二重線(dq)とし
て示される。NMRスペクトルをとるために用いた溶媒
はDMSO−d6 (パージュウテロジメチルスルホキシ
ド)、D2 O(重水素化水)、CDCl3(ジュウテロク
ロロホルム)及び他の普通の重水素化溶媒である。赤外
(IR)スペクトルの記載は単に官能基確認値を有する
吸収波数(cm-1)が含まれる。
(C)であると理解すべきである。核磁気共鳴(NM
R)スペクトル特性は照合基準としたテトラメチルシラ
ン(TMS)に対する百万分率(ppm )で示した化学シ
フト(δ)で示される。プロトンNMRスペクトルデー
タ中の種々のシフトに対して示される相対面積は分子中
の個々の官能型の水素原子の数に相当する。多重度に関
するシフトの性質はブロード一重線 (br s) 、ブロード
二重線 (br d) 、一重線(s),多重線(m)、二重線
(d)、四重線(q)、二重線の二重線(dd)、三重
線の二重線(dt)、及び四重線の二重線(dq)とし
て示される。NMRスペクトルをとるために用いた溶媒
はDMSO−d6 (パージュウテロジメチルスルホキシ
ド)、D2 O(重水素化水)、CDCl3(ジュウテロク
ロロホルム)及び他の普通の重水素化溶媒である。赤外
(IR)スペクトルの記載は単に官能基確認値を有する
吸収波数(cm-1)が含まれる。
【0096】BSAはN,O−ビス(トリメチルシリ
ル)アセトアミドであり;TFAはトリフルオロ酢酸で
あり、他に規定しなければエーテルはジエチルエーテル
を示し;DMFはジメチルホルムアミドを示し、FAB
−MSは高速原子衝撃質量分光測定を示し、HR−MS
は高分解能質量分光測定を示す。次の化合物の合成が以
下の実施例中に例示される。
ル)アセトアミドであり;TFAはトリフルオロ酢酸で
あり、他に規定しなければエーテルはジエチルエーテル
を示し;DMFはジメチルホルムアミドを示し、FAB
−MSは高速原子衝撃質量分光測定を示し、HR−MS
は高分解能質量分光測定を示す。次の化合物の合成が以
下の実施例中に例示される。
【0097】
【表1】
【0098】
【表2】
【0099】
【表3】
【0100】
【表4】
【0101】実施例1 ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート1−オキ
シド(IXa′) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(IXa)
(1.05g、1.06ミリモル)(化合物IXa の製造に
は、例えば成田ほかに対し1986年12月4日に発行
された米国特許第4,486,586号参照)のベンゼン
(10ml )中の氷冷懸濁液にm−クロロ過安息香酸
(195mg、1.13ミリモル)を加えた。混合物を室温
で15分間かくはんし、酢酸エチル(150ml )で希
釈した。有機層を硫酸水素ナトリウム水溶液(5%溶
液、100ml )及びブラインで洗浄した。MgSO4 上で
乾燥した後、溶媒を蒸発により除去すると濃黄色粉末1.
26gが得られ、それをキーゼル (Kiesel) ゲル60
(40g)を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ
た。カラムをトルエン、トルエン−酢酸エチル(10/
1〜5/1)で溶離し、所望の画分を一緒にして濃縮す
ると表題生成物797mg(74%収率)が淡黄色無定形
粉末として得られた。
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート1−オキ
シド(IXa′) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(IXa)
(1.05g、1.06ミリモル)(化合物IXa の製造に
は、例えば成田ほかに対し1986年12月4日に発行
された米国特許第4,486,586号参照)のベンゼン
(10ml )中の氷冷懸濁液にm−クロロ過安息香酸
(195mg、1.13ミリモル)を加えた。混合物を室温
で15分間かくはんし、酢酸エチル(150ml )で希
釈した。有機層を硫酸水素ナトリウム水溶液(5%溶
液、100ml )及びブラインで洗浄した。MgSO4 上で
乾燥した後、溶媒を蒸発により除去すると濃黄色粉末1.
26gが得られ、それをキーゼル (Kiesel) ゲル60
(40g)を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ
た。カラムをトルエン、トルエン−酢酸エチル(10/
1〜5/1)で溶離し、所望の画分を一緒にして濃縮す
ると表題生成物797mg(74%収率)が淡黄色無定形
粉末として得られた。
【0102】IR νmax (KBr) cm-1 1803, 1730, 1685.
1H NMR δ (CDCl3) 1.42 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.
59 (3H, s), 3.0-4.1 (4H, m), 4.57 (1H, d, J=4.5H
z), 5.45-5.58 (1H, m), 6.19 (1H, d, J=11Hz), 6.22
(1H, dd, J=4.5 & 10Hz, D2Oの添加でd, J=4.5Hz), 6.6
6 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.3 (25H, s), 7.85 (1H,d,
J=10Hz, D2O 交換可能) 。 実施例2 ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z/E)−3−ヨード−1−プロペン−
1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート1−
オキシド(Xa′) 化合物IXa′(1.0g、0.99ミリモル)のアセトン
(20ml )中の氷冷溶液にNaI(450mg、3ミリ
モル)のアセトン(10ml )中の溶液を加え、混合物
を室温で30分間かくはんし、次いで氷温でさらに3時
間冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、MgSO4 上で乾燥した。溶媒を
蒸発により除去すると粗ジフェニルメチル7−〔(Z)
−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−(1−t−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキ
シイミノ)アセトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−ヨ
ード−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−
カルボキシラート1−オキシド(Xa′) が黄色粉末と
して得られた。
1H NMR δ (CDCl3) 1.42 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.
59 (3H, s), 3.0-4.1 (4H, m), 4.57 (1H, d, J=4.5H
z), 5.45-5.58 (1H, m), 6.19 (1H, d, J=11Hz), 6.22
(1H, dd, J=4.5 & 10Hz, D2Oの添加でd, J=4.5Hz), 6.6
6 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.3 (25H, s), 7.85 (1H,d,
J=10Hz, D2O 交換可能) 。 実施例2 ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z/E)−3−ヨード−1−プロペン−
1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート1−
オキシド(Xa′) 化合物IXa′(1.0g、0.99ミリモル)のアセトン
(20ml )中の氷冷溶液にNaI(450mg、3ミリ
モル)のアセトン(10ml )中の溶液を加え、混合物
を室温で30分間かくはんし、次いで氷温でさらに3時
間冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナ
トリウム水溶液で洗浄し、MgSO4 上で乾燥した。溶媒を
蒸発により除去すると粗ジフェニルメチル7−〔(Z)
−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−(1−t−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキ
シイミノ)アセトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−ヨ
ード−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−
カルボキシラート1−オキシド(Xa′) が黄色粉末と
して得られた。
【0103】IR νmax (KBr) cm-1 1801, 1729, 1689,
1517 。 実施例3 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒドロキシ
−2−メチル−イソインドリニオ)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート−1−
オキシド ヨージド(XIa′) 5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリ
ン(200mg、1.2ミリモル)のトルエン(5ml )中
の懸濁液にBSA(0.9ml 、3.6ミリモル)を加え、
混合物を60℃で1時間加熱すると濃着色溶液が得られ
た。生じた溶液を氷浴中で冷却し、溶液にジフェニルメ
チル 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシカルボニル
−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕−3−
〔(Z/E)−3−ヨード−1−プロペン−1−イル〕
−3−セフェム−4−カルボキシラート1−オキシド
(Xa′) (980mg、0.89ミリモル)のトルエン
(5ml )中の溶液を加えた。混合物を2時間冷却下に
かくはんし、塩化メチレン(CH2Cl2) 及び水で希釈し
た。有機層を分離し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮すると無
定形粉末1.29gが得られ、それをキーゼルゲル60
(45g)を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ
た。カラムをクロロホルム(CHCl3)及びCHCl3 −メタノ
ール(MeOH)(10/1〜2/1)で溶離した。所望画分
を一緒にして濃縮すると表題生成物913mg(82%収
率)が濃黄色無定形粉末として得られた。
1517 。 実施例3 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒドロキシ
−2−メチル−イソインドリニオ)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート−1−
オキシド ヨージド(XIa′) 5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリ
ン(200mg、1.2ミリモル)のトルエン(5ml )中
の懸濁液にBSA(0.9ml 、3.6ミリモル)を加え、
混合物を60℃で1時間加熱すると濃着色溶液が得られ
た。生じた溶液を氷浴中で冷却し、溶液にジフェニルメ
チル 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシカルボニル
−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕−3−
〔(Z/E)−3−ヨード−1−プロペン−1−イル〕
−3−セフェム−4−カルボキシラート1−オキシド
(Xa′) (980mg、0.89ミリモル)のトルエン
(5ml )中の溶液を加えた。混合物を2時間冷却下に
かくはんし、塩化メチレン(CH2Cl2) 及び水で希釈し
た。有機層を分離し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮すると無
定形粉末1.29gが得られ、それをキーゼルゲル60
(45g)を用いてカラムクロマトグラフィーにかけ
た。カラムをクロロホルム(CHCl3)及びCHCl3 −メタノ
ール(MeOH)(10/1〜2/1)で溶離した。所望画分
を一緒にして濃縮すると表題生成物913mg(82%収
率)が濃黄色無定形粉末として得られた。
【0104】IR νmax (KBr) cm-1 1798, 1728, 1669,
1517 。 実施例4 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒドロキシ
−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
ヨージド(XIa) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒドロキシ
−2−メチル−イソインドリニオ)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート 1−
オキシド ヨージド(XIa′) (900mg、0.72ミ
リモル)のアセトン(25ml )中のドライアイス/C
Cl4浴冷却溶液にヨウ化カリウム(KI1.5g、9ミリ
モル)及び塩化アセチル(0.3ml 、4.2ミリモル)を
加え、生じた混合物を1時間かくはんした。さらにKI
(1.5g、9ミリモル)及び塩化アセチル(0.3ml 、
4.2ミリモル)を加え、混合物をさらに1時間かくはん
し続け、次いでメタ硫酸水素ナトリウム水溶液(5%溶
液、250ml )の氷冷溶液中に注加した。不溶性沈殿
を濾過により捕集し、水で洗浄し、CH2Cl2中に溶解し
た。溶液をブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮
すると粗ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t
−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)ア
セトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート ヨージド(XIa) 728mgが淡黄色無定形粉
末として得られた。 実施例5 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1
−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキ
シラート(Ia)及び7−〔(Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(1−カルボキシ−1−
メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(Z)
−3−(5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソ
インドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフ
ェム−4−カルボキシラート(Ib) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒドロキシ
−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
ヨージド(XIa) (728mg、0.75ミリモル)及び
アニソール(0.5ml )の CH2Cl2 (0.5ml )中の氷
冷混合物にトリフルオロ酢酸(2.5ml )を加えた。混
合物を室温で1時間放置し、イソプロピルエーテル(5
0ml )で希釈し、氷浴で冷却した。沈殿を濾過により
分離すると黄褐色粉末494mgが得られ、それを炭酸水
素ナトリウム(300mg)を水(3ml)に溶解した溶
液に加えた。生じた溶液をボンダパック (Bondapak) C
−18(120ml)のカラム上に吸収させ、カラムを
水で溶離した。所望画分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥
すると黄色無定形粉末146mgが得られ、それを水(2
0ml )中に溶解し、2N塩酸(HCl,0.15ml )
で酸性にした。生じた酸性溶液をHP−20(20ml
)のカラムに通した。水で溶離した後、カラムを30
%メタノール水溶液で溶離し、溶出液を分画した。所望
画分を濃縮し、凍結乾燥すると淡黄色粉末94mgが得ら
れた(Z/E=2/1、HPLC分析による)。両異性
体を、O.D.S.カラム〔日本精密 (Nihon Seimits
u)#3056;MeOH/ pH3.0リン酸塩緩衝液24/
76;7ラン〕を用いて反復した分取HPLCにより分
離し、所望画分を一緒にして小体積に濃縮した。残留溶
液をHP−20のカラム上に吸着させ、水で溶離した。
所望画分を40%メタノール水溶液で溶離することによ
り分離すると両異性体が得られた。
1517 。 実施例4 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒドロキシ
−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
ヨージド(XIa) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒドロキシ
−2−メチル−イソインドリニオ)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート 1−
オキシド ヨージド(XIa′) (900mg、0.72ミ
リモル)のアセトン(25ml )中のドライアイス/C
Cl4浴冷却溶液にヨウ化カリウム(KI1.5g、9ミリ
モル)及び塩化アセチル(0.3ml 、4.2ミリモル)を
加え、生じた混合物を1時間かくはんした。さらにKI
(1.5g、9ミリモル)及び塩化アセチル(0.3ml 、
4.2ミリモル)を加え、混合物をさらに1時間かくはん
し続け、次いでメタ硫酸水素ナトリウム水溶液(5%溶
液、250ml )の氷冷溶液中に注加した。不溶性沈殿
を濾過により捕集し、水で洗浄し、CH2Cl2中に溶解し
た。溶液をブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮
すると粗ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t
−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)ア
セトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート ヨージド(XIa) 728mgが淡黄色無定形粉
末として得られた。 実施例5 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1
−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキ
シラート(Ia)及び7−〔(Z)−2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−(1−カルボキシ−1−
メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔(Z)
−3−(5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソ
インドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフ
ェム−4−カルボキシラート(Ib) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒドロキシ
−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
ヨージド(XIa) (728mg、0.75ミリモル)及び
アニソール(0.5ml )の CH2Cl2 (0.5ml )中の氷
冷混合物にトリフルオロ酢酸(2.5ml )を加えた。混
合物を室温で1時間放置し、イソプロピルエーテル(5
0ml )で希釈し、氷浴で冷却した。沈殿を濾過により
分離すると黄褐色粉末494mgが得られ、それを炭酸水
素ナトリウム(300mg)を水(3ml)に溶解した溶
液に加えた。生じた溶液をボンダパック (Bondapak) C
−18(120ml)のカラム上に吸収させ、カラムを
水で溶離した。所望画分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥
すると黄色無定形粉末146mgが得られ、それを水(2
0ml )中に溶解し、2N塩酸(HCl,0.15ml )
で酸性にした。生じた酸性溶液をHP−20(20ml
)のカラムに通した。水で溶離した後、カラムを30
%メタノール水溶液で溶離し、溶出液を分画した。所望
画分を濃縮し、凍結乾燥すると淡黄色粉末94mgが得ら
れた(Z/E=2/1、HPLC分析による)。両異性
体を、O.D.S.カラム〔日本精密 (Nihon Seimits
u)#3056;MeOH/ pH3.0リン酸塩緩衝液24/
76;7ラン〕を用いて反復した分取HPLCにより分
離し、所望画分を一緒にして小体積に濃縮した。残留溶
液をHP−20のカラム上に吸着させ、水で溶離した。
所望画分を40%メタノール水溶液で溶離することによ
り分離すると両異性体が得られた。
【0105】化合物Ia、E異性体:(14mg、2.8%
収率) M.P. > 168 ℃ (dec.); UVλmax (pH 7 緩衝液)
nm (ε) 293 (25,800); IR νmax (KBr) cm-1 1767,
1669, 1602, 1530, 1397, 1348; 1H NMR (CD3OD) δ 1.
52 (3H, s), 1.54 (3H, s),3.24 (3H, s), 3.43 (2H, A
Bq), 4.18 (2H, m), 4.61-4.8 (4H, m), 5.18 (1H,d, J
=4.8Hz), 5.78 (1H, m), 5.82 (1H, d, J=4.8Hz), 6.82
(1H, s), 6.84 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.95(1H, d,
J=15.4Hz) 。
収率) M.P. > 168 ℃ (dec.); UVλmax (pH 7 緩衝液)
nm (ε) 293 (25,800); IR νmax (KBr) cm-1 1767,
1669, 1602, 1530, 1397, 1348; 1H NMR (CD3OD) δ 1.
52 (3H, s), 1.54 (3H, s),3.24 (3H, s), 3.43 (2H, A
Bq), 4.18 (2H, m), 4.61-4.8 (4H, m), 5.18 (1H,d, J
=4.8Hz), 5.78 (1H, m), 5.82 (1H, d, J=4.8Hz), 6.82
(1H, s), 6.84 (1H, s), 6.94 (1H, s), 6.95(1H, d,
J=15.4Hz) 。
【0106】化合物Ib、Z異性体:(28mg、5.6 %収
率)M.P. > 170 ℃ (dec.); UV λ max (pH 7 緩衝液) n
m (ε) 287 (16,600); IR νmax (KBr) cm-1 1771,166
7,1592, 1530, 1346; 1H NMR (D2O) δ 1.48 (3H, s),
1.50 (3H, s), 3.19 (3H,s), 3.33 (2H, AB q), 3.95-
4.17 (1H, m), 4.53-4.73 (4H, m),5.03 (1H, d,J=4.8H
z), 5.77 (1H, d, J=4.8Hz), 5.8 (1H, m), 6.58 (1H,
d,J=11.4Hz), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H,s), 6.94 (1H,
s) 。 実施例6 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2
−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロペニル−
1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート ヨ
ージド(XIb) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(XI
a)(1.23g、1.24ミリモル)のアセトン(5ml
)中の溶液にヨウ化ナトリウム(560mg、3.72ミ
リモル)のアセトン(7ml )中の溶液を加えた。混合
物を室温で1.5時間かくはんし、酢酸エチル(150m
l )及びチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮するとジ
フェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−ヨード−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(Xa)
1.38gが無定形粉末として得られた(また実施例23
参照)。化合物Xaをエーテル(50ml )中に溶解し
た。不溶物を濾過し、濾液を氷−水浴中で冷却し、5,
6−ジアセトキシ−2−メチル−2−イソインドリン
(600mg、2.4ミリモル)のエーテル(50ml )中
の溶液を加えた。混合物を30分以上かくはんし、沈殿
を濾過により捕集すると表題ヨージド446mg(27%
収率)が黄褐色粉末として得られた。 実施例7 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
アセトキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1
−プロペニル−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボ
キシラート(Ic) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2
−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロペニル−
1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート ヨ
ージド(XIb)(440mg、0.33ミリモル)及びア
ニソール(0.5ml )の氷冷混合物にTFA(5ml )
を加えた。混合物を室温で1時間かくはんし、イソプロ
ピルエーテル(50ml )で希釈した。沈殿を濾過によ
り捕集すると淡褐色無定形粉末332mgが得られ、それ
を、炭酸水素ナトリウムを添加した少量の水中に溶解し
た。溶液をボンダパックC−18カラム(100ml)
上に吸収させ、カラムを水(1000ml )、5%メタ
ノール水溶液(300ml )及び10%メタノール水溶
液(300ml )で溶離した。所望画分を一緒にして濃
縮し、凍結乾燥すると表題生成物134mg(55%収
率)が淡黄色無定形粉末として得られた。
率)M.P. > 170 ℃ (dec.); UV λ max (pH 7 緩衝液) n
m (ε) 287 (16,600); IR νmax (KBr) cm-1 1771,166
7,1592, 1530, 1346; 1H NMR (D2O) δ 1.48 (3H, s),
1.50 (3H, s), 3.19 (3H,s), 3.33 (2H, AB q), 3.95-
4.17 (1H, m), 4.53-4.73 (4H, m),5.03 (1H, d,J=4.8H
z), 5.77 (1H, d, J=4.8Hz), 5.8 (1H, m), 6.58 (1H,
d,J=11.4Hz), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H,s), 6.94 (1H,
s) 。 実施例6 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2
−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロペニル−
1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート ヨ
ージド(XIb) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(XI
a)(1.23g、1.24ミリモル)のアセトン(5ml
)中の溶液にヨウ化ナトリウム(560mg、3.72ミ
リモル)のアセトン(7ml )中の溶液を加えた。混合
物を室温で1.5時間かくはんし、酢酸エチル(150m
l )及びチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮するとジ
フェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−ヨード−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(Xa)
1.38gが無定形粉末として得られた(また実施例23
参照)。化合物Xaをエーテル(50ml )中に溶解し
た。不溶物を濾過し、濾液を氷−水浴中で冷却し、5,
6−ジアセトキシ−2−メチル−2−イソインドリン
(600mg、2.4ミリモル)のエーテル(50ml )中
の溶液を加えた。混合物を30分以上かくはんし、沈殿
を濾過により捕集すると表題ヨージド446mg(27%
収率)が黄褐色粉末として得られた。 実施例7 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
アセトキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1
−プロペニル−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボ
キシラート(Ic) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2
−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロペニル−
1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート ヨ
ージド(XIb)(440mg、0.33ミリモル)及びア
ニソール(0.5ml )の氷冷混合物にTFA(5ml )
を加えた。混合物を室温で1時間かくはんし、イソプロ
ピルエーテル(50ml )で希釈した。沈殿を濾過によ
り捕集すると淡褐色無定形粉末332mgが得られ、それ
を、炭酸水素ナトリウムを添加した少量の水中に溶解し
た。溶液をボンダパックC−18カラム(100ml)
上に吸収させ、カラムを水(1000ml )、5%メタ
ノール水溶液(300ml )及び10%メタノール水溶
液(300ml )で溶離した。所望画分を一緒にして濃
縮し、凍結乾燥すると表題生成物134mg(55%収
率)が淡黄色無定形粉末として得られた。
【0107】UV λmax (pH 7 緩衝液) nm (ε) 294 (2
6,300); IR νmax (KBr) cm-1 1767,1667; 1H NMR (D2
O-CD3OD) δ 1.61 (6H, s), 2.42(3H, s), 2.45 (3H,
s), 3.44 (5H, br s), 4.33 (2H, br d), 5.29 (1H, d,
J=4.5Hz), 5.89 (1H, d, J=4.5Hz), 6.98 (1H, d, J=1
6Hz), 7.06 (1H, s), 7.36 (2H, br s)。 実施例8 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1
−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキ
シラート(Ia)の他の製造 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
アセトキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1
−プロペニル−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボ
キシラート(Ic)(194mg、0.26ミリモル)のリ
ン酸塩緩衝溶液( pH7、20ml )中の溶液にアセチ
ルエステラーゼ〔シグマ(SIGMA)製、1ml 〕を
加え、混合物を炭酸水素ナトリウムの添加により pH7.
1に調製した。反応をHPLC分析によりモニターし、
1.5時間後にさらにアセチルエステラーゼ(シグマ製、
0.3ml )を加えた。混合物を室温でかくはんし、酸性
になし、HP−20カラム(60ml )上に吸着させ
た。カラムを水(500ml )及び40% MeOH 水溶液
(300ml)で溶離し、所望画分を一緒にして濃縮
し、凍結乾燥すると表題化合物131mg(76%収率)
が白色無定形粉末として得られた。 実施例9 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
1−オキシド(IXb′) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(IXb′)(1.20g、1.38ミリモル)(化合物I
Xbの製造には、ナリタほかに対し1984年12月4
日に発行された米国特許第4,486,586号参照〕のベ
ンゼン(10ml )中の氷冷懸濁液にm−クロロ過安息
香酸(260mg、1.5ミリモル)を加えた。混合物を室
温で15分間かくはんし、酢酸エチル(150ml )で
希釈した。有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液(5%
溶液、100ml )及びブラインで洗浄した。MgSO4 上
で乾燥した後、溶媒を蒸発により除去し、残留物をキー
ゼルゲル60(35g)を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにかけた。カラムを初めにトルエンで、次いでトル
エン−酢酸エチル(5/1)で溶離した。所望画分を一
緒にして濃縮すると表題のS−オキシド1.04g(85
%収率)が淡黄色無定形粉末として得られた。
6,300); IR νmax (KBr) cm-1 1767,1667; 1H NMR (D2
O-CD3OD) δ 1.61 (6H, s), 2.42(3H, s), 2.45 (3H,
s), 3.44 (5H, br s), 4.33 (2H, br d), 5.29 (1H, d,
J=4.5Hz), 5.89 (1H, d, J=4.5Hz), 6.98 (1H, d, J=1
6Hz), 7.06 (1H, s), 7.36 (2H, br s)。 実施例8 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1
−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキ
シラート(Ia)の他の製造 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
アセトキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1
−プロペニル−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボ
キシラート(Ic)(194mg、0.26ミリモル)のリ
ン酸塩緩衝溶液( pH7、20ml )中の溶液にアセチ
ルエステラーゼ〔シグマ(SIGMA)製、1ml 〕を
加え、混合物を炭酸水素ナトリウムの添加により pH7.
1に調製した。反応をHPLC分析によりモニターし、
1.5時間後にさらにアセチルエステラーゼ(シグマ製、
0.3ml )を加えた。混合物を室温でかくはんし、酸性
になし、HP−20カラム(60ml )上に吸着させ
た。カラムを水(500ml )及び40% MeOH 水溶液
(300ml)で溶離し、所望画分を一緒にして濃縮
し、凍結乾燥すると表題化合物131mg(76%収率)
が白色無定形粉末として得られた。 実施例9 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
1−オキシド(IXb′) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(IXb′)(1.20g、1.38ミリモル)(化合物I
Xbの製造には、ナリタほかに対し1984年12月4
日に発行された米国特許第4,486,586号参照〕のベ
ンゼン(10ml )中の氷冷懸濁液にm−クロロ過安息
香酸(260mg、1.5ミリモル)を加えた。混合物を室
温で15分間かくはんし、酢酸エチル(150ml )で
希釈した。有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液(5%
溶液、100ml )及びブラインで洗浄した。MgSO4 上
で乾燥した後、溶媒を蒸発により除去し、残留物をキー
ゼルゲル60(35g)を用いてカラムクロマトグラフ
ィーにかけた。カラムを初めにトルエンで、次いでトル
エン−酢酸エチル(5/1)で溶離した。所望画分を一
緒にして濃縮すると表題のS−オキシド1.04g(85
%収率)が淡黄色無定形粉末として得られた。
【0108】IR νmax (KBr) cm-1 1803, 1730, 1685;
1H NMR (CDCl3)δ 3.0-3.9 (4H, m) 4.05 (3H, s),
4.57 (1H, d, J=4.5Hz), 5.4-5.8 (1H, m), 6.40 (1H,
dd,J=4.5 & 10Hz D2Oの添加で d, J=4.5Hz), 6.66 (1H,
s), 6.67 (1H, d, J=11Hz), 6.87 (1H, s), 7.25(25H,
s), 7.87 (1H, d, J=10Hz D2O 交換可能) 。 実施例10 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−ヨード−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート1−オキシド(Xb′) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
1−オキシド(IXb′)(1.0g、1.13ミリモル)
のアセトン(5ml )中の溶液にNaI(510mg、3.
4ミリモル)のアセトン(5ml )中の溶液を加え、混
合物を3時間氷浴中で冷却しながらかくはんした。混合
物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、MgSO4 上で乾燥した。溶媒を蒸発により除去す
ると粗ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−ヨード−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボ
キシラート1−オキシド(Xb′)1.0gが淡黄色粉末
として得られた。
1H NMR (CDCl3)δ 3.0-3.9 (4H, m) 4.05 (3H, s),
4.57 (1H, d, J=4.5Hz), 5.4-5.8 (1H, m), 6.40 (1H,
dd,J=4.5 & 10Hz D2Oの添加で d, J=4.5Hz), 6.66 (1H,
s), 6.67 (1H, d, J=11Hz), 6.87 (1H, s), 7.25(25H,
s), 7.87 (1H, d, J=10Hz D2O 交換可能) 。 実施例10 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−ヨード−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート1−オキシド(Xb′) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
1−オキシド(IXb′)(1.0g、1.13ミリモル)
のアセトン(5ml )中の溶液にNaI(510mg、3.
4ミリモル)のアセトン(5ml )中の溶液を加え、混
合物を3時間氷浴中で冷却しながらかくはんした。混合
物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液で
洗浄し、MgSO4 上で乾燥した。溶媒を蒸発により除去す
ると粗ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−ヨード−
1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボ
キシラート1−オキシド(Xb′)1.0gが淡黄色粉末
として得られた。
【0109】IR νmax (KBr) cm-1 1798, 1726, 1664,
1517 。 実施例11 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート1−オキシド(XIc ′) 5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリ
ン(250mg、1.5ミリモル)のベンゼン(5ml )中
の懸濁液にBSA(0.75ml 、3.0ミリモル)を加
え、混合物を60℃で1.5時間加熱すると濃着色溶液が
得られた。生じた溶液を氷浴中で冷却し、溶液にジフェ
ニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド〕−3−〔(Z/E)−3−ヨード−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート1
−オキシド(Xb′)(1.0g、1.0ミリモル)のベンゼ
ン(5ml )中の溶液を加えた。混合物を2時間氷浴下
に冷却しながらかくはんし、CH2Cl2及び水で希釈した。
有機層を分離し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮すると無定形
粉末1.23gが得られ、それをキーゼルゲル60(20
g)を用いてカラムクロマトグラフィーにかけた。カラ
ムをクロロホルム(CHCl3) 及びCHCl3 −MeOH(10/1
〜2/1)で溶離した。所望画分を一緒にして濃縮する
と表題のS−オキシド620mg(54%収率)が濃黄色
無定形粉末として得られた。
1517 。 実施例11 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート1−オキシド(XIc ′) 5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリ
ン(250mg、1.5ミリモル)のベンゼン(5ml )中
の懸濁液にBSA(0.75ml 、3.0ミリモル)を加
え、混合物を60℃で1.5時間加熱すると濃着色溶液が
得られた。生じた溶液を氷浴中で冷却し、溶液にジフェ
ニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド〕−3−〔(Z/E)−3−ヨード−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート1
−オキシド(Xb′)(1.0g、1.0ミリモル)のベンゼ
ン(5ml )中の溶液を加えた。混合物を2時間氷浴下
に冷却しながらかくはんし、CH2Cl2及び水で希釈した。
有機層を分離し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮すると無定形
粉末1.23gが得られ、それをキーゼルゲル60(20
g)を用いてカラムクロマトグラフィーにかけた。カラ
ムをクロロホルム(CHCl3) 及びCHCl3 −MeOH(10/1
〜2/1)で溶離した。所望画分を一緒にして濃縮する
と表題のS−オキシド620mg(54%収率)が濃黄色
無定形粉末として得られた。
【0110】IRνmax (KBr) cm-1 1798, 1726, 1664, 1
517. 実施例12 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート ヨージド(XIc ) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒド
ロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート1−オキシド(XIc ′)(550mg、0.48ミリモ
ル)のアセトン(12ml )中の冷溶液にKI(700
mg、4.2ミリモル)及び塩化アセチル(200mg、2.5
ミリモル)をドライアイス−四塩化炭素浴中の冷却下に
加えた。混合物を1時間かくはんし、さらにKI(72
0mg、4.3ミリモル)及び塩化アセチル(180mg、2.
3ミリモル)を加え、かくはんを冷却下にさらに1時間
続けた。混合物をメタ硫酸水素ナトリウム水溶液(10
%溶液、170ml )の氷冷溶液中に注入し、不活性沈
殿を濾過により捕集し、水で洗浄し、CH2Cl2で溶解し
た。溶液をブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮
すると粗ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,
6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニ
オ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−
カルボキシラート ヨージド317mgが淡黄色無定形粉
末として得られた(58%、粗収率)。 実施例13 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−
2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシラート(Id )及び7−
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−〔(Z)−3
−(5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソイン
ドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム
−4−カルボキシラート(Ie) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒド
ロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート ヨージド(XIc)(310mg、0.276ミリモル)
及びアニソール(0.5ml )のCH2Cl2(1ml )中の氷
冷混合物にTFA(2.5ml )を加えた。混合物を室温
で1時間放置し、氷浴下に冷却しながらイソプロピルエ
ーテル(30ml )で希釈した。沈殿を濾過により分離
すると黄色粉末210mgが得られ、それを水(10ml
)中に懸濁し、ボンダパクC−18(150ml )の
カラム上に吸収させた。カラムを順次水、5%MeOH水溶
液及び10%MeOH水溶液で溶離した。所望画分を一緒に
して濃縮し、凍結乾燥すると黄色無定形粉末83mgがE
及びZ異性体の混合物(E/Z=1/2)として得ら
れ、それをさらにO.D.S.カラム(日本精密#30
56;MeOH/ pH3.5リン酸塩緩衝液、15/85)で
分取HPLCにより7ランで精製した。所望画分を一緒
にして小体積に濃縮し、HP−20のカラムに通した。
水で洗浄した後、両異性体を50%MeOH水溶液による溶
離により分離した。 化合物Id 、E異性体(11mg収量):Mp.>170 ℃(分
解); UV λmax (50% MeOH 水溶液)nm(ε) 293( 23,80
0); IRν max (KBr)cm -1 1767, 1667, 1607; 1H NMR (C
D3OD-D2O) δ3.25 (3H, s), 3.42(2H, AB q), 3.98 (3
H, s), 4.18 (2H, m), 4.62-4.79 (4H, m), 5.18 (1H,
d,J=4.8 Hz), 5.74-5.82 (1H, m), 5.80 (1H, d, J=4.8
Hz), 6.82 (1H,s), 6.84(1H, s), 6.91 (1H, d, J=15.
8 Hz), 6.94 (1H, s). 化合物Ie 、Z異性体(29mg収量):Mp.>168 ℃(分
解); UV λmax (50% MeOH 水溶液)nm(ε) 287 (16,20
0); IRν max (KBr)cm -1 1767, 1669, 1607; 1H NMR (C
D3OD-D2O) δ3.23 (3H, s), 3.36(2H, AB q), 3.97 (3
H, s), 3.98-4.22 (2H, m), 4.57-4.77 (4H, m), 5.06
(1H, d, J=4.8 Hz), 5.79 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.83 (1
H, m), 6.61(1H,d, J=11.4Hz), 6.87 (1H, s), 6.89 (1
H, s), 6.93 (1H, s). 実施例14 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセト
キシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト ヨージド(XId) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔(E)−3−ヨード−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(Xb) (1.14g、1.19ミリモル)(化合物Xbの製
造には成田ほかに対する1986年12月4日に発行さ
れた米国特許第4,486,586 号及びまた実施例26参照)
のトルエン(20ml )中の氷冷溶液に5,6−ジアセ
トキシ−2−メチル−2−イソインドリン(400mg、
1.6ミリモル)のトルエン(15ml 中の溶液を加え
た。混合物を30分以上冷却下にかくはんし、沈殿を濾
過により捕集すると、表題のヨージド905mg(63%
収率)が淡褐色粉末として得られた。
517. 実施例12 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒ
ドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート ヨージド(XIc ) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒド
ロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート1−オキシド(XIc ′)(550mg、0.48ミリモ
ル)のアセトン(12ml )中の冷溶液にKI(700
mg、4.2ミリモル)及び塩化アセチル(200mg、2.5
ミリモル)をドライアイス−四塩化炭素浴中の冷却下に
加えた。混合物を1時間かくはんし、さらにKI(72
0mg、4.3ミリモル)及び塩化アセチル(180mg、2.
3ミリモル)を加え、かくはんを冷却下にさらに1時間
続けた。混合物をメタ硫酸水素ナトリウム水溶液(10
%溶液、170ml )の氷冷溶液中に注入し、不活性沈
殿を濾過により捕集し、水で洗浄し、CH2Cl2で溶解し
た。溶液をブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、濃縮
すると粗ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−
トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシ
イミノアセトアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,
6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソインドリニ
オ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−
カルボキシラート ヨージド317mgが淡黄色無定形粉
末として得られた(58%、粗収率)。 実施例13 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−
2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシラート(Id )及び7−
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−〔(Z)−3
−(5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−2−イソイン
ドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム
−4−カルボキシラート(Ie) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔(Z/E)−3−(5,6−ジヒド
ロキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート ヨージド(XIc)(310mg、0.276ミリモル)
及びアニソール(0.5ml )のCH2Cl2(1ml )中の氷
冷混合物にTFA(2.5ml )を加えた。混合物を室温
で1時間放置し、氷浴下に冷却しながらイソプロピルエ
ーテル(30ml )で希釈した。沈殿を濾過により分離
すると黄色粉末210mgが得られ、それを水(10ml
)中に懸濁し、ボンダパクC−18(150ml )の
カラム上に吸収させた。カラムを順次水、5%MeOH水溶
液及び10%MeOH水溶液で溶離した。所望画分を一緒に
して濃縮し、凍結乾燥すると黄色無定形粉末83mgがE
及びZ異性体の混合物(E/Z=1/2)として得ら
れ、それをさらにO.D.S.カラム(日本精密#30
56;MeOH/ pH3.5リン酸塩緩衝液、15/85)で
分取HPLCにより7ランで精製した。所望画分を一緒
にして小体積に濃縮し、HP−20のカラムに通した。
水で洗浄した後、両異性体を50%MeOH水溶液による溶
離により分離した。 化合物Id 、E異性体(11mg収量):Mp.>170 ℃(分
解); UV λmax (50% MeOH 水溶液)nm(ε) 293( 23,80
0); IRν max (KBr)cm -1 1767, 1667, 1607; 1H NMR (C
D3OD-D2O) δ3.25 (3H, s), 3.42(2H, AB q), 3.98 (3
H, s), 4.18 (2H, m), 4.62-4.79 (4H, m), 5.18 (1H,
d,J=4.8 Hz), 5.74-5.82 (1H, m), 5.80 (1H, d, J=4.8
Hz), 6.82 (1H,s), 6.84(1H, s), 6.91 (1H, d, J=15.
8 Hz), 6.94 (1H, s). 化合物Ie 、Z異性体(29mg収量):Mp.>168 ℃(分
解); UV λmax (50% MeOH 水溶液)nm(ε) 287 (16,20
0); IRν max (KBr)cm -1 1767, 1669, 1607; 1H NMR (C
D3OD-D2O) δ3.23 (3H, s), 3.36(2H, AB q), 3.97 (3
H, s), 3.98-4.22 (2H, m), 4.57-4.77 (4H, m), 5.06
(1H, d, J=4.8 Hz), 5.79 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.83 (1
H, m), 6.61(1H,d, J=11.4Hz), 6.87 (1H, s), 6.89 (1
H, s), 6.93 (1H, s). 実施例14 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセト
キシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト ヨージド(XId) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔(E)−3−ヨード−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(Xb) (1.14g、1.19ミリモル)(化合物Xbの製
造には成田ほかに対する1986年12月4日に発行さ
れた米国特許第4,486,586 号及びまた実施例26参照)
のトルエン(20ml )中の氷冷溶液に5,6−ジアセ
トキシ−2−メチル−2−イソインドリン(400mg、
1.6ミリモル)のトルエン(15ml 中の溶液を加え
た。混合物を30分以上冷却下にかくはんし、沈殿を濾
過により捕集すると、表題のヨージド905mg(63%
収率)が淡褐色粉末として得られた。
【0111】IRνmax (KBr) cm-1 1778, 1723, 1684, 1
212, 1176. 実施例15 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2−メチル−
2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシラート(If ) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセト
キシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト ヨージド(XId)(900mg、0.745ミリモル)及
びアニソール(1.5ml )の氷冷混合物にTFA(15
ml )を加えた。混合物を室温で1時間かくはんし、イ
ソプロピルエーテル(100ml)で希釈した。沈殿を
濾過により捕集すると黄褐色粉末685mgが得られ、そ
れを水(100ml )中に懸濁し、音波処理した。不溶
解物質を濾過し、濾液をボンダパックC−18カラム
(100ml )上に吸収させ、カラムを順次水(500
ml )、5%MeOH水溶液(500ml )、10%MeOH水
溶液(300ml )、20%MeOH水溶液(500ml )
で溶離した。所望画分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥す
ると表題化合物193mg(39%収率)が淡黄色無定形
粉末として得られた。 Mp. >130℃(分解); UV λmax
(50% MeOH 水溶液)nm(ε) 296( 24,600);IRνmax (KBr)
cm -1 1769, 1664, 1608, 1537; 1H NMR (D2O-CD3OD)
δ2.31 (3H, s), 2.34(3H, s), 3.34 (3H, s), 3.98 (3
H, s), 5.15 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.76 (1H, d, J=4.5
Hz), 6.91 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=16 Hz), 7.28 (1
H, brs). 実施例16 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−
2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシラート(Id )の他の製
造 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2−メチル−
2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシラート(If )(150
mg、0.224ミリモル)のリン酸塩緩衝溶液( pH7、
20ml )中の溶液にアセチルエステラーゼ(シグマ
製、1ml )を加え、混合物を炭酸水素ナトリウムの添
加により pH7.0に調整した。反応をHPLCによりモ
ニターした。室温で2時間かくはんした後、混合物を酸
性になし、生じた懸濁液をHP−20カラム(50ml
)上に吸収させた。カラムを水(500ml )、次い
で40%MeOH水溶液(300ml )で溶離した。所望画
分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物10
6mg(81%収率)が白色無定形粉末として得られた。 実施例17 ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(IIIa)
3%炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml )を7−ア
ミノ−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート塩酸塩
(IIa)(7.18g、15ミリモル)(化合物IIaの製
造には岡ほかに対して1988年6月14日に発行され
た米国特許第4,751,295 号参照)の塩化メチレン(10
0ml )中の懸濁液に加え、混合物を室温で30分間か
くはんした。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽
出した。抽出物を一緒にして無水MgSO4 で乾燥し、真空
で濃縮した。残留物を塩化メチレン(80ml )中に溶
解し、溶液にジ−t−ブチルジカーボネート(5.3g、
24.3ミリモル)を加えた。混合物を室温で2日間かく
はんし、その間さらにジ−t−ブチルジカーボネート
(2.7g及び3.4g)を混合物に加えた。不溶物を濾過
し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラム(トル
エン:EtOAc 、10:1)でクロマトグラフィーにかけ
ると、結晶ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(I
IIa)5.66g(70%収率)が得られた。
212, 1176. 実施例15 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2−メチル−
2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシラート(If ) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセト
キシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト ヨージド(XId)(900mg、0.745ミリモル)及
びアニソール(1.5ml )の氷冷混合物にTFA(15
ml )を加えた。混合物を室温で1時間かくはんし、イ
ソプロピルエーテル(100ml)で希釈した。沈殿を
濾過により捕集すると黄褐色粉末685mgが得られ、そ
れを水(100ml )中に懸濁し、音波処理した。不溶
解物質を濾過し、濾液をボンダパックC−18カラム
(100ml )上に吸収させ、カラムを順次水(500
ml )、5%MeOH水溶液(500ml )、10%MeOH水
溶液(300ml )、20%MeOH水溶液(500ml )
で溶離した。所望画分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥す
ると表題化合物193mg(39%収率)が淡黄色無定形
粉末として得られた。 Mp. >130℃(分解); UV λmax
(50% MeOH 水溶液)nm(ε) 296( 24,600);IRνmax (KBr)
cm -1 1769, 1664, 1608, 1537; 1H NMR (D2O-CD3OD)
δ2.31 (3H, s), 2.34(3H, s), 3.34 (3H, s), 3.98 (3
H, s), 5.15 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.76 (1H, d, J=4.5
Hz), 6.91 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=16 Hz), 7.28 (1
H, brs). 実施例16 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシ−2−メチル−
2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシラート(Id )の他の製
造 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2−メチル−
2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシラート(If )(150
mg、0.224ミリモル)のリン酸塩緩衝溶液( pH7、
20ml )中の溶液にアセチルエステラーゼ(シグマ
製、1ml )を加え、混合物を炭酸水素ナトリウムの添
加により pH7.0に調整した。反応をHPLCによりモ
ニターした。室温で2時間かくはんした後、混合物を酸
性になし、生じた懸濁液をHP−20カラム(50ml
)上に吸収させた。カラムを水(500ml )、次い
で40%MeOH水溶液(300ml )で溶離した。所望画
分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物10
6mg(81%収率)が白色無定形粉末として得られた。 実施例17 ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(IIIa)
3%炭酸水素ナトリウム水溶液(100ml )を7−ア
ミノ−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート塩酸塩
(IIa)(7.18g、15ミリモル)(化合物IIaの製
造には岡ほかに対して1988年6月14日に発行され
た米国特許第4,751,295 号参照)の塩化メチレン(10
0ml )中の懸濁液に加え、混合物を室温で30分間か
くはんした。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽
出した。抽出物を一緒にして無水MgSO4 で乾燥し、真空
で濃縮した。残留物を塩化メチレン(80ml )中に溶
解し、溶液にジ−t−ブチルジカーボネート(5.3g、
24.3ミリモル)を加えた。混合物を室温で2日間かく
はんし、その間さらにジ−t−ブチルジカーボネート
(2.7g及び3.4g)を混合物に加えた。不溶物を濾過
し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルのカラム(トル
エン:EtOAc 、10:1)でクロマトグラフィーにかけ
ると、結晶ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボ
ニルアミノ−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(I
IIa)5.66g(70%収率)が得られた。
【0112】IRνmax (KBr)cm -1 1786, 1728, 1718, 1
690; 1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (9H,s), 3.4 (2H, AB
q), 3.3-4.0 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.15
(1H, d, J=10 Hz), 5.38-5.73 (2H, m), 6.18 (1H, d,
J=11.5 Hz), 6.88 (1H, s), 7.3 (10H, s). 実施例18 ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(E)−3−ヨード−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(IVa) ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(IIIa)
(541mg、1ミリモル)及びヨウ化ナトリウム(45
0mg、3ミリモル)のアセトン(5.4ml )中の混合物
を室温で1時間かくはんした。反応混合物を酢酸エチル
(50ml )で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び
水で順次洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濃縮すると表題生成
物632mgが得られた。 実施例19 ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2−メ
チル−2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート ヨージド
(Va) ジフェニルメチル7−t−ブトキシカルボニルアミノ−
3−〔(E)−3−ヨード−1−プロペン−1−イル〕
−3−セフェム−4−カルボキシラート(IVa)(632m
g)のトルエン(6ml )中の溶液に5,6−ジアセト
キシ−2−メチル−2−イソインドリン(350mg、1.
4ミリモル)を0℃で加えた。混合物を0℃で20分間
かくはんし、濾過すると表題のヨージド614mg(70
%収率)が得られた。
690; 1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (9H,s), 3.4 (2H, AB
q), 3.3-4.0 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.15
(1H, d, J=10 Hz), 5.38-5.73 (2H, m), 6.18 (1H, d,
J=11.5 Hz), 6.88 (1H, s), 7.3 (10H, s). 実施例18 ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(E)−3−ヨード−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(IVa) ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(IIIa)
(541mg、1ミリモル)及びヨウ化ナトリウム(45
0mg、3ミリモル)のアセトン(5.4ml )中の混合物
を室温で1時間かくはんした。反応混合物を酢酸エチル
(50ml )で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び
水で順次洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濃縮すると表題生成
物632mgが得られた。 実施例19 ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2−メ
チル−2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート ヨージド
(Va) ジフェニルメチル7−t−ブトキシカルボニルアミノ−
3−〔(E)−3−ヨード−1−プロペン−1−イル〕
−3−セフェム−4−カルボキシラート(IVa)(632m
g)のトルエン(6ml )中の溶液に5,6−ジアセト
キシ−2−メチル−2−イソインドリン(350mg、1.
4ミリモル)を0℃で加えた。混合物を0℃で20分間
かくはんし、濾過すると表題のヨージド614mg(70
%収率)が得られた。
【0113】IRνmax (KBr) cm-1 1780, 1710. 実施例20 7−アミノ−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセトキ
シ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸塩(VIa) ジフェニルメチル7−t−ブトキシカルボニルアミノ−
3−〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2−メチ
ル−2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラートヨージド
(Va) (160mg、0.69ミリモル)を室温で30分間
TFA(6ml )で処理した。反応混合物をイソプロピ
ルエーテルで希釈した。生じた沈殿を濾過により捕集す
ると表題化合物502mg(定量的収量)が得られた。 実施例21 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド〕−3−〔3−(E)−(5,6−ジア
セトキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(VIIIa) (Z)−2−t−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸
(454mg、0.83ミリモル)の塩化メチレン(4.5m
l )中の溶液に五塩化リン(123mg、0.83ミリモ
ル)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間かくはん
し、7−アミノ−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセ
トキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ートトリフルオロ酢酸塩(VIa)(502mg、0.83ミリ
モル)及びN,O−ビス(トリチルシリル)アセトアミ
ド(1.0ml 、4.15ミリモル)の塩化メチレン(5m
l )中の混合物に0℃で加えた。全混合物を室温で30
分間かくはんし、イソプロピルエーテルで希釈すると表
題の生成物875mgが得られた。 実施例22 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−
3−〔3−(E)−(5,6−ヒドロキシ−2−メチル
−2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕
−3−セフェム−4−カルボキシラート(Ih) 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド〕−3−〔3−(E)−(5,6−ジア
セトキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(VIIIa) を室温で1時間TFA(1ml )で処理
した。反応混合物をイソプロピルエーテルで希釈すると
沈殿582mgが得られ、それをリン酸塩緩衝液( pH
7、60ml )中に溶解し、アセチルエステラーゼ(シ
グマ製、3ml )とともに室温で3時間、溶液 pHを炭
酸水素ナトリウムで7.0〜7.1に維持しながらかくはん
した。反応混合物を1N−HCl で pH3になし、HP−
20カラム上に装填し、40%アセトニトリル水溶液で
溶離し、次いでプレプ(Prep)C18カラムで5%メタノー
ル水溶液で溶離すると表題生成物14mg(3%収率)が
得られた。
シ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
トリフルオロ酢酸塩(VIa) ジフェニルメチル7−t−ブトキシカルボニルアミノ−
3−〔(E)−3−(5,6−ジアセトキシ−2−メチ
ル−2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラートヨージド
(Va) (160mg、0.69ミリモル)を室温で30分間
TFA(6ml )で処理した。反応混合物をイソプロピ
ルエーテルで希釈した。生じた沈殿を濾過により捕集す
ると表題化合物502mg(定量的収量)が得られた。 実施例21 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド〕−3−〔3−(E)−(5,6−ジア
セトキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(VIIIa) (Z)−2−t−ブトキシカルボニルメトキシイミノ−
2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)酢酸
(454mg、0.83ミリモル)の塩化メチレン(4.5m
l )中の溶液に五塩化リン(123mg、0.83ミリモ
ル)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間かくはん
し、7−アミノ−3−〔(E)−3−(5,6−ジアセ
トキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ートトリフルオロ酢酸塩(VIa)(502mg、0.83ミリ
モル)及びN,O−ビス(トリチルシリル)アセトアミ
ド(1.0ml 、4.15ミリモル)の塩化メチレン(5m
l )中の混合物に0℃で加えた。全混合物を室温で30
分間かくはんし、イソプロピルエーテルで希釈すると表
題の生成物875mgが得られた。 実施例22 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−カルボキシメトキシイミノアセトアミド〕−
3−〔3−(E)−(5,6−ヒドロキシ−2−メチル
−2−イソインドリニオ)−1−プロペン−1−イル〕
−3−セフェム−4−カルボキシラート(Ih) 7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−
4−イル)−2−t−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド〕−3−〔3−(E)−(5,6−ジア
セトキシ−2−メチル−2−イソインドリニオ)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(VIIIa) を室温で1時間TFA(1ml )で処理
した。反応混合物をイソプロピルエーテルで希釈すると
沈殿582mgが得られ、それをリン酸塩緩衝液( pH
7、60ml )中に溶解し、アセチルエステラーゼ(シ
グマ製、3ml )とともに室温で3時間、溶液 pHを炭
酸水素ナトリウムで7.0〜7.1に維持しながらかくはん
した。反応混合物を1N−HCl で pH3になし、HP−
20カラム上に装填し、40%アセトニトリル水溶液で
溶離し、次いでプレプ(Prep)C18カラムで5%メタノー
ル水溶液で溶離すると表題生成物14mg(3%収率)が
得られた。
【0114】Mp. >170℃(緩徐分解); IR νmax (KBr)
cm-1 1760, 1600(ブロード); UV λ max (pH 7 緩衝液)n
m(ε) 225 (13000), 292 (22500); 1H NMR (400 MHz,D2
O +NaHCO3 )δ3.28 (3H, s), 3.40 (2H, AB q, J=17.2
Hz),4.2 (2H, m), 4.59 (2H s), 5.22 (1H, d, J=4.8 H
z), 5.8 (1H, m), 5.85 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.81and
6.85 (1H 各, s), 6.87 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.06 (1
H, s); MS (FAB)m/z631(M+H)+, 653 (M+Na)+ . 実施例23 ジフェニルメチル 3−〔(E)−3−ヨード−1−プ
ロペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(1−メチル
−1−t−ブトキシカルボニルエトキシイミノ)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトア
ミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(Xa) ジフェニルメチル3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロ
ペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(1−メチル−
1−t−ブトキシカルボニルエトキシイミノ)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトア
ミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(IXa)
(488mg、0.5ミリモル)及びヨウ化ナトリウム(2
25mg、1.5ミリモル)のアセトン(5ml )中の混合
物を室温で2時間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。
有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO
4 上で乾燥し、濃縮すると表題生成物546mg(収量、
定量的)が得られた。
cm-1 1760, 1600(ブロード); UV λ max (pH 7 緩衝液)n
m(ε) 225 (13000), 292 (22500); 1H NMR (400 MHz,D2
O +NaHCO3 )δ3.28 (3H, s), 3.40 (2H, AB q, J=17.2
Hz),4.2 (2H, m), 4.59 (2H s), 5.22 (1H, d, J=4.8 H
z), 5.8 (1H, m), 5.85 (1H, d, J=4.8 Hz), 6.81and
6.85 (1H 各, s), 6.87 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.06 (1
H, s); MS (FAB)m/z631(M+H)+, 653 (M+Na)+ . 実施例23 ジフェニルメチル 3−〔(E)−3−ヨード−1−プ
ロペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(1−メチル
−1−t−ブトキシカルボニルエトキシイミノ)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトア
ミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(Xa) ジフェニルメチル3−〔(Z)−3−クロロ−1−プロ
ペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(1−メチル−
1−t−ブトキシカルボニルエトキシイミノ)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)アセトア
ミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(IXa)
(488mg、0.5ミリモル)及びヨウ化ナトリウム(2
25mg、1.5ミリモル)のアセトン(5ml )中の混合
物を室温で2時間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。
有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO
4 上で乾燥し、濃縮すると表題生成物546mg(収量、
定量的)が得られた。
【0115】MP >120 ℃( 分解);IRνmax (KBr) cm-1 1
780, 1720, 1680; UV λmax (MeOH)nm( ε) 300 ( 肩 ,
9800); FAB-MS m/z 1086 (M+H) + ; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3+D2O) δ 5.30 (1H, d, J=5 Hz), 5.86 (1H, d,
J=5 Hz), 6.47 (1H, dt, J=16 及び 7 Hz), 6.80 (1H,
d, J=16 Hz), 7.2-7.4 (25H, m). 実施例24 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1
−t−ブトキシカルボニルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−(2,6−ジヒドロ−7−ヒドロ
キシ−6−オキソ−フタラジン−2−イル)−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト(XId) 化合物Xa (528mg、0.48ミリモル)及び6,7−
ジヒドロキシフタラジン(96mg、0.59ミリモル)の
DMF(5ml )中の混合物を0℃で2時間かくはん
し、酢酸エチルで希釈した。溶液を順次チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物366mg
(98%収率)が得られた。
780, 1720, 1680; UV λmax (MeOH)nm( ε) 300 ( 肩 ,
9800); FAB-MS m/z 1086 (M+H) + ; 1H NMR (400 MHz,
CDCl3+D2O) δ 5.30 (1H, d, J=5 Hz), 5.86 (1H, d,
J=5 Hz), 6.47 (1H, dt, J=16 及び 7 Hz), 6.80 (1H,
d, J=16 Hz), 7.2-7.4 (25H, m). 実施例24 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1
−t−ブトキシカルボニルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−(2,6−ジヒドロ−7−ヒドロ
キシ−6−オキソ−フタラジン−2−イル)−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト(XId) 化合物Xa (528mg、0.48ミリモル)及び6,7−
ジヒドロキシフタラジン(96mg、0.59ミリモル)の
DMF(5ml )中の混合物を0℃で2時間かくはん
し、酢酸エチルで希釈した。溶液を順次チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物366mg
(98%収率)が得られた。
【0116】MP >130 ℃( 分解);IRνmax (KBr) cm-1 1
780, 1720, 1670; UV λmax (MeOH)nm( ε) 254 (2040
0), 268 (18500), 280(肩 , 16400); FAB-MS m/z 1120
(M+H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.39 (9H, s),
3.49 (1H, d, J=17 Hz), 3.57(1H, d, J=17 Hz), 5.08
(1H, dt, J=5 Hz), 6.02 (1H, d, J=5 Hz), 7.06 (1H,
d, J=14 Hz). 実施例25 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−メチル−1−カルボキシエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(6,7−ジ
ヒドロキシフタラジン−2−イオ)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(Ii) 化合物XId (481mg、0.44ミリモル)をトリフルオ
ロ酢酸(2.4ml )中に溶解し、室温で1時間かくはん
し、イソプロピルエーテルで希釈すると粗表題生成物3
40mgが沈殿し、それをPrepC18〔ウォーターズ(Wate
rs) 製〕のカラム上でクロマトグラフィーにかけ、順次
水及び20%アセトニトリル水溶液で溶離した。HPL
Cにより調べて所望画分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥
すると化合物Ii 88mg(31%収率)が得られた。
780, 1720, 1670; UV λmax (MeOH)nm( ε) 254 (2040
0), 268 (18500), 280(肩 , 16400); FAB-MS m/z 1120
(M+H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.39 (9H, s),
3.49 (1H, d, J=17 Hz), 3.57(1H, d, J=17 Hz), 5.08
(1H, dt, J=5 Hz), 6.02 (1H, d, J=5 Hz), 7.06 (1H,
d, J=14 Hz). 実施例25 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−メチル−1−カルボキシエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(6,7−ジ
ヒドロキシフタラジン−2−イオ)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(Ii) 化合物XId (481mg、0.44ミリモル)をトリフルオ
ロ酢酸(2.4ml )中に溶解し、室温で1時間かくはん
し、イソプロピルエーテルで希釈すると粗表題生成物3
40mgが沈殿し、それをPrepC18〔ウォーターズ(Wate
rs) 製〕のカラム上でクロマトグラフィーにかけ、順次
水及び20%アセトニトリル水溶液で溶離した。HPL
Cにより調べて所望画分を一緒にして濃縮し、凍結乾燥
すると化合物Ii 88mg(31%収率)が得られた。
【0117】MP 170 ℃; IRνmax (KBr) cm-1 1760, 16
60, 1600 (broad); UVλmax (pH7 緩衝液)nm (ε) 250
(29700, 肩 ), 267 (38100), 287 (37300); FAB-MS m/
z656 (M+H)+ , HR-MS (FAB) 計算値 (C27H26N7O9S2) (M
+H)+ ,656.1226, 測定値 656.1221; 1H NMR (400 MHz,
D2O + NaHCO3) δ1.49 及び1.51 (3H, 各 s),3.64 (1
H, d, J=17 Hz), 3.70 (1H, d, J=17 Hz), 5.22 (2H, b
r s), 5.27 (1H, d, J=5 Hz), 5.83 (1H, d, J=5 Hz),
6.1-6.2 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=16 Hz), 6.99 (1H,
s), 7.05, 7.27, 8.91 and 9.12 (1H 各, s). 実施例26 ジフェニルメチル 3−〔(E)−3−ヨード−1−プ
ロペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(Xb) ジフェニルメチル 3−〔(Z)−3−クロロ−1−プ
ロペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(IXb) (392mg、0.45ミリモル)及びヨウ化ナトリ
ウム(204mg、1.36ミリモル)のアセトン(3.9m
l )中の混合物を室温で2時間かくはんし、酢酸エチル
で希釈した。有機溶液を順次チオ硫酸ナトリウム水溶
液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮すると表題生成物394mg(91%収
率)が得られた。
60, 1600 (broad); UVλmax (pH7 緩衝液)nm (ε) 250
(29700, 肩 ), 267 (38100), 287 (37300); FAB-MS m/
z656 (M+H)+ , HR-MS (FAB) 計算値 (C27H26N7O9S2) (M
+H)+ ,656.1226, 測定値 656.1221; 1H NMR (400 MHz,
D2O + NaHCO3) δ1.49 及び1.51 (3H, 各 s),3.64 (1
H, d, J=17 Hz), 3.70 (1H, d, J=17 Hz), 5.22 (2H, b
r s), 5.27 (1H, d, J=5 Hz), 5.83 (1H, d, J=5 Hz),
6.1-6.2 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=16 Hz), 6.99 (1H,
s), 7.05, 7.27, 8.91 and 9.12 (1H 各, s). 実施例26 ジフェニルメチル 3−〔(E)−3−ヨード−1−プ
ロペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(Xb) ジフェニルメチル 3−〔(Z)−3−クロロ−1−プ
ロペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(IXb) (392mg、0.45ミリモル)及びヨウ化ナトリ
ウム(204mg、1.36ミリモル)のアセトン(3.9m
l )中の混合物を室温で2時間かくはんし、酢酸エチル
で希釈した。有機溶液を順次チオ硫酸ナトリウム水溶
液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濃縮すると表題生成物394mg(91%収
率)が得られた。
【0118】IRνmax (KBr) cm-1 1780, 1720, 1680; U
V λmax ( エタノール)nm( ε) 306 (17000); 1H NMR
(400 MHz, CDCl3)δ3.52 (1H, d, J=18Hz), 3.58 (1H,
d,J=18 Hz), 3.86(2H, m), 4.08 (3H, s), 5.08 (1H,
d, J=5Hz), 5.93 (1H, dd,J=5 & 9 Hz), 6.11 (1H, m),
6.76 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=9 Hz), 6.85 (1H,d, J
=16Hz), 7.00 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.2-7.5 (25H,
m); FAB-MS m/z 958 (M+H) + . 実施例27 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(2,6−ジヒドロ
−7−ヒドロキシ−6−オキソフタラジン−2−イル)
−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カル
ボキシラート(XIe) 化合物Xb(390mg、0.41ミリモル)及び6,7−ジ
ヒドロキシ−フタラジン(79mg、0.49ミリモル)の
ジメチルホルムアミド(4ml )中の混合物を0℃で2
時間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。溶液をチオ硫
酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物3
80mg(93%)が得られた。
V λmax ( エタノール)nm( ε) 306 (17000); 1H NMR
(400 MHz, CDCl3)δ3.52 (1H, d, J=18Hz), 3.58 (1H,
d,J=18 Hz), 3.86(2H, m), 4.08 (3H, s), 5.08 (1H,
d, J=5Hz), 5.93 (1H, dd,J=5 & 9 Hz), 6.11 (1H, m),
6.76 (1H, s), 6.82 (1H, d, J=9 Hz), 6.85 (1H,d, J
=16Hz), 7.00 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.2-7.5 (25H,
m); FAB-MS m/z 958 (M+H) + . 実施例27 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(2,6−ジヒドロ
−7−ヒドロキシ−6−オキソフタラジン−2−イル)
−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カル
ボキシラート(XIe) 化合物Xb(390mg、0.41ミリモル)及び6,7−ジ
ヒドロキシ−フタラジン(79mg、0.49ミリモル)の
ジメチルホルムアミド(4ml )中の混合物を0℃で2
時間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。溶液をチオ硫
酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物3
80mg(93%)が得られた。
【0119】IRνmax (KBr) cm-1 1775, 1720, 1680; U
V λmax (MeOH) nm(ε) 215 (33600), 240 (肩, 2200
0), 267 (19500), 290 (肩, 16300). 実施例28 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(6,7−ジヒドロキシフタラジン−2
−イオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−
4−カルボキシラート(Ij) 化合物XIe (640mg、0.65ミリモル)をトリフルオ
ロ酢酸(3.2ml )中に溶解し、室温で1時間かくはん
し、イソプロピルエーテルで希釈すると粗生成物543
mgが得られ、それをPrepC18(ウォーターズ製)のカラ
ムでクロマトグラフィーにかけ、順次水及び10%アセ
トニトリル水溶液で溶離した。HPLCにより調べて所
望画分を一緒にし、小体積に濃縮し、凍結乾燥すると表
題化合物70mg(18%収率)が得られた。
V λmax (MeOH) nm(ε) 215 (33600), 240 (肩, 2200
0), 267 (19500), 290 (肩, 16300). 実施例28 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(6,7−ジヒドロキシフタラジン−2
−イオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−
4−カルボキシラート(Ij) 化合物XIe (640mg、0.65ミリモル)をトリフルオ
ロ酢酸(3.2ml )中に溶解し、室温で1時間かくはん
し、イソプロピルエーテルで希釈すると粗生成物543
mgが得られ、それをPrepC18(ウォーターズ製)のカラ
ムでクロマトグラフィーにかけ、順次水及び10%アセ
トニトリル水溶液で溶離した。HPLCにより調べて所
望画分を一緒にし、小体積に濃縮し、凍結乾燥すると表
題化合物70mg(18%収率)が得られた。
【0120】MP >140 ℃ (dec.); IR νmax (KBr)cm -1
1760, 1660, 1600(ブロード); UVλmax (pH 7 緩衝液)
nm( ε) 250 ( 肩, 27900), 268 (35600), 288 (3540
0);FAB-MS m/z 584 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, D2O +
NaHCO3)δ3.67 (2H, br s),3.98 (3H, s), 5.2 (2H, br
s), 5.25 (1H, d, J=5 Hz) 5.81 (1H, d, J=5 Hz),
6.1-6.2 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=16 Hz), 6.98 (1H,
s), 7.03, 7.25, 8.88 及び9.08 (1H 各,s). 実施例29 ジフェニルメチル 3−〔(Z)−3−クロロ−1−プ
ロペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(IXc) ジフェニルメチル7−アミノ−3−〔(Z)−3−クロ
ロ−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カ
ルボキシラート塩酸塩(IIa)(477mg、1ミリモル)
のジメチルホルムアミド(5ml )中の溶液にN,O−
ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(0.29ml 、
1.2ミリモル)を、次いでベンゾトリアゾール−1−イ
ル−2−〔(Z)−2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル〕−2−トリチルオキシイミノアセタート(94
6mg、1.2ミリモル)を加えた。混合物を室温で一夜か
くはんし、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を炭
酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を
シリカゲル(30g)でクロマトグラフィーにかけ、ト
ルエンで溶離した。TLCによりモニターして所望画分
を一緒にし、濃縮すると表題生成物486mg(43%収
率)が得られた。
1760, 1660, 1600(ブロード); UVλmax (pH 7 緩衝液)
nm( ε) 250 ( 肩, 27900), 268 (35600), 288 (3540
0);FAB-MS m/z 584 (M+H)+ ; 1H NMR (400 MHz, D2O +
NaHCO3)δ3.67 (2H, br s),3.98 (3H, s), 5.2 (2H, br
s), 5.25 (1H, d, J=5 Hz) 5.81 (1H, d, J=5 Hz),
6.1-6.2 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=16 Hz), 6.98 (1H,
s), 7.03, 7.25, 8.88 及び9.08 (1H 各,s). 実施例29 ジフェニルメチル 3−〔(Z)−3−クロロ−1−プ
ロペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(IXc) ジフェニルメチル7−アミノ−3−〔(Z)−3−クロ
ロ−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カ
ルボキシラート塩酸塩(IIa)(477mg、1ミリモル)
のジメチルホルムアミド(5ml )中の溶液にN,O−
ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(0.29ml 、
1.2ミリモル)を、次いでベンゾトリアゾール−1−イ
ル−2−〔(Z)−2−トリチルアミノチアゾール−4
−イル〕−2−トリチルオキシイミノアセタート(94
6mg、1.2ミリモル)を加えた。混合物を室温で一夜か
くはんし、酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル溶液を炭
酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を
シリカゲル(30g)でクロマトグラフィーにかけ、ト
ルエンで溶離した。TLCによりモニターして所望画分
を一緒にし、濃縮すると表題生成物486mg(43%収
率)が得られた。
【0121】IR (KBr)cm-1 1780, 1720, 1680. 実施例30 ジフェニルメチル 3−〔(E)−3−ヨード−1−プ
ロペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(Xd) 前記クロロプロペニルセフェムエステルIXc (406m
g、0.36ミリモル)及びヨウ化ナトリウム(163m
g、1.09ミリモル)のアセトン(4ml )中の混合物
を室温で2時間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。混
合物を順次チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及びブライン
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する
と表題生成物365mg(85%収率)が得られた。
ロペン−1−イル〕−7−〔(Z)−2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシ
イミノアセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(Xd) 前記クロロプロペニルセフェムエステルIXc (406m
g、0.36ミリモル)及びヨウ化ナトリウム(163m
g、1.09ミリモル)のアセトン(4ml )中の混合物
を室温で2時間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。混
合物を順次チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及びブライン
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する
と表題生成物365mg(85%収率)が得られた。
【0122】IRνmax (KBr)cm -1 1780, 1720, 1675; M
P >140℃( 分解); UV λmax (MeOH)nm(ε)213 (4600
0), 245 (19800, 肩), 305 (12700, sh); FAB-MS m/z
1186(M+H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.33 (1H,
d, J=18 Hz), 3.40 (1H, d,J=18 Hz), 3.8-3.9 (2H,
m), 5.07 (1H, d, J=5 Hz), 6.0-6.1 (2H, m), 6.46 (1
H, s), 6.88 (1H, d, J=16 Hz), 7.02 (1H, s), 7.2-7.
5 (40H, m). 実施例31 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−(2,6−ジ
ヒドロ−7−ヒドロキシ−6−オキソフタラジン−2−
イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4
−カルボキシラート(XIf) 化合物Xd(358mg、0.3ミリモル)及び6,7−ジヒ
ドロキシフタラジン(58mg、0.36ミリモル)のジメ
チルホルムアミド(3.6ml )中の混合物を0℃で2時
間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。溶液をチオ硫酸
ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物3
66mg(98%収率)が得られた。
P >140℃( 分解); UV λmax (MeOH)nm(ε)213 (4600
0), 245 (19800, 肩), 305 (12700, sh); FAB-MS m/z
1186(M+H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.33 (1H,
d, J=18 Hz), 3.40 (1H, d,J=18 Hz), 3.8-3.9 (2H,
m), 5.07 (1H, d, J=5 Hz), 6.0-6.1 (2H, m), 6.46 (1
H, s), 6.88 (1H, d, J=16 Hz), 7.02 (1H, s), 7.2-7.
5 (40H, m). 実施例31 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−(2,6−ジ
ヒドロ−7−ヒドロキシ−6−オキソフタラジン−2−
イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4
−カルボキシラート(XIf) 化合物Xd(358mg、0.3ミリモル)及び6,7−ジヒ
ドロキシフタラジン(58mg、0.36ミリモル)のジメ
チルホルムアミド(3.6ml )中の混合物を0℃で2時
間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。溶液をチオ硫酸
ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物3
66mg(98%収率)が得られた。
【0123】MP >150 ℃; IRνmax (MeOH) nm(ε)213
(58000), 248 (32900), 265 (30100),287 ( 肩, 2490
0); FAB-MS m/z 1220 (M+H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ3.35 (1H, d, J=18 Hz), 3.37 (1H, d, J=18 H
z), 5.08 (1H, d, J=5 Hz), 6.09(1H, dd, J=5 9 Hz),
6.42 (1H, s), 6.82 (1H, s),7.08 (1H, d, J=16 Hz),
7.0-7.5 (44H, m). 実施例32 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(6,7−ジヒドロキシフタラジン−2
−イオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−
4−カルボキシラート(Ik) 化合物XIf (358mg)をトリフルオロ酢酸(1.8m
l)中に溶解し、室温で1時間かくはんし、イソプロピ
ルエーテルで希釈すると粗生成物196mgが得られ、そ
れをPrepC18(ウォーターズ製)のカラム上に装填し、
カラムを水及び水中10%アセトニトリルで溶離した。
HPLCによりモニターし所望画分を一緒にし、小体積
に濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物28mg(17%収
率)が得られた。
(58000), 248 (32900), 265 (30100),287 ( 肩, 2490
0); FAB-MS m/z 1220 (M+H) + ; 1H NMR (400 MHz, CDC
l3) δ3.35 (1H, d, J=18 Hz), 3.37 (1H, d, J=18 H
z), 5.08 (1H, d, J=5 Hz), 6.09(1H, dd, J=5 9 Hz),
6.42 (1H, s), 6.82 (1H, s),7.08 (1H, d, J=16 Hz),
7.0-7.5 (44H, m). 実施例32 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(6,7−ジヒドロキシフタラジン−2
−イオ)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−
4−カルボキシラート(Ik) 化合物XIf (358mg)をトリフルオロ酢酸(1.8m
l)中に溶解し、室温で1時間かくはんし、イソプロピ
ルエーテルで希釈すると粗生成物196mgが得られ、そ
れをPrepC18(ウォーターズ製)のカラム上に装填し、
カラムを水及び水中10%アセトニトリルで溶離した。
HPLCによりモニターし所望画分を一緒にし、小体積
に濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物28mg(17%収
率)が得られた。
【0124】MP >140 ℃( 分解); IR νmax (KBr)cm -1
1760, 1600(ブロード);UV λmax (pH 7 緩衝液) nm(
ε)267 (36300), 285 (34800); FAB-MS m/z 570 (M+H)
+ ; 1H NMR (400 MHz, D2O + NaHCO3) δ3.54 (2H, br
s), 5.19 (2H, br s), 5.27(1H, d, J=4 Hz), 5.84 (1
H, d, J=4 Hz), 6.1-6.2 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=15H
z), 6.95, 7.14, 7.24, 8.88 及び 9.08 (1H, 各 s). 実施例33 ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシベンゾイ
ミダゾール−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシラート(Vb) 5,6−ジヒドロキシベンゾイミダゾール(309mg、
2.06ミリモル)をジフェニルメチル7−t−ブトキシ
カルボニルアミノ−3−〔(E)−3−ヨード−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート(IVa)(1.0g、1.58ミリモル)のDMF(2.5
ml )中の溶液に加えた。混合物を室温で1時間かくは
んした。反応混合物を酢酸エチル(400ml )で希釈
し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル〔メルク(Merck)
製キーゼルゲル60、25g〕のカラム上に装填し、カ
ラムを順次クロロホルム、CHCl3 中の2%MeOH及びCHCl
3 中の5%MeOHで溶離した。シリカゲルTLC(1:9
のMeOH−CHCl3 、RF0.40)によりモニターして所望
画分を捕集し、蒸発乾固すると表題化合物520mg(5
0%収率)が無定形粉末として得られた。
1760, 1600(ブロード);UV λmax (pH 7 緩衝液) nm(
ε)267 (36300), 285 (34800); FAB-MS m/z 570 (M+H)
+ ; 1H NMR (400 MHz, D2O + NaHCO3) δ3.54 (2H, br
s), 5.19 (2H, br s), 5.27(1H, d, J=4 Hz), 5.84 (1
H, d, J=4 Hz), 6.1-6.2 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=15H
z), 6.95, 7.14, 7.24, 8.88 及び 9.08 (1H, 各 s). 実施例33 ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシベンゾイ
ミダゾール−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−
3−セフェム−4−カルボキシラート(Vb) 5,6−ジヒドロキシベンゾイミダゾール(309mg、
2.06ミリモル)をジフェニルメチル7−t−ブトキシ
カルボニルアミノ−3−〔(E)−3−ヨード−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート(IVa)(1.0g、1.58ミリモル)のDMF(2.5
ml )中の溶液に加えた。混合物を室温で1時間かくは
んした。反応混合物を酢酸エチル(400ml )で希釈
し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル〔メルク(Merck)
製キーゼルゲル60、25g〕のカラム上に装填し、カ
ラムを順次クロロホルム、CHCl3 中の2%MeOH及びCHCl
3 中の5%MeOHで溶離した。シリカゲルTLC(1:9
のMeOH−CHCl3 、RF0.40)によりモニターして所望
画分を捕集し、蒸発乾固すると表題化合物520mg(5
0%収率)が無定形粉末として得られた。
【0125】IR νmax (KBr)cm -1 1775, 1710, 1480;
UV λmax (MeOH) nm(ε)291 (23800); FAB-MS m/z 655
(M+H) + ; 1H NMR (400 MHz,CDCl3+D2O) 1.46 (9H,
s), 3.32 (1H, d, J=18 Hz), 3.42 (1H, d, J=18 Hz),
4.38 (2H, br), 4.89 (1H, d, J=5 Hz), 5.63 (1H, d,
J=5 Hz), 5.76 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.89 (1H, d,
J=16Hz), 7.1-7.6 (13H, m). 実施例34 7−アミノ−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキ
シベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボン酸(VIb) 化合物Vb(68mg、0.105ミリモル)、トリフルオロ
酢酸(0.9ml )、アニソール(0.2ml )のCH2Cl
2(0.2ml )中の混合物を室温で1時間かくはんし、
イソプロピルエーテル(5ml )で希釈すると表題生成
物48mgが沈殿した。
UV λmax (MeOH) nm(ε)291 (23800); FAB-MS m/z 655
(M+H) + ; 1H NMR (400 MHz,CDCl3+D2O) 1.46 (9H,
s), 3.32 (1H, d, J=18 Hz), 3.42 (1H, d, J=18 Hz),
4.38 (2H, br), 4.89 (1H, d, J=5 Hz), 5.63 (1H, d,
J=5 Hz), 5.76 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.89 (1H, d,
J=16Hz), 7.1-7.6 (13H, m). 実施例34 7−アミノ−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキ
シベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボン酸(VIb) 化合物Vb(68mg、0.105ミリモル)、トリフルオロ
酢酸(0.9ml )、アニソール(0.2ml )のCH2Cl
2(0.2ml )中の混合物を室温で1時間かくはんし、
イソプロピルエーテル(5ml )で希釈すると表題生成
物48mgが沈殿した。
【0126】IRνmax (KBr)cm -1 1775, 1665; FAB-MS
m/z 389 (M+H) + ; 1H NMR (80 MHz, D2O) δ3.82 (2
H, m), 5.20 (2H, m), 5.35 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=
16 Hz), 7.30 (1H,s), 7.35 (1H, s), 9.05 (1H, s) . 実施例35 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−メチル−1−カルボキシエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボン酸(I
o) (Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−メチル−1−t−ブトキシカルボニル
エトキシイミノ)酢酸(77.2mg、0.135ミリモル)
のCH2Cl2(1ml )中の冷溶液(−10℃)にPCl5(2
7.6mg、0.132ミリモル)を加え、混合物を同温度で
40分間かくはんした。N,O−ビス(トリメチルシリ
ル)−アセトアミド(103μl)を化合物VIb (48
mg)のCH 2Cl2(1.0ml )中の懸濁液に氷浴による冷却
下に加え、混合物を10分間かくはんした。化合物VIb
を含む混合物に前に調製した酸塩化物溶液を加えた。生
じた混合物を−10℃で30分間、次いで0℃で30分
間かくはんし、真空で濃縮すると7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−
(1−t−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイ
ミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−
ジヒドロキシベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボン酸を
含む残留物が得られた。トリフルオロ酢酸(0.9ml )
及びアニソール(0.2ml )を残留物に加え、混合物を
室温で1時間かくはんした。イソプロピルエーテルによ
る希釈により粗表題生成物のトリフルオロ酢酸塩が沈殿
した。PrepC18のカラム(ウォーターズ製、20×30
0mm)上のカラムクロマトグラフィーにより20%MeOH
水溶液の溶離で粗生成物を精製し、真空濃縮及び凍結乾
燥後に表題生成物13.1mgが得られた。
m/z 389 (M+H) + ; 1H NMR (80 MHz, D2O) δ3.82 (2
H, m), 5.20 (2H, m), 5.35 (1H, m), 6.90 (1H, d, J=
16 Hz), 7.30 (1H,s), 7.35 (1H, s), 9.05 (1H, s) . 実施例35 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−メチル−1−カルボキシエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボン酸(I
o) (Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−メチル−1−t−ブトキシカルボニル
エトキシイミノ)酢酸(77.2mg、0.135ミリモル)
のCH2Cl2(1ml )中の冷溶液(−10℃)にPCl5(2
7.6mg、0.132ミリモル)を加え、混合物を同温度で
40分間かくはんした。N,O−ビス(トリメチルシリ
ル)−アセトアミド(103μl)を化合物VIb (48
mg)のCH 2Cl2(1.0ml )中の懸濁液に氷浴による冷却
下に加え、混合物を10分間かくはんした。化合物VIb
を含む混合物に前に調製した酸塩化物溶液を加えた。生
じた混合物を−10℃で30分間、次いで0℃で30分
間かくはんし、真空で濃縮すると7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−
(1−t−ブトキシカルボニル−1−メチルエトキシイ
ミノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−
ジヒドロキシベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボン酸を
含む残留物が得られた。トリフルオロ酢酸(0.9ml )
及びアニソール(0.2ml )を残留物に加え、混合物を
室温で1時間かくはんした。イソプロピルエーテルによ
る希釈により粗表題生成物のトリフルオロ酢酸塩が沈殿
した。PrepC18のカラム(ウォーターズ製、20×30
0mm)上のカラムクロマトグラフィーにより20%MeOH
水溶液の溶離で粗生成物を精製し、真空濃縮及び凍結乾
燥後に表題生成物13.1mgが得られた。
【0127】MP >185 ℃( 分解); IR νmax (KBr)cm -1
1760, 1580; UV λmax (pH 7 緩衝液)nm(ε)294 (332
00); FAB-MS m/z 644 (M+H) + ; 1H NMR (400 MHz, D2O
+NaHCO3)δ 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.59 (1H,
d, J=18 Hz), 3.64 (1H, d, J=18 Hz), 4.92 (2H, m),
5.23 (1H, d, J=5 Hz), 5.82 (1H, d, J=5 Hz), 6.20(1
H, m), 6.71 (1H, d, J=16 Hz), 6.99 (1H, s), 7.00
(1H, s), 7.19 (1H, s), 8.04 (1H, s). 実施例36 ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシ−3−メ
チルベンゾイミダゾール−3−イオ−1−イル)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート ヨージド(Vc) 化合物Vb(134mg、0.20ミリモル)のCH3I(2ml
)中の溶液を3時間還流下に加熱した。冷却後、混合
物を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム
(メルク製、キーゼルゲル60、5g)上でクロマトグ
ラフィーにかけ、順次CHCl3 並びにCHCl3 中の3%及び
5%MeOHで溶離した。所望画分を一緒にして真空で濃縮
すると表題生成物43.5mg(27%)が得られた。
1760, 1580; UV λmax (pH 7 緩衝液)nm(ε)294 (332
00); FAB-MS m/z 644 (M+H) + ; 1H NMR (400 MHz, D2O
+NaHCO3)δ 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.59 (1H,
d, J=18 Hz), 3.64 (1H, d, J=18 Hz), 4.92 (2H, m),
5.23 (1H, d, J=5 Hz), 5.82 (1H, d, J=5 Hz), 6.20(1
H, m), 6.71 (1H, d, J=16 Hz), 6.99 (1H, s), 7.00
(1H, s), 7.19 (1H, s), 8.04 (1H, s). 実施例36 ジフェニルメチル 7−t−ブトキシカルボニルアミノ
−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシ−3−メ
チルベンゾイミダゾール−3−イオ−1−イル)−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート ヨージド(Vc) 化合物Vb(134mg、0.20ミリモル)のCH3I(2ml
)中の溶液を3時間還流下に加熱した。冷却後、混合
物を減圧下に蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム
(メルク製、キーゼルゲル60、5g)上でクロマトグ
ラフィーにかけ、順次CHCl3 並びにCHCl3 中の3%及び
5%MeOHで溶離した。所望画分を一緒にして真空で濃縮
すると表題生成物43.5mg(27%)が得られた。
【0128】MP 145℃; IRνmax (KBr)cm -1 1775, 171
0, 1490; UV λmax (MeOH) nm(ε)305 (25500); FAB-M
Sm/z 669 (M+H) + . 実施例37 7−アミノ−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキ
シ−3−メチルベンゾイミダゾール−3−イオ−1−イ
ル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−
カルボキシラート(VIc) 化合物Vc(320mg)、トリフルオロ酢酸(2ml )、
アニソール(0.5ml)のCH2Cl2(0.5ml)中の混合物
を室温で1時間かくはんし、イソプロピルエーテル(1
0ml)で希釈すると表題生成物230mgが沈殿した。 実施例38 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−メチル−1−カルボキシエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシ−3−メチルベンゾイミダゾール−3−イオ
−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシラート(Ip) (Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−メチル−1−t−ブトキシカルボニル
エトキシイミノ)酢酸(137mg、0.24ミリモル)の
CH2Cl2(1.5ml )中の冷溶液(−10℃)にPCl5(4
9mg、0.24ミリモル)を加え、混合物を同温度で40
分間かくはんした。N,O−ビス(トリメチルシリル)
アセトアミド(148μl、0.6ミリモル)を化合物VI
c (230mg)のCH2Cl2(1.5ml )中の懸濁液に氷浴
中の冷却下に加え、混合物を10分間かくはんした。化
合物VIc を含む混合物に前に調製した酸塩化物溶液を加
えた。生じた混合物を−10℃で30分間、次いで0℃
で30分間かくはんし、真空下に濃縮した。トリフルオ
ロ酢酸(2ml )及びアニソール(0.4ml )を残留物
に加え、混合物を室温で1時間かくはんした。イソプロ
ピルエーテルによる希釈により粗表題生成物が沈殿とし
て得られた。粗生成物をPrepC18カラム(ウォーターズ
製、20×300mm)上のカラムクロマトグラフィーに
より20%MeOH水溶液で溶離することにより精製し、真
空下の濃縮及び凍結乾燥後に表題生成物24mgが得られ
た。
0, 1490; UV λmax (MeOH) nm(ε)305 (25500); FAB-M
Sm/z 669 (M+H) + . 実施例37 7−アミノ−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキ
シ−3−メチルベンゾイミダゾール−3−イオ−1−イ
ル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−
カルボキシラート(VIc) 化合物Vc(320mg)、トリフルオロ酢酸(2ml )、
アニソール(0.5ml)のCH2Cl2(0.5ml)中の混合物
を室温で1時間かくはんし、イソプロピルエーテル(1
0ml)で希釈すると表題生成物230mgが沈殿した。 実施例38 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−メチル−1−カルボキシエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシ−3−メチルベンゾイミダゾール−3−イオ
−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェ
ム−4−カルボキシラート(Ip) (Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−メチル−1−t−ブトキシカルボニル
エトキシイミノ)酢酸(137mg、0.24ミリモル)の
CH2Cl2(1.5ml )中の冷溶液(−10℃)にPCl5(4
9mg、0.24ミリモル)を加え、混合物を同温度で40
分間かくはんした。N,O−ビス(トリメチルシリル)
アセトアミド(148μl、0.6ミリモル)を化合物VI
c (230mg)のCH2Cl2(1.5ml )中の懸濁液に氷浴
中の冷却下に加え、混合物を10分間かくはんした。化
合物VIc を含む混合物に前に調製した酸塩化物溶液を加
えた。生じた混合物を−10℃で30分間、次いで0℃
で30分間かくはんし、真空下に濃縮した。トリフルオ
ロ酢酸(2ml )及びアニソール(0.4ml )を残留物
に加え、混合物を室温で1時間かくはんした。イソプロ
ピルエーテルによる希釈により粗表題生成物が沈殿とし
て得られた。粗生成物をPrepC18カラム(ウォーターズ
製、20×300mm)上のカラムクロマトグラフィーに
より20%MeOH水溶液で溶離することにより精製し、真
空下の濃縮及び凍結乾燥後に表題生成物24mgが得られ
た。
【0129】MP >180 ℃( 分解); IR νmax (KBr)cm -1
1760, 1600(ブロード);UV λmax (pH 7 緩衝液) nm(
ε)296 (33000); FAB-MS m/z 658 (M+H) +; 1H NMR (4
00MHz, D2O+NaHCO3)δ 1.49 and 1.51 (3H, 各,s), 3.
62 (1H, d, J=18 Hz), 3.67 (1H, d, J=18 Hz), 3.94
(3H, s), 5.05 (2H, m), 5.26 (1H, d, J=5.0 Hz),5.83
(1H, d, J=5.0Hz), 6.06 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=16
Hz), 6.99 (1H, s)7.08 (2H, s), 8.83 (1H, s). 実施例39 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブドキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−(3,4−ジアセトキシフェ
ネチルジメチルアンモニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラートヨージド
(XIj) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブドキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−ヨード−3−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(Xa)
(850mg、0.78ミリモル)のCCl4(2ml )及びエ
ーテル(5ml )中の冷溶液に(3,4−ジアセトキシ
フェネチル)ジメチルアミン(190mg、0.72ミリモ
ル)のエーテル(3ml )中の溶液を加え、生じた混合
物を氷浴中の冷却下に15分間かくはんした。生じた沈
殿を濾過により捕集し、イソプロピルエーテルで洗浄す
ると表題化合物482mgが濃黄色粉末として得られた。
1760, 1600(ブロード);UV λmax (pH 7 緩衝液) nm(
ε)296 (33000); FAB-MS m/z 658 (M+H) +; 1H NMR (4
00MHz, D2O+NaHCO3)δ 1.49 and 1.51 (3H, 各,s), 3.
62 (1H, d, J=18 Hz), 3.67 (1H, d, J=18 Hz), 3.94
(3H, s), 5.05 (2H, m), 5.26 (1H, d, J=5.0 Hz),5.83
(1H, d, J=5.0Hz), 6.06 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=16
Hz), 6.99 (1H, s)7.08 (2H, s), 8.83 (1H, s). 実施例39 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブドキ
シカルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−(3,4−ジアセトキシフェ
ネチルジメチルアンモニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラートヨージド
(XIj) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブドキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−ヨード−3−プロペン−1−
イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(Xa)
(850mg、0.78ミリモル)のCCl4(2ml )及びエ
ーテル(5ml )中の冷溶液に(3,4−ジアセトキシ
フェネチル)ジメチルアミン(190mg、0.72ミリモ
ル)のエーテル(3ml )中の溶液を加え、生じた混合
物を氷浴中の冷却下に15分間かくはんした。生じた沈
殿を濾過により捕集し、イソプロピルエーテルで洗浄す
ると表題化合物482mgが濃黄色粉末として得られた。
【0130】IR νmax (KBr)cm -1 1780, 1720, 1680. 実施例40 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(3,4−ジ
ヒドロキシフェネチルジメチルアンモニオ−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(Ig) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブドキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−(3,4−ジアセトキシフェ
ネチルジメチルアンモニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(XIj)(4
80mg)及びアニソール(1ml )のCH2Cl2(2ml )
中の氷冷混合物にトリフルオロ酢酸(7ml)を加え
た。混合物を室温で1時間放置し、イソプロピルエーテ
ル(30ml )で希釈した。沈殿を濾過により捕集する
と黄色粉末333mgが得られ、それをリン酸塩緩衝液
( pH7、0.33M、25ml )中に溶解した。溶液に
アセチルエステラーゼ(シグマ製、1.5ml ;80単
位)を加えた。混合物をNaHCO3 又はクエン酸の添加に
より pH6.9〜7.3に維持し、反応を2時間以上HPL
Cによりモニターした。混合物を濾過し、2N−HCl
で pH4になし、HP−20(20ml )のカラム上に
吸着させた。カラムを水(250ml )及び40%MeOH
水溶液(300ml )で溶離し、後者の溶出液をの濃縮
すると黄色粉末136mgが得られ、それを、炭酸水素ナ
トリウム(40mg)を含む水(1.5ml )で溶解した。
溶液をPreparative C−18(ウォーターズ製、100
ml )のカラム上に吸着させ、カラムを水で溶離した。
溶出液をUV吸収(254nm)によりモニターし、分画
溶出液をHPLC分析により調べた。所望画分を2N−
HClにより酸性( pH3)になし、HP−20(30
ml)のカラムに通した。水で洗浄した後、カラムを4
0%MeOH水溶液で溶離し、溶離剤を濃縮すると表題生成
物95mgが淡黄色粉末として得られた(16.5%収
率)。
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(3,4−ジ
ヒドロキシフェネチルジメチルアンモニオ−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(Ig) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−(1−t−ブドキシ
カルボニル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミ
ド〕−3−〔(E)−3−(3,4−ジアセトキシフェ
ネチルジメチルアンモニオ)−1−プロペン−1−イ
ル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(XIj)(4
80mg)及びアニソール(1ml )のCH2Cl2(2ml )
中の氷冷混合物にトリフルオロ酢酸(7ml)を加え
た。混合物を室温で1時間放置し、イソプロピルエーテ
ル(30ml )で希釈した。沈殿を濾過により捕集する
と黄色粉末333mgが得られ、それをリン酸塩緩衝液
( pH7、0.33M、25ml )中に溶解した。溶液に
アセチルエステラーゼ(シグマ製、1.5ml ;80単
位)を加えた。混合物をNaHCO3 又はクエン酸の添加に
より pH6.9〜7.3に維持し、反応を2時間以上HPL
Cによりモニターした。混合物を濾過し、2N−HCl
で pH4になし、HP−20(20ml )のカラム上に
吸着させた。カラムを水(250ml )及び40%MeOH
水溶液(300ml )で溶離し、後者の溶出液をの濃縮
すると黄色粉末136mgが得られ、それを、炭酸水素ナ
トリウム(40mg)を含む水(1.5ml )で溶解した。
溶液をPreparative C−18(ウォーターズ製、100
ml )のカラム上に吸着させ、カラムを水で溶離した。
溶出液をUV吸収(254nm)によりモニターし、分画
溶出液をHPLC分析により調べた。所望画分を2N−
HClにより酸性( pH3)になし、HP−20(30
ml)のカラムに通した。水で洗浄した後、カラムを4
0%MeOH水溶液で溶離し、溶離剤を濃縮すると表題生成
物95mgが淡黄色粉末として得られた(16.5%収
率)。
【0131】MP >155℃( 分解); UV λmax (pH 7 緩衝
液) nm( ε): 292 (23600); IR νma x (KBr)cm -1 177
0, 1670, 1590, 1530; 1H NMR (D2O+NaHCO3)δ 1.50 (3
H, s),1.52 (3H, s), 3.02 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.
10 (3H, s), 3.44 (2H, m), 3.70 (2H, AB q), 4.06 (2
H, d, J=7.7 Hz), 5.29 (1H, d, J=4.8 Hz) , 5.85 (1
H, d, J=4.8 Hz), 5.95 (1H, dt, J=15.4 & 7.7 Hz),
6.74 (1H, dd, J=8.1 & 2.0 Hz), 6.83 (1H, d, J=2.0
Hz), 6.89 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J=15.4 H
z), 7.00 (1H, s); FAB-MS m/z 675 (M+1) + . 実施例41 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシベンゾイミダゾール)−1−イル)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート(XIb) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−ヨード−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(Xd)(123mg、0.1ミリモル)及び5,6−
ジヒドロキシベンゾイミダゾール(20mg、0.13ミリ
モル)のDMF(0.15ml )中の混合物を室温で1時
間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。溶液をチオ硫酸
ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物125
mg(100%収率)が得られた。
液) nm( ε): 292 (23600); IR νma x (KBr)cm -1 177
0, 1670, 1590, 1530; 1H NMR (D2O+NaHCO3)δ 1.50 (3
H, s),1.52 (3H, s), 3.02 (2H, m), 3.09 (3H, s), 3.
10 (3H, s), 3.44 (2H, m), 3.70 (2H, AB q), 4.06 (2
H, d, J=7.7 Hz), 5.29 (1H, d, J=4.8 Hz) , 5.85 (1
H, d, J=4.8 Hz), 5.95 (1H, dt, J=15.4 & 7.7 Hz),
6.74 (1H, dd, J=8.1 & 2.0 Hz), 6.83 (1H, d, J=2.0
Hz), 6.89 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.98 (1H, d, J=15.4 H
z), 7.00 (1H, s); FAB-MS m/z 675 (M+1) + . 実施例41 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシベンゾイミダゾール)−1−イル)−1−プ
ロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラ
ート(XIb) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−ヨード−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシ
ラート(Xd)(123mg、0.1ミリモル)及び5,6−
ジヒドロキシベンゾイミダゾール(20mg、0.13ミリ
モル)のDMF(0.15ml )中の混合物を室温で1時
間かくはんし、酢酸エチルで希釈した。溶液をチオ硫酸
ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濃縮乾固すると表題化合物125
mg(100%収率)が得られた。
【0132】IRνmax (KBr)cm -1 1780, 1710, 1670. 実施例42 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシベンゾイミダゾ
ール−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セ
フェム−4−カルボン酸(Ir) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト(XIb)(125mg)をトリフルオロ酢酸(TFA、1.
2ml )中に溶離し、室温で1時間かくはんし、イソプ
ロピルエーテルで希釈すると粗生成物63mgが沈殿し
た。生成物をPrepC18(ウーターズ製)のカラム上で水
及び水中の5%アセトニトリルを溶離剤としてクロマト
グラフィーにかけた。HPLC* により調べて所望画分
を一緒にして濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物7mg
(13%収率)が得られた。
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシベンゾイミダゾ
ール−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セ
フェム−4−カルボン酸(Ir) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジ
ヒドロキシベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プロ
ペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラー
ト(XIb)(125mg)をトリフルオロ酢酸(TFA、1.
2ml )中に溶離し、室温で1時間かくはんし、イソプ
ロピルエーテルで希釈すると粗生成物63mgが沈殿し
た。生成物をPrepC18(ウーターズ製)のカラム上で水
及び水中の5%アセトニトリルを溶離剤としてクロマト
グラフィーにかけた。HPLC* により調べて所望画分
を一緒にして濃縮し、凍結乾燥すると表題化合物7mg
(13%収率)が得られた。
【0133】MP >170 ℃( 分解); IR νmax (KBr)cm -1
1760, 1600(ブロード);UV λmax (pH 7 緩衝液) nm(
ε)294 (22500), 264(肩, 14500); FAB-MS m/z 558 (M+
H)+ , 580 (M+Na)+ ; 1H NMR (400 MHz, D2O+NaHCO3)δ
3.56 (2H, br s), 4.86 (2H, br d, J=6 Hz), 5.22 (1
H, d, J=5 Hz) , 5.82 (1H, d, J=5 Hz), 5.9-6.0(1
H, m), 6.68 (1H, d, J=16 Hz), 6.96, 6.99, 7.16 及
び7.98 (1H 各 s).* カラム:センシュ(Senshu) Pak SSC−ODS−2
62 6φ×100mm、溶媒MeCN− pH7緩衝液(6:
50)、流量1ml /分、検出254nm、保持時間4.3
分。 実施例43 ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(2,6−ジヒドロ
−7−ヒドロキシ−6−オキソ−イソキノリン−2−イ
ル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−
カルボキシラート(XIm) 6,7−ジヒドロキシイソキノリン(210mg、1.3ミ
リモル)のDMF(5ml )中の氷冷溶液にジフェニル
メチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトア
ミド〕−3−〔(E)−3−ヨード−3−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(Xb)
(1.4g、1.18ミリモル)を加え、混合物を氷浴中の
冷却下に1時間かくはんした。混合物を5%チオ硫酸ナ
トリウム水溶液(100ml )のかくはん溶液に滴加す
ると粗生成物が沈殿し、それを濾過により捕集し、クロ
ロホルム中に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、MgSO
4 上で乾燥し、濃縮すると黄色粉末1.38gが得られ、
それをカムクロマトグラフィー〔キーゼルゲル60、2
5g;クロロホルム/クロロホルム−メタノール(10
/1)で溶離〕にかけると表題生成物730mgが黄色粉
末として得られた。
1760, 1600(ブロード);UV λmax (pH 7 緩衝液) nm(
ε)294 (22500), 264(肩, 14500); FAB-MS m/z 558 (M+
H)+ , 580 (M+Na)+ ; 1H NMR (400 MHz, D2O+NaHCO3)δ
3.56 (2H, br s), 4.86 (2H, br d, J=6 Hz), 5.22 (1
H, d, J=5 Hz) , 5.82 (1H, d, J=5 Hz), 5.9-6.0(1
H, m), 6.68 (1H, d, J=16 Hz), 6.96, 6.99, 7.16 及
び7.98 (1H 各 s).* カラム:センシュ(Senshu) Pak SSC−ODS−2
62 6φ×100mm、溶媒MeCN− pH7緩衝液(6:
50)、流量1ml /分、検出254nm、保持時間4.3
分。 実施例43 ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(2,6−ジヒドロ
−7−ヒドロキシ−6−オキソ−イソキノリン−2−イ
ル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−
カルボキシラート(XIm) 6,7−ジヒドロキシイソキノリン(210mg、1.3ミ
リモル)のDMF(5ml )中の氷冷溶液にジフェニル
メチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−トリチルオキシイミノアセトア
ミド〕−3−〔(E)−3−ヨード−3−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(Xb)
(1.4g、1.18ミリモル)を加え、混合物を氷浴中の
冷却下に1時間かくはんした。混合物を5%チオ硫酸ナ
トリウム水溶液(100ml )のかくはん溶液に滴加す
ると粗生成物が沈殿し、それを濾過により捕集し、クロ
ロホルム中に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、MgSO
4 上で乾燥し、濃縮すると黄色粉末1.38gが得られ、
それをカムクロマトグラフィー〔キーゼルゲル60、2
5g;クロロホルム/クロロホルム−メタノール(10
/1)で溶離〕にかけると表題生成物730mgが黄色粉
末として得られた。
【0134】IRνmax (KBr)cm -1 1760, 1690, 1650, 1
500. 実施例44 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(2,6−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−
6−オキソ−イソキノリン−2−イル)−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボン酸(Is) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−(2,6−ジ
ヒドロ−7−ヒドロキシ−6−オキソ−イソキノリン−
2−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム
−4−カルボキシラート(XIm) (730mg)及びアニソ
ール(0.5ml )のCH2Cl2(0.5ml )中の氷冷混合物
にTFA(5ml )を加えた。混合物を室温で1時間放
置し、イソプロピルエーテル(50ml )で希釈した。
沈殿を濾過により捕集すると黄色粉末420mgが得ら
れ、それを少量の水中に炭酸水素ナトリウ(120mg)
の添加により溶解させた。溶液をPrepC18(ウォーター
ズ製、100ml)のカラム上に吸着させ、カラムを順
次水及び10%MeOH水溶液で溶離した。溶出液をUV吸
収(254nm)によりモニターし、分画した溶出液をH
PLC* により調べた。所望画分を一緒にし、濃縮して
MeOHを除去し、2N−HClにより酸性( pH3)にし
た。溶液をHP−20(30ml )のカラムに通した。
水で溶離した後、カラムを50%MeOH水溶液で溶離し
た。溶出液を濃縮すると表題生成物26mgが淡黄色粉末
として得られた。(7.6%収率)。
500. 実施例44 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(2,6−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−
6−オキソ−イソキノリン−2−イル)−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボン酸(Is) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−トリチルオキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−(2,6−ジ
ヒドロ−7−ヒドロキシ−6−オキソ−イソキノリン−
2−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム
−4−カルボキシラート(XIm) (730mg)及びアニソ
ール(0.5ml )のCH2Cl2(0.5ml )中の氷冷混合物
にTFA(5ml )を加えた。混合物を室温で1時間放
置し、イソプロピルエーテル(50ml )で希釈した。
沈殿を濾過により捕集すると黄色粉末420mgが得ら
れ、それを少量の水中に炭酸水素ナトリウ(120mg)
の添加により溶解させた。溶液をPrepC18(ウォーター
ズ製、100ml)のカラム上に吸着させ、カラムを順
次水及び10%MeOH水溶液で溶離した。溶出液をUV吸
収(254nm)によりモニターし、分画した溶出液をH
PLC* により調べた。所望画分を一緒にし、濃縮して
MeOHを除去し、2N−HClにより酸性( pH3)にし
た。溶液をHP−20(30ml )のカラムに通した。
水で溶離した後、カラムを50%MeOH水溶液で溶離し
た。溶出液を濃縮すると表題生成物26mgが淡黄色粉末
として得られた。(7.6%収率)。
【0135】MP >175 ℃( 分解); IR νmax (KBr)cm -1
1740, 1640, 1600, 1520; UV λma x (pH 7 緩衝液) nm
(ε) 254 (33500), 282 (30700)及び 357 (17500); 1H
-NMR(400 MHz D2O + NaHCO3 )δ 3.65 (2H, ABq), 5.02
(2H, br d, J=7 Hz ), 5.27 (1H, d, J=5 Hz), 5.85
(1H, d, J=5 Hz), 6.10 (1H, dt, J=16 & 7 Hz), 6.86
(1H, d, J=16 Hz), 6.91 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.29
(1H, s), 7.60 (1H,d, J=7 Hz), 7.81 (1H, br d, J=7
Hz) 8.68 (1H, br s); FAB-MS m/z 569 (M+H)+ .* カラム;センシュPak SSC−ODS−262 6
φ×100mm;溶媒、CH 3CN −0.5% H3PO4(10:9
0);流量1ml /分;検出254nm;保持時間、7.1
分。 実施例45 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロ
キシベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プロペン−
1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(XI
n) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔(E)−3−ヨード−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(X
b)(553mg、0.577ミリモル)のDMF(2ml )
中の溶液に5,6−ジヒドロキシベンゾイミダゾール
(113mg、0.753ミリモル)を室温で加え、混合物
を1時間かくはんした。混合物を酢酸エチル(300m
l )で希釈し、水(50ml )で洗浄した。有機層を分
離し、MgSO4 上で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させる
と無定形粉末が得られた。粉末をシリカゲル〔メルク製
キーゼルゲル60、20g〕のカラム上でクロマトグラ
フィーにかけ、カラムを順次CHCl3 、1%MeOH/CHCl 3
及び3%MeOH/CHCl3 で溶離した。溶出液をTLCによ
りモニターして所望生成物を含む画分を一緒にした。減
圧下に蒸発させると表題生成物165mg(29%収率)
が無定形粉末として得られた。
1740, 1640, 1600, 1520; UV λma x (pH 7 緩衝液) nm
(ε) 254 (33500), 282 (30700)及び 357 (17500); 1H
-NMR(400 MHz D2O + NaHCO3 )δ 3.65 (2H, ABq), 5.02
(2H, br d, J=7 Hz ), 5.27 (1H, d, J=5 Hz), 5.85
(1H, d, J=5 Hz), 6.10 (1H, dt, J=16 & 7 Hz), 6.86
(1H, d, J=16 Hz), 6.91 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.29
(1H, s), 7.60 (1H,d, J=7 Hz), 7.81 (1H, br d, J=7
Hz) 8.68 (1H, br s); FAB-MS m/z 569 (M+H)+ .* カラム;センシュPak SSC−ODS−262 6
φ×100mm;溶媒、CH 3CN −0.5% H3PO4(10:9
0);流量1ml /分;検出254nm;保持時間、7.1
分。 実施例45 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロ
キシベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プロペン−
1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(XI
n) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔(E)−3−ヨード−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート(X
b)(553mg、0.577ミリモル)のDMF(2ml )
中の溶液に5,6−ジヒドロキシベンゾイミダゾール
(113mg、0.753ミリモル)を室温で加え、混合物
を1時間かくはんした。混合物を酢酸エチル(300m
l )で希釈し、水(50ml )で洗浄した。有機層を分
離し、MgSO4 上で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させる
と無定形粉末が得られた。粉末をシリカゲル〔メルク製
キーゼルゲル60、20g〕のカラム上でクロマトグラ
フィーにかけ、カラムを順次CHCl3 、1%MeOH/CHCl 3
及び3%MeOH/CHCl3 で溶離した。溶出液をTLCによ
りモニターして所望生成物を含む画分を一緒にした。減
圧下に蒸発させると表題生成物165mg(29%収率)
が無定形粉末として得られた。
【0136】IRνmax (KBr)cm -1 1775, 1715, 1680, 1
490; UV λmax (MeOH ) nm (ε) 299 (22700); 1H-NMR
(400 MHz CDCl3 )δ 3.29 (1H, d,J-16 Hz), 3.34 (1H,
d,J=16 Hz ), 4.02 (3H, s ), 4.46 (2H, m), 5.01 (1
H, d, J=5 Hz), 5.76 (1H,m), 5.92 (1H, dd, J=5 & 9
Hz), 6.72 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, d,J=16
Hz), 6.93 (1H, s ), 7.03 (1H, m); FAB-MS m/z 980
(M+H)+ , 1002 (M+Na) + . 実施例46 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロ
キシ−3−メチルベンゾイミダゾール−3−イオ−1−
イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4
−カルボキシラート ヨージド(XIo)ジフェニルメチル
7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシベンゾイミダ
ゾール−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−
セフェム−4−カルボキシラート(IXn) (153mg、0.
156ミリモル)及びヨウ化メチル(3ml )を室温で
一夜かくはんし、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲル(メルク製キーゼルゲル60、10g)のカ
ラム上でクロマトグラフィーにかけ、カラムを順次CHCl
3 、5%MeOH/CHCl3 、10%MeOH/CHCl3 及び20%
MeOH/CHCl3 で溶離した。溶出液をTLCによりモニタ
ーして所望画分を一緒にした。一緒にした画分を減圧下
に濃縮すると表題生成物70mg(45%収率)が無定形
粉末とし得られた。
490; UV λmax (MeOH ) nm (ε) 299 (22700); 1H-NMR
(400 MHz CDCl3 )δ 3.29 (1H, d,J-16 Hz), 3.34 (1H,
d,J=16 Hz ), 4.02 (3H, s ), 4.46 (2H, m), 5.01 (1
H, d, J=5 Hz), 5.76 (1H,m), 5.92 (1H, dd, J=5 & 9
Hz), 6.72 (1H, s), 6.79 (1H, s), 6.91 (1H, d,J=16
Hz), 6.93 (1H, s ), 7.03 (1H, m); FAB-MS m/z 980
(M+H)+ , 1002 (M+Na) + . 実施例46 ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノア
セトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロ
キシ−3−メチルベンゾイミダゾール−3−イオ−1−
イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4
−カルボキシラート ヨージド(XIo)ジフェニルメチル
7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3
−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシベンゾイミダ
ゾール−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−
セフェム−4−カルボキシラート(IXn) (153mg、0.
156ミリモル)及びヨウ化メチル(3ml )を室温で
一夜かくはんし、混合物を減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲル(メルク製キーゼルゲル60、10g)のカ
ラム上でクロマトグラフィーにかけ、カラムを順次CHCl
3 、5%MeOH/CHCl3 、10%MeOH/CHCl3 及び20%
MeOH/CHCl3 で溶離した。溶出液をTLCによりモニタ
ーして所望画分を一緒にした。一緒にした画分を減圧下
に濃縮すると表題生成物70mg(45%収率)が無定形
粉末とし得られた。
【0137】IRνmax (KBr)cm -1 1775, 1715, 1680, 1
490; UV λmax (CH2Cl2) nm(ε)306(32200); FAB-MSm/z
994 (M)+ . 実施例47 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5 ,6−ジヒドロキシ−3 −メチルベ
ンゾイミダゾール−3−イオ−1−イル)−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(It) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒド
ロキシ−3−メチルベンゾイミダゾール−3−イオ−1
−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−
4−カルボキシラートヨージド(XIo、67mg、0.07ミ
リモル)、アニソール(0.5ml )及びTFA(1ml
)の混合物を室温で1時間かくはんした。混合物をイ
ソプロピルエーテルで希釈すると粗生成物が沈殿した。
粗生成物をPrep C18のカラム(ウーターズ製、20×
300mm)でクロマトグラフィーにかけ、カラムを順次
10%MeOH/H2O 、15%MeOH/H2O 及び20%MeOH/
H2O で溶離した。溶出液を254nmにおけるUV吸収に
よりモニターし、UV吸収を示す画分をさらにHPLC
* により調べた。所望生成物を含む画分を一緒にして真
空で濃縮した。濃縮物を凍結乾燥すると表題生成物9mg
(23%収率)が得られた。
490; UV λmax (CH2Cl2) nm(ε)306(32200); FAB-MSm/z
994 (M)+ . 実施例47 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5 ,6−ジヒドロキシ−3 −メチルベ
ンゾイミダゾール−3−イオ−1−イル)−1−プロペ
ン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラート
(It) ジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノ
アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒド
ロキシ−3−メチルベンゾイミダゾール−3−イオ−1
−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム−
4−カルボキシラートヨージド(XIo、67mg、0.07ミ
リモル)、アニソール(0.5ml )及びTFA(1ml
)の混合物を室温で1時間かくはんした。混合物をイ
ソプロピルエーテルで希釈すると粗生成物が沈殿した。
粗生成物をPrep C18のカラム(ウーターズ製、20×
300mm)でクロマトグラフィーにかけ、カラムを順次
10%MeOH/H2O 、15%MeOH/H2O 及び20%MeOH/
H2O で溶離した。溶出液を254nmにおけるUV吸収に
よりモニターし、UV吸収を示す画分をさらにHPLC
* により調べた。所望生成物を含む画分を一緒にして真
空で濃縮した。濃縮物を凍結乾燥すると表題生成物9mg
(23%収率)が得られた。
【0138】MP >145 ℃; IRνmax (KBr)cm -1 1760, 1
600, 1530; UV λmax (pH 7 緩衝液) nm (ε) 296 (300
00), 1H-NMR (400 MHz D2O +CD3OD+NaHCO3 )δ 3.61 (1
H, d, J=17 Hz), 3.67 (1H, d, J=17 Hz ), 3.94 (3H,
s), 3.98 (3H, s), 5.00 (2H, m), 5.21 (1H, d, J=15
Hz), 5.80 (1H, d,J=5 Hz), 5.99-6.11 (1H, m), 6.86
(1H, d, J=16 Hz), 6.93 (2H, m ), 6.97 (1H, s); FAB
-MS m/z 586 (M+H)+. * カラム;センシュPak SSC−ODS−262 6
φ×100mm;溶媒、CH 3CN − pH3.5リン酸塩緩衝液
(13:87);流量、0.6ml /分;検出、254n
m;保持時間、5.2分。 実施例48 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシベンゾイミダゾ
ール−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セ
フェム−4−カルボン酸(Iu) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキ
シベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラトー(XIn)
(171mg、0.175ミリモル)、アニソール(0.5m
l )及びTFA(4ml )の混合物を室温で1時間かく
はんした。混合物をイソプロピルエーテルで希釈すると
粗生成物が沈殿した。生成物をPrepC18のカラム(ウォ
ーターズ製、20×300mm)でクロマトグラフィーに
かけ、カラムを順次10%MeOH/H2O 、15%MeOH/H2
O 及び25%MeOH/H2O で溶離した。溶出液を254nm
におけるUV吸収によりモニターし、UV吸収を示す画
分をさらにHPLC* により調べた。所望生成物を含む
画分を一緒にして真空で濃縮した。濃縮物を凍結乾燥す
ると表題生成物52mg(52%収率)が得られた。
600, 1530; UV λmax (pH 7 緩衝液) nm (ε) 296 (300
00), 1H-NMR (400 MHz D2O +CD3OD+NaHCO3 )δ 3.61 (1
H, d, J=17 Hz), 3.67 (1H, d, J=17 Hz ), 3.94 (3H,
s), 3.98 (3H, s), 5.00 (2H, m), 5.21 (1H, d, J=15
Hz), 5.80 (1H, d,J=5 Hz), 5.99-6.11 (1H, m), 6.86
(1H, d, J=16 Hz), 6.93 (2H, m ), 6.97 (1H, s); FAB
-MS m/z 586 (M+H)+. * カラム;センシュPak SSC−ODS−262 6
φ×100mm;溶媒、CH 3CN − pH3.5リン酸塩緩衝液
(13:87);流量、0.6ml /分;検出、254n
m;保持時間、5.2分。 実施例48 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキシベンゾイミダゾ
ール−1−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セ
フェム−4−カルボン酸(Iu) ジフェニルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔(E)−3−(5,6−ジヒドロキ
シベンゾイミダゾール−1−イル)−1−プロペン−1
−イル〕−3−セフェム−4−カルボキシラトー(XIn)
(171mg、0.175ミリモル)、アニソール(0.5m
l )及びTFA(4ml )の混合物を室温で1時間かく
はんした。混合物をイソプロピルエーテルで希釈すると
粗生成物が沈殿した。生成物をPrepC18のカラム(ウォ
ーターズ製、20×300mm)でクロマトグラフィーに
かけ、カラムを順次10%MeOH/H2O 、15%MeOH/H2
O 及び25%MeOH/H2O で溶離した。溶出液を254nm
におけるUV吸収によりモニターし、UV吸収を示す画
分をさらにHPLC* により調べた。所望生成物を含む
画分を一緒にして真空で濃縮した。濃縮物を凍結乾燥す
ると表題生成物52mg(52%収率)が得られた。
【0139】MP >190 ℃( 分解); IR νmax (KBr)cm -1
1775, 1590, 1530; UV λmax (pH7 緩衝液) nm (ε) 2
94 (31300), 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6 )δ 3.82 (3H,
s,), 4.85 (2H, d, J=5 Hz ), 5.13 (1H, d, J=5 Hz),
5.72 (1H, dd, J=5 & 9 Hz), 6.11 (1H, m), 6.73 (1H,
s), 6.84 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=16 Hz), 6.94(1
H, s ), 7.21 (2H, s), 7.88 (1H, s ), 8.70 (1H, s
), 8.85 (1H, s); 9.61 (1H, d, J=9 Hz); FAB-MS m/z
572 (M+H)+ .* カラム;センシュPak SSC−ODS−262 6
φ×100mm;溶媒、CH 3CN − pH3.5リン酸塩緩衝液
(13:87);流量、0.6ml /分;検出、254n
m;保持時間、3.9分。 実施例49 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(2,6−ジ
ヒドロ−7−ヒドロキシ−6−オキソ−イソキノリン−
2−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム
−4−カルボン酸(Iv) 6,7−ジヒドロキシイソキノリン(100mg、0.62
ミリモル)のDMF(4ml )中の氷冷溶液にジフェニ
ルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシカルボニ
ル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕−3−
〔(E)−3−ヨード−1−プロペン−1−イル〕−3
−セフェム−4−カルボキシラート(Xa)(600mg、0.
55ミリモル)を加えた。混合物を冷却下に30分間か
くはんし、チオ硫酸ナトリウム水溶液(5%溶液、10
0ml )の冷溶液中へかくはん下に注加すると沈殿が得
られ、それを濾過により捕集し、水で洗浄し、塩化メチ
レン中に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると無定形粉末5
97mgが得られ、それを、アニソール(0.5ml )を含
む塩化メチレン(1ml )中に溶解した。溶液に氷浴中
で冷却しながらトリフルオロ酢酸(5ml )を加えた。
生じた混合物を室温で1時間かくはんし、真空で濃縮し
た。濃縮物をイソプロピルエーテルで希釈すると沈殿が
得られ、それを濾過により分離すると黄色粉末399mg
が得られた。粗黄色生成物(520mg)を、炭酸水素ナ
トリウム(100mg)を含む水(2ml )中に溶解し、
沈殿をPrepC18のカラム(ウォーターズ製、55〜10
5μ、R/N20594、80ml )上に吸着させた。
カラムを水で溶離し、溶出液を254nmにおけるUV吸
収によりモニターした。分画溶出液をHPLC(カラ
ム:SSC−ODS−262、6×100mm;移動相:
CH3CN /0.5%H3PO4 (15/85);RT10.9分)
により調べた。所望画分を一緒にして2N−塩酸で酸性
にした。酸性にした溶液をダイヤイオン(Diaion)HP−
20(20ml )のカラムに通し、水で洗浄した後、カ
ラムを50%メタノール水溶液で溶離した。所望画分を
濃縮すると表題生成物71mgが淡黄色粉末として得られ
た(20%)。
1775, 1590, 1530; UV λmax (pH7 緩衝液) nm (ε) 2
94 (31300), 1H-NMR (400 MHz DMSO-d6 )δ 3.82 (3H,
s,), 4.85 (2H, d, J=5 Hz ), 5.13 (1H, d, J=5 Hz),
5.72 (1H, dd, J=5 & 9 Hz), 6.11 (1H, m), 6.73 (1H,
s), 6.84 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=16 Hz), 6.94(1
H, s ), 7.21 (2H, s), 7.88 (1H, s ), 8.70 (1H, s
), 8.85 (1H, s); 9.61 (1H, d, J=9 Hz); FAB-MS m/z
572 (M+H)+ .* カラム;センシュPak SSC−ODS−262 6
φ×100mm;溶媒、CH 3CN − pH3.5リン酸塩緩衝液
(13:87);流量、0.6ml /分;検出、254n
m;保持時間、3.9分。 実施例49 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(1−カルボキシ−1−メチルエトキシイミ
ノ)アセトアミド〕−3−〔(E)−3−(2,6−ジ
ヒドロ−7−ヒドロキシ−6−オキソ−イソキノリン−
2−イル)−1−プロペン−1−イル〕−3−セフェム
−4−カルボン酸(Iv) 6,7−ジヒドロキシイソキノリン(100mg、0.62
ミリモル)のDMF(4ml )中の氷冷溶液にジフェニ
ルメチル7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチア
ゾール−4−イル)−2−(1−t−ブトキシカルボニ
ル−1−メチルエトキシイミノ)アセトアミド〕−3−
〔(E)−3−ヨード−1−プロペン−1−イル〕−3
−セフェム−4−カルボキシラート(Xa)(600mg、0.
55ミリモル)を加えた。混合物を冷却下に30分間か
くはんし、チオ硫酸ナトリウム水溶液(5%溶液、10
0ml )の冷溶液中へかくはん下に注加すると沈殿が得
られ、それを濾過により捕集し、水で洗浄し、塩化メチ
レン中に溶解した。溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると無定形粉末5
97mgが得られ、それを、アニソール(0.5ml )を含
む塩化メチレン(1ml )中に溶解した。溶液に氷浴中
で冷却しながらトリフルオロ酢酸(5ml )を加えた。
生じた混合物を室温で1時間かくはんし、真空で濃縮し
た。濃縮物をイソプロピルエーテルで希釈すると沈殿が
得られ、それを濾過により分離すると黄色粉末399mg
が得られた。粗黄色生成物(520mg)を、炭酸水素ナ
トリウム(100mg)を含む水(2ml )中に溶解し、
沈殿をPrepC18のカラム(ウォーターズ製、55〜10
5μ、R/N20594、80ml )上に吸着させた。
カラムを水で溶離し、溶出液を254nmにおけるUV吸
収によりモニターした。分画溶出液をHPLC(カラ
ム:SSC−ODS−262、6×100mm;移動相:
CH3CN /0.5%H3PO4 (15/85);RT10.9分)
により調べた。所望画分を一緒にして2N−塩酸で酸性
にした。酸性にした溶液をダイヤイオン(Diaion)HP−
20(20ml )のカラムに通し、水で洗浄した後、カ
ラムを50%メタノール水溶液で溶離した。所望画分を
濃縮すると表題生成物71mgが淡黄色粉末として得られ
た(20%)。
【0140】MP >220 ℃( 分解); IR νmax (KBr)cm -1
1760, 1620, 1530; UV λmax (pH7 緩衝液) nm (ε) 2
45 (33100), 255 (33100), 285 (30100),357 (16200);
1H-NMR (DMSO-d6 ) δ 1.43 (3H, s ), 1.44 (3H, s ),
3.53-3.82 (2H, AB q ),5.04 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.1
8 (1H, d J=4.7 Hz), 5.80 (1H, dd, J=4.7 & 8 Hz),
6.2-6.3 (1H, m ), 6.66 (1H, s ), 6.72 (1H,s), 6.93
(1H, d, J=16 Hz), 7.12 (1H, s); 7.46 (1H, d, J=6.
6 Hz); 7.82 (1H, d, J=6.6 Hz, 8.72 (1H,s); MS-FAB
m/z 655 (M+H)+ . 実施例50 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(2,6−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−
6−オキソ−イソキノリン−2−イル)−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボン酸(Iw) 6,7−ジヒドロキシ−イソキノリンヒドロブロミド
(290mg、1.2ミルモル)及びトリエチルアミン(1
10mg、1.09ミリモル)のDMF(6ml )中の氷冷
溶液にジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−ヨード−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボロキ
シラート(Xb) (1.05g、1.1ミリモル)を加えた。
混合物を冷却下に1時間かくはんし、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液(5%溶液、100ml )のかくはん溶液に注
加すると沈殿が生じ、それを濾過により捕集し、水で洗
浄し、クロロホルム中に溶解した。クロロホルム溶液を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を蒸発により除去すると濃褐色粉末〔IRνmax (K
Br)cm-11770、1715、1660〕1.25gが得
られ、それを、アニソール(1ml )を含む塩化メチレ
ン(2ml )中に溶解した。溶液に氷浴による冷却下に
トリフルオロ酢酸(8ml )を加えた。生じた混合物を
室温で1時間かくはんし、真空で濃縮した。濃縮物をイ
ソプロピルエーテルで希釈すると沈殿が生じ、それを濾
過により分離すると淡黄色粉末707mgが得られた。粗
生成物(700mg)を水中に懸濁し、懸濁液をHP−2
0(50ml )のカラム上に吸着させた。カラムを水及
び40%メタノール水溶液で溶離し、後者の溶出液を分
画した。画分をHPLC(カラム:SSC−ODS−2
62、6×100mm;移動相:CH3CN / pH3.5リン酸
塩緩衝液(15/85);保持時間、7.1分)により分
析し、所望画分を一緒にして減圧下に濃縮すると淡黄色
粉末163mgが得られ、それを、炭酸水素ナトリウム
(50mg)を含む小体積の水中に溶解した。溶液をPrep
C18(ウォーターズ製、90ml )のカラム上に吸着さ
せ、カラムを水及び20%メタノール水溶液で溶離し
た。溶出液を254nmにおけるUV吸収によりモニター
し、分画した。画分をHPLCにより分析し、所望画分
を一緒にして2N−塩酸で酸性になし、ダイヤイオンH
P−20(40ml )のカラムに通した。カラムを水及
び50%メタノール水溶液で溶離し、後者の溶出液を濃
縮すると表題生成物67mgが黄色粉末として得られた
(9%収率)。
1760, 1620, 1530; UV λmax (pH7 緩衝液) nm (ε) 2
45 (33100), 255 (33100), 285 (30100),357 (16200);
1H-NMR (DMSO-d6 ) δ 1.43 (3H, s ), 1.44 (3H, s ),
3.53-3.82 (2H, AB q ),5.04 (2H, d, J=5.6 Hz), 5.1
8 (1H, d J=4.7 Hz), 5.80 (1H, dd, J=4.7 & 8 Hz),
6.2-6.3 (1H, m ), 6.66 (1H, s ), 6.72 (1H,s), 6.93
(1H, d, J=16 Hz), 7.12 (1H, s); 7.46 (1H, d, J=6.
6 Hz); 7.82 (1H, d, J=6.6 Hz, 8.72 (1H,s); MS-FAB
m/z 655 (M+H)+ . 実施例50 7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−
〔(E)−3−(2,6−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−
6−オキソ−イソキノリン−2−イル)−1−プロペン
−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボン酸(Iw) 6,7−ジヒドロキシ−イソキノリンヒドロブロミド
(290mg、1.2ミルモル)及びトリエチルアミン(1
10mg、1.09ミリモル)のDMF(6ml )中の氷冷
溶液にジフェニルメチル 7−〔(Z)−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔(E)−3−ヨード−1−
プロペン−1−イル〕−3−セフェム−4−カルボロキ
シラート(Xb) (1.05g、1.1ミリモル)を加えた。
混合物を冷却下に1時間かくはんし、チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液(5%溶液、100ml )のかくはん溶液に注
加すると沈殿が生じ、それを濾過により捕集し、水で洗
浄し、クロロホルム中に溶解した。クロロホルム溶液を
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶
媒を蒸発により除去すると濃褐色粉末〔IRνmax (K
Br)cm-11770、1715、1660〕1.25gが得
られ、それを、アニソール(1ml )を含む塩化メチレ
ン(2ml )中に溶解した。溶液に氷浴による冷却下に
トリフルオロ酢酸(8ml )を加えた。生じた混合物を
室温で1時間かくはんし、真空で濃縮した。濃縮物をイ
ソプロピルエーテルで希釈すると沈殿が生じ、それを濾
過により分離すると淡黄色粉末707mgが得られた。粗
生成物(700mg)を水中に懸濁し、懸濁液をHP−2
0(50ml )のカラム上に吸着させた。カラムを水及
び40%メタノール水溶液で溶離し、後者の溶出液を分
画した。画分をHPLC(カラム:SSC−ODS−2
62、6×100mm;移動相:CH3CN / pH3.5リン酸
塩緩衝液(15/85);保持時間、7.1分)により分
析し、所望画分を一緒にして減圧下に濃縮すると淡黄色
粉末163mgが得られ、それを、炭酸水素ナトリウム
(50mg)を含む小体積の水中に溶解した。溶液をPrep
C18(ウォーターズ製、90ml )のカラム上に吸着さ
せ、カラムを水及び20%メタノール水溶液で溶離し
た。溶出液を254nmにおけるUV吸収によりモニター
し、分画した。画分をHPLCにより分析し、所望画分
を一緒にして2N−塩酸で酸性になし、ダイヤイオンH
P−20(40ml )のカラムに通した。カラムを水及
び50%メタノール水溶液で溶離し、後者の溶出液を濃
縮すると表題生成物67mgが黄色粉末として得られた
(9%収率)。
【0141】MP >187 ℃( 分解); IR νmax (KBr)cm -1
1750, 1620, 1525; λmax (pH 7緩衝液) nm (ε) 245
(35800), 255 (36100), 285 (33200), 356 (18100); 1H
-NMR (D2O)δ 3.65 (2H, br s), 3.99 (3H, s ), 5.06
(2H, br s ), 5.26 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.82 (1H, d J
=4.8 Hz), 6.07-6.15 (1H, m ), 6.86 (1H, d, J=16 H
z), 6.90 (1H, s); 7.01 (1H, s ), 7.29 (1H, s), 7.6
0 (1H, d, J=7 Hz),7.81 (1H, d, J=7 Hz); 8.87 (1H,
s); FAB-MS m/z 583 (M+H) + . 抗菌検定 この一連のセフェロスポリンの最小阻止濃度(MIC)
をミュラー・ヒントン(Mueller-Hinton) 寒天培地中で
二倍系列寒天希釈法により試験微生物32株に対して測
定した。MICの幾何平均は、次のように分類した6群
の試験微生物に対して計算し、表5中に総括した。
1750, 1620, 1525; λmax (pH 7緩衝液) nm (ε) 245
(35800), 255 (36100), 285 (33200), 356 (18100); 1H
-NMR (D2O)δ 3.65 (2H, br s), 3.99 (3H, s ), 5.06
(2H, br s ), 5.26 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.82 (1H, d J
=4.8 Hz), 6.07-6.15 (1H, m ), 6.86 (1H, d, J=16 H
z), 6.90 (1H, s); 7.01 (1H, s ), 7.29 (1H, s), 7.6
0 (1H, d, J=7 Hz),7.81 (1H, d, J=7 Hz); 8.87 (1H,
s); FAB-MS m/z 583 (M+H) + . 抗菌検定 この一連のセフェロスポリンの最小阻止濃度(MIC)
をミュラー・ヒントン(Mueller-Hinton) 寒天培地中で
二倍系列寒天希釈法により試験微生物32株に対して測
定した。MICの幾何平均は、次のように分類した6群
の試験微生物に対して計算し、表5中に総括した。
【0142】 群 微 生 物 Gp −Ia ペニシリン(PC) 感受性S.アウレウス(S. aureus) (5株) Gp −Ib ペニシリン(PC) 耐性S.アウレウス(S. aureus) (5株) Gn −Ia セフェロチン(CET) 感受性E.コリ(E.coli)(2株)、Kl. ニョー モニエ(Kl. pneumoniae) (1株)及びPr. ミラビリス(Pr.mira bilis)(2株) Gn −Ib セフェロチン(CET) 耐性E.コリ(E.coli)(3株)、及びKl. ニュ モニエ(Kl. pneumoniae) (2株) Gn −II M.モルガニイ(M. morganii) (1株)、Ent.クロアカエ(Ent.clo acae) (2株)及びSer.マルセッセンス(Ser. marcescens) (2 株) Gn −III Ps. エルジノーザ(Ps. aeruginosa)(7株) 表 5 試験管内活性 MICの幾何平均(mcg/ml) 化合物 Gp-Ia Gp-Ib Gn-Ia Gn-Ib Gn-II Gn-III (5株) (5) (5) (5) (5) (7) Ia 12.5 12.5 0.20 0.23 0.69 1.3 Ia* 13 13 0.23 0.23 0.69 0.33 Ib 25 50 0.46 0.26 0.91 1.4 Id 1.6 3.1 0.15 0.46 0.79 2.6 Ie 4.7 6.3 0.13 0.26 0.91 2.9 Iv 12.5 16 0.017 0.0072 0.076 0.11 Iv* 16 16 0.0094 0.0083 0.076 0.15 Iw 0.8 1.4 0.015 0.022 0.13 13.0 Ih 7.2 12.5 0.20 0.40 1.10 0.49 Iq 13 25 0.17 0.13 0.80 0.59 * 第2ラン 表6は個々の株に対して測定した表5中に示されない他
の化合物のMIC値を示す。
の化合物のMIC値を示す。
【0143】
【表5】
【0144】生体内抗菌活性は3細菌感染〔S.アウレ
ウス(S. aureus) Smith、E.コリ(E.coli) Juhl 及び
P. エルジノーザ(P. aeruginosa) A9843Aに対
し、細菌罹患直後にマウスに筋肉内投与することにより
測定した。PD50値は相当する微生物に対するMIC値
と比較して表7中に総括される。 表 7 生体内活性 S.アウレウス(S. aureus) E.コリ(E. Coli) P.エルシ゛ノーサ゛(P.eruginosa) Smith Juhl 9843A 化合物 PD50(mg/kg,im) MIC(mcg/ml) PD50 MIC PD50 MIC Ia 0.86 12.5 0.008 0.8 2.0 1.6 Ib 3.8 25 0.10 0.8 2.0 1.6 Id 0.33 1.6 0.012 0.4 6.8 3.1 Ie 0.72 6.3 0.025 0.2 9.9 3.1 Iv 0.98 12.5 0.019 0.1 0.17 0.1 Iw 0.18 0.8 0.19 0.1 0.39 12.5 前記試験結果は本発明による化合物がグラム陽性及びグ
ラム陰性菌に対する抗菌剤として有用であると認められ
たことを示す。従って、それらはヒト宿主を含め細菌感
染に悩む動物宿主の治療又は前記宿主中の細菌感染の予
防に有用である。
ウス(S. aureus) Smith、E.コリ(E.coli) Juhl 及び
P. エルジノーザ(P. aeruginosa) A9843Aに対
し、細菌罹患直後にマウスに筋肉内投与することにより
測定した。PD50値は相当する微生物に対するMIC値
と比較して表7中に総括される。 表 7 生体内活性 S.アウレウス(S. aureus) E.コリ(E. Coli) P.エルシ゛ノーサ゛(P.eruginosa) Smith Juhl 9843A 化合物 PD50(mg/kg,im) MIC(mcg/ml) PD50 MIC PD50 MIC Ia 0.86 12.5 0.008 0.8 2.0 1.6 Ib 3.8 25 0.10 0.8 2.0 1.6 Id 0.33 1.6 0.012 0.4 6.8 3.1 Ie 0.72 6.3 0.025 0.2 9.9 3.1 Iv 0.98 12.5 0.019 0.1 0.17 0.1 Iw 0.18 0.8 0.19 0.1 0.39 12.5 前記試験結果は本発明による化合物がグラム陽性及びグ
ラム陰性菌に対する抗菌剤として有用であると認められ
たことを示す。従って、それらはヒト宿主を含め細菌感
染に悩む動物宿主の治療又は前記宿主中の細菌感染の予
防に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 益吉 眞次 神奈川県横浜市神奈川区白幡西町40−4 (72)発明者 飯村 誠司 東京都世田谷区鎌田1−10−17 (72)発明者 内藤 隆之 神奈川県川崎市麻生区王禅寺2657−45
Claims (71)
- 【請求項1】 式I 【化1】 〔式中、R1 は水素、6個までの炭素原子をもつ直鎖、
枝分れ又は環状の低級アルキル基、あるいは式 【化2】 (式中、R3 及びR4 は各独立に水素、メチル又はエチ
ルであるか、あるいはR 3 及びR4 はそれらが結合して
いる炭素原子と一緒にして3〜5個の炭素原子をもつシ
クロアルキリデン環であることができる)基であり、R
2 は式 【化3】 (式中、R5 は水素又はアセチルであり;R6 、R7 及
びR8 は各独立にC1 〜C5 アルキルであり;nは1又
は2であり;yは1〜5である)からなる群から選ばれ
る基である〕の化合物、あるいはその非毒性の薬学的に
許容できる塩、生理学的に加水分解できるエステル又は
溶媒和物。 - 【請求項2】 式、 【化4】 (式中、C−3側鎖中の二重結合はE配置にある)をも
つ、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 式、 【化5】 (式中、C−3側鎖中の二重結合はZ配置にある)をも
つ、請求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 R2 が式、 【化6】 の基である、請求項2に記載の化合物。
- 【請求項5】 R1 が C(CH3)2CO2Hである、請求項4に
記載の化合物。 - 【請求項6】 R1 がメチルである、請求項4に記載の
化合物。 - 【請求項7】 R1 が CH2CO2Hである、請求項4に記載
の化合物。 - 【請求項8】 R2 が式、 【化7】 の基である、請求項3に記載の化合物。
- 【請求項9】 R1 が C(CH3)2CO2Hである、請求項8に
記載の化合物。 - 【請求項10】 R1 がメチルである、請求項8に記載
の化合物。 - 【請求項11】 R2 が式、 【化8】 の基である、請求項2に記載の化合物。
- 【請求項12】 R1 がメチルである、請求項11に記
載の化合物。 - 【請求項13】 R1 が C(CH3)2CO2Hである、請求項1
1に記載の化合物。 - 【請求項14】 R2 が式、 【化9】 の基である、請求項2に記載の化合物。
- 【請求項15】 R1 が C(CH3)2CO2Hである、請求項1
4に記載の化合物。 - 【請求項16】 R1 がメチルである、請求項14に記
載の化合物。 - 【請求項17】 R1 が水素である、請求項14に記載
の化合物。 - 【請求項18】 R2 が式、 【化10】 の基である、請求項2に記載の化合物。
- 【請求項19】 R1 が水素である、請求項18に記載
の化合物。 - 【請求項20】 R1 がメチルである、請求項18に記
載の化合物。 - 【請求項21】 R1 が C(CH3)2CO2Hである、請求項1
8に記載の化合物。 - 【請求項22】 R2 が式、 【化11】 の基である、請求項2に記載の化合物。
- 【請求項23】 R1 が水素である、請求項22に記載
の化合物。 - 【請求項24】 R1 がメチルである、請求項22に記
載の化合物。 - 【請求項25】 R1 が C(CH3)2CO2Hである、請求項2
2に記載の化合物。 - 【請求項26】 R2 が式、 【化12】 の基である、請求項2に記載の化合物。
- 【請求項27】 R1 が C(CH3)2CO2Hである、請求項2
6に記載の化合物。 - 【請求項28】 R1 がメチルである、請求項26に記
載の化合物。 - 【請求項29】 R1 が水素である、請求項26に記載
の化合物。 - 【請求項30】 R2 が式、 【化13】 の基である、請求項2に記載の化合物。
- 【請求項31】 R1 が C(CH3)2CO2Hである、請求項3
0に記載の化合物。 - 【請求項32】 請求項5に記載の化合物の抗菌有効量
及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的組
成物。 - 【請求項33】 請求項6に記載の化合物の抗菌有効量
及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的組
成物。 - 【請求項34】 請求項7に記載の化合物の抗菌有効量
及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的組
成物。 - 【請求項35】 請求項9に記載の化合物の抗菌有効量
及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的組
成物。 - 【請求項36】 請求項10に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項37】 請求項12に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項38】 請求項13に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項39】 請求項15に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項40】 請求項16に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項41】 請求項17に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項42】 請求項19に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項43】 請求項20に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項44】 請求項21に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項45】 請求項23に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項46】 請求項24に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項47】 請求項25に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項48】 請求項27に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項49】 請求項28に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項50】 請求項29に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項51】 請求項31に記載の化合物の抗菌有効
量及び薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含む薬学的
組成物。 - 【請求項52】 請求項5に記載の化合物の抗菌有効量
を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細菌
感染を治療する方法。 - 【請求項53】 請求項6に記載の化合物の抗菌有効量
を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細菌
感染を治療する方法。 - 【請求項54】 請求項7に記載の化合物の抗菌有効量
を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細菌
感染を治療する方法。 - 【請求項55】 請求項9に記載の化合物の抗菌有効量
を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細菌
感染を治療する方法。 - 【請求項56】 請求項10に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項57】 請求項12に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項58】 請求項13に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項59】 請求項15に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項60】 請求項16に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項61】 請求項17に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項62】 請求項19に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項63】 請求項20に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項64】 請求項21に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項65】 請求項23に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項66】 請求項24に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項67】 請求項25に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項68】 請求項27に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項69】 請求項28に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項70】 請求項29に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。 - 【請求項71】 請求項31に記載の化合物の抗菌有効
量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における細
菌感染を治療する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US572518 | 1990-08-23 | ||
US07/572,518 US5126336A (en) | 1990-08-23 | 1990-08-23 | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0559065A true JPH0559065A (ja) | 1993-03-09 |
Family
ID=24288176
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3211120A Pending JPH0559065A (ja) | 1990-08-23 | 1991-08-22 | 抗生物質c−3カテコール置換セフアロスポリン化合物、組成物及びその使用法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5126336A (ja) |
EP (1) | EP0474049A1 (ja) |
JP (1) | JPH0559065A (ja) |
CA (1) | CA2046442A1 (ja) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08283274A (ja) * | 1995-04-04 | 1996-10-29 | Korea Advanced Inst Of Sci Technol | アンモニオセファロスポリン系列抗生剤及びその製造方法 |
WO2010050468A1 (ja) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセファロスポリン類 |
WO2012147773A1 (ja) * | 2011-04-28 | 2012-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | カテコールまたは擬似カテコール構造を有する新規セフェム化合物 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0741484A (ja) * | 1993-07-29 | 1995-02-10 | Katayama Seiyakushiyo:Kk | セフェム化合物及び抗菌剤 |
US7427680B2 (en) * | 2001-01-12 | 2008-09-23 | The Regents Of The University Of California | Fluorogenic substrates for BETA-lactamase gene expression |
CA2935651A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Gladius Pharmaceuticals Corporation | Broad spectrum beta-lactamase inhibitors |
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