JPH06184166A - 新規なセファロスポリン化合物およびその製法 - Google Patents

新規なセファロスポリン化合物およびその製法

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JPH06184166A
JPH06184166A JP5191429A JP19142993A JPH06184166A JP H06184166 A JPH06184166 A JP H06184166A JP 5191429 A JP5191429 A JP 5191429A JP 19142993 A JP19142993 A JP 19142993A JP H06184166 A JPH06184166 A JP H06184166A
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cephem
aminothiazol
pyrimidinium
thiomethyl
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Yong Zu Kim
キム・ヨンジュ
Hun Seung Oh
オー・フンソン
Kee Pyung Nahm
ナム・キビョン
Jae Hong Yeo
ヨ・ジェホン
Jong Chan Lim
リム・ジョンチャン
Chan-Shik Bang
パン・チャンシク
Mi Kyeong Seo
ソ・ミギョン
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Lucky Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】抗菌力に優れたセファロスポリンを提供する。 【構成】下記式（Ｉ） のセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され得
る無毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステル、
水和物、溶媒和物およびその製造方法と薬学組成物。具
体的一例を示すと、７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−
１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシラートになる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗生物質として有用な新
規なセファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され
得る無毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステ
ル、水和物および溶媒和物およびその異性体とその製造
方法に関する。
【０００２】
【従来の技術と本発明が解決しようとする課題】セファ
ロスポリン系抗生物質は人体および動物において、病原
性細菌による疾病を治療するのに広く用いられ、特に、
ペニシリン化合物などの他の抗生物質に対する耐性のあ
る細菌による疾病の治療とペニシリン過敏性患者とを治
療するのに有用である。多くの場合において、グラム陽
性菌およびグラム陰性菌等の全てに活性を示す抗生物質
に用いるのが望ましく、従って、いろいろな態様の広範
囲なセファロスポリン系抗生物質の開発に関して多くの
研究が行われてきた。例えば、英国特許第１，３９９，
０８６号は、一般式（イ）で表されるセファロスポリン
系誘導体が広くかつ総括的に説明されている。
【化３】 （式中、Ｒaは、水素または有機基であり、Ｒbは、炭素
原子を経て炭素原子に結合したエーテル化１価有機基で
あり、Ｂは、ＳまたはＳ→Ｏであり、Ｐは有機基であ
る）
【０００３】前記のような種類の化合物が発見された以
後、より改善された特性、特にグラム陰性菌に対して改
善された抗菌活性を有する抗生物質を開発するために多
くの試みが続けられてきた。このような努力の一例とし
て、英国特許第１,５２２,１４０号は、一般式（ロ）の
セファロスポリン抗生物質［ここで、化合物はシン異性
体であるか、シン異性体を少なくとも９０％以上含むシ
ンおよびアンチ異性体の混合物として存在する］が開示
されている。
【化４】 （式中、Ｒcはフリルまたはチエニル基であり、ＲdはＣ
1-4 アルキル基、Ｃ3-7シクロアルキル基、フリルメチ
ルまたはチエニルメチル基であり、Ｒeは水素、カルバ
モイル、カルボキシメチル、スルホニルまたはメチル基
である）。これらの化合物は、広範囲なグラム陽性菌お
よびグラム陰性菌に対して高い抗菌力を示し、かつ、い
ろいろのグラム陽性菌により生成されるβ−ラクタマー
ゼ剤に対して非常に安定であるのみならず生体内でも極
めて安定である。
【０００４】最近には前記一般式（ロ）に示されるよう
なセフェム核の７−位置にアシルアミド基を導入し、３
−位置に特定な基を導入させる等の方法により新規で、
より改善された抗生物質を開発しようとして努力がなさ
れてきた。例えば、ベルギー特許第852,427 号は一般式
（イ）の中、Ｒaが２−アミノチアゾル−４−イルをは
じめ、他の種々の有機基で置換され、オキシイミノ基の
酸素原子に脂肪族炭化水素基が付けられ、この脂肪族炭
化水素基のものがカルボキシ基で置換され得るセファロ
スポリン抗生物質化合物が述べられている。
【０００５】ヨーロッパ特許出願第４７,９７７号は、
一般式（ハ）のセフェム化合物に対して説明している。
【化５】 （式中、ｎは０または１であり、Ａｍは任意に置換され
たアミノであり、Ｔはチアジアゾリル成分（その炭素原
子二つによって他の基に付く）であり、Ｒfは水素、所
望により置換されたアルキル、シクロアルキルまたは所
望により置換されたカルバモイルであり；Ｒgは所望に
より置換されたチアゾルリウム、所望により置換された
ピラゾルリウム、トリ（低級）アルキルアンモニウムま
たは次の構造式のピリジニウム基である。
【化６】 （式中、Ｒｈはシクロアルキル、メチル、ヒドロキシ，
アルコキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カルボ
キシルまたはスルホニルで置換された（低級）アルキ
ル、カルボキシで置換または非置換の（低級）アルケニ
ル、カルボキシで置換または非置換の（低級）アルキル
チオ、（低級）アルキル、（低級）アルカノイルまたは
アミノベンゼンスルホニルで置換または非置換のアミ
ノ、ジ（低級）アルキルアミノ、（低級）アルキル、ヒ
ドロキシ、（低級）アルコキシ、またはシアノで置換さ
れたカルバモイル、ジ（低級）アルキルカルバモイル、
チオカルバモイル、シクロアルキル、フェニル、ヒドロ
キシ、（低級）アルコキシ、ハロゲン（低級）アルコキ
シカルボニル、（低級）アルカノイルオキシ、（低級）
アルカノイル、カルボキシ、スルホシアノ、ニトロまた
はヒドロキシスルホ（低級）アルキルであり、Ｒiは水
素またはカルバモイルであるか、またはＲhのような意
味を有し、Ｒjは水素であるか、またはＲhと同じであ
る）。
【０００６】ツトムテラチ等は米国特許第４,３９０,５
３４号に次の一般式（ニ）のセフェム化合物に関して述
べている。
【化７】 （式中、Ｒkはアミノまたは保護されたアミノ；Ｒlは水
素、アシル、置換または非置換のアリール、置換された
アルキル、アルケニル、アルキニル、置換または非置換
のシクロアルキル、シクロアルケニルまたはオキソで置
換された酸素または硫黄を含む５−員複素環、Ｒmは水
素またはアルキル、Ｒnは水素、アシルオキシアルキ
ル、アルキルチオアルキル、置換または非置換のピリジ
ニウムアルキル、置換または非置換の複素環チオアルキ
ル、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたは置換または
非置換のチアゾリウムアルキルであり、Ｒoはカルボキ
シまたは保護されたカルボキシであるが、但し、Ｒnが
置換または非置換のピリジニウムアルキルまたは置換ま
たは非置換のチアゾルリウムアルキルの時、Ｒoはカル
ボキシであり；点線は単一結合または二重結合であるこ
とを示す）。しかしながら、前記から見られるように先
行文献にはセフェム核の３位置に（３−置換基−２、６
−ジアミノピリミジニウム−４−イル）チオメチル基が
含まれることは言及または提示されていない。
【０００７】ヨーロッパ特許出願第１５０,５０７号
は、次の一般式（ホ）のセフェム化合物について説明し
ている。
【化８】 （式中、Ｒは、ヘテロシクロ基であり、特に、トリアゾ
ロピリミジルまたはチアジアゾロピリミジル基であり、
Ｒpは水素またはアミノ保護基であり、Ｒqは水素、メチ
ル基、ヒドロキシ保護基またはアシル基であり、Ｒrは
水素またはカルボキシル保護基である） しかし、前記ヨーロッパ特許第１５０,５０７号におい
てＲは、任意に置換されたトリアゾロピリミジル基を広
範囲に表しているだけであり、本発明の核心である任意
に置換されたトリアゾロピリミジニウム基が含まれると
いう言及または提示は全然ない。
【０００８】また、本発明者らにより出願された韓国特
許ＫＲ８９−６４３１、ＫＲ８９−７８２７、ＫＲ８９
−７８２８、ＫＲ８９−１０７５５およびＫＲ９０−１
３５１号などで、次の一般式（ヘ）のセフェム化合物に
関して説明している。
【化９】 （式中、Ｒsは、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ3-4アルケニル
基、Ｃ3-4アルキニル基、−Ｃ（Ｒa）（Ｒb）ＣＯ2Ｈを
表し、Ｒa、Ｒbは同一であるか、異なることができ、各
々水素またはＣ1-4アルキル基を表すか、またはＲaおよ
びＲbはそれらが結合している炭素原子と一緒になって
Ｃ3-7シクロアルキル基を形成し、ＲtはＣ1-4アルキル
基、Ｃ3-4アルケニル基、Ｃ3-4アルキニル基、Ｃ3-4シ
クロアルキル基、置換または非置換されたアミン基、ま
たは置換もしくは非置換されたフェニル基であり、Ｒu
は水素またはＣ1-4アルキル基を表し、ＱはＣＨまたは
Ｎである）
【０００９】しかし、本発明らにより先に出願された特
許願は、Ｃ−３位置の置換基が単一ヘテロ環であるピリ
ミジウム環に限られており、二つ以上のヘテロ環が融合
されたトリアゾロピリミジニウム環については全然言及
していない。これに、本発明らは、前述したＫＲ８９−
６４３１、ＫＲ８９−７８２７、ＫＲ８９−７８２８、
ＫＲ８９−１０７５５およびＫＲ９０−１３５１号など
の特許出願のように、Ｃ−３の位置に、正電荷を帯びた
構造を有する任意に置換されたピリミジニウムチオメチ
ルを導入したセファロスポリン化合物などが高い抗菌力
を有するという点に基づいて、研究を重ねた結果、Ｃ−
３の位置に正電荷を帯びた構造を有する、任意に置換さ
れたトリアゾロ環が融合されたピリミジニウムチオメチ
ル基が導入されたセファロスポリン化合物など、即ち、
Ｃ−３位置に（［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリ
ミジニウム−５−イル）チオメチル基または（１，２，
８−置換−７−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル基を有
すると共に、７−β位置に特定な幾つかの基を有するセ
ファロスポリン化合物が広範囲な病原菌に対して強力な
活性を表すという事実を発見するに至った。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は抗生物質として
有用な下記一般式（Ｉ）のセファロスポリン化合物、そ
の薬剤学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水分
解され得るエステル、水和物および溶媒和物とその異性
体およびその製造方法に関する。
【化１０】 （式中、Ｒ1はＣ1-4アルキル基、Ｃ3-4アルケニル基、
Ｃ3-4アルキニル基または−Ｃ（Ｒa）（Ｒb）ＣＯＯＨ
（ここで、ＲaおよびＲbは同一または異なって、各々水
素またはＣ1-4アルキル基であるか、ＲaおよびＲbはそ
れらが結合している炭素原子と一緒になってＣ3-7シク
ロアルキル基を形成する）であり、Ｒ2は水素、置換ま
たは非置換アミノ基、アルコキシ基または窒素原子を有
するヘテロシクロ基であり、Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル
基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミ
ノメチル基、ヒドロキシルメチル基またはカルボキシル
メチル基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル基、アミノ
基、ヒドロキシル基、アセトアミド基、カルボキシアル
キル基、ヒドロキシアルキル基またはスルホニルエチル
基であり、Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル基、アミノ基、カ
ルボキシル基、カルボキシルアルキル基またはヒドロキ
シル基であり、ＱおよびＴは、各々独立的にＣＨまたは
Ｎであって、ただし、ＴがＮであると、Ｒ2はアミノで
ある）
【００１１】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、幾
何異性体として、その中には、シン−異性体またはシン
−異性体を９０％以上含有するシンおよびアンチ−異性
体の混合物も含まれ、また一般式（Ｉ）の化合物の溶媒
和物および水和物も本発明の範囲に含まれる。また、一
般式（Ｉ）の化合物において、ＲaとＲbが異なる場合、
それらが結合されている炭素原子は、非対称中心になっ
てジアステレオ異性体を形成し、本発明には、これらの
化合物各々のジアステレオ異性体およびこれらの混合物
が含まれる。
【００１２】また、一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ
2がアミノであり、Ｒ5がヒドロキシ基であり、ＴがＮで
ある場合、２−ヒドロキシ［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イルは［１，２，
４］トリアゾロ−３−オン［１，５−ｃ］ピリミジニウ
ム−５−イルと互変異性体を形成し得るので、このよう
な互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
【化１１】 ２−ヒドロキシ［1,2,4］トリアゾロ ［1,2,4］トリアゾロ−３−オン [1,5-c］ピリミジニウム−５−イル ［1,5-c］ピリミジニウム−５−イル
【００１３】一方、一般式（I）の化合物において、Ｒ2
がアミノ基を除いた他の基であり、Ｒ5 がヒドロキシで
あり、ＴがＣＨである場合、２−ヒドロキシ［１，３］
イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５−イルは、
［１，３］イミダゾ−ル−４−オン［１，２−ｃ］ピリ
ミジニウム−５−イルと互変異性体を形成し得るので、
このような互変異性体も本発明の範囲に含まれる。
【化１２】 ２−ヒドロキシ［1,3］イミダゾ ［1,3］イミダゾ−ル−４−オン [1,2-c］ピリミジニウム−５−イル ［1,2-c］ピリミジニウム−５−イル
【００１４】Ｒ1基の定義において、望ましくは、メチ
ル基、エチル基、アリル基、プロパギル基または−Ｃ
（Ｒa）（Ｒb）ＣＯＯＨ(ここで、ＲaおよびＲbは同一
であるか異なって、各々水素、メチルまたはエチル基で
あるか、ＲaおよびＲbがそれらが結合している炭素原子
と一緒になってシクロペンチル基を形成する)である。Ｒ
2基の定義において、望ましくは、水素またはアミノ基
である。Ｒ3基の定義において、望ましくは、水素、メ
チル基またはアミノ基である。Ｒ4基の定義において、
望ましくは、メチル基、エチル基、アミノ基またはカル
ボキシルメチル基である。Ｒ5基の定義において、望ま
しくは、水素、メチル基、アミノ基またはヒドロキシル
基である。本発明の化合物中、優れた抗菌力の望ましい
化合物の例は表１に示した。
【表１】
【表２】
【００１５】前記一般式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許
容される無毒性塩は、塩酸、臭素酸、燐酸、硫酸のよう
な無機酸との塩または酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸、ギ酸、マレイン酸、水酸、琥珀酸、安息香酸、酒石
酸、フマル酸、マンデリン酸、アスコルビン酸、マリン
酸のような有機カルボキル酸またはメタンスルホン酸、
パラ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸との塩お
よびペニシリンとセファロスポリンの技術分野で公知さ
れている他の酸などとの塩を含む。これらの酸付加塩な
どは常法により得られる。また、一般式（Ｉ）の化合物
は、Ｒ1基によっては塩基との無毒性を形成することも
できる。ここで用いられる塩基は、アルカリ金属水酸化
物類（例：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、アル
カリ土金属水酸化物類（例：水酸化カルシウム）、重炭
酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、炭酸カルシウムなどの無機塩基とアミノ酸の
ような有機塩基が含まれる。
【００１６】薬剤学的に許容可能な無毒性塩は、公知の
方法より、例えば、一般式（Ｉ）の化合物を溶媒存在下
で前記塩に相応する酸または塩基１ないし４当量と反応
させて製造し得る。前記溶媒としては水、または水と水
−混和性溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセ
トニトリル、アセトンとの混合物が用いられる。一般式
（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分解され得るエステル
の例としては、インダニル、フタリディル、メトキシメ
チル、ピバロイルオキシメチル、グリシルオキシメチ
ル、フェニルグリシルオキシメチル、５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルおよび
ペニシリンとセファロスポリンの技術分野で公知の他の
生理学的に加水分解され得るエステルを含む。かかるエ
ステルは、公知の方法により製造する。
【００１７】一般式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の例とし
ては、水混和性溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ル、アセトンまたはアセトニトリル、さらに望ましく
は、エタノールとの溶媒和物が挙げられる。一般式
（Ｉ）の化合物は、種々のグラム陽性および陰性菌に対
して高い抗菌作用を示し、人間を含む動物の細菌感染の
予防および治療を目的として用いられる。一般式（Ｉ）
の化合物は、通常の剤薬用担体と賦形剤を用いて常法に
したがって製剤化し、単位投与量形または多容量容器に
含有される。この組成物はオイルまたは水性媒質中の溶
液、懸濁液または乳化液などの形態として存在し、通常
の分散剤、懸濁化剤または安定化剤を含有することがで
きる。また、この組成物は、例えば、無菌、発熱物質が
除去された水で使用前に溶かして用いる乾燥粉末の形態
で存在することもある。また、一般式（Ｉ）の化合物
は、ココアバターまたはその他のグリセリドのような通
常のざ剤基剤を用いてざ剤として製剤化することもでき
る。所望により、本発明の化合物は、ペニシリンまたは
セファロスポリンのような他の抗菌剤と組合わせて投与
することもできる。
【００１８】単位容量形の組成物の場合には、一般式
（Ｉ）の化合物の活性成分を約５０ないし１,５００ｍ
ｇ含有することが望ましい。一般式（Ｉ）の化合物の量
は、患者の体重、年令および疾病の特殊な性質と重症度
のような要因に応じて医者の処方による。しかし、成人
に対しては、投与の頻度と経路によって一日に約５００
ないし５,０００ｍｇ投与することが普通であり、筋肉
内または静脈内の投与の時、一回の投与量に分けて、一
日に普通約１５０ないし３,０００ｍｇの全投与量で十
分であるが、一部菌株の感染の場合は、より多量投与す
ることが望ましい。本発明の化合物は、広範囲な抗菌作
用を表すが、一般に、グラム陰性菌に対して活性が高
く、これらの化合物はβ−ラクタマーゼを生成する多く
のグラム陰性菌にも適用される。特に、本発明の化合物
はシュードモナス菌株に対して極めて高い活性を表す。
【００１９】本発明による次の一般式（Ｉ）の化合物、
その薬剤学的に許容され得る無毒性塩、生理学的に加水
分解され得るエステル、水和物または溶媒和物は、下記
一般式（II）の化合物を溶媒の存在下、下記一般式（II
I）の化合物と反応させ、所望によって、反応前や後に
アミノ保護基または酸保護基を除去するか、またはＳ−
オキシド［Ｓ−（０）ｎ］を還元させることによって製
造される。
【化１３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ＱおよびＴは前記
で定義した通りであり、ｎは０または１であり；Ｒ6は
水素またはアミノ保護基であり；Ｒ7はＣ1-4アルキル
基、Ｃ3-4アルケニル基、Ｃ3-4アルキニル基または−Ｃ
（Ｒa）（Ｒb）ＣＯ2（Ｒc）基であり、この時、Ｒaお
よびＲｂは同一であるか異なって、各々水素またはＣ
1-4アルキル基を表すか、またはＲａおよびＲbはそれら
が結合している炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロア
ルキル基を形成し、Ｒcは水素またはカルボキシル保護
基であり；Ｒ8は、水素またはカルボキシル保護基であ
り；Ｌは脱離基である。
【００２０】前記において、アミノ保護基はアシル、置
換または非置換されたアル（低級）アルキル（例えば、
ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４
−メトキシベンジルなど）、ハロ（低級）アルキル（例
えば、トリクロロメチル、トリクロロエチルなど）、テ
トラヒドロピラニル、置換されたフェニルチオ、置換さ
れたアルキリデン、置換されたアルアルキリデン、置換
されたシクロリデンなどのような通常のアミノ保護基を
いう。アミノ保護基として適当なアシル基は、脂肪族ア
シルおよび芳香族または複素環を有するアシル基である
こともできる。かかるアシル基の例としては、炭素数１
−６の低級アルカノイル（例えば、ホルミル、アセチ
ル）、炭素数２−６のアルコキシカルボニル（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、低級
アルカンスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタ
ンスルホニル）、またはアル（低級）アルコキシカルボ
ニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）などが
挙げられる。前記のアシルは、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、ニトロなど１−３個の適当な置換基を有するこ
とができる。その以外にも、シラン、硼素、燐化合物と
アミノ基との反応生成物もアミノ保護基として用いられ
る。Ｒ7 のＲｃやＲ8 のカルボキシル保護基とは、通
常、穏和な条件下で除きやすいものであれば全て適当で
あり、例としては、（低級）アルキルエステル（例え
ば、メチルエステル、ｔ−ブチルエステルなど）、（低
級）アルケニルエステル（例えば、ビニルエステル、ア
リルエステルなど）（低級）アルコキシ（低級）アルキ
ルエステル（例えば、メトキシメチルエステルなど）、
（低級）アルキルチオ（低級）アルキルエステル（例え
ば、メチルチオメチルエステルなど）、ハロ（低級）ア
ルキルエステル（例えば、２，２，２−トリクロロエチ
ルエステルなど）、置換または非置換されたアルアルキ
ルエステル（例えば、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベ
ンジルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル）また
はシリルエステルなどがある。前記のアミノ保護基やカ
ルボキシル保護基は、加水分解反応や還元反応などの穏
和な反応の条件下で、容易に除去されて遊離アミノ基や
カルボキシル基を形成し得るもので、一般式（Ｉ）の化
合物の性質によって適切に選択して用いる。Ｌは脱離基
として、例えば、塩素、弗素などのハロゲン、アセトキ
シなどの（低級）アルカノイルオキシ、メタンスルホニ
ルオキシなどの（低級）アルカンスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシなどのアレネスルホニルオ
キシまたはアルコキシカルボニルオキシなどがある。
【００２１】前記一般式（II）において、点線が表す意
味は、一般式（II）の化合物が単独に次の一般式（II−
ａ）の化合物または一般式（II−ｂ）の化合物各々を表
すか一般式（II−ａ）の化合物と（II−ｂ）の化合物と
の混合物を意味する。
【化１４】 （式中、ｎ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＬは前記の定義と同
一である）
【００２２】本発明の出発物質である一般式（II）の化
合物は、公知の化合物として、次の反応式にしたがって
製造される。即ち、次の一般式（IＶ）の化合物または
その塩をアシル化剤で活性化した後、一般式（Ｖ）の化
合物と反応させることによって製造される。
【化１５】 （反応式中、ｎ、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8および前記の定義と同
一であり、一般式（Ｖ）の化合物で点線は一般式（Ｖ）
の化合物が単独に下記一般式（Ｖ−ａ）の化合物、また
は一般式（Ｖ−ｂ）の化合物を表すか一般式（Ｖ−ａ）
の化合物と一般式（Ｖ−ｂ）の化合物との混合物を表
す。
【化１６】 （式中、ｎ、Ｒ8 およびＬは前述のことと同一である）
【００２３】本発明のもう他の出発物質である前記一般
式（III）の化合物は下記反応式によって下記一般式
（ＶI）の化合物を環化反応させて、下記一般式（ＶI
I）の化合物を製造し、ここに置換基Ｒ4を導入して一般
式（ＶIII）の化合物を製造し、これをさらにアルカリ
金属ヒドロスルフィド（Ｍ−ＳＨ）で還元することによ
って製造される。
【化１７】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前述の通りであり、
Ｒ9はＣ1-4アルキル基であり、Ｘはハロゲン原子または
スルファートなどのような酸残基を表し、Ｍはアルカリ
金属原子として、とくに、リチウム、ナトリウムまたは
カリウムである）
【００２４】前記反応式において、一般式（ＶI）の化
合物から一般式（ＶII）の化合物を合成する環化反応
は、目的化合物である一般式（IＶ）の化合物の特性に
したがって、アセトアルデヒド、ブロムピルブ酸メチ
ル、４−ブロム酢酸メチルおよびブロム酢酸エチルなど
からなる群から適切に選択された試薬が用いられる。こ
の時の反応は、０ないし１５０℃、望ましくは、６０な
いし１２０℃の温度範囲で３０分ないし４８時間、望ま
しくは、１ないし２０時間行われる。一般式（ＶII）の
化合物に置換基Ｒ4を導入して、一般式（II）の化合物
を製造する反応において、置換基Ｒ4によって、ヨウ化
メチル、臭化エチル、ヨウ化ブチルのようなハロゲン化
アルキルや硫酸ジメチル、硫酸ジエチルのような硫酸ジ
アルキルまたは２−ヨードエタノール、ブロム酢酸ｔ−
ブチル、０−アルキル（またはアリール）スルホニルヒ
ドロキシルアミンなどを適切に選択して用いられる。こ
こで使用可能な溶媒としては、反応に悪影響を与えな
い、いずれの溶媒も用いられるが、水とテトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、アルコール類などのような水混
和性極性溶媒からなる混合溶媒が用いられ、とくに、望
ましくは水およびテトラヒドロフランの混合溶媒が良
く、反応は０ないし１５０℃で行われるが、通常、溶媒
の還流温度で行われ、反応時間は１ないし４８時間、望
ましくは、１５ないし３０時間が適している。
【００２５】また、一般式（ＶIII）の化合物から一般
式（III）の化合物を製造する還元反応に用いられるア
ルカリ金属ヒドロスルフィドとしては、硫化水素ナトリ
ウムまたは硫化水素カリウムがとくに望ましく、反応溶
媒は反応に悪影響を与えないいずれの溶媒も用いられる
が、メタノール、エタノールなどのようなアルコル類が
望ましく、反応は、通常、溶媒の還流温度で行うが、加
熱還流時、さらに気泡が発生しなくなると、反応が完了
する。前記一般式（Ｉ）の化合物の製造において、アミ
ノ保護基や酸保護基はセファロスポリン分野に公知の常
法により除去し得る。即ち、加水分解または還元反応に
より保護基が除去され得、保護基としてアミド基を含む
場合には、イミノハロゲン化およびイミノエーテル化を
経て加水分解することが望ましい。酸加水分解反応はト
リ（ジ）フェニルメチル基またはアルコキシカルボニル
基の除去に有用であり、蟻酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、塩酸などの有機酸または無機酸を
用いて行う。
【００２６】一方、本発明で一般式（II）化合物のＣ−
３位置に一般式（III）の化合物を導入して、一般式
（Ｉ）化合物を製造する時、溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシドまたはメタノールのような極性溶媒
が用いられる。反応温度は０〜８０℃、望ましくは２０
〜４０℃の範囲で反応がよく進み、一般式（III）の化
合物は一般式（II）の化合物に対して０.５〜２当量、
望ましくは０.９〜１.１当量が用いられる。
【００２７】前記反応の生成物から再結晶化、イオン泳
動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィまたはイオン
交換樹脂クロマトグラフィなどの種々の方法により所望
の一般式（Ｉ）の化合物を分離精製し得る。
【００２８】下記の製造例および実施例は、本発明をさ
らに詳細に説明し、本発明はこれら実施例に限定される
ものではない。 製造例１ ７−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジン−５−チオンの合成 １，４，６−トリアミノ−２−（１Ｈ）−ピリミジンチ
オン１５.７ｇを蟻酸１５０ｍｌに溶かして、２４時間
加熱還流した後、室温に冷却し、減圧下溶媒を除去した
残留物にアセトン２００ｍｌを加えて固体化した。生成
した固体を濾過し、アセトン３００ｍｌで洗浄した後、
乾燥して白色固体の標記化合物１５.１ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：５.９０（ｓ，１Ｈ），
６.５２（ｓ，２Ｈ），８.１９（ｓ，１Ｈ），１２.９
５（ｂｓ，１Ｈ） 融点：＞１８７℃（分解）
【００２９】製造例２ ７−アミノ−８−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ５−メチル−１，４，６−トリアミノ−２（１Ｈ）−ピ
リミジンチオン１７.１ｇを蟻酸１５０ｍｌに溶かした
後、製造例１と同一な方法にしたがって白色固体の標記
化合物１５.３ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２.１０（ｓ，３Ｈ），
６.２１（ｓ，２Ｈ），８.１２（ｓ，１Ｈ），１２.８
１（ｂｓ，１Ｈ） 融点：＞１９７℃（分解）
【００３０】製造例３ ２，７−ジアミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 １，４，６−トリアミノ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオ
ン１０ｇを蒸留水５００ｍｌに懸濁させた溶液にブロモ
ニトリル１５ｇを入れて、７０℃で２４時間攪拌した。
反応液を室温に冷却した後、１Ｎ−荷性ソーダ溶液でｐ
Ｈ７〜８となるように調整して、０〜４℃で６時間放置
した。生成した沈殿物を濾過して蒸留水３００ｍｌおよ
びアセトン３００ｍｌで洗浄し乾燥して標記化合物１２
ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：５.８３（ｓ，１Ｈ），
７.５３（ｓ，２Ｈ），７.８５（ｓ，２Ｈ），１２.９
２（ｂｓ，１Ｈ） 融点：＞１９５℃（分解）
【００３１】製造例４ ７−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 製造例１から得た７−アミノ［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン１６.９ｇを蒸
留水１００ｍｌおよびテトラヒドロフラン３０ｍｌに懸
濁させた溶液に、荷性ソーダ４.４ｇを加えて清い溶液
になるように攪拌した後、ヨウ化メチル１７ｇを加え、
室温で１時間攪拌した。生成した固体を濾過し、蒸留水
１００ｍｌで洗浄して、真空オブンで乾燥した白色固体
１４.３ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁さ
せ、ヨウ化メチル３０ｇを加えた後、４０時間加熱還流
した。反応液を室温に冷却し、生成した固体を濾過し
て、アセトン１００ｍｌで洗浄した後、乾燥して得た白
色固体２４.９ｇをメタノール１００ｍｌに溶解した
後、７０％硫化水素ナトリウム４.４ｇを加えて、気泡
が発生しなくなるまで加熱還流した。反応液を室温に冷
却した後、生成した固体を濾過し、メタノール５０ｍｌ
および蒸留水３０ｍｌで洗浄した後、乾燥して白色固体
の標記化合物５.７ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.６０（ｓ，３Ｈ），
５.７５（ｓ，１Ｈ），７.０３（ｓ，２Ｈ），８.６２
（ｂｓ，１Ｈ） 融点：＞１９５℃（分解）
【００３２】製造例５ ７−アミノ−１，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾ
ロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 製造例２から得た７−アミノ−８−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
１８.１ｇを製造例４と同一な方法で処理して白色固体
の標記化合物５.８ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２.１９（ｓ，３Ｈ），
３.８７（ｓ，３Ｈ），６.７９（ｓ，２Ｈ），８.５４
（ｓ，１Ｈ） 融点：＞２００℃（分解）
【００３３】製造例６ ２，７−ジアミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾ
ロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 製造例３から得た２，７−ジアミノ［１，２，４］トリ
アゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン１８.３
ｇを蒸留水１５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン４０ｍ
ｌに懸濁した溶液に荷性ソーダ４.５ｇを加えて清澄な
溶液になるまで攪拌した後、ヨウ化メチル１８ｇを加
え、１時間室温で攪拌した。生成した固体を濾過して蒸
留水２００ｍｌで洗浄および乾燥して得た白色固体をテ
トラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁し、ヨウ化メチル３
０ｇを加え、２４時間加熱還流した。反応液を室温に冷
却した後、生成した固体を濾過してアセトン４００ｍｌ
で洗浄した後、乾燥して白色固体２６ｇを得た。この固
体をメタノール１００ｍｌに溶解して、７０％硫化水素
ナトリウム４.６ｇを加えて、気泡が発生しなくなるま
で加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、生成した
固体を濾過し、メタノール５０ｍｌおよび蒸留水３０ｍ
ｌで洗浄した後、白色固体の標記化合物６.２ｇを得
た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.４５（ｓ，３Ｈ），
６.１５（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｓ，２Ｈ），７.８３
（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２３０℃（分解）
【００３４】製造例７ ２，７−ジアミノ−１，８−ジメチル［１，２，４］ト
リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ５−メチル−１，４，６−トリアミノ−２（１Ｈ）−ピ
リミジンチオン１２ｇを蒸留水５００ｍｌに懸濁した溶
液にブロモニトリル１６ｇを入れ、７０℃で２４時間攪
拌した。反応液を室温に冷却した後、１Ｎ−荷性ソーダ
溶液でｐＨを７〜８となるようにして、０〜４℃で６時
間放置した。生成した沈殿物を濾過して蒸留水３００ｍ
ｌおよびアセトン４００ｍｌで洗浄した後、乾燥した白
色固体１３.２ｇを製造例４と同一な方法にしたがって
反応を行って標記化合物６.４ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２.１５（ｓ，３Ｈ），
３.８７（ｓ，３Ｈ），７.８２（ｓ，２Ｈ），７.９５
（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２８１℃（分解）
【００３５】製造例８ ７−アミノ−１−カルボキシメチル［１，２，４］トリ
アゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 製造例１から得た７−アミノ［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン１４.３ｇを蒸
留水１００ｍｌおよびテトラヒドロフラン３０ｍｌに懸
濁した溶液に荷性ソーダ３.５ｇを加えて完全に溶かし
た後、ヨウ化メチル１８ｇを加え、室温で１時間攪拌し
た。反応中に生成した固体を濾過し、蒸留水３００ｍｌ
で洗浄した後、真空オブンで乾燥した。乾燥して得た白
色固体をテトラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁し、ｔ−
ブチルブロモアセテート３０ｇを加えた後、２４時間加
熱還流した。反応液を室温に冷却した後、生成した固体
を濾過してアセトン３００ｍｌで洗浄した後、乾燥して
得た白色固体２２ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し
た。ここに、７０％硫化水素ナトリウム４.５ｇを加え
て、気泡が発生しなくなるまで加熱還流した。反応液を
室温に冷却した後、生成した固体を濾過し、メタノール
５０ｍｌおよび蒸留水５０ｍｌで洗浄した後、乾燥して
白色固体の標記化合物６.４ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：４.９２（ｓ，２Ｈ），
５.８７（ｓ，１Ｈ），７.４３（ｓ，２Ｈ），８.５２
（ｓ，１Ｈ） 融点：＞２１５℃（分解）
【００３６】製造例９ ７−アミノ−８−メチル−１−カルボキシメチル［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チ
オンの合成 製造例２から得た７−アミノ−８−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
１５.４ｇを蒸留水１００ｍｌおよびテトラヒドロフラ
ン３０ｍｌに懸濁した溶液に荷性ソーダ３.５ｇを加え
て清澄な溶液になるまで攪拌した後、製造例８と同様に
実施して白色固体の標記化合物７.２ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２.１５（ｓ，３Ｈ），
４.８４（ｓ，２Ｈ），７.４２（ｓ，２Ｈ），８.４９
（ｓ，１Ｈ） 融点：＞２４０℃（分解）
【００３７】製造例１０ ７−アミノ−１，２−ジメチル［１，２，４］トリアゾ
ロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 １，４，６−トリアミノ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオ
ン８.６ｇを酢酸５０ｍｌに溶かし、酢酸無水物１０.２
ｇを加えた後、２４時間還流した。生成した沈殿物を濾
過して酢酸１００ｍｌとアセトン２００ｍｌで洗浄し、
蒸留水１００ｍｌに懸濁した後、荷性ソーダ４ｇを徐々
に滴加して完全に溶解させた。ここに、テトラヒドロフ
ラン２０ｍｌを加え、ヨウ化メチル７.１ｇを混ぜた
後、１時間攪拌した。生成した固体を濾過して蒸留水２
００ｍｌおよびアセトン３００ｍｌで洗浄して、乾燥し
た後、テトラヒドラフラン５０ｍｌに溶かし、ヨウ化メ
チル１０ｇを加えて、１２時間還流した。生成した固体
を濾過してアセトン３００ｍｌで洗浄し乾燥して得た固
体１３.２ｇをメタノール５０ｍｌに溶解させた。ここ
に、７０％硫化水素ナトリウム６ｇを加え２時間還流し
た後、反応液を室温に冷却して、生成した沈殿物を濾過
し、アセトン２００ｍｌおよび蒸留水２００ｍｌで洗浄
した後、乾燥して白色固体の標記化合物５.３ｇを得
た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２.４７（ｓ，３Ｈ），
３.６３（ｓ，３Ｈ），５.９５（ｓ，１Ｈ），６.６８
（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２５０℃（分解）
【００３８】製造例１１ ７−アミノ−１，２，８−トリメチル［１，２，４］ト
リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ５−メチル−１，４，６−トリアミノ−２（１Ｈ）−ピ
リミジンチオン７.４ｇを酢酸５０ｍｌに溶かし、酢酸
無水物９.５ｇを加えた後、製造例１０と同様に実施し
て白色固体の標記化合物４.８ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２.０２（ｓ，３Ｈ），
２.４２（ｓ，３Ｈ），３.６７（ｓ，３Ｈ），６.６８
（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２４５℃（分解）
【００３９】製造例１２ ７−アミノ−１−ヒドロキシエチル［１，２，４］トリ
アゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 製造例１から得た７−アミノ［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン１６.９ｇを蒸
留水１００ｍｌおよびテトラヒドロフラン３０ｍｌに懸
濁した溶液に荷性ソーダ４.４ｇを加えて、完全に清澄
な溶液になるまで攪拌した。ここに、２−ヨードエタノ
ール２０ｇを加え、室温で１時間攪拌した後、製造例４
と同様に実施して白色固体の標記化合物６.１ｇを得
た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.３２（ｔ，２Ｈ），
３.９４（ｔ，２Ｈ），４.８２（ｂｓ，１Ｈ），５.８
４（ｓ，１Ｈ） ７.２７（ｓ，２Ｈ），８.５１（ｓ，１Ｈ） 融点：＞２７０℃（分解）
【００４０】製造例１３ ７−アミノ−２−メチル−１−カルボキシメチル［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チ
オンの合成 １，４，６−トリアミノ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオ
ン８.６ｇを酢酸５０ｍｌに溶かし、酢酸無水物１０.２
ｇを加えた後、２４時間加熱還流した。生成した固体を
濾過して酢酸１５０ｍｌとアセトン３００ｍｌで洗浄し
た後、蒸留水１００ｍｌに懸濁して、荷性ソーダ４ｇを
徐々に滴加して完全に溶解させた。ここに、テトラヒド
ロフラン２０ｍｌを加え、ヨウ化メチル７.１ｇを混ぜ
た後、１時間攪拌した。生成した固体を濾過して蒸留水
３００ｍｌとアセトン４００ｍｌで洗浄し、乾燥して、
テトラヒドラフラン５０ｍｌに溶かした後、ｔ−ブチル
ブロモアセテート１５ｇを混ぜ、１２時間加熱還流し
た。生成した固体を濾過してアセトン３００ｍｌで洗浄
し、乾燥して得た固体１４.３ｇをメタノール５０ｍｌ
に溶解した。ここに、７０％硫化水素ナトリウム６ｇを
加えて２時間還流した後、室温に冷却して、生成した沈
殿物を濾過して、アセトン３００ｍｌおよび蒸留水３０
０ｍｌで洗浄および乾燥して白色固体の標記化合物５.
３ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２.４３（ｓ，３Ｈ），
４.８４（ｓ，２Ｈ），５.２５（ｓ，１Ｈ），７.２１
（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２４２℃（分解）
【００４１】製造例１４ ２，７−ジアミノ−１−カルボキシメチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の合成 製造例３から得た２，７−ジアミノ［１，２，４］トリ
アゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン１８.３
ｇを蒸留水１５０ｍｌおよびテトラヒドロフラン４０ｍ
ｌに懸濁した溶液に荷性ソーダ４.５ｇを加えて、清澄
な溶液になるまで攪拌した後、ヨウ化メチル１８ｇを加
え、室温で１時間攪拌した。生成した固体を濾過して蒸
留水２００ｍｌで洗浄し、乾燥して得た白色固体をテト
ラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁し、ｔ−ブチルブロモ
アセテート３２ｇを加え、２４時間加熱還流した後、製
造例６と同様に実施して白色固体の標記化合物６.７ｇ
を得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：４.９４（ｓ，２Ｈ），
５.４２（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｓ，２Ｈ），７.９７
（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２６０℃（分解）
【００４２】製造例１５ ２，７−ジアミノ−１−ヒドロキシエチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の合成 製造例３から得た２，７−ジアミノ−［１，２，４］ト
リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンを用
い、ここに製造例１４でのｔ−ブチルブロモアセテート
の代わりに２−ヨードエタノール２７ｇを加え、同様に
実施して白色固体の標記化合物６.４ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.５１（ｔ，２Ｈ），
４.０１（ｔ，２Ｈ），４.９１（ｂｓ，１Ｈ），５.３
６（ｓ，１Ｈ） ７.８２（ｓ，２Ｈ），８.０２（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２４６℃（分解）
【００４３】製造例１６ ７−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 １，４，６−トリアミノ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオ
ン１０ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解した
後、ヨウ化メチル１１ｇを加え、常温で２時間攪拌した
後、ジエチルエーテル５０ｍｌを加えた。生成した固体
を濾過し、アセトン４００ｍｌで洗浄し、乾燥して白色
粉末の固体１０.４ｇを得た。ここで得た固体をジメチ
ルホルムアミド２０ｍｌに溶かし、カルボニルイミダゾ
ル５ｇを加えた後、常温で１時間攪拌した。反応液にジ
エチルエーテル６０ｍｌを加えて、生成した固体を濾過
し、メチレンジクロリド１００ｍｌで十分洗浄し乾燥し
て白色粉末の固体である７−アミノ−５−メチルチオ
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン
９.７ｇを得た。この固体をテトラヒドロフラン２００
ｍｌに溶かし、ヨウ化メチル２５ｇを加えた後１２時間
加熱還流した。反応液を室温に冷却し、生成した固体を
濾過した後、アセトン４００ｍｌで洗浄し乾燥して得た
白色固体２３ｇをメタノール１００ｍｌに溶解した後、
７０％硫化水素ナトリウム４.４ｇを加えて気泡が発生
しなくなるまで加熱還流した。反応液を室温に冷却した
後、生成した固体を濾過し、メタノール５０ｍｌおよび
蒸留水３０ｍｌで洗浄し乾燥して白色固体の標記化合物
５.７ｇ得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.８２（ｓ，３Ｈ），
５.３１（ｓ，１Ｈ），７.２４（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２６０℃（分解）
【００４４】製造例１７ ７−アミノ−１−カルボキシメチル［１，２，４］トリ
アゾール−３−オン［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チ
オンの合成 製造例１６から得た中間物質７−アミノ−５−メチルチ
オ［１，２，４］トリアゾール−３−オン［１，５−
ｃ］ピリミジン９.５ｇをテトラヒドロフラン２００ｍ
ｌに溶かし、ｔ−ブロモ酢酸ブチル３０ｇを加えて、３
０時間加熱還流した後、反応液を室温に冷却して、生成
した固体を濾過し、アセトン２００ｍｌで洗浄した後、
乾燥して得た固体８.４ｇをメタノール１００ｍｌに溶
解した。ここに、７０％硫化水素ナトリウム４.４ｇを
加えて２時間加熱還流した後、室温に冷却し、生成した
固体を濾過してメタノール２００ｍｌおよび蒸留水２０
０ｍｌで洗浄した後、乾燥して白色固体の標記化合物
５.６ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：４.９７（ｓ，２Ｈ），
５.２９（ｓ，１Ｈ），７.３２（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２５５℃（分解）
【００４５】製造例１８ ７−アミノ−１−ヒドロキシエチル［１，２，４］トリ
アゾール−３−オン［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チ
オンの合成 製造例１７と同様に実施するが、製造例１７で用いたｔ
−ブチルブロモアセテートの代わりに、２−ヨードエタ
ノール２７ｇを用いて白色固体の標記化合物５.３ｇを
得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.６（ｔ，３Ｈ），
４.１（ｔ，３Ｈ），５.２７（ｓ，１Ｈ），７.３６
（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２３５℃（分解）
【００４６】製造例１９ ７−アミノ−１，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾ
ール−３−オン［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の合成 製造例１６の１，４，６−トリアミノ−２（１Ｈ）−ピ
リミジンチオンの代わりに、５−メチル−１，４，６−
トリアミノ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオンを用いて、
製造例１６と同様に実施して、白色固体の標記化合物
５.９ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.８３（ｓ，３Ｈ），
３.７６（ｓ，３Ｈ），６.６８（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２０５℃（分解）
【００４７】製造例２０ ７，８−ジアミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾ
ロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 １，４，５，６−テトラアミノ−２（１Ｈ）−ピリミジ
ンチオン１７.１ｇを蟻酸１５０ｍｌに溶かした後、１
２時間加熱還流し、室温に冷却して減圧下で溶媒を除去
した残留物にアセトン２００ｍｌを加えて固体化した。
生成した固体を濾過し、アセトン５００ｍｌで洗浄した
後、乾燥して得た白色固体１６.９ｇを製造例４の７−
アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミ
ジン−５−チオンの代わりに用いて、実施例４と同様に
実施して白色固体の標記化合物５.４ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.８１（ｓ，３Ｈ），
７.１２（ｓ，２Ｈ），８.２０（ｓ，２Ｈ），８.５７
（ｓ，１Ｈ） 融点：＞２１５℃（分解）
【００４８】製造例２１ ７，８−ジアミノ−１，２−ジメチル［１，２，４］ト
リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 製造例１０の１，４，６−トリアミノ−２（１Ｈ）−ピ
リミジンチオンの代わりに、１，４，５，６−テトラア
ミノ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオン９.３ｇを用い
て、製造例１０と同様に実施して白色固体の標記化合物
５.７ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２.５１（ｓ，３Ｈ），
３.７１（ｓ，３Ｈ），７.０４（ｓ，２Ｈ），７.５６
（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２０５℃（分解）
【００４９】製造例２２ １−メチル−２，７，８−トリアミノ［１，２，４］ト
リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 １，４，５，６−テトラアミノ−２（１Ｈ）−ピリミジ
ンチオン１２ｇを蒸留水５０ｍｌに懸濁した溶液にブロ
モニトリル１５ｇを加え、７０℃で２４時間攪拌した。
反応液を室温に冷却した後、１Ｎ−荷性ソーダ溶液でｐ
Ｈ７ないし８となるようにして、０ないし４℃で６時間
放置した後、生成した沈殿物を濾過して、蒸留水３００
ｍｌおよびアセトン５００ｍｌで洗浄し，乾燥して得た
白色固体１２.７ｇを製造例６の２，７−ジアミノ
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−
５−チオンの代わりに用いて、製造例６と同様に実施し
て白色固体の標記化合物６.１ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.５２（ｓ，３Ｈ），
７.０２（ｓ，２Ｈ），７.４３（ｓ，２Ｈ），７.８２
（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２２０℃（分解）
【００５０】製造例２３ ７，８−ジアミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾ
ール−３−オン［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の合成 製造例１６の１，４，６−トリアミノ−２（１Ｈ）−ピ
リミジンチオンの代わりに、１，４，５，６−テトラア
ミノ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオン１１ｇを用いて、
製造例１６と同様に実施して白色固体の標記化合物５.
３ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.６２（ｓ，３Ｈ），
７.２１（ｓ，２Ｈ），７.４８（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２１５℃（分解）
【００５１】製造例２４ ７−アミノ−１−メチル−８−ヒドロキシ［１，２，
４］トリアミノ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の合成 １，４，６−トリアミノ−５−ヒドロキシ−２（１Ｈ）
−ピリミジンチオン１６.２ｇを蟻酸１５０ｍｌに溶解
した後、１２時間加熱還流し、室温に冷却して、減圧下
で溶媒を除去した残留物にアセトン２００ｍｌを加え
た。生成した固体を濾過し、アセトン３００ｍｌで洗浄
して乾燥した固体１６.８ｇを製造例４の７−アミノ
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−
５−チオンの代わりに用いて、製造例４と同様に実施し
て、白色固体の標記化合物５.１ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.６５（ｓ，３Ｈ），
７.２２（ｓ，２Ｈ），８.４７（ｓ，１Ｈ），１１.２
４（ｂｓ，１Ｈ） 融点：＞２３０℃（分解）
【００５２】製造例２５ ２，７−ジアミノ−１−メチル−８−ヒドロキシ［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チ
オンの合成 １，４，６−トリアミノ−５−ヒドロキシ−２（１Ｈ）
−ピリミジンチオン１０.５ｇを蒸留水５００ｍｌに懸
濁した溶液にブロモニトリル１５ｇを入れて、７０℃で
２０時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、１Ｎ−
荷性ソーダ水溶液でｐＨ７ないし８となるようにして、
０ないし４℃で６時間放置した後、生成した沈殿物を濾
過して蒸留水３００ｍｌおよびアセトン３００ｍｌで洗
浄し、乾燥して得た固体１１.４ｇを製造例６の２，７
−ジアミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジン−５−チオンの代わりに用いて製造例６と同様
に実施して、白色固体の標記化合物５.２ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.５８（ｓ，３Ｈ），
７.４１（ｓ，２Ｈ），７.９６（ｓ，２Ｈ），１０.８
９（ｂｓ，１Ｈ） 融点：＞２４０℃（分解）
【００５３】製造例２６ ７−アミノ−１−メチル−８−ヒドロキシ［１，２，
４］トリアゾール−３−オン［１，５−ｃ］ピリミジン
−５−チオンの合成 製造例１６の１，４，６−トリアミノ−２（１Ｈ）−ピ
リミジンチオンの代わりに、１，４，６−トリアミノ−
５−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−ピリミジンチオン１１ｇ
を用いて製造例１６と同様に実施して、白色固体の標記
化合物５.４ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.６４（ｓ，３Ｈ），
８.０４（ｓ，２Ｈ），１１.２（ｂｓ，１Ｈ），１１.
７（ｂｓ，１Ｈ） 融点：＞２３５℃（分解）
【００５４】製造例２７ ７−アミノ−２−メトキシ−１−メチル［１，２，４］
トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合
成 ２−メチルチオ−１，４，６−トリアミノピリミジン１
８.６ｇをジメチルホルムイミド５０ｍｌに溶かし、カ
ルボニルジイミダゾール１０.２ｇを加えた後、常温に
１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル２００ｍｌ
を加えて生成した固体を濾過し、ジクロロメタン１００
ｍｌと蒸留水２００ｍｌで洗浄した後、乾燥した。乾燥
した固体を蒸留水１００ｍｌに懸濁した後、攪拌しなが
ら清澄な溶液になるまで荷性ソーダ約４ｇを徐々に加え
た。ここに、ヨウ化メチル１７ｇを加え、３０分間攪拌
した後、生成した固体を濾過して、蒸留水４００ｍｌで
洗浄し乾燥した。乾燥した固体１８.４ｇをテトラヒド
ロフラン１５０ｍｌに溶かした後、ヨウ化メチル３０ｇ
を加え、１０時間加熱還流して、室温に冷却して生成し
た固体を濾過しアセトン５００ｍｌで洗浄した後、乾燥
して得た白色固体をメタノール１００ｍｌに溶かした。
ここに、７０％硫化水素ナトリウム９ｇを加え、２時間
加熱還流した後、室温に冷却して、生成した固体をメタ
ノール１００ｍｌおよび蒸留水１００ｍｌで洗浄した
後、乾燥して白色粉末の標記化合物９.７ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.６７（ｓ，３Ｈ），
４.０１（ｓ，３Ｈ），５.８６（ｓ，１Ｈ），７.０３
（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２２７℃（分解）
【００５５】製造例２８ ７−アミノ−１，８−ジメチル−２−メトキシ［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チ
オンの合成 製造例２７の２−メチルチオ−１，４，６−トリアミノ
ピリミジンの代わりに、５−メチル−２−メチルチオ−
１，４，６−トリアミノピリミジン２０.１ｇを用いて
製造例２７と同様に実施して、白色粉末の標記化合物
８.７ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２.０４（ｓ，３Ｈ），
３.５４（ｓ，３Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），７.１２
（ｓ，２Ｈ） 融点：＞２１８℃（分解）
【００５６】製造例２９ １−メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジ
ン−５−チオンの合成４−アミノ−２−メチルチオピリ
ミジン１４.１ｇを蒸留水２００ｍｌに懸濁した溶液を
１００℃で加熱しながら、酢酸ナトリウム８.２ｇおよ
び５０％クロロアセトアルデヒド３２ｇを加えた。反応
液を３０分間攪拌し、常温に冷却した後、減圧下で脱水
した。残留物にテトラヒドロフラン２００ｍｌを加えた
後濾過して不溶性物質を除去した。濾液にヨウ化メチル
２０ｇを加え、１０時間加熱攪拌した後、常温に冷却し
た。生成した固体を濾過し、テトラヒドロフラン ５０
ｍｌで洗浄し乾燥して得た固体１７.８ｇを蒸留水１０
０ｍｌに懸濁した。この懸濁液に７０％硫化水素ナトリ
ウム８ｇを加えた後、気泡が発生しなくなるまで７０な
いし８０℃で加熱攪拌した。反応液を常温に冷却し、濃
塩酸で中和した後、生成した固体を濾過して蒸留水２０
ｍｌおよびアセトン５０ｍｌで洗浄し、乾燥して白色粉
末の標記化合物５.８ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.８３（ｓ，３Ｈ），
７.１９（ｄ，１Ｈ），７.８９（ｄ，１Ｈ），８.０３
（ｄ，１Ｈ），８.２２（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２３２℃（分解）
【００５７】製造例３０ ７−アミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２−
ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４，６−ジアミノ−２−メチルチオピリミジン１５.６
ｇを用いて製造例２９の方法と同様に実施して標記化合
物４.７ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.５５（ｓ，３Ｈ），
５.７２（ｓ，１Ｈ），６.７３（ｓ，２Ｈ），７.３９
（ｄ，１Ｈ） ７.８２（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２４１℃（分解）
【００５８】製造例３１ １−メチル−７−メチルアミノ［１，３］イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４−アミノ−６−メチルアミノ−２−メチルチオピリミ
ジン１７ｇを用いて製造例２９の方法と同様に実施して
標記化合物５.７ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：２.７６（ｄ，３Ｈ），
３.６０（ｓ，３Ｈ），５.７７（ｓ，１Ｈ），７.１７
（ｑ，１Ｈ） ７.３８（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２６７℃（分解）
【００５９】製造例３２ ７−ジメチルアミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４−アミノ−６−ジメチルアミノ−２−メチルチオピリ
ミジン１８.４ｇを用いて、製造例２９の方法と同様に
実施して標記化合物６.９ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.０８（ｓ，６Ｈ），
３.５８（ｓ，３Ｈ），５.９７（ｓ，１Ｈ），７.４１
（ｑ，１Ｈ） ７.８０（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２５７℃（分解）
【００６０】製造例３３ ７−モルポリン−１−メチル［１，３］イミダゾ［１，
２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４−アミノ−６−モルホリン−２−メチルチオピリミジ
ン２２.６ｇを用いて製造例２９の方法と同様に実施し
て標記化合物８.３ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.５５〜３.７１
（ｍ，８Ｈ），３.６１（ｓ，３Ｈ），６.２５（ｓ，１
Ｈ），７.４５（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２４７℃（分解）
【００６１】製造例３４ ７−メトキシ−１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２
−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４−アミノ−６−メトキシ−２−メチルチオピリミジン
１７.１ｇを用いて製造例２９の方法と同様に実施して
標記化合物４.１ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.５９（ｓ，３Ｈ），
４.０７（ｓ，３Ｈ），５.９９（ｓ，１Ｈ），７.４１
（ｄ，１Ｈ） ７.８３（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２２１℃（分解）
【００６２】製造例３５ ７，８−ジアミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ２−メチルチオ−４，５，６−トリアミノピリミジン１
７.１ｇを用いて製造例２９の方法と同様に実施して標
記化合物６.９ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.５７（ｓ，３Ｈ），
４.２３（ｓ，２Ｈ），６.８７（ｓ，２Ｈ），７.３７
（ｄ，１Ｈ），７.８１（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２５９℃（分解）
【００６３】製造例３６ ７−アミノ−１，８−ジメチル［１，３］イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４，６−ジアミノ−５−メチル−２−メチルチオピリミ
ジン１７ｇを用いて製造例２９と同様に実施して標記化
合物６.３ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.９７（ｓ，３Ｈ），
３.６３（ｓ，３Ｈ），６.９７（ｓ，２Ｈ），７.１８
（ｄ，１Ｈ），７.４０（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２５５℃（分解）
【００６４】製造例３７ ２−エチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジ
ン−５−チオンの合成 ４−アミノ−２−メチルチオピリミジン１４.１ｇを蒸
留水２００ｍｌに懸濁した溶液を１００℃で加熱しなが
ら、酢酸ナトリウム８.２ｇおよび５０％クロロアセト
アルデヒド３２ｇを加えた。反応液を３０分間攪拌し、
常温に冷却した後、減圧下で脱水した。残留物にテトラ
ヒドロフラン２００ｍｌを加えた後、濾過して不溶性物
質を除去した。濾液にヨウ化エチル３０ｇを加え、２０
時間加熱攪拌した後、常温に冷却した。生成した固体を
濾過し、テトラヒドロフラン５０ｍｌで洗浄し、乾燥し
て得た固体１８.３ｇを蒸留水１００ｍｌに加えて懸濁
した。この懸濁液に７０％硫化水素ナトリウム８ｇを加
えた後、気泡が発生しなくなるまで７０ないし８０℃で
加熱攪拌した。反応液を常温に冷却し、濃塩酸で中和し
た後、生成した固体を濾過して蒸留水２０ｍｌおよびア
セトン５０ｍｌで洗浄し乾燥して白色粉末の標記化合物
６.３ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.２７（ｔ，３Ｈ），
４.１３（ｑ，２Ｈ），７.１７（ｄ，１Ｈ），７.８７
（ｄ，１Ｈ），８.０７（ｄ，１Ｈ），８.２０（ｄ，１
Ｈ） 融点：＞２３９℃（分解）
【００６５】製造例３８ ７−アミノ−２−エチル［１，３］イミダゾ［１，２−
ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４，６−ジアミノ−２−メチルチオピリミジン（１５.
６ｇ）を用いて製造例３７の方法と同様に実施して標記
化合物４.８ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.３１（ｔ，３Ｈ），
４.２０（ｑ，２Ｈ），５.８１（ｓ，１Ｈ），６.８４
（ｓ，２Ｈ），７.３７（ｄ，１Ｈ），７.８３（ｄ，１
Ｈ） 融点：＞２４３℃（分解）
【００６６】製造例３９ １−エチル−７−メチルアミノ［１，３］イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４−アミノ−６−メチルアミノ−２−メチルチオピリミ
ジン１７ｇを用いて製造例３７の方法と同様に実施して
標記化合物５.４ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.２９（ｔ，３Ｈ），
２.８３（ｄ，３Ｈ），４.１３（ｑ，２Ｈ），５.７８
（ｓ，１Ｈ），７.２７（ｑ，１Ｈ），７.３１（ｄ，１
Ｈ） ７.７９（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２５７℃（分解）
【００６７】製造例４０ ７，８−ジアミノ−１−エチル［１，３］イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ２−メチルチオ−４，５，６−トリアミノピリミジン１
７.１ｇを用いて製造例３７と同様に実施して標記化合
物６.７ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.３３（ｔ，３Ｈ），
４.２１（ｑ，２Ｈ），４.３９（ｂｓ，２Ｈ），６.９
３（ｓ，２Ｈ） ７.２９（ｄ，１Ｈ），７.７１（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２６０℃（分解）
【００６８】製造例４１ ７−アミノ−１−エチル−８−メチル［１，３］イミダ
ゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４，６−ジアミノ−５−メチル−２−メチルチオピリミ
ジン１７ｇを用いて、製造例３７の方法と同様に実施し
て標記化合物６.４ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.３１（ｔ，３Ｈ），
１.９８（ｓ，３Ｈ），４.１９（ｑ，２Ｈ），６.８３
（ｓ，２Ｈ） ７.４２（ｄ，１Ｈ），７.８５（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２５７℃（分解）
【００６９】製造例４２ ７−アミノ−１−ヒドロキシエチル［１，３］イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４，６−ジアミノ−２−メチルチオピリミジン１５.６
ｇを蒸留水２００ｍｌに懸濁した溶液を１００℃で加熱
しながら、酢酸ナトリウム８.２ｇおよび５０％クロロ
アセトアルデヒド３２ｇを加えた。反応液を３０分間攪
拌し、常温に冷却した後、減圧下で脱水した。残留物に
テトラヒドロフラン２００ｍｌを加えた後、濾過して不
溶性物質を除去した。濾液に２−ヨードエタノール３０
ｇを加え、２０時間加熱攪拌した後、常温に冷却した。
生成した固体を濾過し、テトラヒドロフラン５０ｍｌで
洗浄し乾燥して得た固体１９.２ｇを蒸留水１００ｍｌ
に加えて懸濁した。この懸濁液に７０％硫化水素ナトリ
ウム８ｇを加えた後、気泡が発生しなくなるまで７０な
いし８０℃で加熱攪拌した。反応液を常温に冷却し、濃
塩酸で中和した後、生成した固体を濾過して蒸留水２０
ｍｌおよびアセトン２５０ｍｌで洗浄し乾燥して白色粉
末の標記化合物７.６ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.３７（ｍ，２Ｈ），
３.９２（ｔ，２Ｈ），４.７９（ｂｓ，１Ｈ），５.８
９（ｓ，１Ｈ），７.０１（ｓ，２Ｈ），７.３９（ｄ，
１Ｈ） ７.７９（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２０７℃（分解）
【００７０】製造例４３ ７−アミノ−１−カルボキシメチル［１，３］イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 製造例４２の方法と同様に実施して、２−ヨードエタノ
ールの代わりにメチルブロモアセテート３０ｇを用いて
標記化合物７.２ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：４.８７（ｓ，２Ｈ），
５.７５（ｓ，１Ｈ），７.２３（ｓ，２Ｈ），８.２１
（ｄ，１Ｈ），８.５８（ｄ，１Ｈ） 融点：＞２０１℃（分解）
【００７１】製造例４４ ７−アミノ−２−カルボキシ−１−メチル［１，３］イ
ミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４，６−ジアミノ−２−メチルチオピリミジン１５.６
ｇを蒸留水１００ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１００ｍｌとの混合溶液に懸濁した溶液を１００℃で加
熱しながら、酢酸ナトリウム８.２ｇおよびメチルブロ
モピルビン酸エステル４５ｇを加えた。反応液を１ない
し２時間攪拌した後、常温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸
留除去した。残留物にテトラヒドロフラン２００ｍｌを
加えて不溶性物質を除去した後、濾液にヨウ化メチル３
０ｇを加え、１０時間加熱攪拌した後、常温に冷却し
た。生成した固体を濾過してアセトン５０ｍｌで洗浄し
乾燥して得た固体１８.６ｇを蒸留水１００ｍｌに懸濁
した。この懸濁液に７０％硫化水素ナトリウム１２ｇを
加えた後、気泡が発生しなくなるまで加熱還流した。反
応液を常温に冷却し、濃塩酸で中和した後、氷浴中で１
時間放置して生成した固体を濾過して、蒸留水２０ｍｌ
およびアセトン５０ｍｌで洗浄した後、乾燥して黄色固
体の標記化合物５.７ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.６９（ｓ，３Ｈ），
５.７２（ｓ，１Ｈ），７.０１（ｓ，２Ｈ），８.２８
（ｓ，１Ｈ） 融点：＞１９７℃（分解）
【００７２】製造例４５ ７−アミノ−２−カルボキシ−１，８−ジメチル［１，
３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの
合成 ４，６−ジアミノ−５−メチル−２−メチルチオピリミ
ジン１７ｇを用いて、製造例４４の方法と同一に行うこ
とによって標記化合物５.５ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.９５（ｓ，３Ｈ），
３.５７（ｓ，３Ｈ），５.６７（ｓ，１Ｈ），６.９９
（ｓ，２Ｈ），８.１１（ｓ，１Ｈ） 融点：＞１９８℃（分解）
【００７３】製造例４６ ７−アミノ−２−カルボキシメチル−１−メチル［１，
３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの
合成 ４，６−ジアミノ−２−メチルチオピリミジン１５.６
ｇを蒸留水１００ｍｌとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１００ｍｌの混合溶液に懸濁した溶液を１００℃で加熱
しながら、酢酸ナトリウム８.２ｇおよび４−ブロモ酢
酸メチル４０ｇを加えた。反応液を１ないし２時間攪拌
した後、常温に冷却し、減圧下で溶媒を蒸留除去した。
残留物にテトラヒドロフラン２００ｍｌを加えて不溶性
物質を除去した後、濾液にヨウ化メチル３０ｇを加え、
１０時間加熱攪拌して、常温に冷却した。生成した固体
を濾過してアセトン５０ｍｌで洗浄し乾燥して得た固体
１７.９ｇを蒸留水１００ｍｌに懸濁した。この懸濁液
に７０％硫化水素ナトリウム１２ｇを加えた後、気泡が
発生しなくなるまで加熱還流した。反応液を常温に冷却
し、濃塩酸で中和した後、氷浴中で１時間放置して生成
した固体を濾過して、蒸留水２０ｍｌおよびアセトン５
０ｍｌで洗浄し乾燥して黄色固体の標記化合物６.１ｇ
を得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.４８（ｓ，３Ｈ），
３.９１（ｓ，２Ｈ），５.７５（ｓ，１Ｈ），６.７３
（ｓ，２Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ） 融合：＞２０３℃（分解）
【００７４】製造例４７ ７−アミノ−２−カルボキシメチル−１，８−ジメチル
［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チ
オンの合成 ４，６−ジアミノ−５−メチル−２−メチルチオピリミ
ジン１７ｇを用いて、製造例４６の方法と同一に行って
標記化合物５.５ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.９７（ｓ，３Ｈ），
３.５１（ｓ，３Ｈ），３.９５（ｓ，２Ｈ），６.８９
（ｓ，２Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ） 融点：＞２０５℃（分解）
【００７５】製造例４８ ７−アミノ−１−メチル［１，３］イミダゾール−４−
オン［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合成 ４，６−ジアミノ−２−メチルチオピリミジン１５.６
ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに懸濁した溶液にブ
ロモ酢酸メチル４０ｇを加え、２０時間加熱還流した
後、常温に冷却した。生成した固体を濾過し、アセトン
１００ｍｌで洗浄して乾燥した固体を蒸留水１００ｍｌ
に懸濁し、水酸化ナトリウム４ｇを加えて、５０℃で１
時間攪拌した後、常温に冷却した。生成した固体を濾過
し蒸留水２０ｍｌおよびアセトン５０ｍｌで洗浄して乾
燥した。乾燥した固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
１００ｍｌに溶かした溶液にヨウ化メチル１５ｇを加え
て８０℃で２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を蒸留して
除去した。残留物にアセトン１００ｍｌを加えて生成し
た固体を濾過した後、アセトン５０ｍｌで洗浄し乾燥し
た後、得られた固体１１.７ｇを蒸留水５０ｍｌに懸濁
し、７０％硫化水素ナトリウム４ｇを加えて気泡が発生
しなくなるまで加熱還流した。反応液を常温に冷却し、
濃塩酸で中和した後、生成した固体を濾過して、蒸留水
２０ｍｌおよびアセトン５０ｍｌで洗浄し乾燥して微白
色固体の標記化合物３.１ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.０３（ｓ，３Ｈ），
４.４７（ｓ，２Ｈ），５.６３（ｓ，１Ｈ），７.５２
（ｂｄ，２Ｈ） 融点：＞２３７℃（分解）
【００７６】製造例４９ ７−アミノ−１，８−ジメチル［１，３］イミダゾール
−４−オン［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの合
成 ４，６−ジアミノ−５−メチル−２−メチルチオピリミ
ジン１７ｇを用いて、製造例４８と同一に行って、標記
化合物３.５ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.９７（ｓ，３Ｈ），
３.０７（ｓ，３Ｈ），４.４１（ｓ，２Ｈ），７.４７
（ｂｄ，２Ｈ） 融点：＞２４２℃（分解）
【００７７】製造例５０ ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−［１−（ジフェニルメトキシカルボニル）シクロ
ペントキシイミノ］−２−［２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３
−セフェム−４−カルボン酸エステルの合成
【００７８】段階１）ジフェニルメチル１−ブロモシク
ロペンタンカルボン酸エステルの合成 シクロペンタンカルボン酸５７ｇに赤リン１ｇを加えた
反応液を１３０〜１４０℃で加熱攪拌しながらブロム９
６ｇを３時間滴加し、さらに１時間を攪拌した後、常温
に冷却した。反応液にエチルエテル３００ｍｌおよび水
３００ｍｌを加えて５分間攪拌した後、有機層を分離し
て硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。乾燥した有機層
にエチルエーテルで１モル濃度となるように希釈したジ
フェニルジアゾメタン溶液を常温で、気泡が発生しなく
なるまで滴加しながら攪拌し、反応液を５％重炭酸ナト
リウム水溶液５００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶
液５００ｍｌで洗浄して有機層を分離した。得られた有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥濾過し、減圧下で濃縮し
て油状標記化合物９５ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１.６３〜１.８８（ｍ，２
Ｈ），１.８８〜２.０８（ｍ，２Ｈ），２.２０〜２.４
２（ｍ，４Ｈ） ６.８８（ｓ，１Ｈ），７.２０〜７.４３（ｍ，１０
Ｈ）
【００７９】段階２）（Ｚ）−２−｛［２−（トリフェ
ニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］−２−［１
−（ジフェニルメトキシカルボキニル）シクロペントキ
シイミノ］酢酸の合成 アリル２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾ
ール−４−イル］−２−ヒドロキシイミノ酢酸エステル
４６.９ｇをジメチルスルホキシド２００ｍｌに溶かし
た溶液に炭酸カリウム２７.２ｇおよび段階１で製造し
た化合物３９ｇを加えた後、３０〜４０℃で加熱しなが
ら５時間攪拌した。反応液を常温に冷却し、酢酸エチル
１ｌおよび蒸留水１ｌを加えて５分間攪拌して有機層を
分離した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液１ｌで
２回洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥濾過して減圧濃縮し
た。濃縮された残留物にジクロロメタン４００ｍｌを加
えて溶かした後、生成した溶液にトリフェニルホスフィ
ン２.６ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム０.１ｇおよび酢酸エチル２００ｍｌで希釈し
たカリウム２−エチルヘキサノエト１９ｇを順に加えて
常温にて２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル５００ｍ
ｌおよび飽和食塩水１ｌを加えて攪拌しながら２Ｎ−塩
酸水溶液で水層のｐＨを３となるように調整した後、有
機層を分離して硫酸マグネシウムで乾燥濾過して減圧下
で濃縮して泡沫状態の標記化合物５８.１ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１.４８〜１.７５（ｍ，４
Ｈ），１.９５〜２.２５（ｍ，４Ｈ），６.３９（ｓ，
１Ｈ），６.８８（ｓ，１Ｈ），７.０５〜７.４０
（ｍ，２６Ｈ） ８.９５（ｂｓ，１Ｈ）
【００８０】段階３）ｐ−メトキシベンジル３−クロロ
メチル−７−｛（Ｚ）−２−［１−（ジフェニルメトキ
シカルボニル）シクロペントキシイミノ］−２−［２−
トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］ア
セトアミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸エステル
の合成 ｐ−メトキシベンジル７−アミノ−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸エステル塩酸塩８.５ｇ
および段階２で製造した化合物１４ｇをジクロロメタン
１００ｍｌに懸濁した溶液を−２０℃に冷却して、この
温度で保持しながらピリジン５.４ｇおよびオキシ塩化
リン３.１ｇを加えて攪拌した後、１時間に亘って常温
に昇温させた。反応液に酢酸エチル２００ｍｌおよび１
％塩酸水溶液２００ｍｌを加えて、５分間攪拌した後、
有機層を分離してさらに飽和塩化ナトリウム水溶液２０
０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥濾
過し、減圧下で濃縮して泡沫状の標記化合物１８.１ｇ
を得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１.６５〜１.８６（ｍ，４
Ｈ），２.１０〜２.２５（ｍ，２Ｈ），２.３２〜２.５
５（ｍ，２Ｈ） ３.２２〜３.４７（ＡＢｑ，２Ｈ），３.８０（ｓ，３
Ｈ），４.４０〜４.５５（ＡＢｑ，２Ｈ） ５.０２（ｄ，１Ｈ），５.２３（ｑ，２Ｈ），５.９５
（ｑ，１Ｈ），６.６７（ｓ，１Ｈ），６.８８（ｓ，１
Ｈ），６.９０（ｄ，２Ｈ），７.０５〜７.４２（ｍ，
２８Ｈ），７.４６（ｄ，１Ｈ）
【００８１】製造例５１ ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−１−［（Ｒ）−ジフェニルメトキシカルボキニルプロ
プ−１−オキシイミノ］−２−［２−トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３
−セフェム−４−カルボン酸エステルの合成
【００８２】段階１）Ｓ−（−）−２−クロロブタノ酸
の合成 Ｓ−（＋）−２−クロロブタノ酸２５.７８ｇを６Ｍ−
塩酸水溶液４００ｍｌに溶かした反応液を０℃に冷却
し、亜硝酸ナトリウム２７.６ｇを蒸留水１００ｍｌに
溶かした溶液を反応液の温度が５℃を超えないように保
持しながら徐々に滴加した後、反応液の温度を室温に上
げ、１８時間放置した。さらに３時間を攪拌しながら発
生する気体を除去した後、重炭酸ナトリウム２５ｇを徐
々に加えて、エチルエーテル１００ｍｌで４回抽出して
有機層を分離した。分離した有機層を減圧下で濃縮して
溶媒および揮発性物質を除去し、残留物を塩化ナトリウ
ム水溶液１５ｍｌに溶かした後、エーテル３０ｍｌで抽
出して有機層を得、この有機層を塩化カルシウムで乾燥
濾過した後、濾液を減圧下で蒸留して溶媒を除去した。
溶媒が除去された残液を減圧蒸留して４０℃〜５０℃で
蒸留された標記化合物１７.４３ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１.０５（ｔ，３Ｈ），１.
８８〜２.０９（ｍ，２Ｈ），４.２７（ｄｄ，１Ｈ），
１１.３５（ｂｓ，１Ｈ） ［α］D 20＝−１３.０７（Ｃ＝６.７１，メタノール）
【００８３】段階２）Ｓ−（−）−２−クロロブタノ酸
ベンズヒドリルエステルの合成 段階１から得た。Ｓ−（−）−２−クロロブタノ酸１
６.７ｇをジエチルエーテル１００ｍｌに溶かした溶液
にジエチルエーテル中のジフェニルジアゾメタン溶液を
窒素が発生しない時まで滴加した。反応の完了後、反応
液に５％−重炭酸ナトリウム水溶液２００ｍｌを入れて
よく揺って混ぜた後、有機層を分離して無水硫酸マグネ
シウムで乾燥濾過した濾液を減圧蒸留して溶媒を除去し
た。この溶媒を除去した残液をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィで分離精製して標記化合物３４ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：０.９５（ｔ，３Ｈ），１.
８７〜２.１５（ｍ，２Ｈ），４.３０（ｄｄ，１Ｈ），
６.９０（ｓ，１Ｈ），７.２０〜７.４０（ｍ，１０
Ｈ） ［α］D 20＝−６.０３（Ｃ＝３.１７，メタノール）
【００８４】段階３）アリル２−（トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（Ｒ）−（＋）−１−（ジ
フェニルメトキシカルボニル）−プロプ−１−オキシイ
ミノ］酢酸エステルの合成 アリルヒドロキシイミノ−［２−（トリチルアミノ）−
チアゾール−４−イル）−酢酸エステル５５.９１ｇと
段階２のＳ−（−）−２−クロロブタノ酸ベンズヒドリ
ルエステル３４ｇをジメチルスルホキシド２００ｍｌに
溶かし、炭酸カリウム３２.１ｇを加えた後、５５℃で
加熱しながら１.５時間攪拌した。反応の完了後、蒸留
水５００ｍｌを入れてジエチルエーテル５００ｍｌで抽
出して分離した有機層を１０％塩酸水溶液５００ｍｌと
飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌで徐々に洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過して、濾液を減圧
蒸留して標記化合物７５.５８ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：０.９２（ｔ，３Ｈ），１.
８０〜２.００（ｍ，２Ｈ），４.７９（ｄ，２Ｈ），
４.８８（ｄｄ，１Ｈ），５.２０（ｄ，１Ｈ），５.３
８（ｄ，１Ｈ），５.８０〜６.００（ｍ，１Ｈ），６.
５０（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），７.１７〜
７.３８（ｍ，２６Ｈ） ［α］D 20＝＋９.８７゜（Ｃ＝１４.３５，酢酸エチ
ル）
【００８５】段階４）２−（トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−［（Ｒ）−（＋）−１−（ジフェニ
ルメトキシカルボニル）−プロプ−１−オキシイミノ］
酢酸の合成 段階３から合成したアリル２−（トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−［（Ｒ）−（＋）−１−（ジフ
ェニルメトキシカルボニル）−プロプ−１−オキシイミ
ノ］酢酸エステル７５.５８ｇをジクロロメタン５００
ｍｌに溶かした溶液にトリフェニルホスフィン１０.６
１ｇとパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
２.７５ｇを入れた後、カリウム−２−エチルヘキサノ
エート２０.１ｇを酢酸エチル１２０ｍｌに溶かした溶
液を加えて室温で１時間攪拌した。反応の完了後、反応
液中の有機溶媒を減圧蒸留して除去し、酢酸エチル５０
０ｍｌと蒸留水４００ｍｌを入れてよく攪拌しながら１
０％塩酸水溶液でｐＨを２.４となるように調整し、生
成した固体を濾過し、蒸留水５００ｍｌで洗浄した後、
乾燥して標記化合物６４.０２ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：０.８３（ｔ，３Ｈ），
１.６５〜１.９０（ｍ，２Ｈ），４.６８（ｄｄ，１
Ｈ），６.８０（ｓ，１Ｈ），６.８３（ｓ，１Ｈ）７.
１０〜７.５０，（ｍ，２５Ｈ），８.８５（ｓ，１
Ｈ），１３.８０（ｂｓ，１Ｈ） ［α］D 20＝＋１３.６゜（Ｃ＝８.９，ジメチルスルホ
キシド）
【００８６】段階５）ｐ−メトキシベンジル３−クロロ
メチル−７−｛（Ｚ）−１−［（Ｒ）−（ジフェニルメ
トキシカルボニルプロプ−１−オキシイミノ］−２−
［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−
イル］アセトアミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸
エステルの合成 ｐ−メトキシベンジル７−アミノ−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸エステル８６.６８ｇを
ジクロロメタン１ｌに加えた後、ピリジン５０.６４ｇ
を加えて完全な溶液となるまで攪拌した後、反応液を−
２０℃〜−２５℃に冷却し、段階４で合成した２−（ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［（Ｒ）−
（＋）−１−（ジフェニルメトキシカルボニル）−プロ
プ−１−オキシイミノ］酢酸１３５.５ｇとオキシ塩化
リン３２.８ｇを入れて３０分間攪拌した。反応の完了
後、１％塩酸水溶液５００ｍｌで洗浄して、有機層を分
離した後、蒸留水５００ｍｌと飽和塩化ナトリウム水溶
液５００ｍｌで順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥濾過した後、濾液を減圧蒸留して微白色固体の標記化
合物１８５ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１.０６（ｔ，３Ｈ），１.
９５（ｑ，２Ｈ），３.２９（ＡＢｑ，２Ｈ），３.８１
（ｓ，３Ｈ），３.９７（ＡＢｑ，２Ｈ），４.９５
（ｄ，１Ｈ），５.０２（ｄｄ，１Ｈ），５.２１（ＡＢ
ｑ，２Ｈ），５.９２（ｄｄ，１Ｈ），７.１（ＡＢｑ，
４Ｈ），６.７２（ｓ，１Ｈ），６.９５（ｓ，１Ｈ），
７.２２〜７.３９（ｍ，２５Ｈ），８.０８（ｄ，１
Ｈ）
【００８７】製造例５２ ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−１−（Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルプロ
プ−１−オキシイミノ）−２−［２−（トリフェニルメ
チル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝−
３−セフェム−４−カルボン酸エステルの合成
【００８８】段階１）（±）−２−ブロモブタノ酸ベン
ズヒドリルエステルの合成 製造例５１の段階２で用いたＳ−（−）−２−クロロブ
タノ酸の代わりに、（±）−２−ブロモブタノ酸１７.
４ｇを用いて同様に行って、シリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製して標記化合物３５.２ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１.０２（ｍ，３Ｈ），２.
０８（ｍ，２Ｈ），４.１８（ｄｄ，１Ｈ），６.９０
（ｓ，１Ｈ） ７.２１〜７.４１（ｍ，１０Ｈ）
【００８９】段階２）アリル２−（トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（±）−１−（ジフェニル
オキシカルボニル）−プロプ−１−オキシイミノ］酢酸
エステルの合成 製造例５１の段階３で用いたＳ−（−）−２−クロロブ
タノ酸ベンズヒドリルエステルの代わりに、前記段階１
で合成した（±）−２−ブロモブタノ酸ベンズヒドリル
エステル５７.２４ｇを用いて同様に行うことによって
標記化合物７８.４ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：０.９９（ｍ，３Ｈ），１.
８６（ｍ，２Ｈ），４.６７（ｄｄ，１Ｈ），４.７２
（ｄ，２Ｈ），５.３５（ＡＢｑ，２Ｈ），５.９８
（ｍ，１Ｈ），６.５３（ｓ，１Ｈ），６.９１（ｓ，１
Ｈ），６.９３（ｓ，１Ｈ），７.２１〜７.４２（ｍ，
２５Ｈ）
【００９０】段階３）２−（トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−［（±）−１−（ジフェニルメトキ
シカルボニル）−プロプ−１−オキシイミノ］酢酸の合
成 製造例５１の段階４で用いた２−（トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（Ｒ）−（＋）−１−（ジ
フェニルメトキシカルボニル）−プロプ−１−オキシイ
ミノ］酢酸アリルエステルの代わりに、前記段階２で合
成した２−（トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−［（±）−１−（ジフェニルメトキシカルボニル）
−プロプ−１−オキシイミノ］酢酸アリルエステル７
５.６ｇを用いて同様に行うことによって白色固体の標
記化合物６４.３ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：０.９８（ｍ，３Ｈ），１.
８７（ｍ，２Ｈ），４.６５（ｄｄ，１Ｈ），６.５３
（ｓ，１Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ），６.９４（ｓ，１
Ｈ），７.２２〜７.４１（ｍ，２５Ｈ），１１.１２
（ｂｓ，１Ｈ）
【００９１】段階４）ｐ−メトキシベンジル３−クロロ
メチル−７−｛（Ｚ）−１−（Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメ
トキシカルボニルプロプ−１−オキシイミノ）−２−
［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−
イル］アセトアミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸
エステルの合成 製造例５１の段階５で用いた２−（トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−［（Ｒ）−（＋）−１−（ジ
フェニルオキシカルボニル）−プロプ−１−オキシイミ
ノ］酢酸の代わりに、前記段階３で合成した２−（トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−［（±）−１
−（ジフェニルメトキシカルボニル）−プロプ−１−オ
キシイミノ］酢酸１３５.５ｇを用いて同様に行うこと
によって白色粉末の標記化合物１８５ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：１.０２（ｍ，３Ｈ），１.
９１（ｍ，２Ｈ），３.５１（ＡＢｑ，２Ｈ），４.４７
（ＡＢｑ，２Ｈ），４.７４〜４.８５（ｍ，１Ｈ），
５.０２（ｄｄ，１Ｈ），５.２０（ＡＢｑ，２Ｈ），
５.８１〜６.０１（ｍ，１Ｈ），６.７８（ｓ，１
Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ），６.９８（ｓ，１Ｈ），
７.１２（ＡＢｑ，２Ｈ），７.２１〜７.３８（ｍ，２
５Ｈ），８.８４（ｄｄ，１Ｈ）
【００９２】製造例５３ ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−（（Ｒ，Ｓ）−ジフェニルメトキシカルボニルブ
ト−２−オキシイミノ）−２−［２−（トリフェニルメ
チル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝−
３−セフェム−４−カルボン酸エステルの合成 段階１）アリル２−（トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−［ジフェニルメトキシカルボニル）−ブト
−２−オキシイミノ］酢酸エステルの合成アリル−［２
−（トリチルアミノチアゾール−４−イル］−ヒドロキ
シイミノ酢酸エステル２５０ｇと２−ブロモ−２−メチ
ルブタノ酸ベンズヒドリルエステル２００ｇをジメチル
スルホキシド６００ｍｌに溶かした後、炭酸カリウム１
５０ｇを加え、反応液を６０℃で加熱しながら１８時間
攪拌した。反応液を酢酸エチル３ｌと氷水１.５ｌとの
混合溶媒に注いだ後、よく揺って混ぜ、有機層を分離し
て１％塩酸水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液１.５ｌ
で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過
し、減圧蒸留して溶媒を除去し白色固体の標記化合物３
５０ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：０.８１（ｔ，３Ｈ），１.
５４（ｓ，３Ｈ），１.９１（ｑ，２Ｈ），４.８２
（ｄ，２Ｈ），５.３１（ＡＢｑ，２Ｈ），５.８６〜
６.０２（ｍ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），６.７４
（ｓ，１Ｈ），６.８６（ｓ，１Ｈ），７.１２〜７.４
１（ｍ，２５Ｈ）
【００９３】段階２）２−（トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−［２−（ジフェニメトキシカルボニ
ル）−ブト−２−オキシイミノ］酢酸の合成 前記段階１で合成したアリル２−（トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−［２−（ジフェニルメトキシ
カルボニル）−ブト−２−オキシイミノ］酢酸エステル
３５０ｇをジクロロメタン１.４ｌに溶かした後、トリ
フェニルホスフィン１７.２ｇとｐ−ジウムテトラキス
トリフェニルホスフィン３.０５ｇを入れて、カリウム
−２−エチルヘキサノエート９５.２５ｇを酢酸エチル
６００ｍｌに溶かした溶液を加えた後、常温で４時間攪
拌した。減圧蒸留して反応液中の有機溶媒を除去した残
液に酢酸エチル６００ｍｌと蒸留水６００ｍｌとの混合
溶媒を加えてよく攪拌しながら５％塩酸水溶液でｐＨ
２.８となるように調整した。ｐＨの調整が終了した
後、有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過
した後、濾液を減圧蒸留して溶媒を除去した残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィで分離精製して白色固
体の標記化合物２８０ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：０.７２（ｔ，３Ｈ），１.
５７（ｓ，３Ｈ），１.８７（ｑ，２Ｈ），６.３３
（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），７.１４〜７.４
２（ｍ，２６Ｈ），９.０２（ｂｓ，１Ｈ）
【００９４】段階３）ｐ−メトキシベンジル３−クロロ
メチル−７−｛（Ｚ）−２−（（Ｒ，Ｓ）−ジフェニル
メトキシカルボニルブト−２−オキシイミノ）−２−
［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−
イル］アセトアミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸
エステルの合成 ｐ−メトキシベンジル７−アミノ−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸エステル８６.７ｇをジ
クロロメタン１ｌに加えた後、ピリジン５０.６４ｇを
加えて、完全な溶液となるまで攪拌した後、反応液を−
２０℃〜−２５℃に冷却し、前記段階２で合成した２−
（トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［２−
（ジフェニルメトキシカルボニル）−ブト−２−オキシ
イミノ］酢酸１３５.５ｇとオキシ塩化リン３２.８ｇを
入れて３０分間攪拌した。反応の完了後、１％塩酸水溶
液５００ｍｌで洗浄して有機層を分離した後、蒸留水５
００ｍｌと飽和塩化ナトリウム水溶液５００ｍｌの順に
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過して濾液を減
圧蒸留して微白色固体の標記化合物１８５ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3）：０.８５〜０.８９（ｍ，３
Ｈ），１.６９（ｄ，３Ｈ），１.８７〜２.２４（ｍ，
２Ｈ），３.０８〜３.１７（ｍ，２Ｈ），３.８５
（ｓ，３Ｈ），４.４４〜４.６１（ｍ，２Ｈ），５.０
２（ｄｄ，１Ｈ），５.２０〜５.３６（ｍ，２Ｈ），
５.８９〜６.０１（ｍ，１Ｈ），６.６７（ｄ，１
Ｈ），６.９１（ｄ，１Ｈ），６.９７（ｄ，１Ｈ），
７.１５〜７.４５（ｍ，２９Ｈ），
【００９５】実施例１ ７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド｝−３−（７−アミノ−１−メチル
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウ
ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸エステルの合成 ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−（２−３級−ブトキシカルボニルプロプ−２−オ
キシイミノ）−２−［２−（トリフェニルメチル）アミ
ノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３−セフェ
ム−４−カルボン酸エステル２ｇをジメチルスルホキシ
ド１０ｍｌに溶かし、製造例４で得た７−アミノ−１−
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン５
−チオン４００ｍｇを加えた後、常温にて２時間攪拌し
た。反応液にジエチルエーテル５０ｍｌを加えて、激し
く攪拌した後、ジエチルエーテルを除去した残留物にジ
クロロメタン１５ｍｌを加えて溶かした後、エチルエー
テル１００ｍｌを徐々に滴加した。生成した固体を濾過
してエチルエーテル５０ｍｌで洗浄し乾燥して固体を
得、この固体をフェノール１０ｍｌに溶かした溶液に濃
塩酸１.０ｍｌを加えて５０℃で２時間攪拌した。反応
液を常温に冷却し、アセトン１００ｍｌを加えて、生成
した固体を濾過し、アセトン４０ｍｌで洗浄し乾燥して
微白色固体１.３ｇを得た。得た固体を１０％メタノー
ル水溶液を溶離液にして分取用液体クロマトグラフィ
（μ−Bondapak Ｃ18 Steel Column，１９ｍｍ×３０ｃ
ｍ）により分離精製して白色固体の標記化合物７００ｍ
ｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６３７ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：１.４２（ｄ，６
Ｈ），３.４１（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６７（ｓ，３
Ｈ），４.４１（ＡＢｑ，２Ｈ），６.７１（ｓ，１
Ｈ），７.２１（ｓ，２Ｈ），８.５５（ｂｓ，２Ｈ） ９.０７（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６５（β−ラクタム），
１６６０，１６３０，１５５０
【００９６】実施例２ないし２１ ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−（２−３級−ブトキシカルボニルプロプ−２−オ
キシイミノ）−２−［２−（トリフェニルメチル）アミ
ノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３−セフェ
ム−４−カルボン酸エステルおよび製造例４ないし７、
１０ないし１２、１４ないし１６および１８ないし２８
から合成したチオンを用いて実施例１の方法と同様に実
施して新規なセファロスポリンなどを得、これらを次の
表２にまとめた。
【表３】
【表４】
【表５】
【００９７】実施例２２ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチ
ル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニ
ウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸エステルおよび７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル］−２−（（Ｒ）−１−カルボキ
シエト−１−オキシイミノ）アセトアミド｝−３−（７
−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸エステルの合成 ｐ−メトキシベンジル３−クロロ−７−｛（Ｚ）−２−
（（Ｓ，Ｒ）−１−３級−ブトキシカルボニルエト−１
−オキシイミノ）−２−［２−（トリフェニルメチル）
アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３−セ
フェム−４−カルボン酸エステル２.０ｇをジメチルス
ルホキシド１０ｍｌに溶かして、製造例４で合成した７
−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｃ］ピリミジン−５−チオン３８０ｍｇを加えた
後、常温で３時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル
５０ｍｌを加えて、激しく攪拌した後、ジエチルエーテ
ル層を除去して残留物を得、この残留物にジクロロメタ
ン２０ｍｌを加えた溶液にジエチルエーテル１００ｍｌ
を徐々に滴加した。生成した固体を濾過してエチルエー
テル５０ｍｌで洗浄し乾燥して得た固体をフェノール１
０ｍｌに溶かした溶液に濃塩酸１.０ｍｌを加えて５０
℃で２時間攪拌した。反応液を常温に冷却してアセトン
１００ｍｌを加えて形成された固体を濾過し、アセトン
５０ｍｌで洗浄した後、乾燥して微白色固体１.２ｇを
得た。得た固体を５％メタノール水溶液を溶離液として
用いて分取用液体クロマトグラフィ（μ−Bondapak Ｃ
18 SteelColumn，１９ｍｍ×３０ｃｍ）により分離精製
してＳおよびＲ異性体として標記化合物３００ｍｇ，２
７０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６２３ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）： （Ｓ）：１.５３（ｄ，３Ｈ），３.４５（ＡＢｑ，２
Ｈ），３.６４（ｓ，３Ｈ），４.５２（ＡＢｑ，２
Ｈ），４.６３（ｑ，１Ｈ），５.０１（ｄ，１Ｈ），
５.７２（ｄ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），６.７８
（ｓ，１Ｈ），９.０９（ｓ，１Ｈ） （Ｒ）：１.５３（ｄ，３Ｈ），３.４５（ＡＢｑ，２
Ｈ），３.６４（ｓ，３Ｈ），４.５２（ＡＢｑ，２
Ｈ），４.６３（ｑ，１Ｈ），５.０１（ｄ，１Ｈ），
５.６８（ｄ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），６.７８
（ｓ，１Ｈ），９.０９（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６６（β−ラクタム），
１７６５，１５９０，１５２５
【００９８】実施例２３ないし２７ ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−（（Ｒ，Ｓ）−１−３級−ブトキシカルボニルエ
ト−１−オキシイミノ）−２−［２−（トリフェニルメ
チル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝−
３−セフェム−４−カルボン酸エステルおよび製造例４
ないし７、１６および１９で合成したチオンを用いて、
実施例２２の方法と同様に実施して新規なセファロスポ
リンなどを得、これらを次の表３にまとめた。
【表６】
【表７】
【００９９】実施例２８ ７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（１−カルボキシメトキシイミノ）アセトア
ミド｝−３−（７−アミノ−１−メチル［１，２，４］
トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エステルの
合成 ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７｛（Ｚ）−
２−（１−３級−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）
−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール
−４−イル］アセトアミド｝−３−セフェム−４−カル
ボン酸エステル２ｇをジメチルスルホキシド１０ｍｌに
溶かし、製造例４で得た７−アミノ−１−メチル［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チ
オン４２０ｍｇを加えた後、常温に２時間攪拌した。反
応液にジエチルエーテル５０ｍｌを加えて激しく攪拌し
た後、有機溶媒層を除去した残留物にジクロロメタン２
０ｍｌを加えて溶かした後、ジエチルエーテル１００ｍ
ｌを徐々に滴加した。生成した固体を濾過してジエチル
エーテル５０ｍｌで洗浄し乾燥して固体を得、この固体
をフェノール１０ｍｌに溶かした後、濃塩酸１.０ｍｌ
を加えて５０℃で２時間攪拌した。反応液を常温に冷却
し、アセトン１００ｍｌを加えて、生成した固体を濾過
し、アセトン４０ｍｌで洗浄した後、乾燥して微白色粉
末１.２ｇを得た。得た固体を１０％メタノール水溶液
を溶離液として用いて分取用液体クロマトグラフィ（μ
−Bondapak Ｃ18 Steel Column，１９ｍｍ×３０ｃｍ）
により分離精製して白色固体の標記化合物６８０ｍｇを
得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６０９ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.４４（ＡＢｑ，２
Ｈ），３.６６（ｓ，３Ｈ），４.３８（ＡＢｑ，２
Ｈ），４.８２（ｓ，２Ｈ），４.９９（ｄ，１Ｈ），
５.７０（ｄｄ，１Ｈ），６.４２（ｓ，１Ｈ），６.７
３（ｓ，１Ｈ），７.２４（ｓ，２Ｈ），８.６２（ｓ，
２Ｈ），９.０８（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６０（β−ラクタム），
１６７０，１６００，１５５０
【０１００】実施例２９ないし３５ ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−（１−３級−ブトキシカルボニルメトキシイミ
ノ）−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾ
ール−４−イル］アセトアミド｝−３−セフェム−４−
カルボン酸エステルおよび製造例４ないし７、１６、１
９、２０および２７で合成したチオンを用いて実施例２
８の方法と同様に実施して新規なセファロスポリンなど
を得、これらを次の表４にまとめた。
【表８】
【０１０１】実施例３６ ７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（７−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸エステルの合成 ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７｛（Ｚ）−
２−（２−エトキシイミノ）−２−［２−（トリフェニ
ルメチル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミ
ド｝−３−セフェム−４−カルボン酸エステル２.０ｇ
をジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶かし、製造例４で
得た７−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン４３０ｍｇを加
えた後、常温で２時間攪拌してテトラヒドロフラン３０
ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌとの混合溶媒で抽出し、飽和
塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。分離した
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留して
溶媒を除去した後、得た固体をアニソール４ｍｌに溶か
した。反応液を０℃ないし４℃に冷却し、トリフルオロ
酢酸８ｍｌを滴加した後、室温で５０分間攪拌し、反応
液を−２０℃ないし−３０℃に冷却し、ジエチルエーテ
ル５０ｍｌを滴加して生成した固体を濾過し、アセトン
１００ｍｌで洗浄し乾燥して微白色粉末の固体１.２ｇ
を得た。得た固体を２０％メタノール水溶液を溶離液と
して用いて分取用液体クロマトグラフィ（μ−Bondapak
Ｃ18 Steel Column，１９ｍｍ×３０ｃｍ）により分離
精製して白色固体の標記化合物７００ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：５７９ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.２７（ｔ，３Ｈ），
３.４２（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），４.
１１（ｑ，２Ｈ），４.４５（ＡＢｑ，２Ｈ），５.１３
（ｄ，１Ｈ），５.５７（ｑ，１Ｈ），６.３０（ｓ，１
Ｈ），６.７１（ｓ，１Ｈ），７.２３（ｓ，２Ｈ），
９.０１（ｓ，１Ｈ），９.４７（ｄ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６０（β−ラクタム），
１６６０，１５９０
【０１０２】実施例３７ないし４５ ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−（エトキシイミノ）−２−［２−（トリフェニル
メチル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝
−３−セフェム−４−カルボン酸エステルおよび製造例
４ないし６、８ないし１０、１３，１４、１６および１
９で合成したチオンを用いて実施例３６の方法と同様に
実施して新規なセファロスポリンなどを得、これらを次
の表５にまとめた。
【表９】
【表１０】
【０１０３】実施例４６ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（７−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸エステルの合成 ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−（メトキシイミノ）−２−［２−（トリフェニル
メチル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝
−３−セフェム−４−カルボン酸エステル２.０ｇをジ
メチルスルホキシド１０ｍｌに溶かし、製造例４で得た
７−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン４３０ｍｇを加
えた後、常温で２時間攪拌し、テトラヒドロフラン３０
ｍｌと酢酸エチル３０ｍｌとの混合溶媒で抽出し、飽和
塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。分離した
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留して
溶媒を除去した後、乾燥して固体を得、この固体をアニ
ソール４ｍｌに溶かした。反応液を０℃ないし４℃に冷
却し、トリフルオロ酢酸８ｍｌを滴加した後、室温で５
０分間攪拌し、反応液を−２０℃ないし−３０℃に冷却
し、ジエチルエーテル５０ｍｌを滴加して生成した固体
を濾過し、アセトン１００ｍｌで洗浄し乾燥して微白色
粉末の固体１.２ｇを得た。得た固体を２０％メタノー
ル水溶液を溶離液として用いて分取用液体クロマトグラ
フィ（μ−Bondapak Ｃ18 Steel Column，１９ｍｍ×３
０ｃｍ）により分離精製して白色固体の標記化合物７０
０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：５６５ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.４１（ＡＢｑ，２
Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），
４.４１（ＡＢｑ，２Ｈ），４.９３（ｄ，１Ｈ），５.
５７（ｑ，１Ｈ），６.３１（ｓ，１Ｈ），６.７４
（ｓ，１Ｈ），７.２４（ｓ，２Ｈ），９.０３（ｓ，１
Ｈ），９.５１（ｄ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６５（β−ラクタム），
１６１０，１６４０，１５４０
【０１０４】実施例４７ないし６７ ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−（メトキシイミノ）−２−［２−（トリフェニル
メチル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝
−３−セフェム−４−カルボン酸エステルおよび製造例
４ないし８および１２ないし２８で合成したチオンを用
いて実施例４６の方法と同様に行って得た新規なセファ
ロスポリンなどを得、これらを次の表６にまとめた。
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【０１０５】実施例６８ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−フロフィン−１−オキシイミノ）アセ
トアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エステ
ルの合成 ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−（２−フロフィン−１−オキシイミノ）−２−
［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−
イル］アセトアミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸
エステル１.５ｇをジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶
かし、製造例４で合成した７−アミノ−１−メチル
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−
５−チオン３４０ｍｇを加えた後、常温に３時間攪拌し
て、テトラヒドロフラン２０ｍｌと酢酸エチル２０ｍｌ
との混合溶媒で抽出し、塩化ナトリウム水溶液１００ｍ
ｌで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧蒸留して溶媒を除去した後、乾燥して得
た固体をアニソール４ｍｌに溶かした。反応液を０℃な
いし４℃に冷却し、トリフルオロ酢酸８ｍｌを滴加した
後、室温で４０分間攪拌し、反応液を−２０℃ないし−
３０℃に冷却し、ジエチルエーテル５０ｍｌを滴加して
生成した固体を濾過し、アセトン５０ｍｌで洗浄した後
乾燥して微白色粉末の固体０.９ｇを得た。得た固体を
２５％−メタノール水溶液を溶離液として用いて分取用
液体クロマトグラフィ（μ−Bondapak Ｃ18 Steel Colu
mn，１９ｍｍ×３０ｃｍ）により分離精製して白色固体
の標記化合物５００ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：５８９ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：３.０３（ｓ，１Ｈ），
３.６４（ｓ，３Ｈ），４.４３（ＡＢｑ，２Ｈ），４.
８４（ｓ，２Ｈ），５.０７（ｄ，１Ｈ），５.５７
（ｑ，１Ｈ），６.３０（ｓ，１Ｈ），６.７４（ｓ，１
Ｈ），７.２４（ｓ，２Ｈ），９.０４（ｓ，１Ｈ），
９.４６（ｄ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６６（β−ラクタム），
１６８５，１６３２，１５２５
【０１０６】実施例６９ないし７１ ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−（２−プロプィン−１−オキシイミノ）−２−
［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール−４−
イル］アセトアミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸
エステルおよび製造例６、８および１６で合成したチオ
ンを用いて実施例６８の方法と同様に実施して新規なセ
ファロスポリンなどを得、これらを次の表７にまとめ
た。
【表１５】
【０１０７】実施例７２ ７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
アゾ−ル−３−イル）−２−（エトキシイミノ）アセト
アミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エステ
ルの合成 ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−［（Ｚ）
−２−（エトキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）アセトアミド］−
３−セフェム−４−カルボン酸エステル２.０ｇをジメ
チルスルホキシド１０ｍｌに溶かし、製造例４で得た７
−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，
５−ｃ］ピリミジン−５−チオン４００ｍｇを加えた
後、常温で２時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル
５０ｍｌを加えて激しく攪拌した後、有機溶媒層を除去
した残留物にジクロロメタン２０ｍｌを加えて溶かした
後、ジエチルエーテル１００ｍｌを徐々に滴加した。生
成した固体を濾過してジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄
し乾燥して得た固体をアニソール４ｍｌに溶かした。反
応液を０℃ないし４℃に冷却し、トリフルオロ酢酸８ｍ
ｌを滴加した後、室温で５０分間攪拌し、反応液を−２
０℃ないし−３０℃に冷却し、ジエチルエーテル５０ｍ
ｌを滴加して生成した固体を濾過し、アセトン１００ｍ
ｌで洗浄した後乾燥して微白色粉末の固体１.１ｇを得
た。得た固体を１５％メタノール水溶液を溶離液として
用いて分取用液体クロマトグラフィ（μ−Bondapak Ｃ
18 SteelColumn，１９ｍｍ×３０ｃｍ）により分離精製
して白色固体の標記化合物６５０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：５８０ ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：１.２１（ｔ，３Ｈ），
３.４２（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），４.
１５（ｑ，２Ｈ），４.４７（ＡＢｑ，２Ｈ），５.０１
（ｄ，１Ｈ），５.６２（ｄｄ，１Ｈ），８.２３（ｓ，
２Ｈ），９.０７（ｓ，１Ｈ），９.５４（ｄ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６８（β−ラクタム），
１６９０，１６３０，１５７５
【０１０８】実施例７３ないし８２ ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−［（Ｚ）
−２−（エトキシイミノ）−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾ−ル−３−イル）アセトアミド］−
３−セフェム−４−カルボン酸エステルおよび製造例
４、６ないし１０、１６、１７、２０、２２および２３
で合成したチオンを用いて、実施例７２の方法と同様に
実施して新規なセファロスポリン化合物を得、これらを
次の表８にまとめた。
【表１６】
【表１７】
【０１０９】実施例８３ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシシクロペントキシイミノ）
アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エ
ステルの合成 ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−［１−（ジフェニルメトキシカルボニル）シクロ
ペントキシイミノ］−２−［２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３
−セフェム−４−カルボン酸エステル２ｇをジメチルス
ルホキシド１０ｍｌに溶かし、製造例４で得た７−アミ
ノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジン−５−チオン４００ｍｇを加えた後、常
温で２時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル５０ｍ
ｌを加えて、激しく攪拌した後、ジエチルエーテルを蒸
留除去して残った残留物にジクロロメタン１５ｍｌを加
えて溶かした後、エチルエーテル１００ｍｌを徐々に滴
加した。生成した固体を濾過してエチルエーテル５０ｍ
ｌで洗浄し乾燥して得た固体をフェノール１０ｍｌに溶
かした後、濃塩酸１ｍｌを加え、５０℃で２時間攪拌し
た。反応液を常温に冷却しアセトン１００ｍｌを加えて
生成した固体を濾過し、アセトン４０ｍｌで洗浄した
後、乾燥して微白色固体１.４ｇを得た。得た固体を１
５％メタノール水溶液を溶離液として用いて分取用液体
クロマトグラフィ（μ−Bondapak Ｃ18 Steel Column，
１９ｍｍ×３０ｃｍ）により分離精製して標記化合物６
４０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６３ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：１.７１（ｍ，４
Ｈ），２.１１（ｍ，４Ｈ），３.６３（ＡＢｑ，２
Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），４.４５（ＡＢｑ，２
Ｈ），５.１７（ｄ，１Ｈ），５.７３（ｄ，１Ｈ），
６.３９（ｓ，１Ｈ），６.９３（ｓ，１Ｈ），８.６７
（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６７０，１６１０１５６０
【０１１０】実施例８４ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシシクロペントキシイミノ）
アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−１−メチル
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウ
ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸エステルの合成 ｐ−メトキシベンジル３−クロロメチル−７−｛（Ｚ）
−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール
−４−イル］−２−［１−（ジフェニルメトキシカルボ
ニル）シクロペントキシイミノ］アセトアミド｝−３−
セフェム−４−カルボン酸エステル２ｇをジメチルスル
ホキシド１０ｍｌに溶かし、製造例３で得た２，７−ジ
アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５
−ｃ］ピリミジン−５−チオン４００ｍｇを加えて、常
温で２時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル５０ｍ
ｌを加えて、激しく攪拌した後、ジエチルエーテルを蒸
留除去して残った残留物にジクロロメタン１５ｍｌを加
えて溶かした後、エチルエーテル１００ｍｌを徐々に滴
加した。生成した固体を濾過してエチルエーテル５０ｍ
ｌで洗浄および乾燥させて得た固体をフェノール１０ｍ
ｌに溶かした後、濃塩酸１ｍｌを加え、５０℃で２時間
攪拌した。反応液を常温で冷却させアセトン１００ｍｌ
を加えて生成した固体を濾過し、アセトン４０ｍｌで洗
浄した後、乾燥させて微白色固体１.４ｇを得た。得た
固体を１５％メタノール水溶液を溶離液として用いて分
取用液体クロマトグラフィ（μ−Bondapak Ｃ18 Steel
Column，１９ｍｍ×３０ｃｍ）により分離精製して白色
固体の標記化合物６２０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６７８ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：１.７２（ｍ，４
Ｈ），２.０３（ｍ，４Ｈ），３.５１（ｓ，３Ｈ），
３.６１（ＡＢｑ，２Ｈ），４.４０（ＡＢｑ，２Ｈ），
５.１３（ｄ，１Ｈ），５.７１（ｄ，１Ｈ），６.２１
（ｓ，１Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６５（β−ラクタム），
１６８０，１６２０，１５５０
【０１１１】実施例８５ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メ
チル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジ
ニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エステルの合成 製造例５２で合成した化合物２.０ｇをジメチルスルホ
キシド１５ｍｌに溶かし、製造例４で合成した７−アミ
ノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジン−５−チオン４２０ｍｇを加えて、常温
で３時間攪拌した後、テトラヒドロフラン３０ｍｌと酢
酸エチル３０ｍｌとの混合溶媒で抽出し飽和塩化ナトリ
ウム水溶液１５０ｍｌで洗浄した。分離した有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留して溶媒を除去し
た後、乾燥して固体を得た。得られた固体をアニソール
６ｍｌに溶かした。反応液を０〜４℃に冷却しトリフル
オロ酢酸１０ｍｌを滴加し、室温で４０分間攪拌した
後、反応液を−２０〜−３０℃に冷却しジエチルエーテ
ル８０ｍｌを滴加して、生成した固体を濾過しアセトン
７０ｍｌで洗浄し乾燥して微白色粉末の固体１.２ｇを
得た。得た固体を１０％メタノール水溶液を溶離液とし
て用いて分取用液体クロマトグラフィ（μ−Bondapak
Ｃ18 Steel Column，１９ｍｍ×３０ｃｍ）により分離
精製して白色粉末固体の標記化合物２８０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６３７ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９６（ｔ，３
Ｈ），１.８３（ｑ，２Ｈ），３.６４（ＡＢｑ，２
Ｈ），３.７２（ｓ，３Ｈ），４.４２（ＡＢｑ，２
Ｈ），４.５１（ｔ，１Ｈ），５.１５（ｄ，１Ｈ），
５.７４（ｄ，１Ｈ），６.２６（ｓ，１Ｈ），６.８４
（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６７０，１６２０，１５８０ ［α］D 20：−１０１.２０（Ｃ＝０.００９８，Ｈ
2Ｏ）
【０１１２】実施例８６ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メ
チル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジ
ニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エステルの合成 製造例５１で合成した化合物１.５ｇをジメチルスルホ
キシド１０ｍｌに溶かし、製造例４で合成した７−アミ
ノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジン−５−チオン３５０ｍｇを加えて、常温
で３時間攪拌した後、テトラヒドロフラン２０ｍｌと酢
酸エチル２０ｍｌとの混合溶媒で抽出し飽和塩化ナトリ
ウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。分離した有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留して溶媒を除去し
た後、乾燥して固体を得た。得られた固体をアニソール
４ｍｌに溶かした。反応液を０〜４℃に冷却しトリフル
オロ酢酸１０ｍｌを滴加した後、室温で４０分間攪拌し
て、反応液を−２０〜−３０℃に冷却しジエチルエーテ
ル５０ｍｌを滴加して、生成した固体を濾過しアセトン
５０ｍｌで洗浄し乾燥して微白色固体１.０ｇを得た。
得た固体を２５％メタノール水溶液を溶離液として用い
て分取用液体クロマトグラフィ（μ−BondapakＣ18 Ste
el Column，１９ｍｍ×３０ｃｍ）により分離精製して
白色固体の標記化合物４８０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６３７ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９７（ｔ，３
Ｈ），１.８２（ｑ，２Ｈ），３.６１（ＡＢｑ，２
Ｈ），３.７３（ｓ，３Ｈ），４.３９（ＡＢｑ，２
Ｈ），４.４６（ｔ，１Ｈ），５.１４（ｄ，１Ｈ），
５.７０（ｄ，１Ｈ），６.２９（ｓ，１Ｈ），６.８２
（ｓ，１Ｈ），８.６２（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６７０，１６２０，１５８０ ［α］D 20：−６７.４７（Ｃ＝０.００９６，Ｈ2Ｏ）
【０１１３】実施例８７ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−
１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸エステルの合成 実施例８５で用いた７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の代わりに、製造例６で合成した２，７−ジアミノ−１
−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ
ミジン−５−チオンを用いて、実施例８５の方法と同様
に実施して白色固体の標記化合物２６０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５２ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９６（ｔ，３
Ｈ），１.８３（ｑ，２Ｈ），３.４９（ｓ，３Ｈ），
３.５７（ＡＢｑ，２Ｈ），４.４３（ＡＢｑ，２Ｈ），
４.４９（ｔ，１Ｈ），５.１５（ｄ，１Ｈ），５.７０
（ｄ，１Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），６.８６（ｓ，１
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７５（β−ラクタム），
１６８０，１６２０，１５７０ ［α］D 20：−８７.０９（Ｃ＝０.００９８，Ｈ2Ｏ）
【０１１４】実施例８８ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−
１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸エステルの合成 実施例８６で用いた７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の代わりに、製造例６で合成した２，７−ジアミノ−１
−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ
ミジン−５−チオンを用いて、実施例８６の方法と同様
に実施して白色固体の標記化合物４９０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５２ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９６（ｔ，３
Ｈ），１.８４（ｑ，２Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），
３.５６（ＡＢｑ，２Ｈ），４.３７（ＡＢｑ，２Ｈ），
４.４８（ｔ，１Ｈ），５.１６（ｄ，１Ｈ），５.６８
（ｄ，１Ｈ），６.１３（ｓ，１Ｈ），６.８１（ｓ，１
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７５（β−ラクタム），
１６８０，１６２０，１５７０ ［α］D 20：−５７.３６（Ｃ＝０.０１０３，Ｈ2Ｏ）
【０１１５】実施例８９ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８
−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸エステルの合成 実施例８５で用いた７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の代わりに、製造例５で合成した７−アミノ−１，８−
ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ
ミジン−５−チオンを用いて、実施例８５の方法と同様
に実施して白色固体の標記化合物２５５ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５１ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９５（ｔ，３
Ｈ），１.８２（ｑ，２Ｈ），２.２０（ｓ，３Ｈ），
３.５４（ＡＢｑ，２Ｈ），４.３６（ＡＢｑ，２Ｈ），
４.４３（ｔ，１Ｈ），５.１２（ｄ，１Ｈ），５.６７
（ｄ，１Ｈ），６.８４（ｓ，１Ｈ），８.６４（ｓ，１
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６７５，１６２０，１５８０ ［α］D 20：−１０２.５２（Ｃ＝０.０１０２，Ｈ
2Ｏ）
【０１１６】実施例９０ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８
−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸エステルの合成 実施例８６で用いた７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の代わりに、製造例５で合成した７−アミノ−１，８−
ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ
ミジン−５−チオンを用いて、実施例８６の方法と同様
に実施して白色固体の標記化合物４８５ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５１ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９６（ｔ，３
Ｈ），１.８４（ｑ，２Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ），
３.５８（ＡＢｑ，２Ｈ），４.４２（ＡＢｑ，２Ｈ），
４.４５（ｔ，１Ｈ），５.１５（ｄ，１Ｈ），５.６９
（ｄ，１Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ），８.６２（ｓ，１
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６７５，１６２０，１５８０ ［α］D 20：−６９.２７（Ｃ＝０.００９６，Ｈ2Ｏ）
【０１１７】実施例９１ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−
１，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸エステルの合成 実施例８５で用いた７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の代わりに、製造例７で合成した２，７−ジアミノ−
１，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジン−５−チオンを用いて、実施例８５の方
法と同様に実施して白色固体の標記化合物２６５ｍｇを
得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６６ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９７（ｔ，３
Ｈ），１.８４（ｑ，２Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ），
３.５２（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），４.
４２（ＡＢｑ，２Ｈ），４.４８（ｔ，１Ｈ），５.１３
（ｄ，１Ｈ），５.６７（ｄ，１Ｈ），６.８２（ｓ，１
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７８０（β−ラクタム），
１６６０，１６３０，１５９０ ［α］D 20：−８７.２５（Ｃ＝０.０１０４，Ｈ2 Ｏ）
【０１１８】実施例９２ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−
１，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸エステルの合成 実施例８６で用いた７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の代わりに、製造例７で合成した２，７−ジアミノ−
１，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジン−５−チオンを用いて、実施例８６の方
法と同様に実施して白色固体の標記化合物４７０ｍｇを
得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６６ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3 ）：０.９６（ｔ，３
Ｈ），１.８２（ｑ，２Ｈ），２.２２（ｓ，３Ｈ），
３.４８（ＡＢｑ，２Ｈ），３.７１（ｓ，３Ｈ），４.
３７（ＡＢｑ，２Ｈ），４.４７（ｔ，１Ｈ），５.１３
（ｄ，１Ｈ），５.６４（ｄ，１Ｈ），６.８０（ｓ，１
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７８０（β−ラクタム），
１６６０，１６３０，１５９０ ［α］D 20：−５８.４９（Ｃ＝０.００９５，Ｈ2Ｏ）
【０１１９】実施例９３ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，２
−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸エステルの合成 実施例８６で用いた７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の代わりに、製造例１０で合成した７−アミノ−１，２
−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジン−５−チオンを用いて、実施例８６の方法と同
様に実施して白色固体の標記化合物２６０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５１ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９７（ｔ，３
Ｈ），１.８１ （ｑ，２Ｈ），２.５２（ｓ，３Ｈ），３.５４（ＡＢ
ｑ，２Ｈ），３.６３（ｓ，３Ｈ），４.４６（ＡＢｑ，
２Ｈ），４.４７（ｔ，１Ｈ），５.１４（ｄ，１Ｈ），
５.６８（ｄ，１Ｈ），６.１８（ｓ，１Ｈ），６.９１
（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７５（β−ラクタム），
１６７０，１６２０，１５９０ ［α］D 20：−１０４.７９（Ｃ＝０.００９７，Ｈ
2Ｏ）
【０１２０】実施例９４ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，２
−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸エステルの合成 実施例８６で用いた７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の代わりに、製造例１０で合成した７−アミノ−１，２
−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジン−５−チオンを用いて、実施例８６の方法と同
様に実施して白色固体の標記化合物４６５ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５１ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９８（ｔ，３
Ｈ），１.８３（ｑ，２Ｈ），２.５４（ｓ，３Ｈ），
３.５８（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６１（ｓ，３Ｈ），４.
３８（ＡＢｑ，２Ｈ），４.４６（ｔ，１Ｈ），５.１５
（ｄ，１Ｈ），５.６７（ｄ，１Ｈ），６.１７（ｓ，１
Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７５（β−ラクタム），
１６７０，１６２０，１５９０ ［α］D 20：−７２.２７（Ｃ＝０.００９５，Ｈ2Ｏ）
【０１２１】実施例９５ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エ
ステル（ａ）および（ｂ）の合成 製造例５３で合成した化合物２.０ｇをジメチルスルホ
キシド１５ｍｌに溶かし、製造例４で合成した７−アミ
ノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジン−５−チオン３５０ｍｇを加えた後、常
温で２時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル５０ｍ
ｌを加えて激しく攪拌した後、有機溶媒層を除去して残
った残留物にジクロロメタン２０ｍｌを加えて溶かした
後、ジエチルエーテル１００ｍｌを徐々に滴加した。生
成した固体を濾過してジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄
し乾燥した後、アニソール４ｍｌに溶かした。反応液を
０〜４℃に冷却しトリフルオロ酢酸８ｍｌを滴加して、
室温で５０分間攪拌した後、反応液を−２０〜−３０℃
に冷却しジエチルエーテル５０ｍｌを滴加した後、生成
した固体を濾過しアセトン１００ｍｌで洗浄し乾燥して
部分立体異性体などの混合物である微白色粉末の固体
１.２ｇを得た。得た固体を０.５％の酢酸を含有する２
０％メタノール水溶液を溶離液にして分取用液体クロマ
トグラフィ（μ−Bondapak Ｃ18 Steel Column，１９ｍ
ｍ×３０ｃｍ）により分離精製して白色粉末固体の短い
保持時間を示す標記化合物（ａ）および長い保持時間を
示す（ｂ）を各々１９０ｍｇおよび１８０ｍｇ得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６５１ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）： （ａ）：０.８９（ｔ，３Ｈ），１.４３（ｓ，３Ｈ），
１.８６（ｑ，２Ｈ），３.５７（ＡＢｑ，２Ｈ），３.
７２（ｓ，３Ｈ），４.４３（ＡＢｑ，２Ｈ），５.１４
（ｄ，１Ｈ），５.７１（ｄ，１Ｈ），６.２１（ｓ，１
Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），８.６３（ｓ，１Ｈ） （ｂ）：０.８５（ｔ，３Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），
１.８４（ｑ，２Ｈ），３.５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３.
７２（ｓ，３Ｈ），４.４７（ＡＢｑ，２Ｈ），５.１２
（ｄ，１Ｈ），５.７３（ｄ，１Ｈ），６.２４（ｓ，１
Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），８.６５（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７５（β−ラクタム），
１６７０，１６２０，１５７０ ［α］D 20： （ａ）：−９３.７５（Ｃ＝０.０１０１，Ｈ2Ｏ） （ｂ）：−７４.６９（Ｃ＝０.０１０３，Ｈ2Ｏ）
【０１２２】実施例９６ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−１−メチル
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウ
ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸エステル（ａ）および（ｂ）の合成実施例９５で用
いた７−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ
［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオンの代わりに、製
造例６で合成した２，７−ジアミノ−１−メチル［１，
２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チ
オンを用いて、実施例９５の方法と同様に実施して白色
固体の標記化合物（ａ）および（ｂ）を各々１９５ｍｇ
および２００ｍｇ得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６６ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）： （ａ）：０.８６（ｔ，３Ｈ），１.４３（ｓ，３Ｈ），
１.８２（ｑ，２Ｈ），３.４８（ｓ，３Ｈ），３.５６
（ＡＢｑ，２Ｈ），４.３９（ＡＢｑ，２Ｈ），５.１４
（ｄ，１Ｈ），５.７１（ｄ，１Ｈ），６.１７（ｓ，１
Ｈ），６.８７（ｓ，１Ｈ） （ｂ）：０.８３（ｔ，３Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），
１.８４（ｑ，２Ｈ），３.６３（ＡＢｑ，２Ｈ），３.
４８（ｓ，３Ｈ），４.３７（ＡＢｑ，２Ｈ），５.１２
（ｄ，１Ｈ），５.７２（ｄ，１Ｈ），６.１８（ｓ，１
Ｈ），６.８８（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６８０，１６２０，１５６０ ［α］D 20： （ａ）：−８８.９４（Ｃ＝０.００９６，Ｈ2Ｏ） （ｂ）：−６９.８２（Ｃ＝０.０１０２，Ｈ2Ｏ）
【０１２３】実施例９７ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８−ジメチル
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウ
ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸エステル（ａ）および（ｂ）の合成 実施例９５で用いた７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の代わりに、製造例５で合成した７−アミノ−１，８−
ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ
ミジン−５−チオンを用いて、実施例９５の方法と同様
に実施して白色固体の標記化合物（ａ）および（ｂ）を
各々２００ｍｇおよび１９０ｍｇ得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６５ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）： （ａ）：０.８８（ｔ，３Ｈ），１.４３（ｓ，３Ｈ），
１.８２（ｑ，２Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ），３.６８
（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），４.４２（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ），５.１４（ｄ，１Ｈ），５.７３（ｄ，１
Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），６.９１（ｓ，１Ｈ），
８.６３（ｓ，１Ｈ） （ｂ）：０.８７（ｔ，３Ｈ），１.４４（ｓ，３Ｈ），
１.８４（ｑ，２Ｈ），２.２２（ｓ，３Ｈ），３.５８
（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６３（ｓ，３Ｈ），４.３８（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ），５.１２（ｄ，１Ｈ），５.６９（ｄ，１
Ｈ），６.１９（ｓ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），
８.６１（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７５（β−ラクタム），
１６７０，１６２０，１５８０ ［α］D 20： （ａ）：−１０５.３６（Ｃ＝０.００９９，Ｈ2Ｏ） （ｂ）：−８４.２９（Ｃ＝０.０１０１，Ｈ2Ｏ）
【０１２４】実施例９８ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−１，８−ジ
メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミ
ジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸エステル（ａ）および（ｂ）の合成 実施例９５で用いた７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の代わりに、製造例７で合成した２，７−ジアミノ−
１，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
ｃ］ピリミジン−５−チオンを用いて、実施例９５の方
法と同様に実施して白色固体の標記化合物（ａ）および
（ｂ）を各々１９５ｍｇおよび１９０ｍｇ得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６８０ ＮＭＲ（δ，Ｄ2 Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）： （ａ）：０.８８（ｔ，３Ｈ），１.４４（ｓ，３Ｈ），
１.８３（ｑ，２Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ），３.５５
（ＡＢｑ，２Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），４.３６（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ），５.１０（ｄ，１Ｈ），５.６８（ｄ，１
Ｈ），６.９１（ｓ，１Ｈ） （ｂ）：０.８９（ｔ，３Ｈ），１.４３（ｓ，３Ｈ），
１.８２（ｑ，２Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ），３.５５
（ＡＢｑ，２Ｈ），３.７１（ｓ，３Ｈ），４.３４（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ），５.１０（ｄ，１Ｈ），５.６８（ｄ，１
Ｈ），６.８８（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７５（β−ラクタム），
１６８０，１６３０，１５９０ ［α］D 20： （ａ）：−１０３.３５（Ｃ＝０.００９８，Ｈ2Ｏ） （ｂ）：−７９.４８（Ｃ＝０.００９７，Ｈ2Ｏ）
【０１２５】実施例９９ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，２−ジメチル
［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウ
ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸エステル（ａ）および（ｂ）の合成 実施例９５で用いた７−アミノ−１−メチル［１，２，
４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−チオン
の代わりに、製造例１０で合成した７−アミノ−１，２
−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
リミジン−５−チオンを用いて、実施例９５の方法と同
様に実施して白色固体の標記化合物（ａ）および（ｂ）
各々１８０ｍｇおよび１８５ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６５ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）： （ａ）：０.８７（ｔ，３Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），
１.８４（ｑ，２Ｈ），２.５３（ｓ，３Ｈ），３.５９
（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６１（ｓ，３Ｈ），４.４３（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ），５.１２（ｄ，１Ｈ），５.６９（ｄ，１
Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），６.９３（ｓ，１Ｈ），
７.４１（ｄ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ） （ｂ）：０.８８（ｔ，３Ｈ），１.４３（ｓ，３Ｈ），
１.８２（ｑ，２Ｈ），２.５１（ｓ，３Ｈ），３.５８
（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６４（ｓ，３Ｈ），４.４７（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ），５.１４（ｄ，１Ｈ），５.７０（ｄ，１
Ｈ），６.２１（ｓ，１Ｈ），６.９１（ｓ，１Ｈ），
７.４２（ｄ，１Ｈ），７.５３（ｄ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７５（β−ラクタム），
１６７０，１６２０，１５６０ ［α］D 20： （ａ）：−９５.３２（Ｃ＝０.０１０４，Ｈ2Ｏ） （ｂ）：−８０.２７（Ｃ＝０.００９８，Ｈ2Ｏ）
【０１２６】実施例１００ ７−｛（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
ノ）アセトアミド｝−３−（１−メチル［１，３］イミ
ダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸エステルの合成 ｐ−メトキシシベンジル３−クロロメチル−７−
｛（Ｚ）−２−（２−３級−ブトキシカルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）−２−［２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３
−セフェム−４−カルボン酸エステル１.０ｇをジメチ
ルスルホキシド５ｍｌに溶かし、製造例２９で合成した
Ｉ−メチル［１，３］イミダゾ［１，２，ｃ］ピリミジ
ン−５−チオン１５０ｍｇを加えた後、常温で２時間攪
拌した。反応液にエチルエーテル（３×５０ｍｌ）を加
えて激しく攪拌した後、エチルエーテル層を除去した。
残留物をジクロロメタン１０ｍｌに溶かした溶液をエチ
ルエーテル１００ｍｌに徐々に滴加した。生成した固体
を濾過してエチルエーテル１０ｍｌで洗浄した後、乾燥
した。得た固体をフェノール５ｍｌに溶かした溶液に濃
塩酸０.５ｍｌを加え、５０℃で２時間攪拌した。反応
液を常温に冷却しアセトン６０ｍｌを加えて生成した固
体を濾過しアセトン２０ｍｌで洗浄した後、乾燥して微
白色固体 ７２０ｍｇを得た。このように得た固体を１
０％メタノール水溶液を溶離液にして分取用液体クロマ
トグラフィ（μ−Bondapak Ｃ18 Steel Column，１９ｍ
ｍ×３０ｃｍ）で分離精製して白色固体の標記化合物３
４０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６３３ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：１.４８（ｄ，６
Ｈ），３.６２（ＡＢｑ，２Ｈ），４.０１（ｓ，３
Ｈ），４.５８（ＡＢｑ，２Ｈ），５.１２（ｄ，１
Ｈ），５.７７（ｄ，１Ｈ），６.９１（ｓ，１Ｈ），
７.７１（ｄ，１Ｈ），７.９８（ｄ，１Ｈ），８.０７
（ｄ，１Ｈ），８.３２（ｄ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６５（β−ラクタム），
１６６０，１６１０，１５８０
【０１２７】実施例１０１ないし１１５ ｐ−メトキシシベンジル３−クロロメチル−｛（Ｚ）−
２−（２−３級−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキ
シイミノ）−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノ
チアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３−セフェム
−４−カルボン酸エステルおよび製造例３０ないし４
２、４８および４９で合成したチオンを用いて実施例１
００の方法と類似に行って新規なセファロスポリン化合
物を得、これらを次の表９に示した。
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【０１２８】実施例１１６ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチ
ル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
エステルおよび７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト
−１−オキシイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミ
ノ−１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリ
ミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸エステルの合成 ｐ−メトキシシベンジル３−クロロメチル−７−
｛（Ｚ）−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−３級−ブトキシカル
ボニルエト−１−オキシイミノ）−２−［２−（トリフ
ェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］アセトア
ミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸エステル１.０
ｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶かし、製造例３０
で合成した７−アミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ
［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオン１５０ｍｇを加
えた後、常温で２時間攪拌した。反応液にエチルエーテ
ル（３ ｘ ５０ｍｌ）を加えて激しく攪拌した後、エ
チルエーテル層を除去した。残留物にジクロロメタン１
０ｍｌを溶かした溶液にエチルエーテル１００ｍｌを徐
々に滴加した。生成した固体を濾過してエチルエーテル
１０ｍｌで洗浄し乾燥して得た固体をフェノール５ｍｌ
に溶かした溶液に濃塩酸０.５ｍｌを加えて５０℃で２
時間攪拌した。反応液を常温に冷却してアセトン６０ｍ
ｌを加えて生成した固体を濾過し、アセトン２０ｍｌで
洗浄した後、乾燥して微白色固体６１０ｍｇを得た。得
た固体を５％メタノール水溶液を溶離液として分取用液
体クロマトグラフィ（μ−Bondapak Ｃ18 Steel Colum
n，１９ｍｍ×３０ｃｍ）で分離精製してＳおよびＲ異
性体として標記化合物１６０ｍｇおよび１４０ｍｇを各
々得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６３４ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）： Ｓ：１.４８（ｄ，３Ｈ），３.５５（ＡＢｑ，２Ｈ），
３.７０（ｓ，３Ｈ） ４.４５（ＡＢｑ，２Ｈ），４.６３（ｑ，１Ｈ），５.
１５（ｄ，１Ｈ），５.８６（ｄ，１Ｈ），６.２３
（ｓ，１Ｈ），６.９７（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｓ，１
Ｈ），７.５６（ｓ，１Ｈ） Ｒ：１.４８（ｄ，３Ｈ），３.５５（ＡＢｑ，２Ｈ），
３.７０（ｓ，３Ｈ） ４.４５（ＡＢｑ，２Ｈ），４.６３（ｑ，１Ｈ），５.
１５（ｄ，１Ｈ），５.８０（ｄ，１Ｈ），６.２３
（ｓ，１Ｈ），６.９７（ｓ，１Ｈ），７.４５（ｓ，１
Ｈ），７.５６（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６８０，１６２０，１５７０
【０１２９】実施例１１７ないし１２１ ｐ−メトキシシベンジル３−クロロメチル−７−
［（Ｚ）−２−（（Ｒ，Ｓ）−１−３級−ブトキシカル
ボニルエト−１−オキシイミノ）−２−［２−（トリフ
ェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］アセトア
ミド］−３−セフェム−４−カルボン酸エステルおよび
製造例３６、３８、４１、４８および４９で合成したチ
オンを用いて、実施例１１６の方法と同一に実施して新
規なセファロスポリンを得、これらを次の表１０に示し
た。
【表２１】
【表２２】
【０１３０】実施例１２２ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（１−カルボキシメト−２−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，
３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エステ
ルの合成 ｐ−メトキシシベンジル３−クロロメチル−７｛（Ｚ）
−２−（１−３級−ブトキシカルボニルメト−１−オキ
シイミノ）−２−［２−（トリフェニルメチル）アミノ
チアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３−セフェム
−４−カルボン酸エステル１.０ｇをジメチルスルホキ
シド５ｍｌに溶かし、製造例３０で合成した７−アミノ
−１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
ジン−５−チオン１５０ｍｇを加えた後、常温に２時間
攪拌した。反応液にエチルエーテル（３×５０ｍｌ）を
加えて激しく攪拌した後、エチルエーテル層を除去し
た。得られた残留物にジクロロメタン１０ｍｌを溶かし
た溶液にジエチルエーテル１００ｍｌを徐々に滴加し
た。生成した固体を濾過してエチルエーテル１０ｍｌで
洗浄し乾燥して得た固体をフェノール５ｍｌに溶かした
溶液に濃塩酸０.５ｍｌを加えて５０℃で２時間攪拌し
た。反応液を常温に冷却してアセトン６０ｍｌを加えて
生成した固体を濾過し、アセトン２０ｍｌで洗浄した
後、乾燥して微黄色固体６１０ｍｇを得た。得た固体を
５％メタノール水溶液を溶離液にして分取用液体クロマ
トグラフィ（μ−Bondapak Ｃ１８ Steel Column，１
９ｍｍ×３０ｃｍ）を用いて分離精製して白色固体の標
記化合物３１０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６２０ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：３.５７（ＡＢ
ｑ，２Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），４.５２（ＡＢｑ，
２Ｈ），４.８１（ｓ，２Ｈ），５.１３（ｄ，１Ｈ），
５.７８（ｄ，１Ｈ），６.１７（ｓ，１Ｈ），６.９２
（ｓ，１Ｈ），７.４２（ｄ，１Ｈ），７.５１（ｄ，１
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６０（β−ラクタム），
１６８０，１６１０，１５７０
【０１３１】実施例１２３ないし１２９ ｐ−メトキシシベンジル３−クロロメチル−７−
｛（Ｚ）−２−（１−３級−ブトキシカルボニルメト−
１−オキシイミノ）−２−［２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミド｝−３
−セフェム−４−カルボン酸エステルおよび製造例３
１、３６、３８、３９、４１、４２および製造例４８で
合成したチオンを用いて実施例１２２と同様に実施して
新規なセファロスポリンなどを得、これらを次の表１１
に示した。
【表２３】
【表２４】
【０１３２】実施例１３０ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
ジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸エステルの合成 ｐ−メトキシシベンジル３−クロロメチル−７｛（Ｚ）
−２−（２−メトキシイミノ）−２−［２−（トリフェ
ニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミ
ド｝−３−セフェム−４−カルボン酸エステル１.０ｇ
をジメチルスルホキシド５ｍｌに溶かし、製造例２９で
合成した１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］
ピリミジン−５−チオン２００ｍｇを加えた後、常温で
２時間攪拌した。反応液にエチルエーテル（３ ｘ ５
０ｍｌ）を加えて激しく攪拌した後、エチルエーテル層
を除去した。得られた残留物にジクロロメタン１０ｍｌ
を加えて溶かした溶液をエチルエーテル１００ｍｌに徐
々に滴加した。生成した固体を濾過してエチルエーテル
１０ｍｌで洗浄し乾燥した。得られた固体をアニソール
３ｍｌに加えて溶かした。反応液を０℃に冷却してその
温度を保持しながらトリフルオロ酢酸４ｍｌを滴加した
後、常温に昇温して８０分間攪拌した。反応液を−３０
℃ないし−２０℃にさらに冷却して、その温度を保持し
ながらエチルエーテル５０ｍｌを滴加して生成した固体
を濾過し、アセトン３０ｍｌで洗浄し乾燥して白色粉末
の固体６７０ｍｇを得た。得た固体を２０％メタノール
水溶液を溶離液として分取用液体クロマトグラフィ（μ
−Bondapak Ｃ18 Steel Column，１９ｍｍ×３０ｃｍ）
により分離精製して標記化合物３１０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：５６１ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋アセトン-ｄ6）：３.６２（ＡＢ
ｑ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），４.０７（ｓ，３
Ｈ），４.６２（ＡＢｑ，２Ｈ），５.１１（ｄ，１
Ｈ），５.７２（ｄ，１Ｈ），６.８７（ｓ，１Ｈ） ７.８０（ｄ，１Ｈ），７.９９（ｄ，１Ｈ），８.１１
（ｄ，１Ｈ），８.３２（ｄ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７６５（β−ラクタム），
１６８０，１６２０，１５５０
【０１３３】実施例１３１ないし１４３ ｐ−メトキシシベンジル３−クロロメチル−７−
｛（Ｚ）−２−（メトキシイミノ）−２−［２−（トリ
フェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］アセト
アミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸エステルおよ
び製造例３０、３１、３４、３６、３７、４１〜４６、
４８および４９で合成したチオンを用いて実施例１３０
と同様に実施して新規なセファロスポリンなどを得、こ
れらを次の表１２に示した。
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【０１３４】実施例１４４ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３−
（１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミ
ジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸エステルの合成 ｐ−メトキシシベンジル３−クロロメチル−７−
｛（Ｚ）−２−（エトキシイミノ）−２−［２−（トリ
フェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］アセト
アミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸エステル１.
０ｇをジメチルスルホキシド５ｍｌに溶かし、製造例２
９で合成した１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２−
ｃ］ピリミジン−５−チオン２００ｍｇを加えた後、常
温で２時間攪拌した。反応液にエチルエーテル（３ ｘ
５０ｍｌ）を加えて激しく攪拌した後、エチルエーテ
ル層を除去した。残留物にジクロロメタン１０ｍｌを溶
かした溶液をエチルエーテル１００ｍｌに徐々に滴加し
た。生成した固体を濾過してエチルエーテル１０ｍｌで
洗浄し乾燥して、固体を得、この固体をアニソール３ｍ
ｌに溶かした。反応液を０℃に冷却してその温度を保持
しながらトリフルオロ酢酸４ｍｌを滴加した後、常温に
昇温して８０分間攪拌した。反応液を−３０℃ないし−
２０℃にさらに冷却して、その温度を保持しながらエチ
ルエーテル５０ｍｌを滴加した。生成した固体を濾過
し、アセトン３０ｍｌで洗浄し乾燥して白色固体６８０
ｍｇを得た。このようにして得た固体を２０％メタノー
ル水溶液を溶離液にして分取用液体クロマトグラフィ
（μ−Bondapak Ｃ18 Steel Column，１９ｍｍ×３０ｃ
ｍ）で分離精製して標記化合物２７０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：５７５ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋アセトン−ｄ6）：１.２１（ｔ，
３Ｈ），３.６３（ＡＢｑ，２Ｈ），３.９２（ｓ，３
Ｈ），４.１４（ｑ，２Ｈ），４.５７（ＡＢｑ，２
Ｈ），５.１３（ｄ，１Ｈ），５.７４（ｄ，１Ｈ），
６.９３（ｓ，１Ｈ），７.８１（ｄ，１Ｈ），７.９８
（ｄ，１Ｈ），８.１１（ｄ，１Ｈ），８.３３（ｄ，１
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６８０，１６１０，１５４０
【０１３５】実施例１４５ないし１５７ ｐ−メトキシシベンジル３−クロロメチル−７−
｛（Ｚ）−２−（エトキシイミノ）−２−［２−（トリ
フェニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］アセト
アミド｝−３−セフェム−４−カルボン酸エステルおよ
び製造例３０、３２、３３、３８、３９，４１、４２、
４４および４９で合成したチオンを用いて実施例１４４
と同様に実施して新規なセファロスポリン化合物を得、
これらを次の表１３に示した。
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【０１３６】実施例１５８ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシシクロペントキシイミノ）
アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，
３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エステ
ルの合成 ｐ−メトキシシベンジル３−クロロメチル−７−
｛（Ｚ）−２−（１−（ジフェニルメトキシカルボニ
ル）シクロペントキシイミノ）−２−［２−（トリフェ
ニルメチル）アミノチアゾール−４−イル］アセトアミ
ド｝−３−セフェム−４−カルボン酸エステル２ｇをジ
メチルスルホキシド１０ｍｌに溶かし、製造例３０で得
た７−アミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２
−ｃ］ピリミジン−５−チオン４００ｍｇを加えた後、
常温で２時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル５０
ｍｌを加えて激しく攪拌した後、ジエチルエーテルを蒸
留して除去して残った残留物にジクロロメタン５ｍｌを
溶かした溶液にエチルエーテル１００ｍｌを徐々に滴加
した。生成した固体を濾過してエチルエーテル５０ｍｌ
で洗浄し乾燥した固体をフェノール１０ｍｌに溶かした
溶液に濃塩酸１ｍｌを加え、５０℃で２時間攪拌した。
反応液を常温に冷却しアセトン１００ｍｌを加えて生成
した固体を濾過しアセトン４０ｍｌで洗浄した後、乾燥
して微白色固体１.４ｇを得た。このようにして得た固
体を１５％メタノール水溶液を溶離液にして分取用液体
クロマトグラフィ（μ−Bondapak Ｃ１８ Steel Colum
n，１９ｍｍ×３０ｃｍ）で分離精製して標記化合物６
２０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６８０ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：１.６１（ｍ，４
Ｈ），２.０４（ｍ，４Ｈ），３.５８（ＡＢｑ，２
Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），４.４７（ＡＢｑ，２
Ｈ），５.１２（ｄ，１Ｈ），５.７４（ｄ，１Ｈ）６.
２７（ｓ，１Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ），７.４０
（ｓ，１Ｈ）７.５２（ｓ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６８５，１５９５
【０１３７】実施例１５９ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メ
チル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム
−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸エステルの合成 製造例５２で合成した化合物２.０ｇをジメチルスルホ
キシド１５ｍｌに溶かし、製造例３０で合成した７−ア
ミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピ
リミジン−５−チオン４２０ｍｇを加えた後、常温に３
時間攪拌してテトラヒドロフラン３０ｍｌと酢酸エチル
３０ｍｌとの混合溶媒で抽出し飽和塩化ナトリウム水溶
液１５０ｍｌで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧蒸留して溶媒を除去した後、
固体を得た。得た固体をアニソール６ｍｌに溶かした。
反応液を０〜４℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ
を滴加し、常温に昇温して４０分間攪拌した後、反応液
を−２０℃ないし−３０℃にさらに冷却し、ジエチルエ
ーテル８０ｍｌを滴加して生成した固体を濾過し、アセ
トン７０ｍｌで洗浄し乾燥して微白色粉末の固体１.２
ｇを得た。得た固体を１０％メタノール水溶液を溶離液
にして分取用液体クロマトグラフィ（μ−Bondapak Ｃ
18 Steel Column，１９ｍｍ×３０ｃｍ）で分離精製し
て白色粉末の標記化合物２５５ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６４８ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９５（ｔ，３
Ｈ），１.８４（ｑ，２Ｈ），３.６１（ＡＢｑ，２
Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），４.４７（ＡＢｑ，２
Ｈ），４.４９（ｔ，１Ｈ），５.１３（ｄ，１Ｈ），
５.７７（ｄ，１Ｈ），６.９６（ｓ，１Ｈ），６.２６
（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｄ，１Ｈ），７.５３（ｄ，１
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７５（β−ラクタム），
１６７０，１６２０，１５７０ ［α］D 20：−１０７.５５（Ｃ＝０.０１０５，Ｈ
2Ｏ）
【０１３８】実施例１６０ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メ
チル［１，３］−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウ
ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸エステルの合成 製造例５１で合成した化合物１.５ｇをジメチルスルホ
キシド１０ｍｌに溶かし、製造例３０で合成した７−ア
ミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピ
リミジン−５−チオン３５０ｍｇを加えた後、常温で３
時間攪拌し、テトラヒドロフラン２０ｍｌと酢酸エチル
２０ｍｌとの混合溶媒で抽出して飽和塩化ナトリウム水
溶液１００ｍｌで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧蒸留して溶媒を除去した
後、固体を得た。得た固体をアニソール４ｍｌに溶かし
た。反応液を０〜４℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１０
ｍｌを滴加した後、室温で４０分間攪拌し、反応液を−
２０℃ないし−３０℃にさらに冷却し、ジエチルエーテ
ル５０ｍｌを滴加して生成した固体を濾過し、アセトン
５０ｍｌで洗浄し乾燥して微白色粉末の固体１.０ｇを
得た。得た固体を２５％メタノール水溶液を溶離液とし
て分取用液体クロマトグラフィ（μ−BondapakＣ18 Ste
el Column，１９ｍｍ×３０ｃｍ）で分離精製して白色
粉末の標記化合物４７０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６４８ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９８（ｔ，３
Ｈ），１.８１（ｑ，２Ｈ），３.６１（ＡＢｑ，２
Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），４.４１（ＡＢｑ，２
Ｈ），４.４６（ｔ，１Ｈ），５.１６（ｄ，１Ｈ）５.
７４（ｓ，１Ｈ），６.２７（ｓ，１Ｈ），６.９３
（ｓ，１Ｈ）７.４４（ｄ，１Ｈ），７.５３（ｄ，１
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７５（β−ラクタム），
１６７０，１６２０，１５７０ ［α］D 20：−７７.０５（Ｃ＝０.０１０４，Ｈ2Ｏ）
【０１３９】実施例１６１ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８
−ジメチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジ
ニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エステルの合成 実施例１５９で用いた７−アミノ−１−メチル［１，
３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの
代わりに製造例３６で合成した７−アミノ−１，８−ジ
メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−
５−チオンを用いて、実施例１５９と同様に実施して白
色固体の標記化合物４５０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６２ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3 ）：０.９６（ｔ，３
Ｈ），１.８２（ｑ，２Ｈ），２.２４（ｓ，３Ｈ），
３.５８（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６３（ｓ，３Ｈ），４.
３８（ＡＢｑ，２Ｈ）４.４３（ｔ，１Ｈ），５.１５
（ｄ，１Ｈ），５.７０（ｄ，１Ｈ），６.９４（ｓ，１
Ｈ），７.４１（ｄ，１Ｈ）７.５２（ｄ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６８０，１６１０，１５８０ ［α］D 20：−１０１.９９（Ｃ＝０.００９７，Ｈ
2Ｏ）
【０１４０】実施例１６２ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８
−ジメチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジ
ニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸エステルの合成 実施例１６０で用いた７−アミノ−１−メチル［１，
３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの
代わりに、製造例３６で合成した７−アミノ−１，８−
ジメチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
−５−チオンを用いて、実施例１６０と同様に実施して
白色固体の標記化合物４６０ｍｇを得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６２ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）：０.９８（ｔ，３
Ｈ），１.８４（ｑ，２Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ），
３.５６（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６１（ｓ，３Ｈ），４.
４２（ＡＢｑ，２Ｈ），４.４５（ｔ，１Ｈ），５.１６
（ｄ，１Ｈ），５.６９（ｄ，１Ｈ），６.９２（ｓ，１
Ｈ），７.４２（ｄ，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６８０，１６１０，１５８０ ［α］D 20：−７０.３４（Ｃ＝０.００９８，Ｈ2Ｏ）
【０１４１】実施例１６３ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル］−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，
３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エステ
ル（ａ）および（ｂ）の合成 実施例５３で合成した化合物２.０ｇをジメチルスルホ
キシド１５ｍｌに溶かし、製造例３０で合成した７−ア
ミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピ
リミジン−５−チオン３５０ｍｇを加えた後、常温に２
時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル５０ｍｌを加
えて激しく攪拌した後、有機溶媒層を除去して得た残留
物にジクロロメタン２０ｍｌを加えて溶かし、ジエチル
エーテル１００ｍｌを徐々に滴加した。生成した固体を
濾過してジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄した後、乾燥
してアニソール４ｍｌに溶かした。反応液を０〜４℃に
冷却し、トリフルオロ酢酸８ｍｌを滴加した後、室温で
５０分間攪拌し、反応液を−２０〜−３０℃に冷却し、
ジエチルエーテル５０ｍｌを滴加して生成した固体を濾
過しアセトン１００ｍｌで洗浄した後、乾燥して部分立
体異性体などの混合物である微白色粉末の固体１.１ｇ
を得た。得た固体を０.５％の酢酸を含有する２０％メ
タノール水溶液を溶離液として分取用液体クロマトグラ
フィ（μ−Bondapak Ｃ18 Steel Column，１９ｍｍ×３
０ｃｍ）で分離精製して白色粉末固体の短い保持時間を
示す標記化合物（ａ）および長い保持時間を示す（ｂ）
を各々２００ｍｇおよび２０５ｍｇ得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６６２ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）： （ａ）：０.８７（ｔ，３Ｈ），１.４４（ｓ，３Ｈ），
１.８４（ｑ，２Ｈ），３.５８（ＡＢｑ，２Ｈ），３.
６３（ｓ，３Ｈ），４.４３（ＡＢｑ，２Ｈ），５.１２
（ｄ，１Ｈ），５.６８（ｄ，１Ｈ），６.２０（ｓ，１
Ｈ），６.９１（ｓ，１Ｈ），７.４２（ｄ，１Ｈ），
７.５３（ｄ，１Ｈ） （ｂ）：０.８６（ｔ，３Ｈ），１.４６（ｓ，３Ｈ），
１.８５（ｑ，２Ｈ），３.５９（ＡＢｑ，２Ｈ），３.
６４（ｓ，３Ｈ），４.４５（ＡＢｑ，２Ｈ），５.１３
（ｄ，１Ｈ），５.７２（ｄ，１Ｈ），６.２３（ｓ，１
Ｈ）６.９０（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｄ，１Ｈ），７.
５１（ｄ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６７０，１６４０，１５８０ ［α］D 20： （ａ）：−１０９.８３（Ｃ＝０.０１０２，Ｈ2Ｏ） （ｂ）：−９２.２（Ｃ＝０.０１０４，Ｈ2Ｏ）
【０１４２】実施例１６４ ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ−ル−４−イ
ル）−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８−ジメチル
［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸エ
ステル（ａ）および（ｂ）の合成 実施例１６３で用いた７−アミノ−１−メチル［１，
３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−チオンの
代わりに、製造例３６で合成した７−アミノ−１，８−
ジメチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
−５−チオンを用いて実施例６４と同様に実施して白色
固体の標記化合物（ａ）および（ｂ）を各々１９０ｍｇ
および１８０ｍｇ得た。 ＭＳ（ＦＡＢ，Ｍ＋１）：６７６ ＮＭＲ（δ，Ｄ2Ｏ＋ＮａＨＣＯ3）： （ａ）：０.９０（ｔ，３Ｈ），１.４２（ｓ，３Ｈ），
１.８２（ｑ，２Ｈ），２.２３（ｓ，３Ｈ），３.５９
（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），４.４５（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ），５.１２（ｄ，１Ｈ），５.６９（ｄ，１
Ｈ），６.１７（ｓ，１Ｈ），６.８９（ｓ，１Ｈ），
７.４１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ） （ｂ）：０.８６（ｔ，３Ｈ），１.４６（ｓ，３Ｈ），
１.８５（ｑ，２Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），３.５９
（ＡＢｑ，２Ｈ），３.６４（ｓ，３Ｈ），４.４５（Ａ
Ｂｑ，２Ｈ），５.１３（ｄ，１Ｈ），５.７２（ｄ，１
Ｈ），６.２３（ｓ，１Ｈ），６.９０（ｓ，１Ｈ），
７.４１（ｄ，１Ｈ），７.５１（ｄ，１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７７０（β−ラクタム），
１６８０，１６２０，１５７０ ［α］D 20： （ａ）：−１１２．８２（Ｃ＝０．００９７，Ｈ2Ｏ） （ｂ）：−９４．３７（Ｃ＝０．００９９，Ｈ2Ｏ）
【０１４３】本発明の化合物の中、優れた抗菌力を有す
る望ましい化合物の抗菌活性を評価するために対照薬剤
としてセフタジジウムを用いて標準菌株に対する最小抑
制濃度（ＭＩＣ）値を次のような方法により求めた。ミ
ラ−ヒントン（Muller-Hinton）寒天培地に２倍連続希
釈法により希釈した化合物を分散した後、１０7 ＣＦＵ
（Colony forming unit）１ｍｌの標準菌株２μｌを培
地に接種して、３０℃で約２０時間培養した。その結果
を表１４に示した。
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ナム・キビョン 大韓民国デジョン、ヨイソング、ドリョン ドン381−42番 ラッキー・アパートメン ト６−102 (72)発明者 ヨ・ジェホン 大韓民国デジョン、ヨイソング、シンソン ドン118−１番 (72)発明者 リム・ジョンチャン 大韓民国デジョン、ヨイソング、ドリョン ドン386−４番 ラッキー・アパートメン ト・エイ−104 (72)発明者 パン・チャンシク 大韓民国デジョン、ヨイソング、ドリョン ドン386−４番 ラッキー・ドーム210 (72)発明者 ソ・ミギョン 大韓民国デジョン、ヨイソング、ドリョン ドン386−１番 ラッキー・ドーム426

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1はＣ1-4アルキル基、Ｃ3-4アルケニル基、
    Ｃ3-4アルキニル基または−Ｃ（Ｒa）（Ｒb）ＣＯＯＨ
    （ここで、ＲaおよびＲbは同一または異なって、各々水
    素またはＣ1-4アルキル基を表すかＲaおよびＲbはそれ
    らが結合している炭素原子と一緒になってＣ3-7のシク
    ロアルキル基を形成する）であり、Ｒ2は水素、置換ま
    たは非置換アミノ基、アルコキシ基または窒素原子を有
    するヘテロシクロ基であり、Ｒ3は水素、Ｃ1-4アルキル
    基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミ
    ノメチル基、ヒドロキシメチル基またはカルボキシメチ
    ル基であり、Ｒ4は水素、Ｃ1-4アルキル基、アミノ基、
    ヒドロキシル基、アセトアミド基、ヒドロキシアルキル
    基、カルボキシアルキル基またはスルホニルエチル基で
    あり、Ｒ5は水素、Ｃ1-4アルキル基、アミノ基、カルボ
    キシル基、カルボキシルアルキル基、またはヒドロキシ
    ル基であり、ＱおよびＴは各々ＣＨまたはＮであり、た
    だし、ＴがＮであると、Ｒ2はアミノである）を有する
    セファロスポリン化合物、その薬剤学的に許容され得る
    無毒性塩、生理学的に加水分解され得る、エステル、水
    和物および溶媒和物およびその異性体。
  2. 【請求項２】 Ｒ1はメチル基、エチル基、アリル基、
    プロパギル基または−Ｃ（Ｒa）（Ｒb）ＣＯＯＨ（ここ
    で、ＲaおよびＲbは同一であるかまたは異なって、各々
    水素、メチル基またはエチル基を表すかそれらが結合し
    ている炭素原子と一緒になってシクロペンチル基を形成
    する）であり、Ｒ2が水素またはアミノ基であり、Ｒ3が
    水素、メチル基またはアミノ基であり、Ｒ4がメチル
    基、エチル基、アミノ基、またはカルボキシメチル基で
    あり、Ｒ5は水素、メチル基、アミノ基またはヒドロキ
    シル基である、請求項１記載のセファロスポリン化合
    物。
  3. 【請求項３】 下記の化合物からなる群から選択され
    る、請求項１記載のセファロスポリン化合物： ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，
    ２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５
    −イル）チオメチル−３−セペム−４−カルボキシラー
    ト、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−１−メチル
    ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウ
    ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
    キシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８−ジメチル
    ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウ
    ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
    キシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
    ノ）アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−１，８
    −ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
    リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
    ４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
    ノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８−ジメ
    チル［１，２，４］トリアゾール−３−オン［１，５−
    ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフ
    ェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチ
    ル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニ
    ウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
    ボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （７−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ
    ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル
    −３−セフェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （２，７−ジアミノ−１−メチル［１，２，４］トリア
    ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメ
    チル−３−セフェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （７−アミノ−１−メチル［１，２，４］トリアゾロ
    ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル
    −３−セフェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （７−アミノ−１−カルボキシメチル［１，２，４］ト
    リアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チ
    オメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （２，７−ジアミノ−１−メチル［１，２，４］トリア
    ゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメ
    チル−３−セフェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （２，７−ジアミノ−１−カルボキシメチル［１，２，
    ４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イ
    ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
    ト、 ７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
    アゾル−３−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトア
    ミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，２，４］
    トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）
    チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチ
    ル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニ
    ウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−３−セフ
    ェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−１
    −メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ
    ミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
    −カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８−
    ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリ
    ミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
    −カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−
    １，８−ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−
    ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフ
    ェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（１−カルボキシシクロペントキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，
    ２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５
    −イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
    ート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（１−カルボキシシクロペントキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−１−メチル
    ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウ
    ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
    キシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチ
    ル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニ
    ウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
    ボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
    シイミノ）アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−
    １−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
    リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
    ４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
    シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８
    −ジメチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピ
    リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
    ４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，
    ２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウム−５
    −イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
    ート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（２，７−ジアミノ−１−メチル
    ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウ
    ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
    キシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシブト−２−オキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８−ジメチル
    ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニウ
    ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
    キシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
    ノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル
    ［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５
    −イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
    ート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
    ノ）アセトアミド］−３−（７−メチルアミノ−１−メ
    チル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム
    −５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
    シラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
    ノ）アセトアミド］−３−（７，８−ジアミノ−１−メ
    チル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム
    −５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
    シラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
    ノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８−ジメ
    チル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム
    −５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
    シラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
    ノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−エチル
    ［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５
    −イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
    ート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
    ノ）アセトアミド］−３−（７，８−ジアミノ−１−エ
    チル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム
    −５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
    シラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
    ノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−８−メチル−
    １−エチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジ
    ニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
    ルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミ
    ノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル
    ［１，３］イミダゾ−ル−４−オン［１，２−ｃ］ピリ
    ミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
    −カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２（（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイ
    ミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル
    ［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５
    −イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
    ート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチ
    ル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−
    ５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
    ラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２（（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシイ
    ミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８−ジ
    メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウ
    ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
    キシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８−
    ジメチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニ
    ウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
    ボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−エチ
    ル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−
    ５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
    ラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−エチ
    ル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−
    ５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
    ラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｓ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチ
    ル［１，３］イミダゾ−ル−４−オン［１，２−ｃ］ピ
    リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
    ４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチ
    ル［１，３］イミダゾ−ル−４−オン［１，２−ｃ］ピ
    リミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−
    ４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（１−カルボキシメト−１−オキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，
    ３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５−イ
    ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
    ト、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（１−カルボキシメト−１−オキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（７−アミノ−１，８−ジメチル
    ［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５
    −イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラ
    ート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（１−カルボキシメト−１−オキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−エチル［１，
    ３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５−イ
    ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
    ト、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（１−カルボキシメト−１−オキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，
    ３］イミダゾ−ル−４−オン［１，２−ｃ］ピリミジニ
    ウム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
    ボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （７−アミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２
    −ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セ
    フェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （７−アミノ−１，８−ジメチル［１，３］イミダゾ
    ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル
    −３−セフェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （７−アミノ−１−エチル［１，３］イミダゾ［１，２
    −ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セ
    フェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （７−アミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ−ル−４
    −オン［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオ
    メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （７−アミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ［１，２
    −ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セ
    フェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （７−アミノ−１−メチル［１，３］イミダゾ−ル−４
    −オン［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオ
    メチル−３−セフェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミド］−３−
    （７−アミノ−１−エチル［１，３］イミダゾ［１，２
    −ｃ］ピリミジニウム−５−イル）チオメチル−３−セ
    フェム−４−カルボキシラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（１−カルボキシシクロペントキシイミノ）
    アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチル［１，
    ３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−５−イ
    ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシラー
    ト、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシプロプ−１−オキ
    シイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メ
    チル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム
    −５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキ
    シラート、 ７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
    ル）−２−（（Ｒ）−１−カルボキシエト−１−オキシ
    イミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−メチ
    ル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウム−
    ５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
    ラート、および７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
    ール−４−イル）−２−（２−カルボキシブト−２−オ
    キシイミノ）アセトアミド］−３−（７−アミノ−１−
    メチル［１，３］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニウ
    ム−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
    キシラート。
  4. 【請求項４】 下記一般式（Ｉ）の化合物、薬剤学的に
    許容され得るその無毒性塩および生理学的に加水分解可
    能なそのエステル、水和物または溶媒和物およびその異
    性体の製造方法であって、下記一般式（II）の化合物を
    溶媒の存在下、下記一般式（III）の化合物と反応させ
    ることを特徴とする方法。 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１で定
    義したと同様の意味を有し、ｎは０または１であり、Ｒ
    6は水素またはアミノ保護基であり、Ｒ7はＣ1-4アルキ
    ル基、Ｃ3-4アルケニル基、Ｃ3-4アルキニル基または−
    Ｃ（Ｒa）（Ｒb）ＣＯ2（Ｒc）基であり、ここで、Ｒa
    およびＲbは同一であるか異って、各々水素またはＣ1-4
    アルキル基であるか、またはＲaおよびＲbはそれらが結
    合している炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルキ
    ル基を形成し、Ｒcは水素またはカルボキシル保護基で
    あり、Ｒ8は水素またはカルボキシル保護基であり、Ｌ
    は脱離基として、ハロゲン、（低級）アルカノイルオキ
    シ基、（低級）アルカンスルホニルオキシ基、アレーン
    スルホニルオキシ基またはアルコキシカルボニルオキシ
    基である）
  5. 【請求項５】 前記溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
    ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
    シドまたはメタノールであることを特徴とする、請求項
    ４記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記一般式（III）の化合物が一般式
    （Ｉ）の化合物に基づいて、０.５ないし２当量の量に
    用いられることを特徴とする、請求項４記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記一般式（II）の化合物と一般式（II
    I）の化合物を反応させる前または後に、アミノ保護基
    または酸保護基を除去するか、またはＳ−オキシドを還
    元することを特徴とする、請求項４記載の方法。
  8. 【請求項８】 有効成分として、請求項１〜３のいずれ
    か一項記載の化合物の治療学的に有効な量および薬剤学
    的に許容され得る担体、賦形剤またはその他の添加剤を
    含むことを特徴とする医薬組成物。
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