KR970005897B1 - 신규한 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법(ⅱ) - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법(||)

본 발명은 항생제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹은 C_1-4알킬기, C_3-4알케닐기, C_3-4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)COOH(여기서, R^a및 R^b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나,R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7의 시클로알킬기를 나타낸다)이고, R²는 수소, C_1-4알킬기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기 또는 CH₂Y(여기서, Y는 아미노기, 히드록실기 또는 카르복실기)이며, R³는 수소, C_1-4알킬기, 아미노기, 히드록실기, 아세트아미드 또는 CH₂Y'(Y'는 히드록실기, 카르복실기, 히드록시메틸기 또는 설포닐메틸기이다)이며, R⁴는 수소, C_1-4알킬기, 아미노기 또는 히드록실기이고, Q는 CH 또는 N이다.

세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서, 병원성 박테리아에 대한 질병을 치료하는데 널리 사용되며, 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 여러 경우에 있어서 그람양성 및 그람음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 따라서 여러 가지 형태의 광범위한 세팔로스포린 항생제의 개발에 상당한 연구가 이루어져 왔다.

예를 들어, 영국특허 제1,399,086호에는 다음 일반식 (가)로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 기술되어 있다.

상기 식에서, R은 수소 또는 유기그룹이며, R^a는 에테르화 1가 유기그룹으로 탄소원자를 통하여 산소까지 연결된 것이며, B는 S 또는 S→O이며, P는 유기그룹이다.

이 부류의 화합물의 발견을 계기로 이 분야에서 보다 향상된 성질, 예를들면 특정부류의 세균, 특히 그람음성균에 대한 향상된 성질을 갖는 화합물을 발견하려는 시도가 이루어져 왔다.

영국 특허 제1,522,140호에는 다음 일반식(나)의 세팔로스포린 항생제(여기에서, 화합물은 syn 이성체이거나, syn 이성체를 적어도 90% 이상 함유하는 syn 및 anti 이성체의 혼합물로서 존재한다)가 기술되어 있다.

상기식에서, R'은 푸릴 또는 티에닐기이고, R은 C_1-4알킬기, C_3-7시클로알킬기, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이며, R '은 수소 또는 카바모일, 카르복시메틸, 설포닐 또는 메틸기이다.

이들 화합물은 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 높은 항균력을 나타내며, 또한 여러 가지의 그람 음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체 내에서도 매우 안정하다. 향상된 광범위한 스펙트럼의 항균력 및 그람 음성균에 대해 강한 활성을 가진 항생제를 발견하려는 시도에 의해, 유사한 구조를 갖는 다른 화합물들이 개발되었다. 이 개발은 상기 일반식 (나)의 7-β 아실아미도기 및 세팔로스포린유도체의 3-위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러 가지 변화를 유도하였다.

예를들어 벨기에 왕국 특히 제852,427호에는 일반식 (가)중 R이 2-아미노 타이졸-4-일을 비롯한 다른 여러 가지의 유기기로 치환되고 옥시이미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카르복실기로 치환될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있다.

이러한 화합물에 있어서 C-3 위치의 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.

또한, 쓰도무 데라찌등은 미합중국 특허 제4,390,534호에서 다음 일반식 (다)의 세펨 및 세팜 화합물에 관하여 기술하고 있다.

상기식에서, R¹은 아미노 또는 보호된 아미노기이고;R²는 수소, 아실, 임의로 치환된 알릴, 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 시클로알키닐 또는 옥소그룹으로 치환된 O-또는 S-함유 5-원 헤테로시클릭 고리이며;R⁴는 아실옥시알킬, 아실티오알킬, 임의로 치환된 피리디늄 알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릭티오알킬, 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 임의로 치환된 티아졸륨 알킬이며, R⁵는 카르복시 또는 보호된 카르복시이고 단, R⁴가 임의로 치환된 피리디늄 알킬 또는 임의로 치환된 티아졸륨 알킬일 때 R⁵는 COO-이며; --- 선은 단일 결합 또는 이중 결합임을 표시한다.

그러나 위의 영국특허 제1,399,086호의 P 그룹이나 미합중국 특허 제4,390,534호의 R⁴그룹은 각각 유기그룹 또는 임의로 치환된 헤테로시클릭티오알킬 그룹으로 광범위하게 나타내어져 있을 뿐, 본 발명의 핵심인 3 위치에(치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-C]피리미디늄-5-일)티오메틸 그룹을 포함할 수 있다는 언급이나 제시가 전혀 없다.

유럽 특허출원 제47,977호에는 다음 일반식 (라)의 세펨화합물과 그의 염이 기술되어 있다.

상기 식에서, n은 0또는 1이고; Am은 임의로 치환된 아미노이고; T는 티아디아졸릴 성분(그의 탄소원자 두 개에 의하여 다른 그룹에 붙는다)이며; R²는 수소, 임의로 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 임의로 치환된 카바모일이며; R¹는 임의로 치환된 티아졸륨, 임의로 치환된 피라졸륨, 트리(저급)알킬 암모늄 또는 다음 그 조식의 피리디늄 그룹이다.

상기식에서, R^a는 치환된 (저급)알킬(치환체는 시클로알킬, 메틸, 히드록시, 알콕시, 할로겐, 시아노, 카바모일, 카르복실기, 또는 설포닐임), (저급)알케닐 또는 카르복시 치환된 (저급)알케닐, (저급)알킬티오 또는 카르복시-치환된 (저급)알킬티오, 아미노 또는 일치환된 아미노 [치환체는 (저급)알킬, (저급)알카노일 또는 아미노벤젠설포닐임], 디(저급)알킬 아미노, 치환된 카바모일[치환체는 저급 알킬, 히드록시(저급알킬), (저급)알콕시, 히드록시 또는 시아노임], 디 (저급)-알킬카바모일, 티오카바모일, 시클로알킬, 페닐, 히드록시, (저급)알콕시, 할로겐, (저급)알콕시카보닐, (저급)알카노일옥시, (저급)알카노일, 카르복실, 설포시아노, 니트로 또는 히드록시 설포(저급)알킬이며; R⁶은 수소 또는 카바모일이거나 혹은 R^a와 같은 의미를 가지며; R^c는 수소 또는 R^a와 같은 의미를 가진다.

이처럼 7-위치에 (치환된)아미노 티아디아졸 환을 갖는 세펨유도체가 다수 알려져 있지만 본 발명의 특징인 3 위치의 (치환된 [1,2,4]트리아졸로[1,5-C]피리미디늄-5-일)티오메틸 그룹에 대해서는 아무런 설명이나 제시기 없다.

유럽 특허출원 제150,507호에서는 다음 일반식 (마)의 세펨화합물에 관하여 기술하고 있다.

상기식에서, R은 헤테로시클로기 특히 트리아졸로피리미딜 또는 티아디아졸로 피리미딜기이며, R¹은 수소 또는 아미노보호기이고, R²은 수소, 메틸기, 히드록시 보호기 또는 아실기이며, R³은 수소 또는 카르복실 보호기이다.

그러나, 위의 유럽 특허 제150,507호의 R은 임의로 치환된 트리아졸로피리미딜 그룹을 광범위하게 나타내고 있을 뿐, 본 발명의 핵심인 임의로 치환된 트라이졸로 피리미디늄 그룹을 포함할 수 있다는 언급이나 제시는 전혀 없다.

또한, 본 발명자들에 의해 출원된 한국 특허 KR89-6431, KR89-7827, KR89-7828, KR89-10755 및 KR90-1351호등에서 다음 일반식(바)의 세펨화합물에 관하여 기술하고 있다.

상기식에서, R'은 C_1-4알킬기, C_3-4알케닐기, C_3-4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H를 나타내고, R^a,R^b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, R^a, 및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬기를 형성하며, R²는 C_1-4알킬기, C_3-4알케닐기, C_3-4알키닐기, C_3-4시클로알킬기,치환 또는 비치환된 아미노기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐기이며, R³는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내며, Q는 CH 또는 N이다.

그러나 본 발명자들이 출원한 위의 특허에서는 C-3 위치의 치환체가 단일 헤테로고리인 피리미디늄 고리에 한정되어 있을 뿐 2개 이상의 헤테로고리가 융합된 트리아졸로 피리미디늄 고리에 관하여 전혀 언급하고 있지 않다.

이에 본 발명자들은 앞서 언급한 KR89-6431, KR89-7827, KR89-7828, KR89-10755 및 KR90-1351등의 특허출원에서와 같이 C-3위치에, 양전하를 띤 구조를 갖는 임의로 치환된 피리미디늄 티오메틸기를 도입한 세팔로스포린 화합물들이 높은 항균력을 갖는다는 사실을 바탕으로 연구를 거듭한 결과 C-3위치에, 양전하를 띤 구조를 갖는, 임의로 치환된 트리아졸로 고리가 융합된 피리미디늄 티오메틸기가 도입된 세팔로스포린 화합물들, 즉 C-3 위치에 (1,2,8-치환-7-아미노[1,2,4] 트리아졸로[1,5-C]미피미디늄-5-일)티오메틸기를 갖고 동시에 7-β 위치에 특정한 몇가지의 기를 가지는 세팔로스포린 화합물이 광범위한 병원균에 대해 강력한 활성을 나타낸다는 사실을 발견하게 되었다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 기하 이성질체로서 그중에는 syn-이성질체 또는 syn-이성질체를 90%이상 함유하는 syn 및 anti-이성질체의 혼합물도 포함되며, 또한 일반식(Ⅰ)화합물의 용매화물(수화물을 포함)도 본 발명의 범위에 포함된다.

또한, 일반식(Ⅰ)화합물에서 R^a와 R^b가 다른 경우, 그들이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 되어 디아스테레오 이성질체를 형성하며, 본 발명에는 이들 화합물 각각의 디아스테레오 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.

또한 일반식(Ⅰ)화합물에서 R⁴가 히드록시기인 경우, 2-히드록시기[1,2,4] 트리아졸로[1,5-C] 피리미디늄-5-일은 [1,2,4]트라아졸로-3-온[1,5-C]피리미디늄-5-일과 토토머를 형성할 수 있기 때문에 이와같은 호변 이성질체도 발명의 범위에 포함된다.

2-히드록시[1,2,4]트리아졸로 [1,2,4]트리아졸로-3-온

[1,5-C]피리미디늄-5-일 [1,5-C]피리미디늄-5-일

R¹의 기정의에서 바람직하게는 C_1-4알킬, C_3-4알케닐기, C_3-4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)COOH이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 알릴기, 프로파길기 또는 -C(R^a)(R^b)COOH(여기서, R^a및 R^b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각가 수소, 메틸 도는 에틸기를 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸기를 형성한다)이다.

R²의 기정의에서 바람직하게는 수소, C_1-4알킬기 또는 아미노기이고, 더욱 바람직하게는 수소, 메틸기 또는 아미노기이다.

R²의 기정의에서 바람직하게는 C_1-4알킬기 또는 아미노기 또는 카르복실메틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 아미노기 또는 카르복실메틸기이다.

R⁴의 정의에서 바람직하게는 수소, 메틸기, 아미노기 또는 히드록시기이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 혀용되는 무독성염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과 같은 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조된다. 또한 일반식(Ⅰ)화합물은 R¹기에 따라서 염기와의 무독성염을 형성할 수도 있다. 여기에서 사용되는 염기는 알카리 금속 히드록사이드류(예:수산화나트륨, 수산화칼륨), 알카리 토금속 히드록사이드류(예:수산화 칼슘), 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등의 무기염기와 아미노산과 같은 유기 염기가 포함된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시 메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 에스테르 및 페니실린 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다. 상기 염 및 에스테르는 공지방법으로 제조한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용매화물의 예로는 수-혼화성 용매, 예를들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과의 용매화물을 들 수 있다.

일반식(Ⅰ) 화합물은 여러 가지 그람 양성 및 그람 음성군에 대하여 높은 항균작용을 나타내며 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염의 예방 및 치료목적으로 사용된다. 일반식(Ⅰ)화합물은 알려진 제약용 담체와의 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되며 단위 투여량 형태 또는 다용량 용기에 함유된다. 이 조성물은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 존재하며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 이 조성물은 예를들면, 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조분말의 형태로 존재하기도 한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제화할 수도 있다. 원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.

단위 용량 형태의 조성물의 경우에는 일반식(Ⅰ)화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500mg 함유하는 것이 좋다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 투여량은 화자의 체중과 나이 및 질병의 특수한 성질과 중증도와 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 하루에 약 500 내지 5,000mg의 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 나누어 하루에 보통 약 150 내지 3,000mg의 전체 투여량이 충분할 것이나 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 하루 투여량이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물은 광범위한 항균작용을 나타내는데, 일반적으로 그람 음성균에 대해 활성이 높고, 이 활성은β-락타마제를 생성하는 많은 그람 음성균에도 적용된다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 슈도모나스 균주에 대하여 매우 높은 활성을 나타낸다.

본 발명에 따른 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매존재하에 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노 보호기 또는 산 보호기를 제거시키거나, S-옥사이드[S→(O)n]를 환원시킴을 특징으로 하여 제조된다.

상기식에서, R¹,R²,R³및 R⁴는 전술한 바와 같으며;n은 0 이나 1이고; R⁵는 수소 또는 아미노 보호기이며; R⁶은 C_1-4알킬기, C_3-4알케닐기, C_3-4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂(R^c)기이고, 이때 R^a, R^b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬기를 형성하며, R^c는 수소 또는 카르복실 보호기이며; R⁷는 수소 또는 카르복실보호기이고; L은 이탈기이며; Q는 CH 또는 N이다.

상기에서, 아미노 보호기는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬, (예: 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸), 저급 알콕시아릴(4-메톡시벤질등), 할로(저급)알킬 (예: 트리클로로 메틸, 트리 클로로에틸등), 테드라히드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 시클로알킬리덴등과 같은 통상의 아미노 보호기를 말한다. 아미노보호기로 적당한 아실은 지방족 아실기 및 방향족이나 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 탄소수 1-6개인 저급알카노일(예:포리밀, 아세틸 등), 탄수소 2-6개인 알콕시카르보닐(예:메톡시키르보닐, 에톡시카르보닐등), 저급알칸술포닐(예:메탄술포닐, 에탄술포닐등), 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예:벤질옥시카르보닐등)등을 들수 있다. 상술한 아실은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로등 1-3개의 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 붕소, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노보호기가 될 수 있다. R⁶의 R^c나 R⁷의 카르복실 보호기란 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거되는 것이면 어느 것이나 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르(예:메틸에스테르, t-부틸에스테르등), (저급)알케닐에스테르(예:비닐에스테르, 알릴에스테르등), (저급)알콕시 (저급)알킬에스테르(예:메톡시메틸에스테르 등), (저급)알킬티오 (저급)알킬에스테르(예:메틸티오메틸에스테르등), 할로(저급)알킬에스테르(예:2,2,2-트리클로로에틸에스테르등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예:벤질 에스테르, P-니트로벤질에스테르, P-메톡시 벤질에스테르등) 또는 실릴에스테르 등이 있다. 상기의 아미노 보호기나 카르복실보호기는 가수분해나 환원등 온화한 반응 조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기나 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 일반식(Ⅰ)화합물의 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다. L은 이탈기로서 예를들면, 염소, 불소등의 할로겐, 아세톡시등의 (저급)알카노일옥시, 메탄술포닐옥시등의 (저급)알칸술포닐옥시, 파라톨투엔술포닐 옥시등의 아레네술포닐옥시 또는 알콕시 카르보닐옥시 등이 있다.

상기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅱ)화합물이 단독으로서 다음 일반식(Ⅱ-a)화합물, 또는 일반식(Ⅱ-b)화합물 각각을 나타내거나 일반식(Ⅱ-a)화합물 및 일반식(Ⅱ-b) 화합물의 혼합물을 의미한다.

상기식에서, n, R⁵,R⁶,R⁷,Q 및 L은 전술한 바와 동일하다.

본 발명의 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 화합물로서 다음 반응식에 따라 제조된다. 즉, 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그 염을 아실화제로 활성화시키고 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다.

상기 반응식에서, n, R⁵,R⁶,R⁷,Q 및 L은 전술한 바와 같으며, 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅴ)화합물이 단독으로서 다음 일반식(Ⅴ-a)화합물, 또는 일반식(Ⅴ-b)화합물 각각을 나타내거나 일반식(Ⅴ-a)화합물 및 일반식(Ⅴ-b)화합물의 혼합물을 나타낸다.

상기식에서, n, R⁷및 L은 전술한 바와 같다.

본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅲ)의 신규 1,2,7,8-치환[1,2,4]트리아졸로[1,5-C]피리미딘-5-티온 유도체는 하기 반응식에 따라 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물을 환화반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 트리아졸 피리미딘티온 화합물을 제조하고, 여기에 치환기 R³을 도입시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하고 이를 다시 알칼리 금속하이드로설파이드(M-SH)로 환원시킴으로서 제조된다.

상기식에서, R²,R³및 R⁴는 전술한 바와 동일하고; R⁵는 R³및 C_1-4알킬기이며; X는 할로겐원자 또는 설페이트등과 같은 산잔기를 나타내며;M은 알칼리 금속원자로서, 특히, 리튬, 나트륨 또는 칼륨이다.

상기 반응식에서, 일반식(Ⅵ)의 화합물로부터 일반식(Ⅶ)의 화합물을 합성하는 환화반응은 목적 화합물인 일반식(Ⅲ)의 화합물의 특성에 따라 아세트산나트륨, 아세트알데히드, 메틸브로모피루베이트, 메틸 4-브로모아세토아세테이트 및 메틸 브로모아세데이트 등으로 구성되는 군에서 적절히 선택된 시약을 사용할 수 있다. 이때의 반응은 0 내지 150℃, 바람직하게는 60 내지 120℃의 온도범위에서 30분 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 20시간 정도 수행한다.

일반식(Ⅶ)의 화합물에 치환기 R³을 도입하여 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하는 반응에서 R³의 종류에 따라 메틸요오다이드, 에틸브로마이드, 부틸요오다이드와 같은 알킬할라이드나 디메틸설페이트, 디에틸설페이트와 같은 디알킬설페이트 또는 2-요오도에탄올, t-부틸브로모아세테이트, o-알킬(또는 아릴)설포닐히드록실아민등을 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 여기에서 사용 가능한 용매로는 반응에 영향을 주지 않는한 어떠한 용매도 사용가능하나, 물과 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 알콜류 등과 같은 수혼화성 극성용매로 된 혼합용매가 사용되며, 특히 바람직하게는 물 및 테트라히드로퓨란의 혼합용매가 좋으며, 0 내지 150℃의 온도에서 반응을 수행할 수 있으나, 통상 용매의 환류온도에서 반응이 이루어지며, 반응시간은 1 내지 48시간, 바람직하게는 15 내지 30시간이 적당하다.

또한, 일반식(Ⅷ)의 화합물로부터 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 환원반응에 이용되는 알칼리금속하이드로설파이드로는 황화수소 나트륨 또는 황화 수소 칼륨이 특히 바람직하게 사용되며, 반응용매는 반응에 영향을 주지 않는 어떤 용매도 사용가능하나, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알콜류가 바람직하고 반응은 통상 용매 환류온도에서 수행하되 가열환류시 더 이상 기포가 발생되지 않으면 반응을 완료한다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서 아미노보호기나 산 보호기는 세팔로스포린 분야에 놀리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉 가수분해 또는 환원방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할, 경우에는 이미노할로겐화 및 이미노 에테르화를 경유하여 가수분해 하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐 메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오르 초산, p-톨루엔술폰산, 염산 등의 유기산 또는 무기산을 사용하여 수행한다.

한편, 본 발명에서 일반식(Ⅱ)화합물의 C-3 위치를 일반식(Ⅲ)의 화합물로 치환시켜 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는데 있어서, 사용되는 용매는 N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, 디메틸 술폭사이드 또는 메탄올과 같은 극성용매이다. 반응온도는 0∼80℃, 바람직하게는 20∼40℃의 범위에서 반응이 잘 진행되며, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)화합물에 대해 0.5∼2, 바람직하게는 0.9∼1.1 당량을 사용할 수 있다.

상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환 수지 크로마토그래피 등의 여러방법에 의해 원하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물 및 그의 무독성염, 바람직하게는 알카리금속염, 알카리토금속염, 무기산염 및 유기산염 또는 아미노산과의 염은 다양한 그람 양성균 및 그람 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 높은 항균력을 보이며, 사람을 포함하는 동물에 있어서 박테리아성 감염의 치료에 유용하다. 한편, 본 발명에 따른 화합물중 높은 항균력을 갖는 바람직한 화합물의 예는 표1에 나타내었다.

이하, 실시예 및 제조예로써 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이들로써 제한되는 것은 아니다.

제조예 1

7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미디티온 15.7g을 개미산 150ml에 녹여 24시간동안 가열환류시킨 후 실온으로 냉각시키고 감압하에서 용매를 제거한 잔사에 아세톤 200ml을 가해 고체화 시켰다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 300ml으로 세척한 후 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 15.1g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d) : 5.90(s,1H), 6.52(s,2H), 8.19(s,1H), 12.95(bs,1H)

mp : 187℃∼(분해)

제조예 2

7-아미노-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-C]피리미딘-5-티온의 합성

5-메틸-1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온 17.1g을 개미산 150ml에 녹인 후 제조예 1과 동일한 방법으로 실시하여 백색 고체의 표제 화합물 15.3g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d) : 2.10(s,3H), 6.21(s,2H), 8.12(s,1H), 12.81(bs,1H)

mp : 197℃∼(분해)

제조예 3

2,7-디아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리딘-5-티온의 합성

1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온 10g을 증류수 500ml에 현탁시킨 용액에 브로모 니트릴 15g을 넣고 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실온에서 냉각시킨 후 1N-가성소다용액으로 pH를 7∼8로 맞추고 0∼4℃에서 6시간 방치시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 증류수 300ml 및 아세톤 300ml으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 12g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d) : 5.83(s,1H), 7.53(s,2H), 7.85(s,2H), 12.92(bs,1H)

mp : 195℃∼(분해)

제조예 4

7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 1에서 얻은 7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 16.9g을 증류수 100ml 및 테트라히드로퓨란 30ml에 현탁시킨 용액에 가성소다 4.4g을 가해 맑은 용액이 되도록 교반한 후 메틸 요오다이드 17g을 가하고 1시간동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 증류수 100ml로 세척하여 진공오븐에서 건조시킨 백색고체 14.3g을 테트라히드로퓨란 20ml에 현탁시키고 메틸요오다이드 30g을 가한 후 40시간동안 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하고 아세톤 400ml으로 세척한 후 건조시켜 얻은 백색 고체 24.9g을 메탄올 100ml에 용해시킨후 70% 황화수소나트륨 4.4g을 가해 기포가 발생하지 않을때까지 가열환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과하고 메탄올 50ml 및 증류수 30ml로 세척한 후 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 5.7g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.60(s,3H), 5.75(s,1H), 7.03(s,2H), 8.62(bs,1H)

mp : 195℃∼(분해)

제조예 5

7-아미노-1,8-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 2에서 얻은 7-아미노-8메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 18.1g을 제조예 4와 동일한 방법으로 처리하여 백색 고체의 표제 화합물 5.8g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 2.19(s,3H), 3.87(s,3H), 6.79(s,2H), 8.54(bs,1H)

mp : 200℃∼(분해)

제조예 6

2,7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 3에서 얻은 2,7-디아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 18.3g을 증류수 150ml 및 테트라히드로퓨란 400ml에 현탁시킨 용액을 가성소다 4.5g을 가해 맑은 용액이 될 때까지 교반한 후 메틸요오다이드 18g을 가하고 1시간동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 증류수 200ml로 세척하고 건조시켜 얻은 흰색 고체를 테트라히드로퓨란 200ml에 현탁시키고 메틸 요오다이드 30g을 가한 후 24시간동안 가열환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 아세톤 400ml으로 세척한 후 건조시켜 얻은 백색 고체 26g을 메탄올 100ml에 용해시킨 후 70%황화수소나트륨 4.6g을 가해 기포가 더 이상 발생하지 않을때까지 가열 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과하고 메탄올 50ml 및 증류수 ml로 세척한 후 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 6.2g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.45(s,3H), 6.15(s,1H), 7.75(s,2H), 7.83(bs,2H)

mp : 230℃∼(분해)

제조예7

2,7-디아미노-1,8-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

5-메틸-1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘 티온 12g을 증류수 500ml에 현탁시킨 용액에 브로모 니트릴 16g을 넣고 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 1N-가성소다 용액으로 pH를 7∼8로 맞추고 0∼4℃에서 6시간 방치시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 증류수 300ml 및 아세톤 400ml으로 세척한 후 건조시킨 백색 고체 13.2g을 제조예 4와 동일한 방법을 실시하여 표제 화합물 6.4g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 2.15(s,3H), 3.87(s,3H), 7.82(s,2H), 7.95(s,2H)

mp : 281℃∼(분해)

제조예 8

7-아미노-1-카르복시메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 1에서 얻은 7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 14.3g을 증류수 100ml 및 테트라히드로퓨란 30ml에 현탁시킨 용액에 가성소다 3.5g을 가해 완전히 녹인후 메틸요오다이드 18g을 가하고 1시간동안 실온에서 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 여과하고 증류수 300ml로 세척한 후 진공오븐에서 건조시켰다. 건조시켜 얻은 백색고체를 테트라히드로퓨란 200ml에 현탁시키고 t-부틸브로모 아세테이트 30g을 가한 후 24시간동안 가열환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 아세톤 300ml으로 세척한 후 건조시켜 얻은 백색고체 22g을 메탄올 100ml에 용해시켰다. 여기에 70%황화수소나트륨 4.5g을 가하고 기포가 더 이상 발생하지 않을때까지 가열환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과하고 메탄올 50ml 및 증류수 50ml로 세척한 후 건조시켜 백식고체의 표제 화합물 6.4g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 4.92(S,2H), 5.87(S,1H), 7.43(S,2H), 8.52(s,1H)

mp : 215℃ ∼(분해)

제조예 9

7-아미노-8-메틸-1-카르복시메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 2에서 얻은 7-아미노-8-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 15.4g을 증류수 100ml 및 테트라히드로퓨란 30ml에 현탁시킨 용액에 가성소다 3.5g을 가해 맑은 용액이 될 때까지 교반한후 제조예 8과 동일하게 실시하여 백색고체의 표제 화합물 7.2g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 2.15(s,3H), 4.84(s,2H), 7.42(s,2H), 8.49(s,1H)

mp : 240℃∼(분해)

제조예 10

7-아미노-1,2-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온 8.6g을 아세트산 50ml에 녹이고 아세트산 무수물 10.2g을 가한후, 24시간동안 환류시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 아세트산 100ml과 아세톤 200ml으로 세척하고 증류수 100ml에 현탁시킨 후 가성소다 4g을 천천히 적가하여 완전히 용해시켰다. 여기에 테트라히드로퓨란 20ml을 가하고 메틸요오다이드 7.1g을 섞은 후 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 증류수 200ml와 아세톤 300ml으로 세척하고 건조시킨 다음 테트라히드로퓨란 50ml에 녹인 후 메틸 요오다이드 10g을 가하여 12시간 동안 환류시켰다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 300ml으로 세척하고 건조시켜 얻은 고체 13.2g을 메탄올 50ml에 용해시켰다. 여기에 70% 황화수th나트륨 6g을 가하고 2시간 환류시킨 다음 반응액을 실온으로 냉각시키고 생성된 침전물을 여과하고 아세톤 200ml 및 증류수 200ml로 세척하고 건조시켜 표제화합물 5.3g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 2.47(s,3H), 3.63(s,3H), 5.95(s,1H), 6.68(s,2H)

mp : 250℃∼(분해)

제조예 11

7-아미노-1,2,8-트리메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

5-메틸-1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온 7.4g을 아세트산 50ml에 녹이고 아세트산 무수물 9.5g을 가한다음 제조예 10과 동일하게 실시하여 백색 고체의 화합물 4.8g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 2.02(s,3H), 2.42(s,3H), 3.67(s,3H), 6.68(s,2H)

mp : 245℃∼(분해)

제조예 12

7-아미노-1-히드록시에틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 1에서 얻은 7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 16.9g을 증류수 100ml 및 테트라히드로퓨란 30ml에 현탁시킨 용액을 가성소다 4.4g을 가해 맑은 용액이 되도록 교반하였다. 여기에 2-요오wh에탄올 20g을 가하고 1시간동안 실온에서 교반한 후 제조예 4와 같이 실시하여 백색 고체의 표제 화합물 6.1g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.32(t,2H), 3.94(t,2H), 4.82(bs,1H), 5.84(s,1H), 7.27(s,2H), 8.51(s,1H)

mp : 270℃∼(분해)

제조예 13

7-아미노-2-메틸-1-카르복시메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘 티온 8.6g을 아세트산 50ml에 녹이고 아세트산 무수물 10.2g을 가한 후 24시간 동안 가열환류시켰다. 생성된 고체를 여과하여 아세트산 150ml과 아세톤 300ml로 세척하고 증류수 100ml에 현탁시킨 후 가성 소다 4g을 천천히 적가하여 완전히 용해시켰다. 여기에 테트라히드로퓨란 20ml을 가하고메틸요오다이드 7.1g을 섞은 후 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 증류수 300ml와 아세톤 400ml으로 세척하고 건조시킨 다음 테트라히드로퓨란 50ml에 녹인 후 t-부틸브로모아세테이트 15g을 섞고 12시간 동안 가열 환류시켰다. 생성된 고체를 여과하여 아세톤 300ml으로 세척하고 건조시켜 얻은 고체 14.3g을 메탄올 50ml에 용해시켰다. 여기에 70%황화수소 나트륨 6g을 가한후 2시간 가열환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 아세톤 300ml 및 증류수 300ml로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 5.3g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 2.43(s,3H), 4.84(s,2H), 5.25(S,1H), 7.21(s,2H)

mp : 242℃∼(분해)

제조예 14

2,7-디아미노-1-카르복시메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 3에서 얻은 2,7-디아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 18.3g을 증류수 150ml 및 테트라히드로퓨란 40ml에 현탁시킨 용액에 가성소다 4.5g을 가해 맑은 용액이 될 때까지 교반한 후 메틸요오다이드 18g을 가하고 1시간동안 실온에서 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 증류수 200ml로 세척하고 건조시켜 얻은 흰색 고체를 테트라히드로퓨란 200ml에 현탁시키고 t-부틸브로모아세테이트 32g을 가한 후 24시간 가열 환류시킨 다음 제조예 6과 같이 실시하여 백색 고체의 표제화합물 6.7g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 4.94(s,2H), 5.42(s,1H), 7.75(s,2H), 7.97(s,2H)

mp : 260℃∼(분해)

제조예 15

2,7-디아미노-1-히드록시에틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 3에서 얻은 2,7-디아미노[1,2,4]트리아졸[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 제조예 14에서의 t-부닐브로모아세테이트 대신에 2-요오드 에탄올 27g을 가하고 동일한 방법으로 실시하여 백색 고체의 표제 화합물을 6.4g 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.51(t,2H), 4.01(t,2H), 4.91(bs,1H), 5.36(s,1H), 7.82(s,2H), 8.02(s,2H)

mp : 246℃∼(분해)

제조예 16

7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로-3-온[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘 티온 10g을 디메틸 포름아미드 20ml에 용해시킨 후 메틸요오다이드 11g을 가하고 상온에서 2시간 교반한 다음 디에틸에테르 50ml을 가하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 400ml으로 세척한 후 건조시켜 백색 분말의 고체 10.4g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고 카보닐디이미디졸 5g을 가한 후 상온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르 60ml을 가하여 생성된 고체를 여과하고 메틸렌디클로라이드 100ml로 잘 세척하고 건조시켜 백색 분말의 고체인 7-아미노-5-메틸티오[1,2,4]트리아졸로-3-온[1,5-c]피리미딘 9.7g을 얻었다. 이 고체를 테트라히드로퓨란 200ml에 녹이고 메틸요오다이드 25g을 가한 후 12시간 가열환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 아세톤 400ml으로 세척한 후 건조시켜 얻은 백색 고체 23g을 메탄올 100ml에 용해시킨후 70% 황화수소나트륨 4.4g을 가해 기포가 더 이상 발생하지 않을때까지 가열환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 생성된 고체를 여과하고 메탄올 50ml 및 증류수 30ml로 세척한 후 건조시켜 백색고체의 표제 화합물 5.7g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.82(s,3H), 5.31(s,1H), 7.24(s,2H)

mp : 260℃∼(분해)

제조예17

7-아미노-1-카르복시미틸[1,2,4]트리아졸로-3-온[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 16에서 중간 물질로 얻은 7-아미노-5-메틸티오[1,2,4]트리아졸로-3-온[1,5-c]피리미딘 9.5g을 테트라히드로퓨란 200ml에 녹이고 t-부틸브로모아세테이트 30g을 가하여 30시간 가열 환류시킨 다음 반응액을 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조시켜 얻은 고체 8.4g을 메탄올 100ml에 용해시켰다. 여기에 70% 황화수소 나트륨 4.4g을 가해 2시간 가열 환류시킨 후 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 메탄올 200ml 및 증류수 200ml로 세척한 후 건조시켜 백색고체의 표제화합물 5.6g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 4.97(s,2H), 5.29(s,1H), 7.32(s,2H)

mp : 255℃∼(분해)

제조예 18

7-아미노-1-히드록시에틸[1,2,4]트리아졸로-3-온[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 17과 동일하게 실시하되, 제조예 17에서 사용한 t-부틸브로모아세테이트 대신에 2-요오도에탄올 27g을 사용하여 백색 고체의 표제 화합물 5.3g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.6(t,3H), 4.1(t,3H), 5.27(s,1H), 7.36(s,2H)

mp : 235℃∼(분해)

7-아미노-1,8-디미텔[1,2,4]트리아졸로-3-온[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 16의 1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘 티온대신에 5-메틸-1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘 티온을 사용하여 제조예 16과 동일하게 실시하여 백색 고체의 표제 화합물 5.9g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 1.83(s,3H), 3.76(s,3H), 6.68(s,2H)

mp : 205℃∼(분해)

제조예 20

7,8-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

1,4,5,6-테트라아미노-2(1H)-피리미딘 티온 17.1g을 개미산 150ml에 녹인 후 12시간동안 가열 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고 감압하에 용매를 제거한 잔사에 아세톤 200ml을 고체화 시켰다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 500ml으로 세척한 후 건조시켜 얻은 백색고체 16.9g을 제조예 4의 7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 사용하여 제조예 4와 동일하게 실시하여 백색 고체의 표제 화합물 5.4g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.81(s,3H), 7.12(s,2H), 8.20(s,2H), 8.57(s,1H)

mp : 215℃∼(분해)

제조예 21

7,8-디아미노-1,2-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 10의 1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘 티온 대신에 1,4,5,6-테트라아미노-2(1H)-피리미딘 티온 9.3g을 사용하여 제조예 10과 동일하게 실시하여 백색 고체의 표제 화합물 5.7g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 2.51(s,3H), 3.71(s,3H), 7.04(s,2H), 7.56(s,2H)

mp : 205℃∼(분해)

제조예 22

1-메틸-2,7,8-트리아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

1,4,5,6,-테트라아미노-2(1H)-피리미딘 티온 12g을 증류수 50ml에 현탁시킨 용액에 브로모니트릴 15g을 가한 후 70℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 1N-가성 소다 용액으로 pH7 내지 8로 맞추고 0 내지 4℃에서 6시간 방치한 다음 생성된 침전물을 여과하여 증류수 300ml 및 아세톤 500ml으로 세척하고 건조시켜 얻은 백색 고체 12.7g을 제조예 6의 2,7-디아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 사용하여 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여 백색 고체의 표제 화합물 6.1g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.52(s,3H), 7.02(s,2H), 7.43(s,2H), 7.82(s,2H)

mp : 220℃∼(분해)

제조예 23

7,8-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로-3-온[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 16에서 1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘 티온대신에 1,4,5,6-테트라아미노-2(1H)-피리미딘 티온 11g을 사용하여 제조예 16과 동일하게 실시하여 백색 고체의 표제 화합물 5.3g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.62(s,3H), 7.21(s,2H), 7.48(s,2H)

mp : 215℃∼(분해)

제조예 24

7-아미노-1-메틸-8-히드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

1,4,6-트리아미노-5-히드록시-2(1H)-피리미딘티온16.2g을 개미산150ml에 녹인 후 12시간 동안 가열환류시킨 후 실온으로 냉각시키고 감압하에서 용매를 증발시켜 제거한 잔사를 아세톤 200ml을 가하였다.

생성된 고체를 여과하고 아세톤 300ml으로 세척하고 건조시킨 고체 16.8g을 제조예 4의 7-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 사용하여 제조예 4와 동일하게 실시하여 백색 고체의 표제 화합물 5.1g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.65(s,3H), 7.22(s,2H), 8.47(s,1H), 11.24(bs,1H)

mp : 230℃∼(분해)

제조예 25

2,7-디아미노-1-메틸-메틸-8-히드록시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

1,4,6-트리아미노-5-히드록시-2(1H)-피리미디티온 10.5g을 증류수500ml에 현탁시킨 용액에 브로모니트릴 15g을 넣고 70℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 1N-가성소다 수용액으로 pH를 7 내지 8로 맞추고 0 내지 4℃에서 6시간 방치한 다음 생성된 침전물을 여과하여 증류수 300ml 및 아세톤 300ml으로 세척하고 건조시켜 얻은 고체 11.4g를 제조예 6의 2,7-디아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 사용하여 제조예 6과 동일한 방법으로 실시하여 백색 고체의 표제 화합물 5.2g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.58(s,3H), 7.41(s,2H), 7.96(s,2H), 10.98(bs,1H)

mp : 240℃∼(분해)

제조예 26

7-아미노-1-메틸-8-히드록시[1,2,4]트리아졸로-3-온[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 16의 1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘 티온 대신에 1,4,6-트리아미노-5-히드록시-2(1H)-피리미딘 티온 11g을 사용하여 제조예 16과 동일하게 실시하여 백색 고체의 표제화합물 5.4g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.64(s,3H), 8.04(s,2H), 11.2(bs,1H), 11.7(bs,1H)

mp : 235℃∼(분해)

제조예 27

7-아미노-2-메톡시-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

2-메틸티오-1,4,6-트리아미노피리딘 18.6g을 디메틸포름아미드 50ml에 녹이고 카보닐디이미다졸 10.2g을 가한 후 상온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르 200ml를 가하여 생성된 고체를 여과하고 디클로로메탄 100ml와 증류수 200ml로 세척한 후 건조시켰다. 건조된 고체를 증류수 100ml에 현탁시킨 후 교반하면서 맑은 용액이 될 때까지 가성소다 약 4g을 천천히 가하였다. 여기에 메틸 요오다이드 17g을 가하고 30분간 교반한 다음 생성된 고체를 여과하여 증류수 400ml로 세척하고 건조시켰다. 건조된 고체 18.4g를 테트라히드로퓨란 150ml에 녹인 후 메틸요오다이드 30g을 가하고 10시간동안 가열환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하고 아세톤 500ml으로 세척한 후 건조시켜 얻은 백색 고체 25.4g을 메탄올 100ml에 녹였다. 여기에 70% 황화수소나트륨 9g을 가하고 2시간동안 가열 환류시킨 다음 반응액을 실온으로 냉각시키고 생성된 고체를 메탄올 100ml 및 증류수 100ml로 세척한 후 건조시켜 백색 분말의 표제 화합물 9.7g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 3.67(s,3H), 4.01(s,3H), 5.86(s,1H), 7.03(s,2H)

mp : 227℃∼(분해)

제조예 28

7-아미노-1,8-디메틸-2-메톡시[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

제조예 27의 2-메틸티오-1,4,6-트리아미노피리미딘 대신에 5-메틸-2-메틸티오-1,4,6-트리아미노피리미딘 20.1g을 사용하여 제조예 27과 동일한 방법으로 실시하여 백색 분말의 표제 화합물 8.7g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 2.04(s,3H), 3.54(s,3H), 3.99(s,3H), 7.12(s,2H)

mp : 218℃∼(분해)

제조예 29

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7[1,2,4]트리아졸로91,5-c]피리미딘-5-티온의 합성

단계 1) 디페닐메틸 1-브로모사이클로 펜탄 카르복실레이트의 합성

사이클로펜탄 카르복실산 57g에 붉은 인 1g을 가한 반응용액을 130∼140℃로 가열 교반시키면서 브롬 96g을 3시간동안 적가하고, 1시간동안 더 교반시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 반응용액에 에틸에테르 300ml 및 물 300ml를 가해 5분동안 교반시킨 후 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 건조된 유기층에, 에틸에테르로 1몰 농도로 희석시킨 디페닐 디아조메탄 용액을 상온에서 기포가 발생하지 않을때까지 적가하면서 교반시키고 5%중탄산 나트륨 수용액 500ml 및 포화 염화나트륨 수용액 500ml로 반응용액을 세척하여 유기층을 분리하였다. 세척된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조 및 여과하고 감압하에서 농축시켜 오일 형태의 표제 화합물 95g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl):1.63∼1.88(m,2H), 1.88∼2.08(m,2H), 2.20∼2.42(m,4H), 6.88(s,1H), 7.20∼7.43(m,10H)

단계 2) (Z)-2-{[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로펜톡시아미노]}아세트산의 합성

알릴2-2[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-2-하이드록시이미노아세트 46.9g을 디메틸 술폭사이드 200ml에 녹인 용액에 탄산 칼륨 27.2g 및 단계 1에서 제조한 화합물 39g을 가한후 30∼40℃로 가열하면서 5시간동안 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 1ℓ 및 증류수 1ℓ를 가해 5분동안 교반시켜 유기층을 분리한후 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 1ℓ로 2회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조 및 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 농축된 잔사에 디클로로메탄 400ml을 가해 녹인후 생성된 용액에 트리페닐포스핀 2.6g, 테트라키스(트리페닐포스핀)파랄듐 0.1g 및 에틸아세테이트 200ml로 희석한 칼륨 2-에틸헥사노에이트 19g을 순서대로 가해 상온에서 2시간동안 교반시켰다. 반응용액에 에틸아세테이트 500ml 및 포화 염화나트륨 수용액 1ℓ를 가해 교반시키면서 2N-염산수용액으로 수층의 pH를 3정도로 조정한 후 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고 감압하에서 농축시켜 거품 상태인 표제화합물 58.1g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl):1.48∼1.75(m,4H), 1.95∼2.25(m,4H), 6.39(s,1H), 6.88(s,1H), 7.05∼7.40(m,26H), 8.95(bs,1H)

단계 3) 파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{[(Z)-2_디페닐메톡시카르보닐)사이클로펜톡시이미노)-2-[2[(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 염산염 8.5g 및 단계 2에서 제조한 화합물 14g을 디클로로메탄 100ml에 현탁시킨 용액을-20℃로 냉각시켜 이 온도로 유기시키면서 피리딘 5.4g 및 염화옥시인 3.1g을 가해 교반시킨 후 1시간에 걸쳐 상온으로 승온시켰다. 반응 용액에 에틸아세테이트 200ml 및 1%염산수용액 200ml를 가해 5분동안 교반시킨 후 유기층을 분리하여 다시 포화 염화나트륨 수용액 200ml로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 및 여과하고 감압하에서 농축시켜 거품상태의 표제 화합물 18.1g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl):1.65∼1.86(m,4H), 2.10∼2.25(m,2H), 2.32∼2.55(m,2H), 3.22∼3.47(ABq,2H), 3.80(s,3H), 4.40∼4.55(ABq,2H), 5.02(d,1H), 5.23(q,2H), 5.95(q,1H), 6.67(s,1H), 6.88(s,1H), 6.90(d,2H), 7.05∼7.42(m,28H), 7.46(d,1H)

제조예 30

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-1-[(R)-디페닐메톡시 카르보닐프로프-1-옥시이미노]-2-[2-(트리페닐메틸) 아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

단계 1) S-(-)-2-클로로부타노산의 합성

S-(+)-2-아미노부타노산 25.78g을 6M-염산수용액 400ml에 녹인 반응용액을 0℃로 냉각시키고 아질산나트륨 27.6g을 증류수 100ml에 녹인 용액을 반응용액의 온도가 5℃가 넘지 않도록 유지하면서 천천히 적가한 후 반응액의 온도를 실온으로 올리고 18시간동안 방치하였다. 다시 3시간동안 교반시키면서 발생되는 기체를 제거한 다음 중탄산나트륨 25g을 천천히 가하고 난 후 에틸에테르 100ml로 4회 추출하여 유기층을 분리하였다.

분리한 유기층을 감압하에서 농축시켜 용매 및 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 염화나트륨 수용액 15ml에 녹인후 에테르 30ml로 추출하여 얻은 유기층을 염화 칼슘으로 건조하고 여과한 다음 여액을 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 용매가 제거된 잔액을 감압증류시켜 40℃∼50℃에서 증류된 표제화합물 17.43g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl):1.05(t,3H),1.88∼2.09(m,2H),4.27(dd,1H),11.35(bs,1H)

[α] =-13.07(C=6.71, 메탄올)

단계 2) S-(-)-2-클로로부타노산 벤즈히드릴 에스테르의 합성

단계 1에서 수득한 S-(-)-2-클로로부타노산 16.7g을 디에틸에테르 100ml에 녹인 후 용액에 디에틸에테르중의 디페닐디아조메탄 용액을 질소가 더 이상 발생되지 않을때까지 적가하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 5%-중탄산나트륨수용액 200ml를 넣고 잘 흔들어 섞은 후 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 여액을 감압 증류시켜 용매를 제거하였다. 이 용매가 제거된 잔액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제화합물 34g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl):0.95(t,3H),1.87∼2.15(m,2H), 4.30(dd,1H), 6.90(s,1H), 7.20∼7.40(m,10H)

[α] =-6.03(C=3.17, 메탄올)

단계 3) 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(R)-(+)-1-(디페닐메톡시카르보닐)-프로프-1-옥시이미노]아세트산 알릴에스테르의 합성

알릴에스테르의 합성

히드록시이미노-[2-(트리틸아미노)-티아졸-4-일]-아세트산 알릴에스테르 55.91g과 단계 2에서 합성한 S-(-)-클로로부타노산 벤즈히드릴 에스테르 34g을 디메틸술폭사이드 200ml에 녹이고 탄산칼륨 32.1g을 가한 후 55℃로 가열하면서 1.5시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 증류수 500ml을 넣고 디에틸에테르 500ml로 추출하여 분리한 유기층을 10%염산 수용액 500ml과 포화 염화나트륨 수용액 500ml으로 차례로 세척한 다음 다수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과한 여액을 감압 증류하여 표제화합물 75.58g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl3):0.92(t,3H),1.80∼2.00(m,2H),4.79(d,2H), 4.88(dd,1H), 5.20(d,1H), 5.38(d,1H), 5.80∼6.00(m,1H), 6.50(s,1H), 6.90(s,1H), 7.17∼7.38(m,26H)

[α] =+9.87°(C=14.35, 에틸아세테이트)

단계 4) 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(R)-(+)-1-(디페닐메톡시카르보닐)-프로프, -1-옥시이미노]아세트산의 합성

단계 3에서 합성한 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(R)-(+)-1-(디페닐메톡시카르보닐)-프로프-1-옥시이미노]아세트산 알릴에스테르 75.58g을 디클로레탄 500ml에 녹인 용액을 트리페닐포스핀 10.61g과 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀 2.75g을 넣은 다음, 칼륨-2-에틸헥사노에이트 20.1g을 에틸아세테이트 120ml에 녹인 용액을 넣고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액중의 유기용매를 감압증류하여 제거하고 에틸 아세테이트 500ml와 증류수 400ml를 넣고 잘 교반하면서 10% 염산 수 용액으로 pH를 2.4로 조정한 후 생성된 고체를 여과하고, 증류수 500ml로 세척한 후 건조하여 표제 화합물 64.02g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d): 0.83(t,3H), 1.65∼1.90(m,2H), 4.68(dd,1H), 6.80(s,1H), 6.83(s,1H), 7.10∼7.50(m,25H), 8.85(s,1H), 13.80(bs,1H)

[α] =+13.6°(C=8.8, 디메틸술폭사이드)

단계 5) 파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-1-((R)-디페닐메톡시 카르보닐프로프-1-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시벤질 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트86.68g을 디클로로메틴 1ℓ에 가한 후 피리딘 50.64g을 가하여 완전한 용액이 될 때까지 교반한 후 반응액을 -20℃∼-25℃로 냉각시키고 단계 4에서 합성한 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(R)-(+)-1(디페닐메틸옥시카르보닐)-프로프-1-옥시이미노]아세트산 135.5g과 옥시염화인 32.8g을 넣고 30분간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 1% 염산수용액 500ml로 세척하여, 유기층을 분리한후 증류수 500ml와 포화 염화나트륨수용액 500ml로 차례로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 여과후 여액을 감압증류하여 미백색 고체의 표제화합물 185g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl): 1.06(t,3H), 1.95(q,2H), 3.29(ABq,2H), 3.81(s,3H), 3.97(AB q,2H), 4.95(d,1H), 5.02(dd,1H), 5.21(ABq,2H), 5.92(dd,1H), 7.1(ABq,4H), 6.72(s,1H), 6.95(s,1H), 7.22∼7.39(m,25H), 8.08(d,1H)

제조예 31

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-1-(R,S)-디페닐메톡시카르보닐프로프-1-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

단계 1) (±)-2-브로모부타노산 벤즈히드릴 에스테르의 합성

제조예 30의 단계 2에서 사용한 S-(-)-2-클로로부타노산 대신에 (±)-2-브로모부타노산 17.4g을 사용하여 유사하게 실시하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 35.2g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl): 1.02(m,3H0, 2.08(m,2H), 4.18(dd,1H), 6.90(s,1H), 7.21∼7.41(m,10H)

단계 2) 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(±)-1-(디페닐메톡시카르보닐)-프로프-1-옥시이미노]아세트산 알릴에스테르의 합성

제조예 30의 단계 3에서 사용한 S-(-)-2-클로로부타노산 벤즈히드릴 에스테르 대신에 상기 단계 1에서 합성한 (±)-2-브로모부타노산 벤즈히드릴 에스테르 57.24g을 사용하여 유사하게 실시하여 표제 화합물 78.4g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl3): 0.99(m,3H), 1.86(m,2H), 4.67(dd,1H), 4,72(d,2H), 5.35(AB q,2H), 5.98(m,1H), 6.53(s,1H), 6.91(s,1H), 6.93(s,1H), 7.21∼7.42(m,25H)

단계 3) 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(±)-1-(디페닐메톡시카르보닐)-프로프-1-옥시이미노]아세트산의 합성

제조예 30의 단계 4에서 사용한 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(R)-(+)-1-(디페닐메톡시카르보닐)-프로프-1-옥시이미노]아세트산 알릴에스테르 대신에 상기 단계 2에서 합성한 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(±)-1-(디페닐메톡시카르보닐)-프로프-]-옥시이미노]아세트산 알릴에스테르 75.6g을 사용하여 유사하게 실시하여 백색 고체의 표제 화합물 64.3g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl3): 0.98(m,3H), 1.87(m,2H), 4.65(dd,1H), 6.53(s,1H), 6.92(s,1H), 6.94(s,1H), 7.22∼7.41(m,25H), 11,12(bs,1H)

단계4) 파라메톡시벤질3-클로로메틸-7-{(Z)-1-((R,S)-디페닐메틸옥시카르보닐프로프-1-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실 레이트의 합성

제조예 30의 단계 5에서 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(R)-(+)-1-(디페닐메톡시카르보닐)-프로프-1-옥시이미노]아세트산 대신에 상기 단계 3에서 합성한 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(±)-1-(디페닐메톡시카르보닐)-프로프-1-옥시이미노]아세트산 135.5g을 사용하여 유사하게 실시하여 백색분말의 표제 화합물 185g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl):1.02(m,3H), 1.91(m,2H), 3.51(ABq,2H), 4.47(ABq,2H), 4.74∼4.85(m,1H),5.02(dd,1H), 5.20(ABq,2H), 5.81∼6.01(m,1H), 6.78(s,1H), 6.92(s,1H), 6.98(s,1H), 7.12(ABq,2H), 7.21∼7.38(m,25H), 8.84(dd,1H)

제조예 32

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-(R,S)-디페닐메톡시카르보닐부트-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실 레이트의 합성

단계 1) 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[2-(디페닐메톡시카르보닐)-부트-2-옥시이미노]아세트산 알릴에스테르의 합성

히드록시이미노-[2-(트리틸아미노티아졸-4-일]-아세트산 알릴에스테르 250g과 2-브로모-2-메틸부타노산 벤즈히드릴에스테르 200g을 디메틸술폭사이드 600mg에 녹인 후 탄산칼륨 150g을 가하고 반응액을 60℃로 가열하면서 18시간동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트 31와 얼음물 1.51의 혼합용매에 쏟아 부은 후 잘 흔들어 섞고 유기층을 분리하여 1% 염산 수용액 1.51과 포화 염화나트륨 수용액 1.51으로 차례로 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 여과한 후 여액을 감압증류하여 용매를 제거하고 백색 고체의 표제 화합물 350g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl): 0.81(t,3H), 1.54(s,3H), 1.91(q,2H), 4.82(d,2H), 5.31(ABq,2H), 5.86∼6.02(m,1H), 6.47(s,1H), 6.74(s,1H), 6.86(s,1H), 7.12∼7.41(m,25H)

단계 2) 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[2-(디페닐메톡시카르보닐)-부트-2-옥시이미노]아세트산의 합성

상기 단계1에서 합성한 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[2-(디페닐메톡시카르보닐)-부트-2-옥시이미노]아세트산 알릴에스테르 350g을 디클로로메탄 1.4ℓ에 녹인 후, 트리페닐포스핀 17.2g과 팔라듐테트라키스트리페닐포스핀 3.05g을 넣은 다음, 칼륨-2-에틸-헥사노에이트 95.25g을 에틸 아세테이트 600ml에 녹인 용액을 가한 후 상온에서 4시간동안 교반하였다. 감압 증류하여 반응액중의 유기용매를 제거한 잔액에 에틸 아세테이트 600ml와 증류수 600ml 의 혼합용매를 넣고 잘 교반하면서 5%의 염산 수용액으로 pH를 2.8로 조정하였다. pH 조절이 끝난 후 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 여과한 후, 여액을 감압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 백색 고체의 표제화합물 280g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl): 0.72(t,3H), 1.57(s,3H), 1.87(q,2H), 6.33(s,1H), 6.90(s,1H), 7.14∼7.42(m,26H), 9.02(bs,1H)

단계 3) 파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-(R,S)-디페닐메톡시카르보닐부트-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성

파라메톡시벤질7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 86.7g을 디클로로메탄 1ℓ에 가한 후 피리딘 50.64g을 가하여 완전한 용액이 될 때까지 교반한 후 반응액을 -20℃∼-25℃로 냉각시키고 상기 단계 2에서 합성한 2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[2-(디페닐메톡시카르보닐)-부트-2-옥시이미노]아세트산 135.5g과 옥시염화인 32.8g을 넣고 30분간 교반하였다. 반응이 완결된 후, 1% 염산 수용액 500ml로 세척하여 유기층을 분리한 후 증류수 500ml와 포화염화나트륨 수용액 500ml로 차례로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 및 여과한후 여액을 감압증류하여 용매를 제거하여 미백색 고체의 표제 화합물 185g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl): 0.85∼0.89(m,3H), 1.69(d,3H), 1.87∼2.24(m,2H), 3.08∼3.17(m,2H), 3.85(s,3H), 4.44∼4.61(m,2H), 5.02(dd,1H), 5.20∼5.36(m,2H), 5.89∼6.01(m,1H), 6.67(d,1H), 6.91(d,1H), 6.97(d,1H), 7.15∼7.45(m,29H)

실시예 1

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-아미노-1-메틸[1,5-C]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(1-1)의 합성

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7-{(Z)-2-(2-3급-브톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르볼실레이트 2g을 디메틸 술폭사이드 10ml에 녹이고 제조예 4에서 얻은 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-C]피리미딘-5-티온 400mg을 가한 후 상온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 용액에 디에틸에테르 50ml를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르를 제거한 잔사에 디클로로메탄 15ml를 가해 녹인 다음 에틸 에테르 100ml를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르 50ml로 세척하고 건조시킨 고체를 페놀 10ml에 녹인 용액에 농염산 1.0ml를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤 100ml를 가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤 40ml로 세척한후 건조시켜 미백색 고체 1.3g을 얻었다. 얻은 고체를 10%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 700mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 637

NMR(δ,DO+NaHCO) : 1.42(d,6H), 3.41(ABq,2H), 3.67(s,3H), 4.41(ABq,2H), 4.97(d,1H), 5.70(q,1H), 6.43(s,1H), 6.71(s,1H), 7.21(s,2H), 8.55(bs,2H), 9.07(s,1H)

IR(KBr,cm ) : 1765(β-락탐), 1660,1630,1550

실시예 2 내지 21(I-2 내지 I-21)

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-(2-3급-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 및 제조예 4 내지 7,10 내지 12,14 내지 16 및 18 내지 28에서 합성한 티온을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 신규 세팔로스포린들을 다음 표 2에 정리하였다.

* NMR(δ,DMSO-d)

실시예 22(S,R)

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-아미노-1-메틸91,2,4]트리아졸로[1,5-C]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 및 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-아미노-1-메틸91,2,40트리아졸로[1,5-C]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-22)의 합성

파라메톡시벤질3-클로로-7-{(Z)-2-((S,R)-1-3급-부톡시카르보닐에트-1-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실레이트 2.0g을 디메틸술폭사이드 10ml에 녹이고 제조예 4에서 합성한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-C]피리미딘-5-티온 380mg을 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디에틸에테르 50ml를 가해 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르층을 제거한 잔사에 디클로로메탄 20ml을 가해 녹인 용액에 디에틸에테르 100ml를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르 50ml로 세척하고 건조시켜 얻은 고체를 페놀 10ml에 녹인 용액에 농염산 1.0ml를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시켜 아세톤 100ml를 가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤 50ml로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체 1.2g을 얻었다. 얻은 고체를 5%-메탄올수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 19mm×30cm)를 이용해서 분리 정제하여 S 및 R 형태를 갖는 표제 화합물을 각각 300mg, 270mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 623

NMR(δ,DO+NaHCO) :

(S): 1.53(d,3H), 3.45(ABq,2H), 3.64(s,3H), 4.52(ABq,2H), 4.63(q,1H), 5.01(d,1H), 5.72(d,1H), 6.47(s,1H), 6.78(s,1H), 9.09(s,1H)

(R): 1.53(d,3H), 3.45(ABq,2H), 3.64(s,3H), 4.52(ABq,2H), 4.63(q,1H), 5.01(d,1H), 5.68(d,1H), 6.47(s,1H), 6.78(s,1H), 9.09(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1766(β-락탐), 1765, 1590, 1525

실시예 23 내지 27(|-23 내지 |-27)

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7-{(Z)-2-(R,S)-1-3급-부톡시카르보닐에트-1-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 및 제조예 4 내지 7, 제조예 16 및 제조예 19에서 합성한, 티온을 사용하여 실시예 22의 방법과 유사하게 실시하여 신규 세팔로스포린들을 얻고, 이들을 다음 표 3에 정리하였다.

실시예 28

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-(7-아미노-1-메틸(1,2,4]트라아졸로[1,5-C]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-28)의 합성

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7{(Z)-2-(1-3급-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 2g을 디메틸술폭사이드 10ml에 녹이고 제조예 4에서 얻은 7-아미노-1-매틸[1,2,4]트리아졸로[1.5-C]피리미딘-5-티온 420mg을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 디에틸에테르 50ml를 가하여 격렬하게 교반한 후 유기용매층을 제거한 잔사에 디클로로메탄 20ml을 가해 녹인 다음 디에틸에테르 100ml를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 디에틸에테르 50ml로 세척하고 건조시킨 고체를 페놀 10ml에 녹인 다음 농염산 1.0ml를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤 100ml를 가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤 40ml으로 세척한 다음 건조시켜 미백색 분말 1.2g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 10%-메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 19mm×30cm)를 이용하여 분리정제하여 백색 고체의 표제 화합물 680mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 609

NMR(δ,DMSO-d) : 3.44(ABq,2H), 3.66(s,3H), 4.38(ABq,2H), 4.82(s,2H), 4.99(d,1H), 5.70(dd,1H), 6.42(s,1H), 6.73(s,1H), 7.24(s,2H), 8.62(s,2H), 9.08(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1760(β-락탐), 1670, 1600, 1550

실시예 29내지 35(|-29 내지 |-35)

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7{(Z)-2-(1-3급-부톡시카르보닐메톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 및 제조예 4 내지 7, 제조예 16, 제조예 19, 제조예 20 및 제조예 27에서 합성한 티온을 사용하여 실시예 28의 방법과 유사하게 실시하여 신규 세팔로스포린들을 얻고, 이들을 다음 표 4에 정리하였다.

실시예 36

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(7-아미노-1-메틸[1,2,4]트라아졸로[1,5-C]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-36)의 합성

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7{(Z)-2-(2-에톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트2.0g을 디메틸술폭사이드 10ml에 녹이고 제조예 4에서 얻은 7-아미노-1-매틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-C]피리미딘-5-티온 430mg을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반한 다음 테트라히드로퓨란 30ml과 에틸아세테이트 30ml의 혼합 용매로 추출하고 포화 염화나트륨 수용액 100ml로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압증류하여 용매를 제거한 다음 건조시켜 얻은 고체를 아니솔 4ml에 녹였다. 반응액을 0℃ 내지 4℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 8ml을 적가한 후 실온에서 50분간 교반한 다음 반응액을 -20℃ 내지 -30℃로 냉각시키고 디에틸에테르 50ml 적가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤 100ml으로 세척한 후 건조시켜 미색 분말의 고체 1.2g을 얻었다. 얻은 고체를 20%-메탄올수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 19mm×30cm)를 이용하여 분리정제하여 백색 고체의 표제 화합물 700mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 579

NMR(δ,DMSO-d):1.27(t,3H), 3.42(ABq,2H), 3.69(s,3H), 4.11(q,2H), 4.45(ABq,2H), 5.13(d,1H), 5.57(q,1H), 6.30(s,1H), 6.71(s,1H), 7.23(s,2H), 9.01(s,1H), 9.47(d,1H)

1R(KBr,cm ) : 1760(β-락탐), 1660, 1590

실시예 37내지 45(|-37 내지 |-45)

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7{(Z)-2-(에톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 및 제조예 4 내지 6, 제조예 8 내지 10, 제조예 13 내지 14, 제조예 16 및 제조예 19에서 합성한 티온을 사용하여 실시예 36의 방법과 유사하게 실시하여 신규 세팔로스포린들을 얻고, 이들을 다음 표, 5에 정리하였다.

NMR(δ,D+NaHCO)

실시예 46

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(7-아미노-1-메틸[1,2,4]트라아졸로[1,5-C피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-46)의 합성

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7{(Z)-2-(메톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 2.0g을 디메틸술폭사이드 10ml에 녹이고 제조예 4에서 얻은 7-아미노-1-매틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-C]피리미딘-5-티온 430mg을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반한 다음 테트라히드로퓨란 30ml과 에틸아세테이트 30ml의 혼합 용매로 추출하고 포화 염화나트륨 수용액 100ml로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 건조시켜 얻은 고체를 아니솔 4ml에 녹였다. 반응액을 0℃ 내지 4℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 8ml을 적가한 후 실온에서 50분간 교반한 다음 반응액을 -20℃ 내지 -30℃로 냉각 시키고 디에틸에테르 50ml를 적가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤 100ml으로 세척한 후 건조시켜 미색 분말의 고체 1.2g을 얻었다. 얻은 고체를 20%-메탄올수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 19mm×30cm)를 이용하여 분리정제하여 백색 고체의 표제 화합물 700mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 565

NMR(δ,DMSO-d) : 3.41(ABq,2H), 3.68(s,3H), 3.81(s,3H), 4.41(ABq,2H), 4.93(d,1H), 5.57(q,1H), 6.31(s,1H), 6.74(s,1H), 7.24(s,2H), 9.03(s,1H), 9.51(d,1H)

1R(KBr,cm ) : 1765(β-락탐), 1610, 1640, 1540

실시예 47 내지 67(|-47 내지 |-67)

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7{(Z)-2-(메톡시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 및 제조예 4 내지 8 및 제조예 12 내지 28에서 합성한 티온을 사용하여 실시예 46의 방법과 유사하게 실시하여 신규 세팔로스포린들을 다음 표 6에 정리하였다.

NMR(δ,D+NaHCO)

실시예 68

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-)2-프로핀-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-아미노-1-메틸[1,2,4]트라아졸로[1,5-C]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-68)의 합성

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7{(Z)-2-(2-프로핀-1-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 1.5g을 디메틸술폭사이드 10ml에 녹이고 제조예 4에서 합성한 7-아미노-1-매틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-C]피리미딘-5-티온 430mg을 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반한 다음 테트라히드로퓨란 20ml과 에틸아세테이트 20ml의 혼합 용매로 추출하고 염화나트륨 수용액 100ml로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 건조시켜 얻은 고체를 아니솔 4ml에 녹였다. 반응액을 0℃ 내지 4℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 8ml을 적가한 후 실온에서 40분간 교반한 다음 반응액을 -20℃ sowl -30℃로 냉각시키고 디에틸에테르 50ml를 적가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤 50ml으로 세척한 후 건조시켜 미색 분말의 고체 0.9g을 얻었다. 얻은 고체를 25%-메탄올수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bomdapak C18 Steel Column, 19mm×30cm)를 이용하여 분리정제하여 백색 고체의 표제 화합물 500mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 589

NMR(δ,DMSO-d) : 3.03(s,1H), 3.64(s,3H), 4.43(ABq,2H), 4.84(s,2H), 5.07(d,1H), 5.57(q,1H), 6.30(s,1H), 6.74(s,1H), 7.24(s,2H), 9.04(2,1H), 9.46(d,1H)

1R(KBr,cm ) : 1766(β-락탐), 1685, 1632, 1525

실시예 69 내지 71(|-69 내지 |-71)

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7{(Z)-2-(2-프로핀-1-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 및 제조예 6, 제조예 8 및 제조예 16에서 합성한 티온을 사용하여 실시예 68의 방법과 유사하게 실시하여 신규 세팔로스포린들을 얻고, 이들을 다음 표 7에 정리하였다.

NMR(δ,DO+NallCO)

실시예 72

7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(7-아미노-1-메틸[1,2,4]트라이졸로[1,5-c]피리미디늄-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-72)의 합성

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7{(Z)-2-(에톡시이미노)-2-[5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 2.0g을 디메틸술폭사이드 10ml에 녹이고 제조예 4에서 얻은 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 400mg을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액에 디에틸에테르 50ml를 가하여 격렬하게 교반한 후 유기용매층을 제거한 잔사에 디클로로메탄 20ml을 가해 녹인 다음 디에틸에테르 100ml를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 디에틸에테르 50ml로 세척하고 건조시킨 고체를 아니솔 4ml에 녹였다. 반응액을 0℃ 네지 4℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 8ml을 적가한 후 실온에서 50분간 교반한 다음 반응액을 -20℃ 내지 -30℃로 냉각시키고 디에틸에테르 50ml를 적가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤 100ml으로 세척한 후 건조시켜 미색 분말의 고체 1.1g을 얻었다. 얻은 고체를 15%-메탄올수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 19mm×30cm)를 이용하여 분리정제하여 백색 고체의 표제 화합물 650mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 580

NMR(δ,DMSO-d): 1.21(t,3H), 3.42(ABq,2H), 3.68(s,3H), 4.15(q,2H), 4.47(ABq,2H), 5.01(d,1H), 5.62(dd,1H), 8.23(s,2H), 9.07(s,1H), 9.54(d,1H)

1R(KBr,cm ) : 1768(β-락탐), 1690, 1630, 1575

실시예 73 내지 82(|-73 내지 |-82)

파라메톡시벤질3-클로로메틸-7{(Z)-2-(에톡시이미노)-2-[5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 및 제조예 4, 제조예 6 내지 10, 제조예 16 내지 17, 제조예 20 및 제조예 22 내지 23에서 합성한 티온을 사용하여 실시예 72의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 신규 세팔로스포린들을 다음 표 8에 정리하였다.

NMR(δ,DO+NallCO)

실시예 83

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시사이클로 펜톡시이미노)아세트아미도]-3-(7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-83)의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-[1-디페닐메톡시카르보닐)사이클로 펜톡시이미노)-2-[트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일)아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 2g을 디메틸 술폭사이드 10ml에 녹이고 제조예 4에서 얻은 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 400mg을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액에 디에틸에테르 50ml를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르를 증발시켜 제거하고 남은 잔사에 디클로로메탄 15ml를 가해 녹인다음 에틸에테르 100ml를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르 50ml로 세척하고 건조시킨 후 페놀 10ml에 녹인다음 농염산 1ml를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤 100ml를 가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤 40ml로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체 1.4g을 얻었다. 얻은 고체를 15%-메탄올수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bomdapak CSteel Column, 19mm×30cm)를 이용하여 분리정제하여 백색 고체의 표제 화합물 640mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 663

NMR(δ,DO+NaHCO): 1.71(m,4H), 2.11(m,4H), 3.63(ABq,2H), 3.77(s,3H), 4.45(ABq,2H), 5.17(d,1H), 5.73(d,1H), 6.39(s,1H), 6.93(s,1H), 8.67(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1770(β-락탐), 1670, 1610, 1560

실시예 84

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시사이클로 펜톡시이미도)아세트아미도]-3-(2,7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-84)의 합성

파라메톡시벤질 3-클로로메틸-7-{(Z)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일)-2-[1-(디페닐메톡시카르보닐)사이클로 펜톡시이미노]아세트아미도}-3-세펨-4-카르복실레이트 2g을 디메틸 술폭사이드 10ml에 녹이고 제조예 3에서 얻은 2,7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 400mg을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액에 디에틸에테르 50ml를 가하여 격렬하게 교반한 후 디에틸에테르를 증발시켜 제거하고 남은 잔사에 디클로로메탄 15ml를 가해 녹인 다음 에틸에테르 100ml를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르 50ml로 세척하고 건조시킨 후 페놀 10ml에 녹인다음 농염산 1ml를 가하고 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응 용액을 상온으로 냉각시키고 아세톤 100ml를 가하여 생성된 고체를 여과하고 아세톤 40ml로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체 1.4g을 얻었다. 얻은 고체를 15%-메탄올수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak CSteel Column, 19mm×30cm)를 이용하여 분리정제하여 백색 고체의 표제 화합물 620mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 678

NMR(δ,DO+NaHCO): 1.72(m,4H), 2.03(m,4H), 3.51(s,3H), 3.61(ABq,2H), 4.40(ABq,2H), 5.13(d,1H), 5.71(d,1H), 6.21(s,1H), 6.92(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1765(β-락탐), 1680, 1620, 1550

실시예 85

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시사이클로 펜톡시이미도)아세트아미도]-3-(2,7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-85)의 합성

제조예 31에서 합성한 화합물 2.0g을 디메틸술폭사이드 15ml에 녹이고 제조예 4에서 합성한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 420mg을 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반한 다음 테트라히드로퓨란 50ml와 에틸 아세테으트 30ml의 혼합 용매로 추출하고 포화 염화 나트륨 수용액 150ml로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 건조시켜 고체를 얻었다. 수득된 고체를 아니솔 6ml에 녹였다. 반응액을 0∼4℃로 냉각시키고 트리프루오로아세트산 10ml를 적가한 후 실온에서 40분간 교반한 다음, 반응액을 -20∼-30℃로 냉각시키고 디에틸에테르 80ml를 적가하여, 생성된 고체를 여과하고 아세톤 70ml로 세척한 후 건조시켜 미색분말의 고체 1.2g을 얻었다, 얻은 고체를 10%-메탄올수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak CSteel Column, 19mm×30cm)를 이용하여 분리정제하여 백색 분말의 표제 화합물 280mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 637

NMR(δ,DO+NaHCO): 0.96(t,4H), 1.83(q,2H), 3.64(ABq,2H), 3.72(s,3H), 4.42(ABq,2H), 4.51(t,1H), 5.15(d,1H), 5.74(d,1H), 6.26(s,1H), 6.84(s,1H), 8.65(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1770(β-락탐), 1670, 1620, 1580

[α] :-101.20(C=0.0098, HO)

실시예 86

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(R)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-86)의 합성

제조예 30에서 합성한 화합물 1.5g을 디메틸술폭사이드 10ml에 녹이고 제조예 4에서 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 350mg을 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반한 다음 테트라히드로퓨란 20ml와 에틸 아세테이트 20ml의 혼합 용매로 추출하고 포화 염화 나트륨 수용액 100ml로 세척하였다. 분리한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 건조시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 아니솔 4ml에 녹였다. 반응액을 0∼4℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 10ml를 적가한 후 실온에서 40분간 교반한 다음, 반응액을 -20∼-30℃로 냉각시키고 디에틸에테르 50ml를 적가한 후 생성된 고체를 여과하고 아세톤 50ml로 세척한 후 건조시켜 미색분말의 고체 1.0g을 얻었다. 얻은 고체를 25% 메탄올 수용액을 용출액으로 하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak CSteel Column, 19mm×30cm)를 이용하여 분리정제하여 백색분말의 고체의 표제 화합물 480mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 637

NMR(δ,DO+NaHCO): 0.97(t,3H), 1.82(q,2H), 3.61(ABq,2H), 3.73(s,3H), 4.39(ABq,2H), 4.46(t,1H), 5.14(d,1H), 5.70(d,1H), 6.29(s,1H), 6.82(s,1H), 8.62(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1770(β-락탐), 1670, 1620, 1580

[α] :-67.47(C=0.0096, HO)

실시예 87

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-87)의 합성

실시예 85에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 6에서 합성한 2,7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 85와 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 260mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 652

NMR(δ,DO+NaHCO):0.96(t,3H),1.83(q,2H),3.49(s,3H),3.57(ABq,2H), 4.43(ABq,2H), 4.49(t,1H), 5.15(d,1H), 5.70(d,1H), 6.18(s,1H), 6.86(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1775(β-락탐), 1680, 1620, 1570

[α] :-87.09(C=0.0098, HO)

실시예 88

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-87)의 합성

실시예 86에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 6에서 합성한 2,7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 86과 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 490mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 652

NMR(δ,DO+NaHCO):0.96(t,3H),1.84(q,2H),3.48(s,3H),3.56(ABq,2H), 4.37(ABq,2H), 4.48(t,1H), 5.16(d,1H), 5.68(d,1H), 6.13(s,1H), 6.81(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1775(β-락탐), 1680, 1620, 1570

[α] :-57.36(C=0.0103, HO)

실시예 89

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-89)의 합성

실시예 85에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 5에서 합성한 7-아미노-1,8-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 85와 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 255mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 651

NMR(δ,DO+NaHCO):0.95(t,3H),1.82(q,2H),2.20(s,3H),3.54(ABq,2H), 4.36(ABq,2H), 4.43(t,1H), 5.12(d,1H), 5.67(d,1H), 6.84(s,1H), 8.64(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1770(β-락탐), 1675, 1620, 1580

[α] :-102.52(C=0.0102, HO)

실시예 90

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-90)의 합성

실시예 86에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 5에서 합성한 7-아미노-1,8-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 86와 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 485mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 651

NMR(δ,DO+NaHCO): 0.96(t,3H), 1.84(q,2H), 2.23(s,3H), 3.58(ABq,2H), 4.42(ABq,2H), 4.45(t,1H), 5.15(d,1H), 5.69(d,1H), 6.82(s,1H), 8.62(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1770(β-락탐), 1675, 1620, 1580

[α] :-69.27(C=0.0096, HO)

실시예 91

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,7-디아미노-1,8-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-91)의 합성

실시예 85에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 7에서 합성한 2,7-디아미노-1,8-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 85와 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 265mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 666

NMR(δ,DO+NaHCO):0.97(t,3H),1.84(q,2H),2.23(s,3H),3.52(ABq,2H), 3.69(s,3H), 4.42(ABq,2H), 4.48(t,1H), 5.13(d,1H), 5.67(d,1H), 6.82(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1780(β-락탐), 1660, 1630, 1590

[α] :-82.25(C=0.0104, HO)

실시예 92

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,7-디아미노-1,8-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-92)의 합성

실시예 86에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 7에서 합성한 2,7-디아미노-1,8-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 86과 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 470mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 666

NMR(δ,DO+NaHCO):0.96(t,3H),1.82(q,2H),2.22(s,3H),3.48(ABq,2H), 3.71(s,3H) 4.37(ABq,2H), 4.47(t,1H), 5.13(d,1H), 5.64(d,1H), 6.80(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1780(β-락탐), 1660, 1623, 1590

[α] :-58.49(C=0.0095, HO)

실시예 93

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((S)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-디아미노-1,2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-93)의 합성

실시예 86에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 10에서 합성한 7-아미노-1,2-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 86과 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 260mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 651

NMR(δ,DO+NaHCO):0.97(t,3H),1.81(q,2H),2.52(s,3H),3.54(ABq,2H), 3.63(s,3H) 4.46(ABq,2H), 4.47(t,1H), 5.14(d,1H), 5.68(d,1H), 6.1(s,1H), 6.91(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1775(β-락탐), 1670, 1620, 1590

[α] :-104.79(C=0.0097, HO)

실시예94

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((R)-1-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-디아미노-1,2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-94)의 합성

실시예 86에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 10에서 합성한 7-아미노-1,2-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 86과 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 465mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 651

NMR(δ,DO+NaHCO):0.98(t,3H),1.83(q,2H),2.54(s,3H),3.58(ABq,2H), 3.61(s,3H) 4.38(ABq,2H), 4.46(t,1H), 5.15(d,1H), 5.67(d,1H), 6.17(s,1H), 6.89(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1775(β-락탐), 1670, 1620, 1590

[α] :-72.27(C=0.0095, HO)

실시예95

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-95b)의 합성

실시예 32에서 합성한 화합물 2.0g을 디메틸술폭사이드 15ml에 녹이고 제조예 4에서 합성한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 350mg을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액에 디에틸에테르 50ml를 가하여 격렬하게 교반한 후, 유기용매층을 제거하고 남은 잔사에 디클로로메탄 20ml를 가해 녹인 다음 디에틸에테를 100ml를 천천히 적가하였다. 생성된 고체를 여과하여 디에틸에테르 50ml로 세척하고 건조시킨 후 아니솔 4ml에 녹였다. 반응액을 0∼4℃로 냉각시키고 트리플루오로아세트산 8ml를 적가한 후 실온에서 50분간 교반한 다음, 반응액을 -20∼-30℃로 냉각시키고 디에틸에테르 50ml를 적가하여, 생성된 고체를 여과하고 아세톤 100ml로 세척한 후 건조시켜 미색분말의 고체 1.2g을 얻었다. 얻은 고체를 5% 메탄올 수용액을 용출액으로하여 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak CSteel Column, 19mm×30cm)를 이용하여 분리정제하여 백색 고체의 표제 화합물 (Ⅰ-95a) 및 (Ⅰ-95b) 각각 180mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 651

NMR(δ,DO+NaHCO):

Ⅰ-95a:0.89(t,3H), 1.43(s,3H), 1.86(q,2H), 3.57(ABq,2H), 3.72(s,3H), 4.43(AB q,2H), 5.14(d,1H), 5.71(d,1H), 6.21(s,1H), 6.90(s,1H), 8.63(s,1H)

Ⅰ-95b:0.85(t,3H), 1.42(s,3H), 1.84(q,2H), 3.56(ABq,2H), 3.72(s,3H), 4.47(ABq,2H), 5.12(d,1H), 5.73(d,1H), 6.89(s,1H), 8.65(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1775(β-락탐), 1670, 1620, 1570

[α]

Ⅰ-95a:-93.75(C=0.0101, HO)

Ⅰ-95b:-74.69(C=0.0103, HO)

실시예 96

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-96b)의 합성

실시예 95에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 6에서 합성한 2,7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 6에서 합성한 2,7-디아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 95와 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 표제화합물 (Ⅰ-96a) 및 (Ⅰ-96b) 각각 195mg 및 200mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 666

NMR(δ,DO+NaHCO):

Ⅰ-96a:0.86(t,3H), 1.43(s,3H), 1.82(q,2H), 3.48(s,3H), 3.56(ABq,2H), 4.39(AB q,2H), 5.14(d,1H), 6.17(s,1H), 6.87(s,1H)

Ⅰ-95b: 0.83(t,3H), 1.42(s,3H), 1.84(q,2H), 3.63(ABq,2), 3.48(s,3H), 4.37(AB q,2H), 5.12(d,1H), 5.72(d,1H), 6.18(s,1H), 6.88(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1770(β-락탐), 1680, 1620, 1560

[α] :

Ⅰ-96a:-88.94(C=0.0096, HO)

Ⅰ-96b:-69.82(C=0.0102, HO)

실시예 97

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-디아미노-1.8-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-97b)의 합성

실시예 95에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 5에서 합성한 7-아미노-1,8-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 95와 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 (Ⅰ-e) 및 (Ⅰ-f) 각각 200mg 및 190mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 665

NMR(δ,DO+NaHCO):

Ⅰ-97a: 0.88(t,3H), 1.43(s,3H), 1.82(q,2H), 2.24(s,3H), 3.68(ABq,2H) 3.69(s,3H), 4.42(ABq,2H), 5.14(d,1H), 5.73(d,1H), 6.20(s,1H), 6.91(s,1H), 8.63(s,1H)

Ⅰ-97b: 0.87(t,3H), 1.44(s,3H), 1.84(q,2H), 2.22(s,3H), 3.58(ABq,2), 3.63(s,3H), 4.38(ABq,2H), 5.12(d,1H), 5.69(d,1H), 6.19(s,1H), 6.89(s,1H), 8.61(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1775(β-락탐), 1670, 1620, 1580

[α] :

Ⅰ-97a:-105.36(C=0.0099, HO)

Ⅰ-97b:-84.29(C=0.0101, HO)

실시예 98

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(2,7-디아미노-1.8-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-98a) 및 (Ⅰ-98b) 합성

실시예 95에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 7에서 합성한 2,7-디아미노-1,8-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 95와 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 표제화합물 (Ⅰ-98a) 및 (Ⅰ-98b) 각각 195mg 및 190mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 680

NMR(δ,DO+NaHCO):

Ⅰ-98a: 0.88(t,3H), 1.44(s,3H), 1.83(q,2H), 2.24(s,3H), 3.55(ABq,2H) 3.70(s,3H), 4.36(ABq,2H), 5.10(d,1H), 5.68(d,1H), 6.91(s,1H)

Ⅰ-98b: 0.89(t,3H), 1.43(s,3H), 1.82(q,2H), 2.23(s,3H), 3.55(ABq,2), 3.71(s,3H), 4.34(ABq,2H), 5.10(d,1H), 5.68(d,1H), 6.88(s,1H)

1R(KBr,cm ) : 1775(β-락탐), 1680, 1630, 1590

[α] :

Ⅰ-98a:-103.35(C=0.0098, HO)

Ⅰ-98b:-79.48(C=0.0097, HO)

실시예 99

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(7-디아미노-1,2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디늄-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(I-99a) 및 (Ⅰ-99b)의 합성

실시예 95에서 사용한 7-아미노-1-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온 대신에 제조예 10에서 합성한 7-아미노-1,2-디메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-티온을 사용하여 실시예 95와 유사하게 실시하여 백색 고체인 표제화합물 표제화합물(Ⅰ-99a) 및 (Ⅰ-99b) 각각 180mg 및 185mg을 얻었다.

MS(FAB,M+1) : 665

NMR(δ,DO+NaHCO):

Ⅰ-99a: 0.87(t,3H), 1.42(s,3H), 1.84(q,2H), 2.53(s,3H), 3.59(ABq,2H) 3.61(s,3H), 4.43(ABq,2H), 5.12(d,1H), 5.69(d,1H), 6.20(s,1H), 6.93(s,1H), 7.41(d,1H), 7.52(d,1H)

Ⅰ-99b:0.88(t,3H),1.43(s,3H),1.82(q,2H),2.51(s,3H),3.58(ABq,2H),3.64(s,3H), 4.47(ABq,2H), 5.14(d,1H), 5.70(d,1H), 6.21(s,1H), 6.91(s,1H), 7.42(d,1H), 7.53(d,1H)

1R(KBr,cm ) : 1775(β-락탐), 1670, 1620, 1560

[α] :

Ⅰ-99a:-96.32(C=0.0104, HO)

Ⅰ-99b:-80.27(C=0.0098, HO)

본 발명의 화합물들중 높은 항균력을 갖는 바람직한 화합물의 항균 활성을 평가하기 위해 대조약제로 세프타지딤(Ceftazidime)을 사용하여 표준균주에 대한 최소억제농도(MIC)를 다음과 같은 방법으로 구하였다. 밀러-힌톤(muller-Hinton) 아가 배지에 2배 연속 희석법에 의해 희석된 화합물을 분산시킨 후 10 CFU(Colomy forming unit) 1ml의 표준 균주 2㎕를 배지에 접종하여 37℃에서 약 20시간 배양하였다. 그 결과를 표 9에 나타내었다.

표 9. 표준균주에 대한 최소억제농도(㎍/㎖)

Bacilus cereus : 바실러스 세레우스 Bacilus megaerium :바실러스 메가테리움

Micrococcus luteus : 마이크로코커스 루테우스 Staphylococcus aureus :스타필로코커스 오레우스

Staphylococcus epidermidis :스타필로코커스 에피더미디스

Streptocpccus faecalis : 스트렙토코거스 훼칼리스

Acinetobacter calcoaceticus : 액시네토박터 칼코아세티커스

Citrobacter freundii : 시트로박터 프레운디 Enterobacter aerogenes: 엔테로박터 에로게네스

Enterobacter cloacae :엔테로박터 클로아쎄 Escherichia coli : 에쉐리쉬아 콜라이

Klebsiella pneumoniae : 클레씨엘라 뉴모니에 Proteus mirabilis : 프로테우스 미라빌리스

Proteus vulgaris : 프로테우스 불가리스 Providencia rettgeri : 프로비덴시아 레트게리

Salmonella typhyimurium : 살모넬라 티피머리움 Serratia marcescens : 세라티아 마르세스센스

Shigella flexneri : 시겔라 플렉스네리 Shigella sonnei : 시겔라 손네이

Pseudomonas aeruginosa : 슈도모나스 애루기노사 Morganella morganii: 모르가넬라 모르가니

Claims (4)

1. 다음 일반식(Ⅰ)의 표시되는 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그이 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물 및 그의 이성질체 :

   상기식에서, R¹은 C_1-4알킬기, C_3-4알케닐기, C_3-4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)COOH(여기서, R^a, R^b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬기를 나타낸다)이고, R²는 수소, C_1-4알킬기, 아미노기, 히드록실기, 카르복실기 또는 CH₂Y(여기서, Y는 아미노기, 히드록실기 또는 카르복실기)이며, R³는 수소, C_1-4알킬기, 아미노기, 히드록실기, 아세트아미드 또는 CH|₂Y'(Y'는 히드록실기, 카르복실기, 히드록시메틸기 또는 설포닐메틸기이다)이며, R⁴는 수소, C_1-4알킬기, 아미노기 또는 히드록실기이고, Q는 CH 또는 N이다.
2. 제1항에서, R¹은 메틸기, 에틸기, 알릴기, 프로파길기 또는 -C(R^a)(R^b)COOH(여기서, R^a및 R^b는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소, 메틸 또는 에틸기를 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 시클로펜틸기를 형성한다)이고, R²가 수소, 메틸기 또는 아미노기이고, R³이 메틸기, 에틸기, 아미노기 또는 카르복실메틸기이고, R⁴가 수소, 메틸기, 아미노기 또는 히드록실기이고, Q가 탄소 또는 질소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물 및 그의 이성질체.
3. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 그룹중에서 선택된 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물 및 그의 이성질체:
4. 유효 성분으로서 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물의 치료학적 유효량과 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제 또는 기타 첨가제를 포함함을 특징으로 하는 항균 조성물.