KR920002848B1

KR920002848B1 - 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법

Info

Publication number: KR920002848B1
Application number: KR1019900001352A
Authority: KR
Inventors: 김용주; 여재흥; 임종찬; 김원섭; 방찬식
Original assignee: 주식회사 럭키; 최근선
Priority date: 1990-02-05
Filing date: 1990-02-05
Publication date: 1992-04-06
Also published as: KR910015586A

Abstract

내용 없음.

Description

신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법

본 발명은 항생제로서 유용한 신규한 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 그의 제조방법에 관한 것이다.

세팔로스포린계 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아로 인해 유발된 질병을 치료하는데 널리 사용되며, 특히 피니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 대해 내성이 있는 박테리아로 인한 질병의 치료와 피니실린 과민성 환자의 치료에 유용하다. 여러 경우에 있어서 그람양성 및 그람음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직한 바, 따라서 여러 가지 형태의 광범위한 세팔로스포린계 항생제의 개발에 관한 연구가 계속되어 왔다.

예를들어, 영국특허 제 1,399,886호에는 7-β-(α-에스테르화된 옥시이미노)-아실아미도기를 함유하는 세팔로스포린계 항생제에 대해 기술되어 있다. 이 부류의 항생제 화합물은 특히 여러 가지 그람음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정하면서 그람양성 및 그람음성균에 대해 높은 항균력을 갖는 것이 특징이다. 이 부류의 화합물의 발견을 계기로 이 분야에서 보다 향상된 성질, 예를들면 특정 부류의 세균, 특히 그람음성균에 대한 향상된 성질을 갖는 화합물을 개발하려는 시도가 이루어져 왔다.

영국특허 제1,522,140호에는 다음 일반식(A)의 세팔로스포린계 항생제(여기서, 화합물은 syn-이성체이거나 syn이성체를 적어도 90% 이상 함유하는 syn- 및 anti-이성체의 혼합물로서 존재함)가 기술되어 있다.

여기서, R'은 푸릴 또는 티에닐기이고, R＂은 C_1-4알킬기, C_3-7사이클로알킬기, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이며, R＂'은 수소 또는 카바모일, 카르복시메틸, 술포닐 또는 메틸기이다.

또한, 이들 화합물로부터 유사한 구조를 갖는 다른 화합물들을 유도하여, 향상되고 광범위한 스펙트럼의 항균력을 갖으며 그람음성균에 대해 강하 활성을 갖는 항생제를 개발하려는 시도가 있었는 바, 상기 일반식 (A)의 7-β-아실아미도기 및 세팔로스포린 유도체의 C-3 위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러 가지 변화를 유도하였다. 예를들어, 벨기에왕국특허 제 852,427호에는 상기 일반식(A)중 R'이 2-아미노티아졸-4-일을 비롯한 다은 여러 가지의 유기기로 치환되고 옥시이미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 결합되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 가르복시기로 치환될 수 있는 세팔로스포린계 항생제 화합물이 기술되어 있다. 이러한 화합물에 있어서 C-3 위치의 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의의 치환된 복소환상 티오메틸기등이다.

어 있다. 이러한 화합물에 있어서 C-3 위치의 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의의 치환된 복소환상 티오메틸기등이다.

본 발명자들은 보다 향상된 특성을 갖는 항균제를 개발하고자 예의 연구한 결과, 상기 일반식(A)의 세팔로스포린 화합물의 C-3 위치에 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기를 가지며 동시에 7-β 위치에 특정한 몇가지의 기를 갖는 세팔로스포린 화합물이 광범위한 병원균에 대해 강력한 활성을 나타낸다는 사실을 발견하였다. 즉, 본 발명의 목적은 광범위한 병원균에 대해 강력한 활성을 나타내는 신규한 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물을 제공하는데 있으며, 본 발명의 목적은 또한 그러한 화합물의 제조방법과 그러한 화합물을 유효성분으로 함유하는 약제조성물을 제공하는데 있다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음의 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물을 제공하는 것이다.

여기서, R¹은 C_1-4알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸기 C_3-4알케닐기, 바람직하게는 알릴기, C_3-4알킨닐기 바람직하게는 프로파질기 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H이며, R¹이 -C(R^a)(R^b)CO₂H일 때 R^a와 R^b는 같거나 다를 수 있으며 각각은 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나 R^a와 R^b는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7사이클로알킬기를 형성할 수 있고, R²는 C_1-4알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 사이클로프로실기 또는 알랄기, 바람직하게는 페닐기를 나타낸다.

또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법을 포함하는 바, 다음 일반식(II)의 화합물을 용매 존재하에서 다음 일반식(III)의 화합물과 반응시켜서 상기 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.

여기서, R¹및 R²는 상기에서 정의한 바와 같고, R³는 C_1-4알킬기, C_3-4알케닐기, C_3-4알킨닐기 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂(Rc)기 이며, 이때 R^a와 R^b는 같거나 다를 수 있고 각각은 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나 R^a와 R^b는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께C_3-7사이클로알킬기를 형성할 수 있으며, R^c는 수소 또는 카르복실보호기이고, R⁴는 수소 또는 아미노보호기이며, R⁵는 수소 또는 카르복실보호기이고, L은 이탈기이며, n은 0 또는 1이다.

그리고, 본 발명은 유효성분으로서 상기와 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물중에서 선택된 적어도 하나 이상의 화합물의 치료학적으로 유효한 양의 함유하는 약제학적으로 허용될 수 있는 담체나 부형제 또는 첨가제로 구성된 악제조성물로 제공하는 것이다.

이하 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 상기 일반식(I)의 화합물을 기하이성질체로서 그 중에서 syn-이성질체 또는 syn- 이성질체를 90% 이상 함유하는 syn- 및 anti-이성질체의 혼합물도 포함된다. 또한 상기 일반식(I)에서 R¹이 -C(R^a)(R^b)CO₂H로 표시될 때 R^a와 R^b가 다른 경우 이들이 결합되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 된다. 이러한 화합물들은 디아스테레오 이성질체이며, 본 발명에서는 이들 화합물 각각의 다이아스테레오 이성질체 및 이들의 혼합물도 포함한다.

또한 본 발명의 범위에는 상기 일반식(I)의 화합물의 수화물 및 용매화물이 포함되며, 더욱이 상기 일반식(I) 화합물의 티아졸릴기가 다음과 같이 티아졸리닐기와 토토머를 형성할 수 있기 때문에 2-이미노티아졸린-4-일 형과 같은 호변이성질체로 포함된다.

또한, 상기 일반식(I) 화합물의 트리아진기도 다음과 같은 호변이성질체를 형성할 수 있는 바, 이러한 이성질체도 포함된다.

이때, 4급 암모니움염이 아닌 이성질체일 경우는 세펨환의 4-위치가 카르복실산이다.

상기 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 무독성염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 말덴산, 아스코르빈산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과 같은 유기 카르복신산 또는 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린의 기술분야에서 공지되 사용되고 있는 그 밖의 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 일반식(I)의 화합물은 그의 R¹기에 따라 염기와의 무독성염도 형성할 수 있는 바, 이때 사용되는 염기로는 알카리금속 하이드록사이드류(예컨대, 가성소다, 가성칼리등), 알카리토금속 하이드록사이드류(예컨대, 칼기슘하이드록사이드 등), 중조, 중탄산칼륨, 소듐카보네이트, 포타슘카보네이트, 칼슘카보네이트 등의 무기염와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.

상기 일반식(I) 화합물의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리시옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소랜-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 기술에서 공지되어 사용되는 그밖의 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다, 이러한 에스테르는 공지방법으로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 일반식(I)의 화합물들은 여러 가지 그람양성 및 그람음성균에 대하여 높은 항균작용을 나타내는 바, 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 예방 및 치료를 목적으로 사용될 수 있다. 상기 일반식(I)의 화합물은 공지되어 있는 제약용 담체와 부형제와 함께 약제조성물을 형성하며, 이는 공지의 방법으로 제제화 되고, 단위투여량 형태 또는 다용량 용기에 들어 있을 수 있다. 이 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 될 수 있으며, 통상의 분산, 현탁 또는 안정제를 함유할 수 있다. 또한, 이 조성물은, 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 재조성하는 건조분말의 형태가 될 수도 있다. 상기 일반식(I)의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 그밖의 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제할 수도 있다. 원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 다른 향균제, 예컨대 본 발명의 화합물이외의 다른 세팔로스포린과 조합하여 투여할 수도 있다.

조성물을 단위 용량 형태로 형성하는 경우 상기 일반식(1) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500mg 함유하는 것이 좋다. 상기 일반식(I) 화합물의 투여량은 환자의 체중과 나이 및 질병의 툭수한 성질, 심각성등과 같은 요소에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 일반적인 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 하루에 약 500 내지 5.000mg의 범위가 적당하다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여할 경우에는 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000 mg의 전체 투여량이 충분할 것이나 일부균주 감염의 경우 보다 높은 하루 투여량이 필요하다.

본 발명에 따른 화합물은 광범위한 항균작용을 나타내는데, 일반적으로 그람음성균에 대해 활성이 높고, 이 활성은 수 많은 β-락타마제를 생성하는 그람음성균에도 적용된다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 Pseudomonas균주에 대하여 매우 높은 활성을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물중에서도 특히 높은 항균력을 갖는 화합물의 예로는 상기 일반식(I)에서 R¹이 -C(CH₃)₂CO₂H이고 R²기 메틸 또는 에틸인 화합물, 즉 다음 일반식(I-a) 또는 (I-b) 화합물과 그의 무독성염이 있다.

상기 일반식(I-a) 또는 (I-b)의 화합물은 일반식(I)의 화합물이 갖는 항균력을 현저하게 나타내며, 특히 Pseudomonas균주에 대해 탁월한 항균력을 나타낸다.

본 발명에 따른 상기 일반식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해으로 가능한 에스테르, 수화물 또는 용매화물은, 상기 일반식(II)의 화합물을 용매존재하에서 상기 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노기보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S-옥사이드[S→(O)n]를 환원시킴으로써 제조된다.

이때 상기 일반식(II)의 R⁴가 아미노 보호기일 경우 그 아미노보호기는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예컨대, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬(예컨대, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라하이드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 사이클로리덴 등과 통상의 아미노보호기이다. 아미노보호기로 적당한 아실은 지방족 아실기 및 방향족이나 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C_1-6의 저급알카노일(예컨대, 포르밀, 아세틸 등), C_2-6의 알콕시카르보닐(예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 저급알칸술포닐(예컨대, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등) 아레네술포닐(예컨대, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등), 아르(저급)알카노일(예컨대, 페닐아세틸 등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예컨대, 벤질옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있다. 상술한 아실은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 등 1∼3개의 적당한 치환기를 가질수 있다. 상기 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노보호기가 될 수 있다.

상기 일반식(II)에서 R³와 Rc 또는 상기 R⁵가 카르복실보호기일 경우, 그 카르복실보호기는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거될 수 있는 것이면 적당하며, 그 예로는 (저급)알킬에스테르(예컨대, 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르(예컨대, 비닐에스테르, 알릴에스테르등), (저급)알콕시(저급)알킬에스테르(예컨대, 메톡시메틸에스테르 등), (저급)알킬티오(저급)알킬에스테르(예컨데, 메틸티오 메틸에스테르등), 할로(저급)알킬에스테르(예컨대, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환 된 아르알킬에스테르(예컨대, 벤질에스테르, p-니트로벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.

상술한 바와 같은 아미노보호기나 카르복실보호기는 가수분해나 환원등 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노 또는 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로 상기 일반식 (I) 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택되어 사용될 수 있다.

상기 일반식(II)의 L은 이탈기로서 예를들면, 염소, 불소 등의 할로겐, 아세톡시 등의 (저급)알카노일옥시기나 메탄술포닐옥시 등의 (저급)알칸술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 아레네술포닐옥시 또는 알콕시카르보닐옥시 등이 있다.

상기 일반식(II)의 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(II) 화합물이 단독으로 다음 일반식(II-a)의 화합물 또는 다음 일반식(II-b)의 화합물을 나타내거나 혹은 일반식(II-a) 화합물과 일반식(II-b) 화합물과의 혼합물임을 나타낸다.

여기서, R³, R⁴, R⁵, L 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 출발물질인 상기 일반식(II)의 화합물은 공지의 화합물로서 다음 반응식에 따라 제조될 수 있다, 즉, 다음 일반식(IV)의 화합물 또는 그 염을 아실화제로 활성화시킨후, 다음 일반식(V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

여기서 R³, R⁴, R⁵, L 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, 상기 일반식(V)의 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(V) 화합물이 단독으로 각각 다음 일반식(V-a) 화합물 또는 일반식(V-b) 화합물을 나타내거나 일반식(V-a) 화합물과 일반식(V-b) 화합물과의 혼합물임을 나타낸다.

여기서, R⁵, L 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.

상기 일반식(II) 화합물을 제조하는데 있어서, 상기 일반식(IV)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합산 무수물(바람직하게는 메틸 클로로포르메이트, 메시틸렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로 포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 축합제 존재하에서 N-하이드록시벤조트리아졸과 반응시켜 형성되는 에스테르)등이 있다. 또한 아실화 반응은 디사이클로헥실카르보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 상기 일반식 (IV)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급아민(바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘)과 같은 유기염이나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등과 같은 종류의 용매가 적당하다. 또한 상기 용매들의 혼합매로도 사용될 수 있으며 수용성으로도 사용될 수 있다.

아실화 반응시의 온도는 -50℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼20℃의 정도가 적당하며, 상기 일반식(IV)화합물의 아실화제는 상기 일반식(V)의 화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량, 예컨대 1.05 내지 1.2 당량을 사용할 수 있다.

상기 일반식(II)의 화합물은 필요하다면 통상의 방법으로 아미노보호기 또는 카르복실보호기가 제거될 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 이미도기를 포함할 경우에는 이미노 할로겐화 및 아미노 에테르화를 경유하여 가수분해하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐 메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산 등 유기산 또는 무기산에 의해서 진행된다.

본 발명에서 사용되는 상기 일반식(III)의 화합물은, 신규한 물질로서 그의 제조방법은 하기의 제조예에서 자세히 기술하였다.

한편, 본 발명에 따라 상기 일반식(II) 화합물의 C-3 위치에 상기 일반식(III)의 화합물을 치환시켜 일반식(I) 화합물을 제조하는데 있어서, 용매로서는 물이나 물과 혼합될 수 있는 아세토니트릴 또는 아세톤등과 같이 혼합수용액으로도 사용할 수 있으며, 반응 용매의 pH는 5∼8, 바람직하게는 6∼7.5 정도의 범위가 적당하고, 반응온도는 40℃∼100℃, 바람직하게는 60℃∼80℃ 정도의 범위에서 반응이 잘 진행된다.

상기 일반식(III)의 화합물은 상기 일반식(II) 화합물에 대해 당량 또는 과량, 예컨대 1∼2 당량을 사용할 수 있으며, 한편 반응 중간체 및 생성물을 안정화시키기 위해서 요오드화 나트륨 또는 칼륨, 브로모 나트륨 또는 칼륨이나 칼륨티오티아네이트 등과 같은 염을 사용할 수도 있다.

상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 칼럼크로마토그래피 또는 이온교환 수지 크로마토그래피 등이 여러 방법에 의해 목적하는 본 발명의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물과 그의 무독성염, 바람직하게는 알카리금속염, 알카리토금속염, 유기염, 무기산염 및 유기산염 또는 아미노산과의 염등은 다양한 그람양성균 및 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 높은 항균력을 나타내며, 사람을 포함하여 동물에 있어서 박테리아성 감염의 치료에 유용하다.

이하 본 발명을 다음의 실시예 의거하여 보다 구체적으로 설명하겠다.

[제조예 1]

4,6-디아미노-1-메틸-S-트라아진-2-디온의 제조

디구아나이드(1.52g)와 메틸이소티오시아네이트 (1.1g)를 건조된 디메틸포름아미드(12ml)에 용해시키고 30분 동안 100℃로 가열하였다. 백색고체를 재빨리 여과하고, 여액을 얼음믈 (500ml)에 넣어 석출된 침전물을 여과하였다. 50% 에탄올(25ml)로 재결정하여 2g의 표제화합물을 얻었다. 융점 : 295∼297℃(분해)

[제조예 2]

4,6-디아미노-1-메틸-S-트리아진-2-티온의 제조

디구아나이드(1.52g)와 에틸이소티오시아네이트 (1.31g)를 건조된 디메틸포름아미드(15ml)에 용해시키고 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 이 반응액을 식힌 후 물(60ml)을 넣어 백색 침전물을 얻었다. 이 백색침전을 모아 건조시켜서 2.7g의 표제화합물을 얻었다. 융점 : 282∼283℃(분해)

[제조예 3]

4,6-디아미노-1-메틸-S-트라아진-2-티온의 제조

디구아나이드(2.0g)와 페닐 이소티오시아네이트 (2.7g)를 건조된 디메틸포름아미드(25ml)에 용해시키고 40∼50℃로 30분 동안 유지하였다. 이 반응액에 얼음물(200ml)을 넣어 석출된 백색고체를 여과 및 건조시켜서 표제화합물(4.05g)을 얻었다. 융점 : 286∼298℃(분해)

[실시예 1]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-메틸-1,3,5-트리아지니늄-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조

3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산의 디하이드로클로라이드(500mg)를 증류수(10ml)에 용해시키고, 제조예 1에서 얻은 4.6-디아미노-1-메틸-S-트리아진-2-티온(200mg)과 요오드화칼륨(1.2g)을 첨가하였다. 반응액을 중탄산나트륨 수용액으로 pH가 7.3-7.5가 되도록 조절하면서 70℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시키고 불용성물질을 여과하였다. 여액을 pH 4로 조절하고 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴 : 증류수(4 : 1)혼합용매를 용출액으로 하여 실리카겔에서 크로마토그래하여 미황색 고체인 표제화합물(150mg)을 얻었다(융점 : 185℃이상에서 분해).

[실시예 2]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-에틸-1,3,5-트리아지늄-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조

4.6-디아미노-1-메틸-S-트리아진-2-티온 대신에 상기 제조예 2에서 얻어진 4.6-디아미노-1-에틸-S-트리아진-2-티온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 시행하여 표제 화합물(170mg)을 얻었다(융점 : 192℃ 이상에서 분해).

[실시예 3]

4.6-디아미노-1-메틸-S-트리아진-2-티온 대신에 상기 제조예 3에서 얻어진 4.6-디아미노-1-페닐-S-트리아진-2-티온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 시행하여 표제 화합물(180mg)을 얻었다(융점 : 205℃ 이상에서 분해).

＜시험＞

상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 화합물의 항균력을 in vitro에서의 표준 균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 최소억제농도는 시험화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뭘러-힌톤 아가(Mueller-Hinton agar)배지에서 분산시킨 다음 ml당 10⁴CFU를 갖는 시험균주를 2μ1씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였다. 비교를 위해 다음 구조식(B)의 세프타지딤(Ceftazidme)의 항균력을 상기와 동일한 방법으로 구하였다.

그 결과를 다음의 표 1에 나타내었다.

[표 1]

상기 표 1에서 나타난 바와 같이 본 발명의 세팔로스포린 화합물은 광범위항생제로 널리 알려진 대조약제 세프타지딤과 대부분의 표준균주에 대해서 대등한 향균력을 나타내고 있으며, 특히 제3세대β-락탐항생제의 단점으로 지적되어온 그람양성균에 대한 항균력이 2∼4배 이상의 우수한 결과를 보이고 있다. 또한 그람음성균에 대해서도 2배이상의 우수한 항균력을 나타내고 있는 것으로 보아 본 발명에 따른 세팔로스포린 화합물의 항균범위가 대조약제로 사용된 세프타지딤보다 더 광범위하며 유용하다는 것을 알 수 있다.

Claims

다음의 일반식(1)로 표시되는 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물.

여기서, R¹은 C_1-4알킬기, C_3-4알케닐기, C_3-4알킨닐기, 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H이고, R¹이 -C(R^a)(R^b)CO₂H일 때 R^a와 R^b는 같거나 다를 수 있으며 각각은 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나 R^a와 R^b는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7사이클로알킬기를 형성하고, R²는 알킬기 또는 아릴기이다.
제1항에 있어서의 화합물은 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-에틸-1,3,5-트리아지늄-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트인 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물.
제1항에 있어서의 화합물은 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-에틸-1,3,5-트리아지늄-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트인 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물.
제1항에 있어서의 화합물은 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-에틸-1,3,5-트리아지늄-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트인 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물.
다음 일반식(II)으로 표시되는 화합물을 용매 존재하에서 다음 일반식(III)으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물의 제조방법.

여기서, R¹은 C_1-4알킬기, C_3-4알킨닐기, 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H이고, R¹이 -C(R^a)(R^b)CO₂H일 때 R^a와 R^b는 같거나 다를 수 있으며 각각은 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나 R^a와 R^b는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7사이클로알킬기를 형성하고, R²는 알킬기, 또는 아릴기이며, R³는 C_1-4알킬기, C_3-4알케닐기 또는 -C(R^a)(R^b)CO(R^c)기 이고, 이때 R^a와 R^b는 같거나 다를 수 있으며 각각은 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나 R^a와 R^b는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7사이클로알킬기를 형성할 수 있고 R^c는 수소 또는 카르복실보호기이며, R⁴는 수소 또는 아미노부호기이고, R⁶는 수소 또는 카르복실보호기이며, L은 이탈기이고, n은 0 또는 1이다.
제5항에 있어서, 상기 용매는 물 또는 물과 수혼화성 용매의 혼합수용액인 것임을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 상기 수혼화성 용매는 아세토니트릴 또는 아세톤인 것임을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 다음 일반식(III)의 화합물의 사용량은 다음 일반식(II)의 화합물을 기준으로 1 내지 2당량인 것임을 특징으로 하는 방법.

여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, L 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
제5항에 있어서, 상기 용매는 pH가 5 내지 8로 유지되는 것임을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서의 반응은 안정화제 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 안정화제는 요오드화 나트륨, 요오드화칼륨, 브로모나트륨, 브로모칼륨 또는 칼륨티오티아네이트 중에서 1종 이상이 선택하여 사용하는 것임을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 다음 일반식(II)의 화합물과 다음 일반식(III)의 화합물을 반응시키기 전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S-옥사이드를 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법.

여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, L 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
유효성분으로서 제1항 내지 6항중 어느 한항에 따른 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물중 적어도 하나이상의 화합물의 치료학적으로 유효한 양과 약제학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제 또는 첨가제로 구성된 것임을 특징으로 하는 약제조성물.