KR920002868B1 - 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법 - Google Patents

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Description

신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법

본 발명은 항생제로서 유용한 신규한 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 무독성염, 생릭학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 그의 제조방법에 관한 것이다.

세팔로스포린계 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아로 인해 유발된 질병을 치료하는데 널리 사용되며, 특히 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 대해 내성이 있는 박테리아로 인한 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자의 치료에 유용하다. 여러 경우에 있어서 그람양성 및 그람음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직한 바, 따라서 여러가지 형태의 광범위한 세팔로스포린계 항생제의 개발에 관한 연구가 계속되어 왔다.

예를들어, 영국특허 제1,399,886호에는 7-β-(α-에스테르화된 옥시이미노)-아실아미도기를 함유하는 세팔로스포린계 항생제에 대해 기술되어 있다. 이 부류의 항생제화합물은 특히 여러가지 그람음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 인정하면서 그람양성 및 그람음성균에 대해 높은 항균력을 갖는 것이 특징이다. 이 부류의 화합물의 발견을 계기로 이 분야에서 보다 향상된 성질, 예를들면 특정 부류의 세균, 특히 그람음성균에 대한 향상된 성질을 갖는 화합물을 개발하려는 시도가 이루어져 왔다.

영국특허 제1,522,140호에는 다음 일반식(A)의 세팔로스포린계 항생제(여기서, 화합물은 syn-이성체이거나 syn이성체를 적어도 90% 이상 함유하는 syn-및 anti-이성체의 혼합물로서 존재함)가 기술되어 있다.

여기서, R'은 푸릴 또는 티에닐기이고, R＂은 C_1-4알킬기, C_3-7사이클로알킬기, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이며, R＂'은 수소 또는 카바모일, 카르복시메틸, 술포닐 또는 메틸기이다.

이들화합물은 광범위한 그람양성 및 그람음성균에 대해 높은 항균력을 나타내며, 또한 여러가지의 그람음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만아니라 생체내에서도 매우 안정하다.

또한, 이들 화합물로부터 유사한 구조를 갖는 다른 화합물들을 유도하여, 향상되고 광범위한 스팩트럼의 항균력을 갖으며 그람음성균에 대해 강한 활성을 갖는 항생제를 개발하려는 시도가 있었는 바, 상기 일반식(A)의 7-β-아실아미도기 및 세파로스포린 유도체의 C-3 위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러가지 변화를 유도하였다. 예를들어, 벨기에왕국특허 제852, 427호에는 상기 일반식(A)중 R'이 2-아미노티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러가지의 유기기로 치환되고 옥시이미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 결합되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카르복시기로 치환될 수 있는 세팔로스포린계 항생제화합물이 기술되어 있다. 이러한 화합물에 있어서 C-3 위치의 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의의 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.

본 발명자들은 보다 향상된 특성을 갖는 항균제를 개발하고자 예의 연구한 결과, 상기 일반식(A)의 세팔로스포린 화합물의 C-3위치에 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기를 가지고 동시에 7-β 위치에 특정한 몇가지의 기를 갖는 세팔로스포린 화합물이 광범위한 병원균에 대해 강력한 활성을 나타낸다는 사실을 발견하였다. 즉, 본 발명의 목적은 광범위한 병원균에 대해 강력한 활성을 나타내는 신규한 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물을 제공하는데 있으며, 본 발명의 목적은 또한 그러한 화합물의 제조방법과 그러한 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제조성물을 제공하는데 있다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물을 제공하는 것이다.

여기서, R¹은 C_1-4알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸기, C_3-4알케닐기, 바람직하게는 알릴기, C_3-4알킨닐기, 바람직하게는 프로파질기 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H일 때 R^a와 R^b는 같거나 다를 수 있으며 각각은 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나 R^a와 R^b는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7사이클로알킬기를 형성할 수 있고, R²는 C_1-4알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 n-프로필, n-부틸기와 같은 직쇄알킬기, C_3-4알케닐기, 바람직하게는 알릴기, C_3-7사이클로알킬기 또는 아미노기를 나타내며, R³는 C_1-3의 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸기를 나타낸다.

또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법을 포함하는 바, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매 존재하에서 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜서 상기 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.

여기서, R²및 R³는 상기에서 정의한 바와 같고, R⁴는 수소 또는 아미노보호기이며, R⁵는 C_1-4알킬기, C_3-4알케닐기, C_3-4알킨닐기 또는 -C(R^a) (R^b)CO₂(R^c)기 이며, 이때 R^a와 R^b는 같거나 다를 수 있고 각각은 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나 R^a와 R^b는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7사이클로알킬기를 형성할 수 있으며, R^c는 수소 또는 카르복실보호기이고, R⁶는 수소 또는 카르복실보호기이며, L은 이탈기이며, n은 0 또는 1이다.

그리고, 본 발명은 유효성분으로서 상기의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물중에서 선택된 적어도 하나 이상의 화합물의 치료학적으로 유효한 양으로 함유하는 약제학적으로 허용될 수 있는 담체나 부형제또는 첨가제로 구성된 약제조성물로 제공하는 것이다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 기하이성질체로서 그 중에서 syn-이성질체 또는 syn-이성질체를 90% 이상 함유하는 syn-및 anti-이성질체의 혼합물도 포함된다. 또한 상기 일반식(Ⅰ)에서 R¹이 -C(R^a) (R^b)CO₂H로 표시될때 R^a와R^b가 다른 경우 이들이 결합되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 된다. 이러한 화합물들은 디아스테레오 이성질체이며, 본 발명에서는 이들 화합물 각각의 디아스테레오 이성질체 및 이들의 혼합물도 포함한다.

또한 본 발명의 범위에는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 수화물 및 용매화물이 포함되며, 더우기 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 티아졸릴기가 다음과 같이 티아졸리닐기와 토토머를 형성할 수 있기 때문에 2-이미노티아졸린-4-일 형과 같은 호변이성질체도 포함된다.

상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용가능한 무독성염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 말덴산, 아스코르빈산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨로엔술폰산과 같은 유기 카르복신산 또는 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 그 밖의 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부기염들은 통상의 기술에 의하여 제조될 수 있다. 또한, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그의 R¹기에 따라 염기와의 무독성염도 형성할 수 있는 바, 이때 사용되는 염기로는 알카리금속 하이드록사이드류(예컨대, 가성소다, 가성칼 리등), 알카리토금속 하이드록사이드류(예컨대, 칼슘하이드록사이드 등), 중조, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등의 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.

상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메록시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리시옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소랜-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 기술에서 공지되어 사용되는 그밖의 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 공지방법으로 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 여러가지 그람양성 및 그람음성균에 대하여 높은 항균작용을 나타내는 바, 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 예방 및 치료를 목적으로 사용될 수 있다. 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 공지되어 있는 제약용 담체와 부형제와 함께 약제조성물을 형성하며, 이는 공지의 방법으로 제제화 되고, 단위투여량 형태 또는 다용량 용기에 들어 있을 수 있다. 이 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 될 수 있으며, 통상의 분산, 현탁 또는 안정제를 함유할 수 있다. 또한 이 조성물은, 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 재조성하는 건조분말의 형태가 될 수도 있다. 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 그밖의 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제할 수도 있다. 원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 다른 항균제, 예컨대 본 발명의 화합물이외의 다른 세팔로스포린과 조합하여 투여할 수도 있다.

조성물을 단위 용량 형태로 형성하는 경우 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1, 500㎎ 함유하는 것이 좋다. 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 투여량은 환자의 체중과 나이 및 질병의 특수한 성질, 심각성등과 같은 요소에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 일반적인 성인치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 하루에 약 500 내지 5, 000㎎의 범위가 적당하다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여할 경우에는 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000㎎의 전체 투여량이 충분할 것이나 일부 균주 감염의 경우 보다 높은 하루 투여량이 필요하다.

본 발명에 따른 화합물은 광범위한 항균작용을 나타내는데, 일반적으로 그람음성균에 대해 활성이 높고, 이 활성은 수 많은 β-락타마제를 생성하는 그람음성균에도 적용된다. 특히 본 발명에 따른 화합물은 Pseudomonas균주에 대하여 매우 높은 활성을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물중에서도 특히 높은 항균력을 갖는 화합물의 예로는 상기 일반식(Ⅰ)에서 R¹이 -C(CH₃)₂CO₂H이고 R²가 메틸인 화합물, 즉 다음 일반식(Ⅰ-a) 또는 화합물과 그의 무독성염이 있다.

상기 일반식(Ⅰ-a)의 화합물은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 갖는 항균력을 현저하게 나타내며, 특히 Pseudomonas균주에 대해 탁월한 항균력을 나타낸다.

본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해로 가능한 에스테르, 수화물 또는 용매화물은, 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매존재하에서 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노기보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S-옥사이드[S→(O)n]를 환원시키으로써 제조된다.

이때 상기 일반식(Ⅱ)의 R⁴가 아미노 보호기일 경우 그 아미노보호기는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예컨대, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬(예컨대, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라하이드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환되 아르알킬리덴, 치환된 사이클로리덴 등과 통상의 아미노보호기이다. 아미노보호기로 적당한 아실은 지방족 아실기 및 방향족이나 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C_1-6의 저급알카노일(예컨대, 포르밀, 아세틸 등), C_2-6의 알콕시카르보닐(예컨대, 메톡시카르보닐), 에톡시카르보닐 등), 저급알칸술포닐(예컨대, 메탄술포닐, 에탄술포닐 등), 아레네술포닐(예컨대, 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 등), 아르(저급)알카노일(예컨대, 페닐아세틸 등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예컨대, 벤질옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있다. 상술한 아실은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 등 1∼3개의 적당한 치환기를 가질 수 있다. 상기 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노보호기가 될 수 있다.

상기 일반식(Ⅱ)에서 R⁵의 R^c또는 상기 R⁶가 카로복실보호기일 경우, 그 카르복실보호기는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거될 수 있는 것이면 적당하며, 그 예로는 (저급)알킬에스테르(예컨대, 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르(예컨대, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알콕시(저급)알킬에스테르(예컨대, 메톡시메틸에스테르 등), (저급)알킬티오(저급)알킬에스테르(예컨대, 메틸티오메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르, 에컨대, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예컨대, 벤질에스테르, p-니트로벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.

상술한 바와 같은 아미노보호기나 카르복실보호기는 가수분해나 환원 등 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노 또는 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로 상기 일반식(Ⅰ) 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택되어 사용될 수 있다.

상기 일반식(Ⅱ)은 L은 이탈기로서 예를들면, 염소, 불소 등의 할로겐, 아세톡시 등의 (저급)알카노일옥시기나 메탄술포닐옥시 등의 (저급)알칸술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등의 아레네술포닐옥시 또는 알콕시카르보닐옥시 등이 있다.

상기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅱ) 화합물이 단독으로 다음 일반식(Ⅱ-a)의 화합물 또는 다음 일반식(Ⅱ-b)의 화합물을 나타내거나 혹은 일반식(Ⅱ-a) 화합물과 일반식(Ⅱ-b) 화합물과의 혼합물임을 나타낸다.

여기서, R⁴, R⁵, R⁶, L 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 출발물질인 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 화합물로서 다음 반응식에 따라 제조될 수 있다. 즉, 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그 염을 아실화제로 활성화시킨 후, 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

여기서 R⁴, R⁵, R⁶, L 및 n은 상기에서 정의한 바와 같으며, 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅴ) 화합물이 단독으로 각각 다음 일반식(Ⅴ-a) 화합물 또는 일반식(Ⅴ-b) 화합물을 나타내거나 일반식(Ⅴ-a) 화합물과 일반식(Ⅴ-b) 화합물과의 혼합물임을 나타낸다.

여기서, R⁶, L 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.

상기 일반식(Ⅱ) 화합물을 제조하는데 있어서, 상기 일반식(Ⅳ)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합산 무수물(바람직하게는 메틸 클로로포르메이트, 메시틸렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로 포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 축합제존재하에서 N-하이드록시벤조트리아졸과 반응시켜 형성되는 에스테르)등이 있다. 또한 아실화 반응은 디사이클로헥실카르보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 상기 일반식(Ⅳ)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급아민(바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘)과 같은 유기염이나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등과 같은 종류의 용매가 적당하다. 또한 상기 용매들의 혼합용매로도 사용될 수 있으며 수용성으로도 사용될 수 있다.

아실화 반응시의 온도는 -50℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼20℃의 정도가 적당하며, 상기 일반식(Ⅵ) 화합물의 아실화제는 상기 일반식(Ⅴ)의 화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량, 예컨대 1.05 내지 1.2 당량을 사용할 수 있다.

상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 필요하다면 통상의 방법으로 아미노보호기 또는 카르복실보호기가 제거될 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할 경우에는 이미노 할로겐화 및 이미노 에테르화를 경유하여 가수분해하는 것이 바람직하다. 산가수분해는 트리(디)패닐 메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산 등 유기산 또는 무기산에 의해서 진행된다.

본 발명에서 사용되는 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물은, R²가 아미노기인 것을 제외하고는, 신규한 물질로서 그의 제조방법은 하기의 제조예 에서 자세히 기술하였다.

한편, 본 발명에 따라 상기 일반식(Ⅱ) 화합물의 C-3 위치에 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 치환시켜 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는데 있어서, 용매로서는 물이나 물과 혼합될 수 있는 아세토니트릴 또는 아세톤등과 같이 혼합수용액으로도 사용할 수 있으며, 반응용매의 pH는 5∼8, 바람직하게는 6∼7.5 정도의 범위가 적당하고, 반응온도는 40℃∼100℃, 바람직하게는 60℃∼80℃ 정도의 범위에서 반응이 잘 진행된다.

상기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 상기 일반식(Ⅱ) 화합물에 대해 당량 또는 과량, 예컨대 1∼2 당량을 사용할 수 있으며, 한편 반응 중간체 및 생성물을 안정화시키기 위해서 요오드화 나트륨 또는 칼륨, 브로모 나트륨 또는 칼륨이나 칼륨티오티아네이트 등과 같은 염을 사용할 수도 있다.

상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 칼럼크로마토그래피 또는 이온교환 수지크로마토그래피 등의 여러방법에 의해 목적하는 본 발명의 화합물을 분리 정제할 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물과 그의 무독성염, 바람직하게는 알카리금속염, 알카리토금속염, 유기염, 무기산염 및 유기산염 또는 아미노산과의 염 등은 다양한 그람양성균 및 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 높은 항균력을 나타내며, 사람을 포함하여 동물에 있어서 박테리아성 감염의 치료에 유용하다.

이하 본 발명을 다음의 실시예 의거하여 보다 구체적으로 설명하겠다,

[제조예 1]

4,6-디아미노-1.5-디메틸-2(H)-피리미딘 티온의 제조

·단계 1 : 에틸(±)-2-시아노프로피오네이트의 제조

(±)-2-브로모프로피온산(81.08g)에 물(75ml)을 첨가하고 탄산나트륨(28.62g)을 1시간 동안 서서히 첨가하여 용해시켰다. 여기에 청산칼리(37.77g)을 물(75ml)에 용해시켜서 된 용액을 첨가하고 약 50℃로 가열하였다. 반응이 진행되면서 발열되어 반응온도는 약 90℃가 되고, 90∼100℃에서 1시간 동안 교반하였다.

실온으로 냉각시킨 후 농염산(60ml)을 첨가하여 중화시켰다. 이를 감압하에 농축시킨 후 에틸알콜(300ml)을 첨가하고 다시 감압농축시킨 다음, 다시 에틸알콜(700ml)을 첨가하고 여과시켰다. 여액에 농황산(1.5ml)을 첨가하고 5시간 동안 환류시킨 다음, 약 300ml의 에틸알콜을 증류에 의해 제거하고, 감압농축시켰다. 농축액을 포화 탄산나트륨 수용액(200ml)에 첨가하고 에테르(400ml)로 추출한 후, 유기용액을 10% 식염수(500ml) 및 포화 식염수(200ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축시켰다. 이를 감압증류하여 무색의 표제화합물(44.74g)을 얻었다.

수율 : 70%

비점 : 87∼90℃/12토르

NMR(CDCI₃,δ) : 1.33(t,3H), 1.60(d,3H), 3.55(q,1H), 4.28(q,2H).

·단계 2 : (±)-2-시아노프로피온아미드의 제조

상기 단계 1에서 제조된 (±)-2-시아노프로피오네이트(44.74g)에 농암모니아수(200ml)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이를 감압농축시킨 후, 에틸알콜(200ml)을 첨가하고 다시 감압농축시켰다. 농축액을 진공오븐에서 건조시켜 무색의 표제화합물(33.00)을 얻었다.

수율 : 96%

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.40(d,3H), 3.74(q,1H), 7.39(bs,1H), 7.82(bs,1H)

·단계 3 : 2-메틸말로노니트릴의 제조

상기 단계 2에서 제조된 (±)-2-시아노프로피온아미드(33.00g)와 오염화인(28.07g)을 유발에서 잘 갈은 다음 증류장치가 달린 플라스크에 투입하였다. 물 펌프로 진공을 걸어주면서 90∼100℃에서 20분 동안 교반하면서 염산가스와 포스포러스옥시트리클로라이드를 제거하였다. 배스의 온도를 180℃까지 가열하면서 표제화합물(15.67g)을 감압증류하여 얻었다. 이 화합물을 상온에서 고형화하여 백색고체로 얻었다.

수율 : 50%

비점 : 86∼89℃/12토르

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.63(d,3H), 4.76(q,1H)

·단계 4 : 4,6-디아미노-1,5-디메틸-2(1H)-피리미딘티온의 제조

나트륨(9.01g)을 질소기류하에서 무수 에틸알콜(150ml)에 용해시키고 N-메틸티오우레아(17.67g)를 첨가하여 1시간 동안 환류시켰다. 상기 단계 3에서 제조된 2-메틸말로노니트릴(17.67g)을 첨가하고 15시간 동안 환류시킨 후, 40℃로 냉각시키고 여과하였다. 찬 에틸알콜(100ml)로 건조시켜 미황색의 표제화합물(25.20g)을 얻었다(융점 : 230℃ 이상에서 분해)

수율 : 76%

TCL : Rf 0.2(MeOH/CH₂CI₂=1/5)

NMR(DMSO-d_6,δ) : 1.60(S,3H), 3.60(S,3H), 4.92(bs,4H)

MS(EI) : 170(M⁺), 156

IR(KCI, cm^-1) : 3480, 3360(N-H), 1623(C=N), 1090(C=S)

[제조예 2]

4,6-디아미노-1-에틸-5-메틸-2(1H)-피리미딘티온의 제조

나트륨(2.30g)을 무수에틸알콜(50ml)에 용해시키고 N-에틸티오우레아(5.20g)을 첨가하여 1시간 동안 환류시켰다. 상기 제조예 1의 단계 3에서 제조된 2-메틸말로노니트릴(4.0g)을 첨가하고 15시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고 농염산을 첨가하여 중화시킨 다음 여과하였다. 여과고체에 물(20ml)을 첨가하고 10분 동안 교반시킨 다음 다시 여과하였다. 이를 건조시켜서 미황색의 표제화합물(3.57g)을 얻었다.

(융점 : 281℃ 이상에서 분해).

수율 : 39%

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.15(t,3H), 1.75(S,3H), 4.57(bs,2H), 6.24(bs,2H), 6.68(bs,2H).

MS(EI) : 184(M⁺), 156

IR(KCR, cm^-1) : 3418, 3300(N-H), 1620(C=N), 1105(C=S)

[제조예 3]

5-메틸-1,4,6-트리아미노-2(H)-피리미딘티온의 제조

나트륨(12.30g)을 무수에틸알콜(50ml)에 용해시키고 티오세미카바지드(4.55g)을 첨가하여 1시간 동안 환류시켰다. 상기 제조예 1의 단계 3에서 제조된 2-메틸말로노니트릴(4.0g)을 첨가하고 15시간 동안 환류시켰다. 40℃로 냉각시키고 여과한 다음 에틸알콜(50ml)로 세척하였다. 이를 건조시켜서 미황색의 표제화합물(3.7g)을 얻었다(융점 : 215℃ 이상에서 분해).

수율 : 44%

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.68(S,3H), 3.48(bs,2H), 5.20(bs,2H), 5.95(bs,2H)

MS(EI) : 171(M⁺), 156

IR(KCI,cm^-1) : 3470, 3340(N-H), 1622(C=N), 1060(C=S)

[제조예 4]

4,6-디아미노-5-에틸-1-메틸-2(H)-피리미딘티온의 제조

·단계 1 : 에틸(±)-2-시아노부티레이트의 제조

(±)-2-브로모부티르산(167.01g)에 물(15ml)을 첨가하고 탄산나트륨(54.05g)을 1시간 동안 서서히 첨가하여 용해시켰다. 여기에 청산칼리(68.55g)를 물 (150ml)에 용해시켜서 된 용액을 첨가하고 약 50℃로 가열하였다. 반응이 진행되면서 발열되어 반응온도는 80℃가 되고 80∼90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 농염산(120ml)을 첨가하여 중화시켰다. 감압하에서 농축시킨 다음, 에틸알콜(500ml)을 첨가하고 다시 감압농축시켰다. 에틸알콜(700ml)을 첨가하고 여과하였다. 애역액에 농황산(3ml)을 첨가하고 5시간 동안 환류시킨 다음, 약 300ml의 에틸알콜을 증류에 의해 제거하였다. 감압농축시킨 다음, 농축액을 포화 탄산나트륨 수용액(400ml)에 첨가하고 에테르(500ml)로 추출하였다. 유기용액을 10% 식염수(500ml) 및 포화 식염수(300ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축시켰다. 이를 감압증류하여 무색의 표제화합물(49.90g)을 얻었다.

수율 : 35%

비점 : 93∼96℃/12토르

NMR(CDCI₃,δ) : 1.14(t,3H), 1.34(t,3H), 2.01(m,2H), 3.47(t,1H), 4.28(q,2H)

·단계 2 : (±)-2-시아노부티르아미드의 제조

상기 단계 1에서 제조된 에틸(±)-2-시아노부티레이트(49.90g)에 메틸알콜(400ml)을 첨가하였다. 농암모니아수(200ml)를 10분 동안 첨가하고 30∼40℃에서 30분 동안 교반시켰다. 감압농축시킨 후 에틸알콜(200ml)을 첨가하고 다시 감압농축시켰다. 여기에 에테르(500ml)를 첨가하고 10분 동안 교반한 다음 여과건조시켜서 무색의 표제화합물(31.96g)을 얻었다.

수율 : 81%

NMR(DMSO-d₆,δ) : 0.08(t,3H), 1.83(m,2H), 3.63(t,1H), 7.43(bs,1H), 7.76(bs,1H).

·단계 3 : 2-에틸말로노니트릴의 제조

상기 단계 2에서 제조된 (±)-2-시아노부티르아미드(31.96g)와 오염화인(23.85g)을 유발해서 잘 갈은 다음 증류장치가 달린 플라스크에 투입하였다. 물 펌프로 진공을 걸어주면서 90∼100℃에서 20분간 교반하면서 염산가스와 포스포러스옥시트리클로라이드를 제거하였다. 배스의 온도를 180℃까지 가열하면서 표제화합물(19.45g)을 감압증류하여 얻었다. 이 화합물을 상온에서 고형화하여 흰색고체를 얻었다.

수율 :73%

NMR(DMSO-d₆,δ) : 1.26(t,3H), 2.10(m,2H), 3.73(t,1H).

·단계 4 : 4,6-디아미노-5-에틸-1-메틸-2(1H)-피리미딘티온의 제조

나트륨(2.30g)을 무수에틸알콜(50ml)에 용해시키고 N-메틸티오우레아(4.50g)를 첨가하여 1시간 동안 환류시켰다. 상기 단계 3에서 제조된 2-에틸말로노니트릴(4.70g)을 첨가하고 18시간 동안 환류시켰다. 4℃로 냉각시키고 농염산으로 중화시킨 다음 여과하였다. 여과된 고체에 물(50ml)을 첨가하고 10분 동안 교반한 다음 여과하였다. 이를 건조시켜서 백색의 표제화합물(4.15g)을 얻었다(융점 : 259℃ 이상에서 분해).

수율 : 45%

NMR(DMSO-d₆,δ) : 0.92(t,3H), 2.34(q,2H), 3.82(S,3H), 6.78(bs,2H), 7.06(bs,2H).

MS(EI) : 184(M⁺), 169, 156

IR(KCI, cm^-1) : 3410, 3280(N-H), 1645(C=N), 1086(C=S)

[제조예 5]

4, 6-디아미노-1, 5-디에틸-2(1H)-피리미딘티온의 제조

나트륨(2.30g)을 무수에틸알콜(50ml)에 용해시키고 N-에틸티오우레아(5.20g)를 첨가하여 1시간 동안 환류시켰다. 상기 제조예 4의 단계 3에서 제조된 2-에틸말로노니트릴(4.70g)을 첨가하고 18시간 동안 환류시킨 후, 4℃로 냉각시켰다. 이소프로필알콜에 28%의 염산가스를 용해시켜서 된 용액으로 pH를 5로 조절하였다. 여과한 후 여과된 고체에 물(50ml)을 첨가하고 10분 동안 교반한 다음, 다시 여과하였다. 이를 건조시켜서 미황색의 표제화합물(2.79g)을 얻었다.

수율 : 28%

NMR(DMSO-d₆,δ) : 0.91(t,3H), 1.16(t,3H), 2.28(q,2H), 4.57(bs,2H), 6.45(bs,2H), 6.70(bs,2H).

MS(EI) : 198(M⁺), 170

IR(KCI, cm^-1) : 3464, 3400(N-H), 1630(C=N), 1182(C=S)

[제조예 6]

(6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-2-세팸-4-카르복실산 디하이드로 클로라이드의 제조

·단계 1 : 에틸(Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)-아미노티아졸-4-일]아세테이트의 제조

에틸 (Z)-2-(히드록시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세테이트(46g)을 탄산칼륨(27.6g), t-부틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트(24.1g) 및 디메틸술폭사이드(300ml)를 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응용액에 증류수(100ml)를 첨가하고 1시간 동안 교반하여 생성된 침전물을 여과한 후, 증류수(500ml)로 세척하였다. 침전물을 감압하에서 건조하여 백색고체인 표제화합물(45.1g)을 얻었다.

·단계2 : (Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시아미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세트산의 제조

상기 단계 1에서 제조된 에틸 (Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]아세테이트(30g)을 에틸알콜(100ml)과 테트라하이드로퓨란(50ml)의 혼합용매에 용해시키고, 5N-가성소다 수용액(20ml)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응용액에 5N-염산수용액(20ml)을 첨가하여 중화하고, 감압하에서 유기용매를 제거하였다. 에틸아세테이트(1ι)를 첨가하고, 증류수(500ml)로 2회 세척하였다. 유기층을 탈수 및 농축하여 백색의 고체를 얻고, 이를 메틸알콜(100ml)에서 재결정하여 백색고체인 표제화합물(21g)을 얻었다.

·단계 3 : (6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세팸-4-마르복실산 디하이드로 클로라이드의 제조

상기 단계 2에서 제조된 (Z)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)-2-[2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일]-아세트산(5.7g)을 N,N-디메틸포름아미드(30ml)에 용해시켜서 된 반응용액을 0℃로 냉각 및 유지하면서, 트리에틸아민(3.5ml)과 메시틸렌술포닐클로라이드(2.3g)를 첨가하여 10분 동안 교반시킨 후, 7-아미노세팔로스포린산(2.9g)을 첨가하고, 더 교반시켰다. 반응용액에 에틸아세테이트(300ml)를 첨가하고, 1% 염산수용액(100ml), 소금물(100ml) 및 증류수(200ml)로 차례로 세척한 후, 유기층을 탈수 및 농축시켰다. 그 잔사에 개미산(40ml)을 첨가하고 0℃로 냉각시킨 후, 농염산(3ml)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 개미산(10ml)으로 세척한 다음, 여액을 감압하에서 농축하고 에틸아세트를 첨가하여 분말고체화시켰다. 생성된 고체를 여과 및 세척하고 건조시켜서 황색고체인 표제화합물(3.87g)을 얻었다.

NMR(아세톤-d₆,δ) : 1.50(s,6H), 2.05(s,3H), 3.53(ABq,2H), 4.38(ABq,2H), 5.12(d,1H), 5.98(q,1H), 7.05(s,1H), 7.32(bs,2H).

[실시예 1]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1,5-디메틸피리미디늄-2-일)티오메일-3-세팸-4-카르복실레이트의 제조

상기 제조예 6에서 얻어진 (6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-2-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세팸-4-카르복실산 디하이드클로라이드(500㎎)에 상기 제조예 1에서 얻어진 4,6-디아미노-1,5-디메틸-2(1H)-피리미딘티온(200㎎)과 요오드화칼륨(800㎎) 및 증류수(30ml)를 첨가하였다. 반응용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH 7.0∼7.5가 되도록 유지하면서 70∼75℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 불용성물질을 여과하여 제거하고 그 여액을 묽은 염산용액으로 pH가 4.5∼5.0가 되도록 조절하였다. 석출된 침전물을 여과하여 수집하고 아세토니트릴과 증류수의 혼합용매(7 : 1)를 용출액으로 하여 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피하여 미황색 고체인 표제화합물(126㎎)을 얻었다(융점 : 174℃ 이상에서 분해).

NMR(δ, D₂O+NaHCO₃) : 1.48(s,6H), 2.21(S,3H), 3.33 및 3.73(ABq,2H), 3.49(S,3H), 3.89 및 4.72(ABq,2H), 5.18(d,1H), 5.78(d,1H), 6.92(s,1H).

MS(FAB, M+1) : 638

IR(KBr, cm^-1) : 1770(β-락탐), 1761, 1590, 1527

[실시예 2]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-5-에틸-1-메틸피리미디늄-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트의 제조

4,6-디아미노-1,5-디메틸-2-(1H)-피리미딘티온 대신에 상기 제조예 4에서 얻어진 4,6-디아미노-5-에틸-1-메틸-2(1H)-피리미딘티온을 사용하는 것을 제외하고는 상기의 실시예 1의 방법과 동일하게 시행하여 미백색고체인 표제화합물을 얻었다(융점 : 178℃ 이상에서 분해).

NMR(δ, DMSO-d₆) : 0.93(t,3H), 1.42(d,6H), 2.38(q,2H), 3.19 및 3.54(ABq,2H), 3.49(S,3H), 3.85 및 4.80(ABq,2H), 4.96(d,1H), 5.68(dd,1H), 6.75(s,1H), 7.20(s,2H), 7.71(bs,4H), 11.42(bs,1H).

MS(FAB, M=1) : 652

IR(KBr, cm^-1) : 1768(β-락탐), 1685, 1632, 1580

[실시예 3]

9-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-에틸-5-메틸피리미디늄-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트의 제조

4,6-디아미노-1,5-디메틸-2(1H)-피리미딘티온 대신에 상기의 제조예 2에서 얻어진 4,6-디아미노-1-에틸-5-메틸-2(1H)-피리미딘티온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 시행하여 황색고체인 표제화합물을 얻었다(융점 : 180℃ 이상에서 분해).

NMR(δ,DMSO d₆) : 1.22(t,3H), 1.42(d,6H), 1.90(S,3H), 3.20 및 3.55(ABq,2H), 3.89 and 4.78(ABq,2H), 4.10(q,2H), 4.98(d,1H), 5.70(dd,1H), 6.79(s,1H), 7.22(s,2H), 7.78(bs,4H), 11.48(bs,1H).

MS(FAB, M+1) : 652

IR(KBr, cm^-1) : 1765(β-락탐), 1685, 1630, 1580

[실시예 4]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1,5-디에틸피리미디늄-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트의 제조

4,6-디아미노-1,5-디메틸-2(1H)-피리미딘티온 대신에 상기의 제조예 5에서 얻어진 4,6-디아미노-1,5-디에틸-2(1H)-피리미딘티온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 시행하여 미황색 고체인 표제화합물을 얻었다(융점 : 168℃ 이상에서 분해).

NMR(δ, DMSO d₆) : 1.97(t,3H), 1.22(t,3H), 1.43(d, 6H), 2.40(q,2H), 3.20 및 3.56(ABq,2H), 3.84 및 4.81(ABq,2H), 4.08(q,2H), 4.98(d,1H), 5.70(dd,1H), 6.74(s,1H), 7.20(s,2H), 7.71(bs,4H), 11.45(bs,1H).

MS(FAB, M+1) : 666

IR(KBr, cm^-1) : 1766(β-락탐), 1640, 1600

[실시예 5]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,4,6-트리아미노피리미디늄-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트의 제조

4,6-디아미노-1,5-디메틸-2(1H)-피리미딘티온 대신에 상기 제조예 3에서 얻어진 5-메틸-1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 시행하여 미황색 고체인 표제화합물을 얻었다(융점 : 178℃ 이상에 분해)

NMR(δ, DMSO d₆) : 1.43(d,6H), 1.82(S,3H), 3.19 및 3.48(ABq,2H), 3.72 및 4.52(ABq,2H), 4.99(d,1H), 5.68(dd,1H), 6.11(s,2H), 6.73(s,1H), 7.22(s,2H), 7.70(bs,4H). 11.31(bs,1H).

MS(FAB, M+1) : 639

IR(KBr, cm^-1) : 1765(β-락탐), 1628, 1590

＜시험＞

상기 실시예 1 내지 5에서 제조된 화합물의 항균력을 in vitro에서의 표준 균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 최소억제농도는 시험화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(Mueller-Hinton agar) 배지에 분산시킨 다음 ml당 10⁷CFU를 갖는 시험균주를 2㎕씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였다. 비교를 위해 다음 구조식(B)의 세프타지딤(Ceftazidime)의 항균력을 상기와 동일한 방법으로 구하였다.

그 결과를 다음의 표 1에 나타내었다. 또한 다음의 표 2에는 몇가지 병원균의 임산분리균주에 대한 항균력 결과를 정리하여 나타내었다.

[표 1]

[표 2]

* 브로스 미세희석 시험함

상기 실시예 1 내지 5에서 제조된 화합물의 생체내 흡수도를 다음과 같이 시험하였다. 200∼300g의 SD래트(웅성)에 시험화합물을 20mg/kg의 양으로 정맥투여하고 각 시간대별로 대퇴정맥으로부터 채혈하여 생-분석(Bio-assay : agar well method) 방법으로 분석하였다. 시험은 화합물 1종당 3∼5마리의 래트를 사용하여 수행하였다. 비교를 위하여 세프라지딤의 생체내 흡수도를 상기와 동일한 방법으로 측정하였다.

그 결과를 다음의 표 3 및 표 4에 나타내었다.

[표 3]

[표 4]

Claims (15)

1. 다음의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물.

   

   여기서, R¹은 C_1∼4알킬기, C_3∼4알케닐기, C_3∼4알킨닐기, 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H이고, R¹이 -C(R^a)(R^b)CO|₂H일때 R^a와 R^b는 같거나 다를 수 있으며 각각은 수소 또는 C_1∼4알킬기를 나타내거나 R^a와 R^b는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C_3∼7사이클로알킬기를 형성하고, R²는 C_1∼4알킬기, C_3∼4알케닐기, C_3∼7사이클로알킬기 또는 아미노기이며, R³는 C_1∼3알킬기이다.
2. 제1항에 있어서의 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1,5-디메틸피리미디늄-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트인 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물.
3. 제1항에 있어서의 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-5-에틸-1-메틸피리미디늄-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트인 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물.
4. 제1항에 있어서의 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트인 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용하능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그이 에스테르, 수화물 및 용매화물.
5. 제1항에 있어서 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1,5-디에틸피리디늄-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트인 세팔로스포린 화합물과 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생라학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물.
6. 제1항에 있어서의 화합물은 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세팸-4-카르복실레이트인 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물.
7. 다음 일반식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물을 용매 존재하에서 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물의 제조방법.

   

   

   

   여기서, R¹은 C_1∼4알킬기, C_3∼4알케닐기, C_3∼4알킨닐기, 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H이고, R¹이 -C(R^a)(R^b)CO|₂H일때 R^a와 R^b는 같거나 다를 수 있으며 각각은 수소 또는 C_1∼4알킬기를 나타내거나 R^a와 R^b는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C_3∼7사이클로알킬기를 형성하고, R²는 C_1∼4알킬기, C_3∼4알케닐기, C_3∼7사이클로알킬기 또는 아미노기이며, R³는 C_1∼3알킬기이고, R⁴는 수소 또는 아미노보호기이며, R⁵는 C_1∼4알킬기, C_3∼4알케닐기, C_3∼4알킨닐기 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂(R^c)기이고, 이때 R^a와 R^b는 같거나 다를 수 있으며 각각은 수소 또는 C_1∼4알킬기를 나타내거나 R^a와 R^b는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 C_3∼7사이클로알킬기를 형성할 수 있고, R^c는 수소 또는 카르복실보호기이며, R⁶는 수소 또는 카르복실보호기이고, L은 이탈기이며, n은 0 또는 1이다.
8. 제7항에 있어서, 상기 용매는 물 또는 물과 수혼화성 용매의 혼합수용액인 것임을 특징으로 하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 수혼화성 용매는 아세토니트릴 또는 아세톤인 것임을 특징으로 하는 방법.
10. 제7항에 있어서, 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물의 사용량은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 기준으로 1 내지 2당량인 것임을 특징으로 하는 방법.

    

    

    여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, L 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
11. 제7항에 있어서, 상기 용매는 pH가 5 내지 8로 유지되는 것임을 특징으로 하는 방법.
12. 제7항에 있어서의 반응은 안정화제존재하에 수행함을 특징으로 하는 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 안정화제는 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 브로모나트륨, 브로모칼륨, 또는 칼륨티오티아네이트 중에서 1종 이상이 선택하여 사용하는 것임을 특징으로 하는 방법.
14. 제7항에 있어서, 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키기 전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S-옥사이드를 환원시키는 것을 특징으로 하는 방법.

    

    

    여기서, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, L 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
15. 유효성분으로서 제1항 내지 6항중 어느 한항에 따른 세팔로스포린 화합물과 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물중 적어도 하나 이상의 화합물의 치료학적으로 유효한 양과 약제학적으로 허용될 수 있는 담체, 부형제또는 첨가제로 구성된 것임을 특징으로 하는 약제조성물.