KR910008375B1

KR910008375B1 - 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR910008375B1
Application number: KR1019890007828A
Authority: KR
Inventors: 김용주; 오헌승; 여재홍; 임종찬; 김원섭; 방찬식; 임현주
Original assignee: 주식회사 럭키; 최근선
Priority date: 1989-06-07
Filing date: 1989-06-07
Publication date: 1991-10-12
Also published as: KR910000750A

Abstract

내용 없음.

Description

신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법

본 발명은 항생제로 유용한 세팔로스포린 화합물, 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 용매화물에 관한 것이다.

세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 대한 질병을 치료하는데 널리 사용되며, 특히 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 여러 경우에 있어서, 그람양성 및 그람음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 따라서 여러가지 형태의 광범위한 세팔로스포린 항생제의 개발에 관해 상당한 연구가 이루어져 왔다.

예를 들어, 영국특허 제1,399,086호에는 다음 일반식(가)로 표시되는 세팔로스포린 유도체에 대하여 광범위하고도 총괄적으로 설명되고 있다.

상기식에서, R은 수소 또는 유기그룹이며, R^a는 에테르화 1가 유기그룹으로 탄소원자를 통하여 산소까지 연결된 것이며, B는

또는

이며, P는 유기그룹이다.

영국특허 제1,522,140호에는 다음 일반식(나)의 세팔로스포린 항생제[여기에서, 화합물은 syn 이성체이거나 syn 이성체를 적어도 90%이상 함유하는 syn 및 anti 이성체의 혼합물로서 존재한다]가 기술되어 있다.

상기식에서,

R'은 푸릴 또는 티에닐기이고, R"은 C_1~4알킬기, C_3~7사이클로알킬기, 푸리메틸 또는 티에닐메틸기이며, R"'은 수소 또는 카르바모일, 카르복시메틸, 설포닐 또는 메틸기이다. 이들 화합물은 광범위한 그람양성 및 그람음성균에 대해 높은 항균력을 나타내며, 또한 여러가지의 그람음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라, 생체내에서도 매우 안정하다.

유사한 구조를 갖는 다른 화합물들이, 향상된 광범위한 스팩트럼의 항균력 및 그람음성균에 대해 강한 활성을 가진 항생제를 발견하려는 시도에 의해 이들 화합물로 부터 개발되었다. 이 개발은 상기 일반식(나)의 7-β 아실아미도기 및 세팔로스포린 유도체의 3-위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러가지 변화를 유도하였다. 예를 들어, 벨기에 왕국 특허 제852,427호에는 일반식(나)중 R'이 2-아미노 티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러가지의 유기기로 치환되고, 옥시이미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이지방족 탄화수소기 자체가 카르복시기로 치환될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있다. 이러한 화합물에 있어서, C-3 위치는 치환체는 아실옥시메틸, 히드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 북소환상 티오메틸기등이다.

쓰도무데라찌등은 미합중국 특허 제4,390,534호에서 다음 일반식(다)의 세펨 및 세펨화합물에 관하여 기술하고 있다.

상기식에서 R¹은 아미노 또는 보호아미노그룹, R²는 수소, 아실, 임의로 치환된 아릴, 치환알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 옥소그룹으로 치환된 O-또는 S-함유 5-원헤테로사이클릭링; R³는 수소, 아실옥시알킬, 아실티오알킬, 임의로 치환된 피리디니움알킬, 임의로 치환되는 헤테로시클릴티오알킬, 알킬, 할로겐, 히드록시 또는 임의로 치환된 티아졸리움알킬이며; R⁵는 카르복시 또는 보호된 카르복시; R⁴가 임의로 치환된 피리디니옴 알킬 또는 임의로 치환된 티아졸리움 알킬일 때 R⁵는 COO

임을 조건으로 하며; ---선은 단일결합 또는 이중결합임을 표시한다. 그러나, 위의 영국 특허 제1,399,086호의 P그룹이나, 미합중국특허 제4,390,534호의 R⁴그룹은 각각 유기기 또는 임의로 치환되는 헤테로시클릴티오알킬 그룹으로 광범위하게 나타내고 있을 뿐, 본 발명의 핵심인 3 위치에 (1-치환기-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오 메틸기를 포함할 수 있다는 언급이나 제시가 전혀 없다.

또 유럽 특허출원 제62,321호에는 다음 일반식(라)의 세펨화합물 및 그의 약제상 허용되는 염이 설명되어있다.

상기식에서, R¹는 아미노 또는 보호된 아미노이며, R²는 임의로 치환된 저급지방족 탄화수소기, 또는 시클로알케닐, 그리고

기는 하나이상의 질소원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 양이온 기이다. 또한 다음 일반식(라')로 표시되는 중간체가 기재되어 있다.

상기식에서, R¹,R²및

는 전술한 바와 동일하며; R⁴는 보호카르복실기이며; X

는 산잔기이다.

유럽 특허출원 제74,653호에는 다음 일반식(마)의 세펨화합물 또는 그 염이 개시되어 있다.

상기식에서, R¹은 아미노 또는 보호아미노; R²는 임의로 치환된 저급지방족 탄화수소 그룹, 시클로(저급)알킬 또는 시클로(저급)알케닐; R³는 (저급)알킬아미노, N-보호(저급)알킬아미노, 디(저급)알킬아미노, 설포(저급)알킬아미노, 히드록시(저급)알킬아미노, N-보호히드록시(저급)알킬아미노, 아실옥시(저급)알킬, (저급)알콕시(저급)알콕시(저급)알킬, 디(저급)알킬아미노(저급)알킬, (저급)알킬티오(저급)알킬, (저급)알킬티오, (저급)알콕시(저급)알콕시, (저급)알콕시, 히드록시(저급)알콕시, 아실(저급)알킬, 히드록시(저급)알킬티오, 디(저급)알킬아미노(저급)알킬티오, N-함유 불포화 5-원 헤테로시클릭그룹, N-함유불포화 5-원 헤테로시클릭티오, 또는 적당한 치환체와 치환할 수 있는 N-함유불포화 5 혹은 6-원 헤테로시클릭(저급)알킬이며; R⁴는 수소 또는 (저급)알킬이다.

유럽 특허출원 제47,977호에는 다음 일반식(바)의 세펨화합물과 그 염이 설명되어 있다.

상기에서, n은 0 또는 1이고, Am은 임의로 치환된 아미노; T는 티아디아졸릴성분(그의 탄소원자 두개에 의하여 다른 기에 붙는다); R₂는 수소, 임의로 치환되는 알킬, 시클로알킬 또는 임의로 치환된 카르바모일이여; R₁은 임의로 치환된 티아졸리움, 임의로 치환된 피라졸리움, 트리(저급)알킬 암모니움 또는 다음 구조식의 피리디니움 기이다.

급

상기식에서, R^a는 치환된(저급)알킬[치환체는 시클로알킬, 메틸, 히드록시,알콕시, 할로겐, 시아노, 카르바모일, 카르복실 또는 설포닐임], (저급)알케닐 또는 카르복시-치환된(저급)알케닐, (저급)알킬티오 또는 카르복시-치환된 (저급)알킬티오, 아미노 또는 일치환아미노[치환체는 (저급)알킬, (저급)알카노일 또는 아미노벤젠설포닐임], 디(저급)알킬아미노, 치환된 카르바모일[치환체는 (저급)알킬, 히드록시(저급)알킬, (저급)알콕시, 히드록시 또는 시아노임], 디(저급)알킬카르바모일, 티오카르바모일, 시클로알킬, 페닐, 히드록시, (저급)알콕시, 할로겐, (저급)알콕시카르보닐, (저급)알카노일옥시, (저급)알카노일, 카르복실, 설포시아노, 니트로 또는 히르록시 설포(저급)알킬이며; R^b는 수소 또는 카르바모일, 혹은 R^a와 같은 의미를 가지며; R^c는 수소 또는 R^a와 같은 의미를 가진다. 이처럼 7-위치에 (치환된)아미노티아디아졸 환을 갖는 세펨유도체가 다수 알려져 있지만, 본 발명의 가장 큰 특징인 3 위치에(1-치환기-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸 그룹에 대해서는 아무런 설명이나 제시가 없다.

이에 본 발명자들은 연구를 거듭한 결과, C-3 위치에 임의로 치환된 복소환상티오메틸기를 가지며, 동시에 7-β 위치에 특정한 몇가지의 기를 가지는 세팔로스포린 화합물이 광범위한 병원균에 대해 강력한 활성을 나타낸다는 사실을 발견하였다.

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.

상기 일반식에서, R¹은 C_1~4알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸), C_3~4알케닐기(바람직하게는 알릴기), C_3~4알키닐기(바람직하게는 프로파질기) 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H[여기에서, R¹이 -C(R^a)(R^b)CO₂H 일 때, R^a,R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1~4알킬기를 나타내거나, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3~7사이클로 알킬기를 나타낸다]이며, R²,R³는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1~3알킬기를 나타내고, Q는 CH 또는 N이다.

본 발명에 따른 화합물은 기하 이성질체로서, 그중에는 syn-이성질체 또는 syn-이성질체를 90% 이상 함유하는 syn 및 anti-이성질체의 혼합물도 포함된다. 또한, 일반식(Ⅰ)에서 R¹이 -C(R^a)(R^b)CO₂H로 표시될때, R^a와 R^b가 다른 경우, 이들이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 된다. 이러한 화합물은 디아스테레오 이성질체이며, 본 발명에서는 이들 화합물 각각의 디아스테레오 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명의 일반식(Ⅰ)화합물의 용매화물(수화물을 포함하는)은 물론, Q가 N 일때 일반식(Ⅰ)화합물의 티아디아졸릴기가 다음과 같이 티아디아졸리닐기들과 토토머를 형성할 수 있기 때문에 5-이미노-1,2,4-티아디아졸-2-인-3-일 형 또는 5-이미노-1,2,4-티아디아졸-3-인-3-일 형과 같은 호변 이성질체로 포함된다. 마찬가지로 Q가 CH인 경우에도 호변 이성질체가 포함된다.

2-아미노티아졸-4-일 2-이미노티아졸린-4-일

일반식( Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용되는 무독성염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데릭산, 아스코르빈산, 말릭산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산과 같은 유기카르복실산 또는 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조된다. 또한, 일반식( I ) 화합물은 R¹기에 따라서 염기와의 무독성염도 형성할수 있다(R¹은 상기에서 정의한 바와 같다). 여기에서 사용되는 염기는 알칼리금속 수산화물류(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리토금속 수산화물류(예, 수산화갈슘), 중조, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 등의 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.

일반식( I )의 화합물의 생리학적 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 기술에서 공지되어 사용하는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 공지방법으로 제조한다.

일반식( I )화합물은 여러가지 그람양성 및 그람음성균에 대하여 높은 항균작용을 나타내며, 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 예방 및 치료목적으로 사용한다. 일반식( I )화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되며, 단위 투여량 형태 또는 다용량 용기로 제제화 할 수 있다. 이 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액, 현탁액 또는 유화액의 형태로 되며, 통상의 분산, 현탁 또는 안정제를 함유할 수 있다. 또한, 이 조성물은 예를 들면, 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 재조정하는 건조분말의 형태가 되기도 한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하는 좌약으로 제제할 수도 있다. 원한다면, 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.

조성물은 단위 용량 형태로 형성할 때는 일반식( I )화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500mg 함유하는것이 좋다. 일반식( I )화합물의 용량은 환자의 체중과 나이 및 질병의 특수한 성질 및 심각성과 같은 요소에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나 성인치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 약 500 내지 5,000mg의 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000mg의 전체 투여량이 충분할 것이나, 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 하루 투여량이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물은 광범위한 항균작용을 나타낸는데, 일반적으로 그람음성균 대해 활성이 높고, 이 활성은 수많은 β-락타마제를 생성하는 그람음성균에도 적용된다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 슈도모나스 균주에 대하여 매우 높은 활성을 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물중 높은 항균력을 갖는 바람직한 예로는 R¹이-C(CH₃)₂CO₂H 또는 -CH(CH₃)CO₂H, R²및 R³가 수소이고, Q가 CH인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 다음 일반식(Ⅰ-a) 및 (Ⅰ-b)의 화합물 및 그의 무독성염이다.

일반식(Ⅰ-a) 및 (Ⅰ-b)의 화합물은 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 갖는 항균력을 현저하게 나타내며, 특히 그람양성 균주에 대해 탁월한 항균력을 나타낸다.

본 발명에 따른 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매존재하에 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S-옥사이드[S

(O)_n]를 환원함을 특징으로 하여 제조한다.

상기식에서, R¹,R²,R³,Q는 전술한 바와 같으며, n은 0이나 1이고, R⁶는 C_1~4알킬기, C_3~4알케닐기, C_3~4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂(R^c)기 [여기에서, R^a및 R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1~4알킬기를 나타내거나, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3~7사이클로알킬기를 나타내며, R^c는 수소또는 카르복실보호기이다]이며, R⁴은 수소 또는 아미노보호기이며, R⁵는 수소 또는 카르복실보호기이다. 여기에서 아미노보호기는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질등), 할로(저급)알킬(예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸등), 테트라히드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치화된 시클로리덴 등과 같은 통상의 아미노보호기를 말한다. 아미노보호기로 적당한 아실은 지방족 아실기 및 방향족이나 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 탄소수 1~6개인 저급알카노일(예, 포르밀, 아세틸등), 탄소수 2~6개인 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐등), 저급알칸술포닐(예, 메탄술포닐, 에탄술포닐등), 아레네술포닐(예, 벤젠술포닐, 파라톨루엔술포닐등), 아르(저급)알카노일(예, 페닐아세틸등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐등)등을 들 수 있다. 상술한 아실은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로등 1~3개인 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노보호기가 될 수 있다. R⁶의 R^c나 R⁵의 카르복실보호기란 통상적으로 완화한 조건에서 쉽게 제거가 되는 것이면 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르(예, 메틸에스테르, t-부틸에스테르등), (저급)알케닐 에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르등), (저급)알콕시 (저급)알킬에스테르(예, 메톡시메틸에스테르등), (저급)알킬티오 (저급)알킬에스테르(예, 메틸티오메틸에스테르등), 할로(저급)알킬에스테르(예, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예, 벤질에스테르, P-니트로벤질에스테르등) 또는 실릴에스테르등이 있다. 상기의 아미노보호기나 카르복실보호기는 가수분해나 환원등 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리아미노기나 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 일반식(Ⅰ)화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택되어 사용된다. L은 이탈기로서 예를 들면, 염소, 불소등의 할로겐, 아세톡시등의 (저급)알카노일옥시기, 메틸술포닐옥시등의 (저급)알칸 술포닐옥시기, 파라톨루엔 술포닐옥시등의 아레네술포닐옥시기 또는 알콕시 카르보닐옥시기 등이 있다.

상기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅱ)화합물이 단독으로서, 다음 일반식(Ⅱ-a)화합물, 또는 일반식(Ⅱ-b)화합물 각각을 나타내거나, 일반식(Ⅱ-a)화합물 및 일반식(Ⅱ-b)화합물의 혼합물을 의미한다.

상기식에서, n, R⁴,R⁵,R⁶,Q 및 L은 전술한 바와 동일하다. 본 발명의 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 화합물로서 다음 반응식에 따라 제조된다. 즉, 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그 염을 아실화제로 활성화시키고, 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.

상기 반응식에서, n, R⁴,R⁵,R⁶,Q 및 L은 전술한 바와 같으며, 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅴ)화합물이 단독으로서 다음 일반식(Ⅴ-a)화합물, 또는 일반식(Ⅴ-b)화합물 각각을 나타내거나, 일반식(Ⅴ-a)화합물 및 일반식(Ⅴ-b)화합물의 혼합물을 의미한다.

상기식에서, n, R⁵및 L은 전술한 바와 같다.

일반식(Ⅱ)화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(Ⅳ)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합산 무수물(바람직하게는 메틸클로로 포르메이트, 메시틸렌 술포닐 클로라이드, P-톨루엔 술포닐 클로라이드 또는 클로로 포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디시클로 헥실 카보디이미드와 같은 축합제 존재하에 N-히드록시 벤조 트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르)등이 있다. 또한, 아실화 반응은 디시클로 헥실 카보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 일반식(Ⅳ)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민(바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘)과 같은 유기염기나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드 등과 같은 종류의 용매이다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매로도 사용될 수 있으며, 수용성으로도 사용될 수 있다.

아실화 반응의 온도는 -50℃~50℃(바람직하게는 -30℃~20℃) 정도이며, 일반식(Ⅳ)화합물의 아실화제는 일반식(Ⅴ)화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량(1,05~1.2당량)을 사용할 수 있다.

상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 필요하다면, 통상의 방법으로 아미노 보호기 또는 카르복실 보호기를 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노 에테르화를 경유하여 가수분해하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐 메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로초산, P-톨루엔-술폰산, 염산등 유기산 또는 무기산에 의해서 진행된다.

본 발명에서 사용되는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 신규의 물질로서, 이의 제조방법은 하기의 제조예에서 자세히 기술하였다.

한편, 본 발명에서 일반식(Ⅱ)화합물의 C-3위치에 일반식(Ⅲ)의 화합물로 치환시켜 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는데 있어서, 사용되는 용매로서는 물이나 물과 혼합될 수 있는 아세토니트릴 또는 아세톤 등과 같이 혼합 수용액으로도 사용할 수 있으며, 반응용매의 pH는 5~8(바람직하게는 6~7.5)정도의 범위이며, 반응온도는 40℃~100℃(바람직하게는 60℃~80℃) 정도의 범위에서 반응이 잘 진행된다. 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)화합물에 대해 당량 또는 과량(1~2당량)을 사용할 수 있으며, 한편 반응 중간체 및 생성물을 안정화시키기 위해서 요오드화 나트륨(칼륨), 브로모 나트륨(칼륨) 또는 칼륨티오티아네이트 등과 같은 염을 사용할 수도 있다.

상기 반응의 반응생성물로 부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 또는 이온교환 수지 크로마토그래피 등의 여러방법에 의해 원하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 무독성염(바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 유기염, 무기산염 및 유기산염 또는 아미노산과의 염)은 다양한 그람 양성균 및 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 높은 항균력을 보이며, 사람을 포함하는 동물에 있어서, 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 그 유용성은 공지의 화합물 세프타지딤(Ceftazidime)을 대조 약제로 하여 표준 균주에 대한 최소 억제 농도(Minimun Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 최소 억제 농도는 시험 화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후, 뮐러-힌톤 아가(Mueller-Hinton agar) 배지에 분산시킨 다음, ml당 10

CFU를 갖는 시험균주를 2μl씩 접종하고, 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표 1에 나타내었다.

본 발명의 화합물

I-a : 7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시아미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

I-b : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시에이트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

I-c : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

I-d : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

I-e : 7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

I-f : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-프로핀-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

I-g : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

대조화합물 : 세프타지딤

[표 1]

본 발명 화합물의 항균력(MIC,㎍/ml)

a) CTZ : 세프라지딤(Ceftazidime)

표 1에서 나타나듯이, 본 발명의 Ⅰa 및 I b화합물은 광범위하게 항생제로 널리 알려진 대조 약제 세프타지딤보다 대부분의 표준 균주에 대해서 우수한 향균력을 나타내고 있는데, 녹농균(슈도모나스균)을 포함한 그람양성균에 대해서는 2~4배 정도 우수한 결과를 보이고 특히 제 3세대 배타락탐 항생제의 약점으로 지적되어온 그람양성균에 대해서도 4~6배 이상의 우수한 결과를 보이고 있다.

이것은 본 발명의 Ⅰa 및 I b화합물의 항균 범위가 대조 약제로 사용된 세프타지딤보다 더 광범위하며, 유용하다는 것을 시사하고 있다.

특히, 인체에 심각한 문제점을 발생시키는 녹농균에 대해서는 총 54종의 암상균주를 분리하여 본 발명의 I-a 및 I-b 화합물과 대조 약제인 세프타디딤의 최소 억제 농도를 구하여 비교한 결과를 표 2에 정리하였다.

[표 2]

임상녹농균에 대한 최소 억제 농도(MIC, ㎍/ml)

상기의 표 2에서 나타나듯이 녹농균의 임상균주에 대해서도 본 발명의 화합물인 Ib 및 Ic 는 세프타지딤보다 훨씬 우수한 항균력을 보이고 있다.

다음 실시예에서 본 화합물( I )을 제조하는 방법을 상세하게 설명한다.

[제조예 1]

1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온의 합성.

건조된 에탄올(100ml)에 금속나트륨(4.6g)을 가해, 30분 동안 가열환류시킨 후, 말로노니트릴(6.6g) 및 티오세미카바자이드(9.1g)를 가한다. 반응용액을 24시간 동안 가열환류시킨 후, 실온으로 냉각시킨다. 생성된 고체를 여과하고, 에탄올(50ml)로 세척한 후, 감압하에서 건조시킨 백색의 고체인 표제화합물(8.3g)를 얻는다.

NMR(δ, D₂O+아세톤 d-6) : 5.42(s, 1H)

[실시예 1]

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트이미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.

(6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(500mg)을 증류수(5ml)에 현탁시킨 용액에 제조예 1에서 제조한 화합물(200mg)과 요오드화칼륨(800mg)을 가하고, 중탄산나트륨 수용액으로 pH 7.1~7.2로 조절하면서, 70℃로 가열한다. 반응용액을 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 2N 염산 수용액으로 pH 3~3.5로 조절하여 생성된 침전물을 여과하고, 증류수(5ml)로 세척한다. 여과한 고체를 녹이고 아세토니트릴 : 증류수(5 : 1) 혼합용매를 용출액으로 하여 실리카겔에서 크로마토그래피하여 미황색 고체인 표제화합물(330mg)을 얻는다. (융점 : 156℃ 이상에서 분해)

NMR(δ, D₂O+아세톤 d-6)

3.58(ABq, 2H), 3.81(s, 3H), 4.33(ABq,2H), 5.12(d,1H), 5.61(s,1H), 5.83(d,1H), 6.91(s,1H)

MS(FAB,M+1) : 553

IR(KBr, cm^-1) : 1765(β-락탐), 1670, 1620, 1560

[실시예 2]

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.

(6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(500mg)을 실시예 1의 방법으로 동일하게 시행하여 미백색 고체인 표제화합물(290mg)을 얻는다. (융점 : 165℃ 이상에서 분해)

NMR(δ, D₂O+아세톤 d-6)

1.29(t,2H), 3.57(ABq,2H), 4.24(q,2H), 4.35(ABq,2H), 5.16(d,1H), 5.62(s,1H), 6.91(s,1H)

MS(FAB,M+1) : 567

IR(KBr, cm^-1) : 1770(β-락탐), 1680, 1590

[실시예 3]

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-프로핀-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.

(6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-프로핀-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(500mg)을 실시예 1의 방법으로 동일하게 시행하여 미황색 고체인 표제화합물(350mg)을 얻는다. (융점 : 167℃ 이상에서 분해)

NMR(δ, D₂O+아세톤 d-6)

3.06(t,1H), 3.56(ABq,2H), 4.41(ABq,2H), 4.80(d,2H), 5.12(d,1H), 5.62(s,1H), 5.80(d,1H), 6.96(s,1H)

MS(FAB,M+1) : 557

IR(KBr, cm^-1) : 1765(β-락탐), 1690, 1580

[실시예 4]

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.

(6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(500mg)을 실시예 1의 방법으로 동일하게 시행하여 미황색 고체인 표제화합물(280mg)을 얻는다. (융점 : 169℃ 이상에서 분해)

NMR(δ, D₂O+아세톤 d-6)

1.52(t,3H), 3.57(ABq, 2H), 4.26(ABq,2H), 4.36(q,2H), 5.14(d,1H), 5.58(s,1H), 5.84(d,1H)

MS(FAB,M+1) : 568

IR(KBr, cm^-1) : 1769(β-락탐), 1690, 1630

[실시예 5]

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.

(6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(500mg)을 증류수(10ml)에 녹이고,제조예 1에서 제조한 화합물(200mg)과 요오드화칼륨(1.2g)을 가한다. 반응용액을 중탄산나트륨 수용액으로 pH 7.1~7.3로 조절하고, 70℃로 4시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켜 불용성 물질을 여과한다. 여액을 pH 4로 조절하고, 강압하에서 농축시켜 아세토니트릴 : 증류수(4 : 1) 혼합용매를 용출액으로 하여 실리카겔에서 크로마토그래피하여 미백색고체인 표제화합물(310mg)을 얻는다. (융점 : 155℃ 이상에서 분해)

NMR(δ, D₂O+NaHCO₃)

1.49(s,6H), 3.58(ABq,2H), 4.22(ABq,2H), 5.16(d,1H), 5.56(s,1H), 5.77(d,1H), 6.94(s,1H)

MS(FAB,M+1) : 625

IR(KBr, cm^-1) : 1770(β-락탐), 1690, 1610, 1570

[실시예 6]

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.

(6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(500mg)을 실시예 5의 방법으로 동일하게 시행하여 미황색 고체인 표제화합물(230mg)을 얻는다. (융점 : 167℃ 이상에서 분해)

NMR(δ, D₂O+아세톤 d-6)

1.44(d,3H), 3.55(ABq, 2H), 4.21(ABq,2H), 5.17(d,1H), 5.54(s,1H), 5.76(d,1H), 6.97(s,1H)

MS(FAB,M+1) : 611

IR(KBr, cm^-1) : 1765(β-락탐), 1660, 1590, 1540

[실시예 7]

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.

(6R,7R)-3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(500mg)을 실시예 5의 방법으로 동일하게 시행하여 미백색 고체인 표제화합물(280mg)을 얻는다. (융점 : 173℃ 이상에서 분해)

NMR(δ, D₂O+아세톤 d-6)

1.52(s,6H), 3.52(ABq, 2H), 4.23(ABq,2H), 5.16(d,1H), 5.54(s,1H), 5.81(d,1H)

MS(FAB,M+1) : 626

IR(KBr, cm^-1) : 1760(β-락탐), 1690, 1610, 1570

Claims

다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용해화물.

상기식에서, R¹은 C_1~4알킬기, C_3~4알케닐기, C_3~4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H, [여기에서, R¹이 -C(R^a)(R^b)CO₂H로 표시될때, R^a, R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1~4알킬기를 나타내거나, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3~7사이클로알킬기를 나타낸다]이며, R²,R³는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1~3알킬기를 나타내고, Q는 CH 또는 N이다.
제1항에 있어서, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
제1항에 있어서, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-(1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
제1항에 있어서, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시에트-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
제1항에 있어서, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
제1항에 있어서, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
제1항에 있어서, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-프로핀-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
제1항에 있어서, (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매존재하에서 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식( I )의 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹은 C_1~4알킬기, C_3~4알케닐기, C_3~4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H[여기에서, R¹이 -C(R^a)(R^b)CO₂H로 표시될 때, R^a, R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1~4알킬기를 나타내거나, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3~7사이클로알킬기를 나태낸다]이며, R², R³는 동일 또는 상이할 수 있으며,각각 수소 또는 C_1~3알킬기를 나타내고, Q는 CH 또는 N이며, n은 0이나 1이고, R⁶는 C_1~4알킬기, C_3~4알케닐기, C_3~4알키닐기 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂(R^c)기[여기에서, R^a, R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1~4알킬기를 나타내거나, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3~7사이클로알킬기를 나타내며; R^c는 수소 또는 카르복실보호기이다]이며, R⁴는 수소 또는 아미노보호기이며, R⁵는 수소 또는 카르복실보호기이고, L은 염소, 불소등의 할로겐, 아세톡시등의 (저급)알카노일옥시기, 메탄술포닐옥시등의 (저급)알칸술포닐옥시기, 파라톨루엔술포닐옥시 등의 아레네술포닐옥시기 또는 알콕시카르보닐옥시기 등의 이탈기이다.
제9항에 있어서, 사용되는 용매는 물 또는 물과 수혼화성 혼합수용액임을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서, 수혼화성 용매는 아세토니트릴, 아세톤임을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 사용량은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 기준으로 1 내지 2당량임을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 반응용매의 pH는 5~8임을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 반응을 안정화제 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제14항에 있어서, 안정화제는 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 브로모나트륨, 브로모칼륨 또는 칼륨티오티아네이트 중에서 1종 또는 1종 이상이 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키기 전 또는 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나, S-옥사이드를 환원함을 특징으로 하는 방법.