KR910008376B1 - 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR910008376B1
KR910008376B1 KR1019890010755A KR890010755A KR910008376B1 KR 910008376 B1 KR910008376 B1 KR 910008376B1 KR 1019890010755 A KR1019890010755 A KR 1019890010755A KR 890010755 A KR890010755 A KR 890010755A KR 910008376 B1 KR910008376 B1 KR 910008376B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
group
cepem
aminothiazol
Prior art date
Application number
KR1019890010755A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910002870A (ko
Inventor
김용주
오헌승
여재홍
임종찬
김원섭
방찬식
임현주
Original Assignee
주식회사 럭키
최근선
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 럭키, 최근선 filed Critical 주식회사 럭키
Priority to KR1019890010755A priority Critical patent/KR910008376B1/ko
Priority to US07/494,163 priority patent/US5202315A/en
Priority to EP90305079A priority patent/EP0397511B1/en
Priority to AT90305079T priority patent/ATE142213T1/de
Priority to JP2122851A priority patent/JPH0730086B2/ja
Priority to DE69028342T priority patent/DE69028342T2/de
Publication of KR910002870A publication Critical patent/KR910002870A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR910008376B1 publication Critical patent/KR910008376B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
본 발명은 항생제로 유용한 세팔로스포린 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 대한 질병을 치료하는데 널리 사용되며 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 여러경우에 있어서 그람양성 및 그람음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 따라서 여러가지 형태의 광범위한 세팔로스포린 항생제의 개발에 관해 상당히 연구되어 왔다.
예를 들어, 영국 특허 제1,399,086호에는 7-β-(α-에테르화된 옥시이미노) - 아실아미도기를 함유한 신규의 세팔로스포린 항생제가 기술되어 있다. 이 부류의 항생제 화합물은 특히 여러가지 그람음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정하면서 그람양성 및 그람음성균에 대해 높은 항균력을 갖는 것이 특징이다.
이 부류의 화합물 발견을 계기로 이 분야에서 보다 향상된 성질, 예를 들면 특정부류의 세균, 특히 그람음성균에 대한 향상된 성질을 갖는 화합물을 발견하려는 시도가 이루어져 왔다.
영국특허 제1,522,140호에는 다음 일반식(A)의 세팔로스포린 항생제[여기에서, 화합물은 syn 이성체이거나, syn 이성체를 적어도 90%이상 함유하는 syn 및 anti 이성체의 혼합물로서 존재한다]가 기술되어 있다.
Figure kpo00001
상기식에서, R'은 푸릴 또는 티에닐기이고, R"은 C1~4알킬기, C3~7의 시클로알킬기, 푸리메틸 또는 티에닐메틸기이며, R"'은 수소 또는 카바모일, 카르복시메틸, 술포닐 또는 메틸기이다. 이들 화합물은 광범위한 그람양성 및 그람음성균에 대해 높은 항균력을 나타내며, 또한 여러가지의 그람음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체내에서도 매우 안정하다.
유사한 구조를 갖는 다른 화합물들이, 향상된 광범위한 스팩트럼의 항균력 및 그람음성균에 대해 강한 활성을 가진 항생제를 발견하려는 시도에 의해 이들 화합물로부터 개발되었다. 이 개발은 상기 일반식(A)의 7-β 아실아미도기 및 세팔로스포린 유도체의 3-위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러가지 변화를 유도하였다. 예를 들어, 벨기에 왕국 특허 제852,427호에는 일반식(A)중 R'이 2-아미노 티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러가지의 유기기로 치환되고 옥시이미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카르복시기로 치환될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있다. 이러한 화합물이 있어서, C-3 위치의 치환체는 아실옥시메틸, 히드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기등이다.
본 발명자들은 C-3위치에 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기를 가지며 동시에 7-β위치에 특정한 몇가지를 가지는 세팔로스포린 화합물이 광범위한 병원균에 대해 강력한 활성을 나타낸다는 사실을 발견하였다..
본 발명은 다음 일반식( I )의 세팔로스포린 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서, R1은 C1~4알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸), C3~4알케닐기(바람직하게는 알릴기), C3~4알키닐기(바람직하게는 프로파질기) 또는 -C(Ra)(Rb) CO2H이다. 여기에서 R1이 -C(Ra)(Rb)CO2H 일때, Ra, Rb는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1~4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3~7시클로알킬기를 나타낸다. R2, R3, R4, R5, R6는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 , 염소, 메틸, 메톡시, 카르복실, 아미노, 또는 히드록시기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 기하 이성질체로서, 그중에는 syn이성질체 또는 syn이성질체를 90% 이상 함유하는 syn 및 anti이성질체의 혼합물도 포함된다. 또한, 일반식(Ⅰ)에서 R1이 -C(Ra)(Rb)CO2H로 표시될 때, Ra와 Rb가 다른 경우, 이들이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 된다. 이러한 화합물들은 디아스테레오 이성질체이며, 본 발명에서는 이들 화합물 각각의 디아스테레오 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 또한, 본 발명의 범위에는 일반식(Ⅰ)화합물의 용매화물(수화물을 포함하는)은 물론, 일반식 ( I ) 화합물의 티아졸릴기가 다음과 같이 티아졸리닐기와 토토머를 형성할 수 있기 때문에 2-이미노티아졸린-4-일 형과 같은 호변이성질체도 포함된다.
Figure kpo00003
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용되는 무독성염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데릭산, 아스코르빈산, 말릭산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산과 같은 유기 카르복실산 또는 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조된다. 또한, 일반식( I ) 화합물은 R1기에 따라서 염기와의 무독성염도 형성할수 있다(R1은 상기에서 정의한 바와 같다) 여기서 사용되는 염기는 알칼리금속 히드록사이드류(예, 가성소다, 가성칼리) , 알칼리토금속 히드록사이드류(예, 칼슘히드록사이드), 중조, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘등의 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.
일반식( I )의 화합물의 생리학적 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 기술에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 공지방법으로 제조한다.
일반식( I )화합물은 여러가지 그람양성 및 그람음성균에 대하여 높은 항균작용을 나타내며, 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 예방 및 치료목적으로 사용한다. 일반식( I )화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되며, 단위 투여량 형태 또는 다용량 용기에 들어있다. 이 조성물은 오일 또는 수성매질에서 용액 현탁액 또는 유화액의 형태로 되며, 통상의 분산, 현탁 또는 안정제를 함유할 수 있다. 또한, 이 조성물은 예를 들면, 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 재조정하는 건조분말의 형태가 되기도 한다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하는 좌약으로 제제할 수도 있다. 원한다면, 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.
조성물은 단위 용량 형태로 형성할 때는 일반식( I )화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500mg 함유하는것이 좋다. 일반식( I )화합물의 용량은 환자의 체중과 나이 및 질병의 특수한 성질 및 심각성과 같은 요소에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나 성인치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 경로에 따라 하루에 약 500 내지 5,000mg의 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000mg의 전체 투여량이 충분할 것이나, 일부 균주의 감염의 경우, 더 높은 하루 투여량이 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 광범위한 항균작용을 나타내는데, 일반적으로 그람 음성균에 대해 활성이 높고, 이 활성은 수많은 β-락타마제를 생성하는 그람음성균에도 적용된다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 슈도모나스 균주에 대하여 매우 높은 활성을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물중, 높은 항균력을 갖는 바람직한 화합물의 예로는 R1이-C(CH3)2CO2H이고, R2, R3, R5, R6가 수소이고, R4가 수소 또는 히드록시기인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 다음 일반식(Ⅰ-a) 및 (Ⅰ-b)의 화합물 및 그의 무독성염이다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
일반식(Ⅰ-a) 및 (Ⅰ-b)의 화합물은 일반식 (Ⅰ)의 화합물이 갖는 항균력을 현저하게 나타내며, 특히 슈도모나스 균주에 대해 탁월한 항균력을 나타낸다.
본 발명에 따른 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매존재하에 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나, S-옥사이드[S
Figure kpo00006
(O)n]를 환원함을 특징으로 하여 제조된다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6는 전술한 바와 같으며, n은 0이나 1이고, R9는 C1~4알킬기, C3~4알케닐기, C3~4알키닐기 또는 -C(Ra)(Rb)CO2(Rc)기이다. Ra, Rb는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1~4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3~7시클로알킬기를 나타내며, Rc는 수소또는 카르복실보호기이다. R7은 수소 또는 아미노보호기이며, R8는 수소 또는 카르복실보호기이다. 여기에서 아미노보호기는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질등), 할로(저급)알킬(예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸등), 테트라히드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 시클로리덴등과 같은 통상의 아미노보호기를 말한다. 아미노보호를 이한 적당한 아실은 지방족 아실기 및 방향족이나 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 탄소수 1~6개인 저급알카노일(예, 포르밀, 아세틸등), 탄소수 2~6개인 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐등), 저급알칸술포닐(예, 메탄술포닐, 에탄술포닐등), 아레네술포닐(예, 벤젠술포닐, 파라톨루엔술포닐등), 아르(저급)알카노일(예, 페닐아세틸등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐등)등을 들 수 있다.
상술한 아실은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로등 1~3개의 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노보호기가 될 수 있다. R9의 Rc나 R8의 카르복실보호기란 통상적으로 완화한 조건에서 쉽게 제거가 되는 것이면 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르(예, 메틸에스테르, t-부틸에스테르등), (저급)알케닐에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르등), (저급)알콕시(저급)알킬에스테르(예, 메톡시메틸에스테르등), (저급)알킬티오(저급)알킬에스테르(예, 메틸티오메틸에스테르등), 할로(저급)알킬에스테르(예, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예, 벤질에스테르, P-니트로벤질에스테르등) 또는 실릴에스테르 등이 있다. 상기의 아미노보호기나 카르복실보호기는 가수분해나 환원등 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리아미노기나 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 일반식(Ⅰ)화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택되어 사용된다. L은 이탈기로서 예를 들면, 염소, 불소등의 할로겐, 아세톡시등의 (저급)알카노일옥시기, 메탄술포닐옥시등의 (저급)알칸술포닐옥시, 파라톨루엔술포닐옥시 등의 아레네술포닐옥시 또는 알콕시 카르보닐옥시 등이 있다.
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅱ)화합물이 단독으로서, 다음 일반식(Ⅱ-a)화합물, 또는 일반식(Ⅱ-b)화합물 각각을 나타내거나, 일반식(Ⅱ-a)화합물 및 일반식(Ⅱ-b)화합물의 혼합물을 의미한다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
상기식에서, n, R7, R8, R9및 L은 전술한 바와 동일하다.
본 발명의 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 화합물로서 다음 반응식에 따라 제조된다. 즉, 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그 염을 아실화제로 활성화시키고 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
상기 반응식에서, n, R7, R8, R9및 L은 전술한 바와 같으며, 일반식(Ⅴ) 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅴ) 화합물이 단독으로서 다음 일반식(Ⅴ-a)화합물, 또는 일반식(Ⅴ-b)화합물 각각을 나타내거나, 일반식(Ⅴ-a)화합물 및 일반식(Ⅴ-b)화합물의 혼합물을 의미한다.
Figure kpo00014
Figure kpo00015
상기식에서, n, R8및 L은 전술한 바와 같다.
일반식(Ⅱ) 화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(Ⅳ)의 활성형인 아실화 유도체는 산 염화물, 산무수물, 혼합산 무수물(바람직하게는 메틸클로로 포르메이트, 메시틸렌술포닐 클로라이드, P-톨루엔 술포닐 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디시클로 헥실 카보디아미드와 같은 축합제 존재하에 N-히드록시 벤조 트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르)등이 있다. 또한, 아실화 반응은 디시클로 헥실 카보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 일반식(Ⅳ)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민(바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸 아닐린, 피리딘)과 같은 유기염기나 중탄산나트륨, 탄산 나트륨등 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라 히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드등과 같은 종류의 용매이다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매로도 사용될 수 있으며 수용성으로도 사용될 수 있다.
아실화 반응의 온도는 -50℃~50℃(바람직하게는 -30℃~20℃) 정도이며, 일반식(Ⅳ)화합물의 아실화제는 일반식(Ⅴ) 화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량(1.05~1.2당량)을 사용할 수 있다.
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 필요하다면 통상의 방법으로 아미노 보호기 또는 카르복실 보호기를 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노 에테르화를 경유하여 가수분해 하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로초산, P-톨루엔술폰산, 염산등 유기산 또는 무기산에 의해서 진행된다.
본 발명에서 사용되는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 신규의 물질로서 이의 제조방법은 하기의 제조예에서 자세히 기술하였다.
한편, 본 발명에서 일반식(Ⅱ) 화합물의 C-3위치에 일반식(Ⅲ)의 화합물로 치환시켜 일반식(Ⅰ)화합물을 제조하는데 있어서, 사용되는 용매로서는 물이나 물과 혼합될 수 있는 아세토니트릴 또는 아세톤 등과 같이 혼합 수용액으로도 사용할 수 있으며, 반응 용매의 pH는 5~8(바람직하게는 6~7.5)정도의 범위이며, 반응온도는 40℃~100℃(바람직하게는 60℃~80℃) 정도의 범위에서 반응이 잘 진행된다. 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅱ) 화합물에 대해 당량 또는 과량(1~2당량)을 사용할 수 있으며, 한편 반응 중간체 및 생성물을 안정화시키기 위해서 요오드화 나트륨(칼륨), 브로모 나트륨(칼륨) 또는 칼륨티오티아네이트 등과 같은 염을 사용할 수도 있다.
상기 반응의 반응생성물로 부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 이온교환 수지 크로마토그래피 등의 여러 방법에 의해 원하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 무독성염(바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 유기염, 무기산염 및 유기산염 또는 아미노산과의 염)은 다양한 그람 양성균 및 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 높은 항균력을 보이며, 사람을 포함하는 동물에 있어서, 박테리아성 감염의 치료에 유용하다. 그 유용성은 공지의 화합물 세프타지딤(Ceftazidime)을 대조 약제로 하여 표준 균주에 대한 최소 억제 농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 최소 억제 농도는 시험 화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후, 뮐러-힌톤 아가(Mueller-Hinton agar) 배지에 분산시킨 다음, ml당 104CFU를 갖는 시험균주를 2μl씩 접종하고, 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며, 그 결과는 표 1에 나타내었다.
본 발명의 화합물
I-a : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시아미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디이움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00016
I-b : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시아미노)아세트아미도]-3-[1-(4-히드록시페닐)-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00017
I-c : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00018
I-d : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-2-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00019
I-e : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00020
I-f : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(4-클로로페닐)-4,6-디아미노피리미디니움-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00021
I-g : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[4,6-디아미노-1-(3,4-디메틸페닐)-피리미디니움-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00022
I-h : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-(2,4-디메틸페닐)-피리미디니움-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00023
I-i : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[4,6-디아미노-1-(2,6-디메톡시페닐)-피리미디니움-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00024
I-j : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[4,6-디아미노-1-(4-클로로페닐)-피리미디니움-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트
Figure kpo00025
대조화합물 : 세프타지딤
Figure kpo00026
[표 1]
시험화합물의 최소 억제 농도(MIC,㎍/ml)
Figure kpo00027
a) CTZ : 세프라지딤(대조화합물)
표 1에서 나타나듯이, 본 발명의 Ⅰ-a 및 I-b화합물은 광범위 항생제로 널리 알려진 대조 약제 세프타지딤과 대부분의 표준 균주에 대해서 우수한 향균력을 나타내고 있는데, 특히 제 3세대 배타락탐 항생제의 약점으로 지적 되어온 그람 양성균에 대해서는 2~8배 이상의 우수한 결과를 보이고 있다.
이것은 본 발명의 Ⅰa 및 I b화합물의 항균 범위가 대조약제로 사용된 세프타지딤보다 더 광범위하며, 유용하다는 것을 시사하고 있다.
다음 실시예에서 본 화합물( I )을 제조하는 방법을 상세하게 설명한다.
[제조예 1]
4,6-디아미노-1-페닐-2(1H)-피리미딘티온의 합성
건조된 에틸알콜(100ml)에 금속나트륨(4.6g)을 가하고, 1시간 동안 가열 환류시킨 후, N-페닐티오우레아(9g)와 말로노니트릴(6.6g)을 가한다. 반응 용액을 72시간 동안 가열환류시킨 후 실온으로 냉각시키고, 농염산으로 중화하여 생성된 침전물을 여과하고, 물(20ml)과 에틸알콜(50ml)로 세척한 후, 건조시켜 미황색의 고체 표제 화합물(4.7g)을 얻는다.
NMR : (δ, 아세톤 d-6)
5.48(s, 1H), 5.90(bs, 2H), 6.52(bs,2H), 6.80~7.70(m,5H)
[제조예 2]
1-(4-클로로페닐)-4,6-디아미노-2(1H)-피리미딘티온의 합성
N-(4-클로로페닐)티오우레아와 말로노니트릴을 제조예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR : (δ, DMSO d-6)
5.31(s, 1H), 6.38(bs, 2H), 6.87(bs, 2H), 7.18(d, 2H), 7.55(d,1H)
[제조예 3]
4,6-디아미노-1-(2,4-디메틸페닐)-2(1H)-피리미딘티온의 합성
N-(2,4-디메틸페닐)티오우레아와 말로노니트릴을 제조예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR : (δ,아세톤 d-6)
2.08(s, 3H), 2.30(s, 3H), 5.58(s, 1H), 5.91(bs, 2H), 6.80~7.20(m,5H)
[제조예 4]
4,6-디아미노-1-(2,6-디메톡시메틸)-2(1H)-피리미딘티온의 합성
N-(2,6-디메톡시페닐)티오우레아와 말로노니트릴을 제조예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR : (δ, 아세톤 d-6)
3.60(s, 6H), 5.39(s, 1H), 5.83(bs, 2H), 6.44(bs, 2H), 6.64~7.08(m,3H)
[제조예 5]
4,6-디아미노-1-(4-히드록시페닐)-2(1H)-피리미딘티온의 합성
N-(4-히드록시페닐)티오우레아와 말로노니트릴을 제조예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR : (δ, DMSO d-6)
5.30(s, 1H), 6.19(bs, 2H), 6.76(bs, 2H), 6.84(s, 4H), 9.78(bs,1H)
[실시예 1]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산의 디히드로클로라이드 (500mg)을 증류수(10ml)에 녹이고, 제조예 1에서 얻은 4,6-디아미노-1-페닐-2(1H)-피리미딘티온(200mg)과 요오드화 칼륨(1.2g)을 가한다. 반응용액을 중탄산나트륨 수용액으로 pH 7.3~7.5로 조절하면서, 70℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고 불용성물질을 여과한다. 여액을 pH 4로 조절하고 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 아세토니트릴 : 증류수(4 : 1) 혼합용매를 용출액으로 하여 실리카겔에서 크로마토그래피하여 미황색 고체인 표제 화합물(150mg)을 얻는다.
NMR(δ, D2O+NaHCO3)
1.44(s, 6H), 3.41(ABq, 2H), 4.32(ABq,2H), 5.11(d,1H), 5.66(s,1H), 5.71(d,1H), 6.92(s,1H), 7.3~7.75(m,5H)
[실시예 2]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-(4-클로로페닐)-4,6-피리미디니움-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산과 제조예 2에서 얻은 1-(4-클로로페닐)-4,6-디아미노-2(1H)-피리미딘티온을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(δ, D2O+NaHCO3)
1.43(s,6H), 3.42(ABq,2H), 4.35(ABq,2H), 5.08(d,1H), 5.64(s,1H), 5.66(d,1H), 6.84(s,1H), 7.26~7.62(m,4H)
[실시예 3]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산과 제조예 1에서 얻은 4,6-디아미노-1-페닐-2(1H)-피리미딘티온을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(δ, D2O+NaHCO3)
3.48(ABq,2H), 4.42(ABq,2H), 4.59(s,2H), 5.08(d,1H), 5.69(s,1H), 5.71(d,1H), 6.96(s,1H), 7.41~7.82(m,5H)
[실시예 4]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시에트-1-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산과 제조예 1에서 얻은 4,6-디아미노-1-페닐-2(1H)-피리미딘티온을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(δ, D2O+NaHCO3)
1.48(d,3H), 3.48(ABq,2H), 4.49(ABq,2H), 5.16(d,1H), 5.76(s,1H), 5.79(d,1H), 6.97(s,1H), 7.48~7.83(m,5H)
[실시예 5]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산과 제조예 1에서 얻은 4,6-디아미노-1-페닐-2(1H)-피리미딘티온을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(δ, D2O+아세톤 d-6))
1.28(t,3H), 3.52(ABq,2H), 4.20(q,2H), 4.31(ABq,2H), 5.16(d,1H), 5.76(d,1H), 5.81(d,1H), 6.88(s,1H), 7.48~7.82(m,5H)
[실시예 6]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(4-클로로페닐)-4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산과 제조예 2에서 얻은 1-(4-클로로페닐)-4,6-디아미노-2(1H)-피리미딘티온을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR : (δ, D2O+아세톤 d-6)
1.28(t,3H), 3.48(ABq,2H), 4.21(q,2H), 4.32(ABq,2H), 5.12(d,1H), 5.73(s,1H), 5.80(d,1H), 6.87(s,1H), 7.52~7.79(m,4H)
[실시예 7]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[4,6-디아미노-1-(3,4-디메틸페닐)-피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산과 제조예 3에서 얻은 4,6-디아미노-1-(2,4-디메틸페닐)-2(1H)-피리미딘티온을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(δ, D2O+아세톤 d-6))
1.44(s,6H), 2.02(s,3H), 2.34(s,3H), 3.36(ABq,2H), 4.27(ABq,2H), 5.06(d,1H), 5.68(s,1H), 5.71(d,1H), 6.88(s,1H), 7.08~7.35(m,3H)
[실시예 8]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-(2,4-디메틸페닐)-피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산과 제조예 3에서 얻은 4,6-디아미노-1-(2,4-디메틸페닐)-2(1H)-피리미딘티온을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(δ, D2O+아세톤 d-6))
1.29(t,3H), 2.12(s,3H), 2.40(s,3H), 3.51(ABq,2H), 4.21(q,2H), 4.36 (ABq,2H), 5.09(d,1H), 5.76(s,1H), 5.81(d,1H), 6.90(s,1H), 7.23~7.41(m,3H)
[실시예 9]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[4,6-디아미노-1-(2,6-디메톡시페닐)-피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산과 제조예 4에서 얻은 4,6-디아미노-1-(2,6-디메톡시페닐)-2(1H)-피리미딘티온을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(δ, D2O+아세톤 d-6))
1.46(s,6H), 3.40(ABq,2H), 3.79(s,6H), 4.29(ABq,2H), 5.12(d,1H), 5.67(s,1H), 5.76(d,1H), 6.95(s,1H), 7.04~7.28(m,3H)
[실시예 10]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[4,6-디아미노-1-(4-히드록시페닐)-피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산과 제조예 5에서 얻은 4,6-디아미노-1-(4-히드록시페닐)-2(1H)-피리미딘티온을 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
NMR(δ, D2O+아세톤 d-6))
1.47(s,6H), 3.39(ABq,2H), 4.27(ABq,2H), 5.06(d,1H), 5.64(s,1H), 5.74(d,1H), 6.91(s,1H), 6.90~7.32(m,4H)

Claims (19)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물.
    Figure kpo00028
    상기식에서, R1은 C1~4알킬기, C3~4알케닐기, C3~4알키닐기 또는 -C(Ra)(Rb)CO2H이며, 여기에서, R1이 -C(Ra)(Rb)CO2H일때, Ra, Rb는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1~4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3~7시클로알킬기를 나타낸다. R2, R3, R4, R5, R6는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, 염소, 메틸, 메톡시, 카르복실, 아미노 또는 히드록시기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-(4-히드록시페닐)-4,6-디아미노피리미디니움-2-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시에트 -1-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-페닐피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-에톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(4-클로로페닐)-4,6-디아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-(3,4-디메틸페닐)-피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-에톡시이미노)아세트아미도]-3-[4,6-디아미노-1-(2,4-디메틸페닐)-피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[4,6-디아미노-1-(2,6-디메톡시페닐)-피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-(4-클로로페닐)-피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  12. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매존재하에서 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    Figure kpo00031
    상기식에서, R1은 C1~4알킬기, C3~4알케닐기, C3~4알키닐기 또는 -C(Ra)(Rb)CO2이다. 여기에서, R1이 -C(Ra)(Rb)CO2H일때, Ra, Rb는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1~4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3~7시클로알킬기를 나태낸다. R2, R3, R4, R5, R6는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각가 수소, 염소, 메틸, 메톡시, 카르복실, 아미노 또는 히드록시기를 나타낸다. n은 0이나 1이고, R9는 C1~4알킬기, C3~4알케닐기, C3~4알키닐기 또는 -C(Ra)(Rb)CO2(Rc)기이다, Ra, Rb는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C1~4알킬기를 나타내거나, Ra및 Rb는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3~7시클로알킬기를 나태내며, Rc는 수소 또는 카르복실기이다. R7는 수소 또는 아미노보호이며, R8는 수소 또는 카르복실보호기이다. L은 이탈기로서 예를 들면 염소, 불소등의 할로겐, 아세톡시등의 (저급)알카노일옥시기, 메탄술포닐옥시등의 (저급)알칸술포닐옥시, 파라톨루엔술포닐옥시 등의 아레네술포닐옥시 또는 알콕시카르보닐옥시 등이있다.
  13. 제12항에 있어서, 사용되는 용매는 물 또는 물과 수혼화성용매의 혼합수용액임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 수혼화성 용매는 아세토니트릴, 아세톤임을 특징으로 하는 방법
  15. 제12항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 사용량은 일반식(II)의 화합물을 기준으로 1 내지 2당량임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 반응용매의 pH는 5~8임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 반응을 안정화제 존재하에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 안정화제는 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 브로모나트륨, 브로모칼륨 또는 칼륨티오티아네이트 중에서 1종 또는 1종 이상이 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  19. 제12항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키기 전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S-옥사이드를 환원함을 특징으로 하는 방법.
KR1019890010755A 1989-05-11 1989-07-28 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 KR910008376B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019890010755A KR910008376B1 (ko) 1989-07-28 1989-07-28 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
US07/494,163 US5202315A (en) 1989-05-11 1990-03-15 Cephalosporin compounds
EP90305079A EP0397511B1 (en) 1989-05-11 1990-05-11 Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
AT90305079T ATE142213T1 (de) 1989-05-11 1990-05-11 Cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
JP2122851A JPH0730086B2 (ja) 1989-05-11 1990-05-11 新規のセファロスポリン化合物およびその製造方法
DE69028342T DE69028342T2 (de) 1989-05-11 1990-05-11 Cephalosporinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019890010755A KR910008376B1 (ko) 1989-07-28 1989-07-28 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910002870A KR910002870A (ko) 1991-02-26
KR910008376B1 true KR910008376B1 (ko) 1991-10-12

Family

ID=19288514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019890010755A KR910008376B1 (ko) 1989-05-11 1989-07-28 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR910008376B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR910002870A (ko) 1991-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5202315A (en) Cephalosporin compounds
US4971962A (en) Cephalosporin compounds
US5281589A (en) 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
KR930007264B1 (ko) 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법
US5541175A (en) Cephalosporin antibiotics
KR970010069B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
US4694001A (en) β-lactam compound and a pharmaceutical composition containing the same
JP2533711B2 (ja) 新規なセファロスポリン化合物およびその製法
US5593985A (en) Cephalosporin compounds
US4132789A (en) 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-sulfoacetamido]cephalosporins and antibacterial compositions containing them
KR910008376B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR100257129B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR920002848B1 (ko) 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법
US5605895A (en) Cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof
KR910007980B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR910008375B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR910008374B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR930010629B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
KR920002868B1 (ko) 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법
KR0154901B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(v)
KR930010628B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
KR100377559B1 (ko) 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
KR970005895B1 (ko) 신규한 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR0154903B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(i)
KR0136053B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060915

Year of fee payment: 16

LAPS Lapse due to unpaid annual fee