KR100257129B1 - 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항생제로서 유용한 하기 일반식(I)로 표시된느 신규의 세팔로스포린 화합물. 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들 이성질체.
상기식에서,
R1은 수소 도는 아미노 보호기를 나타내고;
R2및 R3는 각각 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 도는 히드복시기 보호기를 나타내거나 R2와 R3가 함께 고리행 디올 보호기를 형성할 수 있고;
R4및 R5은 각각 수소 또는 카토복실 보호기이고,
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 아미노기 또는 치환된 아미노기, 히드록시기 또는 알록시시, C1~C4알킬기, 카르복실기 또는 알콕시카르복실기를 나타내거나, R6및 R7은 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3~C7의 고리를 형성할 수 있으며;
Q는 =CH- 또는 =N-이다.

Description

신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
본 발명은 항생제로 유용한 신규 세팔로스포린 화합물, 보다 구체적으로는 7-β 위치에 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3, 4-치환된 벤질옥시이미노)아세트아미드기를 갖고 동시에 C-3 위치에 4-아미노-이치환된 피리미딜티오메틸기가 도입된 강력한 미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 향상된 약물동태학적 특성을 갖는 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르 수화물 및 용해화물과 이들의 이성질체 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 대한 질병을 치료하는데 널리 사용되며 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 여러 경우에 있어서 그람양성 및 그람음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3위치 또는 7 위치의 치환기에 따란 큰 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체내에서도 매우 안정한 항생제를 발견하려는 시도에 의해 지금까지 7-β 아실아미도기 및 세펨환의 3-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되어 왔다.
예를 들어 영국특허 제1,399,086호에는 다음 일반식(가)로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 설명되어 있다.
상기식에서, R1는 수소 또는 유기그룹이며, R2는 에테르화 1가 유기그룹으로 탄소를 통하여 산소까지 연결된 것이며, B는 -S- 또는이며, P는 유기그룹이다.
이들 화합물의 발명 이후에도 특히 그램 음성균에 대한 향상된 항균 특성을 갖는 항생제의 개발을 위한 많은 시도들이 이루어졌으며, 이런 시도들의 일환으로 영국 특허1,522,140호에는 다음 일반식(나)의 세팔로스포린 항생제[여기에서, 화합물은 syn-이성질체이거나 syn-이성질체를 적어도 90% 이상 함유하는 syn-및 anti-이성질체의 혼합물로서 존재한다]가 기술되어 있다.
상기식에서, R3은 푸릴 또는 티에닐기이고; R4는 C1-4알킬, C3-4시클로알킬, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이며, R5는 수소 또는 카바모일, 카르복실메틸, 설포닐 또는 메틸기이다.
이후 그람 음성균 뿐만 아니라 그람 양성균에도 향상된 항균 활성을 갖는 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 항생제를 개발하려는 수많은 시도들이 이루어졌고 결과적으로 일반식(나)의 유사구조를 갖는 많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되었다.
이러한 개발은 일반식 (나)의 세펨핵의 7-위치에 아실아미도기 및 C-3 위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러가지 변화를 유도하였다.
예를들어, 벨기에 왕국 특허 제852,427호에는 일반식 (가)중 R1이 2-아미노티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러가지의 유기기로 치환되고 옥시아미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카르복시기로 치환될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있으며, 이러한 화합물에 있어서 C-3 위치에 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.
물론 상기의 선행 특허문헌들에서 기술된 화합물들은 본 발명에서 기술하고 있는 화합물들과는 화학구조적으로 완전히 구별되어진다.
최근에는 광범위한 병원균에 대해 강한 활성을 나타낼 뿐아니라 β-탁타마제를 생성하는 일부 그람 음성균에 대해서도 강한 항균 활성을 보이는 화합물들의 개발에 많은 노력을 기울여왔으며, 이런 시도들의 일환으로 C-7위치에, 특히 R1이 2-아미노티아졸-4-일인 일반식 (가)의 화합물의 R2에 특정한 기를 도입시키려는 수많은 시도들이 이루어졌고, 이런 시도들에는 여러가지 복소환상기, 아릴 또는 알킬술포닐아실, 아릴, 아르알킬등이 포함되며 이런 노력의 결과로 R2가 α-카르복시-3, 4-치환된 벤질기인 세펨화합물들이 여러 광범위한 병원균에 강한 활성을 보인다는 사실을 발견하게 되었으며 이들 구조를 갖는 세펨 화합물들이 하기 PCT/JP86/00140호 및 유럽 특허출원 87312525.2호등 여러 특허에서 기술되어졌다.
즉 PCT/JP86/00140호에는 다음 일반식(다)의 세펨 화합물이 기술되어 졌다.
상기식에서, R6은 수소 또는 아미노 보호기이며, R7와 R8은 수소, 메틸기, 카르복실기, 보호된 카르복실 또는 산소원자를 나타내며, R9와 R10은 수소 또는 산소원자를 나타내고, R11은 수소 또는 카르복실 보호기이며, a, b 및 c는 각각 0 또는 1의 정수이고, X는 수소 또는 히드록실기 또는
라고 정의하고 있다.
상기 특허문헌에서는 7-β 위치에는 본 발명에서 기술하고 있는 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-치환된 벤질옥시아미노)아세트아미드기를 포함할 수 있도록 광범위하게 기술하고 있으며, C-3 위치에는 헤테로시클로티오메틸기 특히 티아졸로티오메틸, 티아디아졸로티오메틸 및 테트라졸로티오메틸기등을 기술하고 있으나, 본 발명의 핵심인 4-아미노-이치환된 피리미딜티오메틸기를 포함할 수 없다는 언급이나 제시는 전혀없다.
또한, 유럽 특허출원 제266060호에는 다음 일반식 (라)의 세펨화합물들에 대해 기술하고 있다.
상기식에서, R16은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고, R17및 R18은 각각 히드록시 또는 치환된 히드록시기 또는 R17와 R18은 함께 고리형으로 보호된 디올기를 나타내며, R19및 R20은 각각 수소 또는 카르복실 보호기이고, R20은 수소 또는 1-3개의 할로겐 원자에 치환된 C1-4알킬기를 나타내며, Z는또는이고, 점선은 2-세펨 또는 3-세펨 화합물을 나타낸다.
그러나, 상기 유럽 특허에서도 C3-위치에 도입된 치환기는 본 발명의 C-3 치환기하고는 상이하다.
한편, 유럽특허 제2714880.7호에는 다음 일반식 (마)로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 기술되어 있다.
상기식에서, R21은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 아실, 아릴술포닐, 알킬술포닐 또는 펩타이드 화학에서 일반적으로 사용되는 아미노 보호기이고, R22는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 아실, 아릴, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환상기이고, R23은 수소, 에스테르 또는 양이온이며, R24는 수소 또는 저급알킬옥시이고, X는 S, O, -CH2또는 -NH-이며, A는 수소, 치환 또는 비치환된 알케닐옥시, 할로겐 또는 -CH2Y(여기서 Y는 수소, 할로겐, 구핵성화합물의 잔기를 표시한다)이다.
상기 특허에서는 C-3 치환체를 기술하고 있는 A의 정의에서 특히 A가 -CH2Y로 표시될 때 Y의 정의로서 수많은 복소 환상기를 기술하고 있으며, 이들 중에는 본 발명에서의 C-3 치환체인 4-아미노-이치환된 피리미딜티오기를 포함할 수 있도록 광범위하게 기술하고 있다. 또한 C-7 치환체중의 일부를 기술하고 있는 R22의 일부 정의에서도 아르알킬이 포함되도록 정의하고 있으며 이들 아르알킬의 예들도 다음의 구조들을 제시하고 있다.
그러나, 상기 구조들도 본 발명에서의 핵심인 -α-카르복시-3, 4-치환된 벤질기와는 상이하다.
한편, 본 발명자들은 C-3 위치에 새로운 특정한 기를 도입하려는 수많은 시도들을 하여 왔으며, 그 결과로 -3 위치에 임의로 치환된 4-아미노-피리미딜(또는 피리미디니움)티오메틸기가 도입된 세펨 화합물들이 여러 병원균에서 뛰어난 항균 활성을 갖는다는 사실을 발견하고 이에 대해 이미 대한민국 특허 제47785호, 제4754호, 제47755호 및 제47756호등 다수의 특허를 획득한 바 있다.
따라서, 본 발명자들은 이러한 선행기술을 바탕으로 β-락타마제를 생성하는 그람 음성균을 포함하여 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균활성을 나타낼 뿐아니라 더욱 향상된 약물동태학적 특성을 갖는 세팔로스포린 화합물을 개발하기 위해 수많은 연구와 실험을 거듭한 결과, 7-β 위치에(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-치환된 벤질옥시이미노)아세트아미드기를 갖고 동시에 C-3 위치에 임의로 치환된 4-아미노피리미딜티오메틸기가 도입된 세팔로스포린 화합물들이 이들 목표에 부합된다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명이 목적은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체를 제공하는데 있다.
상기식에서, R1은 수소 또는 아미노보호기이고, R2와 R3는 각각 같거나 상이할 수 있으며 각각이 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내거나 R2와 R3가 고리형 디올 보호기를 형성할 수 있으며, R4및 R5는 각각 수소 또는 카르복실 보호기이고, R6및 R7은 각각 수소, 아미노기 또는 치환된 아미노기, 히드록시기 또는 알콕시, C1-4알킬기, 카르복실기 또는 알콕시 카르보닐기를 나타내거나, R6와 R7는 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-7의 고리를 형성할 수 있으며, Q는 CH 또는 N이다.
상기 일반식(Ⅰ)의 R1-R7에 대한 자세한 내용은 이후에 설명되지만, R1, R4및 R5의 가장 바람직한 예는 수소이며, R2및 R3는 각각 같거나 상이할 수 있으며 가장 바람직한 예로는 수소 또는 아세틸기이다. R6의 바람직한 예는 수소 또는 메틸기이고, R7의 바람직한 예는 수소 또는 아미노기이며, R6와 R7이 함께 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 이루는 고리의 바람직한 예는 시클로펜탄 또는 시클로헥산이다.
상기 일반식(Ⅰ)에서 3, 4-치환된 페닐기가 부착되어 있는 탄소는 비대칭 중심이며 이런 화합물들은 부분 입체 이성질체(diastereomer)를 형성하게 되며, 본 발명에는 이들 화합물 각각의 부분 입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 또한 본 발명의 화합물들은 토토머(tautomer)를 형성할 수 있으며 본 발명에는 이들 토토머도 포함된다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 기하 이성질체로서 그중에서 syn- 이성질체 또는 syn- 이성질체를 90% 이상 함유하는 syn- 및 anti- 이성질체의 혼합물도 포함되며, 또한 일반식(Ⅰ) 화합물의 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 아미노티아졸기는 이미노티아졸린기와 토토머를 형성할 수 있기 때문에 이와 같은 호변 이성질체도 본 발명의 범위에 포함되며,
Q가 N일 때 아미노티아졸기는 아미노티아디아졸린기와 토토머를 형성하며 이들 토토머들도 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과 같은 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조된다. 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성할 수도 있다. 이때, 사용되는 염기로는 알카리 금속 수산화물류(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리 토금속 수산화물류(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등과 같은 무기염기)와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 생리학적 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매존재하에 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S-옥사이드 [S→(0)m]를 환원시킴으로서 제조할 수 있다.
상기식에서, R1-R7및 Q는 각각 전술한 바와 같으며, L은 이탈기이고, m은 0 또는 1이다.
상기식에서, 아미노보호기인 R1는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예: 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬(예 : 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라히드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 시클로리덴 등과 같은 통상의 아미노 보호기를 말한다. 아미노 보호기로 적당한 아실은 지방족 및 방향족 또는 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C1-5의 저급알카노일(예: 포르밀, 아세틸 등), C2-6의 알콕시카르보닐(예: 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예 : 벤질옥시카르보닐 등)등을 들 수 있다. 상술한 아실은 1-3개의 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로 등과 같은 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노 보호기가 될 수 있다.
카르복실 보호기인 R4및 R5는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거가 되는 것이면 적당하며, 그의 예로는 (저급)알킬에스테르(예: 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르(예: 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알콕시 (저급)알킬에스테르(예: 메틸티오메틸에스테르 등), 할로(저급알킬에스테르(예: 2, 2, 2,-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예: 벤질에스테르 p-니트로벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.
히드록시 보호기인 R2및 R3는 아실기[예: 포밀기 또는 -CORa기(예로 아세틸기, 여기서 Ra는 C1-8의 알킬기)], 알콕시카르보닐기[예: -CO2Ra(Ra는 C1-8의 알킬기 )], 실릴기[예로 (C1-4알킬)실릴 (예로 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 )], 또는 보레이트[-B(ORb)] 또는 포스페이트 [-P(O)(ORb)2]기 (여기서 Rb는 C1-4알킬기)등이 있으며, R2및 R3가 함께 이룰 수 있는 고리형 디올 보호기는 C1-7의 알킬리덴디옥시 (예로, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시기), 1개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 알킬리덴디옥시(예로, 메톡시메틸렌디옥시, 디페닐메틸렌디옥시 또는 카르보닐디옥시), 고리형 보레이트기(예로 -OB(OH)O-), 고리형 포스페이트기 (예로 -OP(O)(OH)O-, 또는 OP(O)(ORb)O-, 여기서 Rb는 앞에서 언급한 것과 동일) 또는 디(C1-4알킬)실릴디옥시기 (예로 디미텔알킬디옥시)등이 있다.
본 명세서에서 사용된 "저급"이라는 용어는 다른 지시가 없는한, 탄소수 1-6개를 의미한다. 다만, 저급알케닐에서 "저급"이란 탄소수 2-6개를 의미한다.
상기의 아미노 보호기, 히드록시 보호기, 고리형 디올 보호기 및 카르복실 보호기는 가수분해, 환원등의 온화환 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 일반식(Ⅰ) 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다.
이탈기 L은 예를들면, 염소, 불소 및 요오도 등의 할로겐, 아세톡시 등의 (저급)알카노일옥시, 메탄술포닐옥시 등의(저급)알칸술포닐옥시, 파라톨루엔술포닐옥시 등의 아레네술포닐옥시 또는 알콕시카르보닐옥시이다.
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물의 구조에서 점선에 나타내는 의미는 일반식(Ⅱ)의 화합물이 단독으로서 다음 일반식(Ⅱ-a)의 화합물, 또는 일반식(Ⅱ-b)의 화합물 각각을 나타내거나 일반식(Ⅱ-a)의 화합물과 일반식(Ⅱ-b)의 화합물의 혼합물임을 의미한다.
상기식에서, R1-R5, O, m 및 L은 각각 전술한 바와 같다.
본 발명이 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다. 즉, 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시킨 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[반응식]
상기 반응식에서, R1-R5, O, m 및 L은 각각 전술한 바와같다.
상기 일반식(Ⅴ)의 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅴ)의 화합물이 단독으로서 다음 일반식(Ⅴ-a)의 화합물 또는 일반식(Ⅴ-b)의 화합물 각각을 나타내거나 일반식(Ⅴ-a)의 화합물과 일반식(Ⅴ-b)의 화합물의 혼합물임을 나타낸다.
일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(Ⅳ)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합산 무수물(바람직하게는 메틸클로로포르메이트, 메시틸렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔 술포닐 클로라이드 또는 클로로포스테이트와 형성되는 산무수물)또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디시클로헥실 카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 N-히드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르)등이 있다. 또한, 아실화 반응은 디시클로헥실 카보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 일반식(Ⅳ)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민(바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘)과 같은 유기염이나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드등과같은 종류의 용매이다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용성 상태로도 사용될 수 있다. 아실화 반응이 온도는 -50℃ 내지 50℃(바람직하게는 -30℃ 내지 20℃)정도이며, 일반식(Ⅳ)의 화합물의 아실화제는 일반식(Ⅴ)의 화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량(1.05 내지 1.2당량)을 사용할 수도 있다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물의 아미노 보호기나 산보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미노기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노 에테르화를 거쳐 가수분해하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용하여 수행한다.
한편, 본 발명에서 일반식(Ⅱ)의 화합물의 C-3 위치에 일반식(Ⅲ)의 화합물을 치환시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서 사용 가능한 유기용매로는 아세토니트릴 및 프로피온니트릴 같은 저급 알킬니트릴, 클로로메탄, 디클로로메탄 및 클로로포름 같은 저급 할로겐화 알칸, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 에틸에테르 등과 같은 에스테르류, 아세톤 등의 아미드류, 에틸아세테이트와 같은 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 벤젠같은 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 등이 있으며 이들 용매의 혼합 용매도 사용할 수 있다. 반응 온도는 -10℃ 내지 80℃(바람직하게는 20℃ 내지 40℃)가 적당하며, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대해 0.5~2당량, 바람직하게는 0.1 내지 1.1 당량을 사용할 수 있다.
상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러방법에 의해 원하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.
상술한 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 화합물은 여러가지 그람 양성 및 그람 음성군을 포함한 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼 및 보다 강력한 항균력 활성을 나타내며, 이 활성은 β-락타마제를 생성하는 많은 그람 음성균에도 적용되므로 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 대한 예방 및 치료용으로 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 일반식(β)의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제형화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조분말의 형태일 수도 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다. 원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 이 단위용량 형태가 일반식(Ⅰ) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500mg 함유하는 것이 좋다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 500 내지 5,000mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 하루 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 무독성 염(바람직하게는 알칼리 금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러가지 그람 양성 및 그람 음성균을 포함하는 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
본 발명에 따른 주요한 화합물의 예들을 아래에 정리하여 나타내었다.
[주요 화합물]
Ⅰ-1 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노피리미딘-2-일)티오메틸 -3-세펨-4-카르복실산
Ⅰ-2 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노-5-메틸피리미딘-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산
Ⅰ-3 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-아미노피리미딘-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산
Ⅰ-4 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-아미노-5, 6-시클로펜타피리미딘-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산
Ⅰ-5 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4, 5, 6-트리아미노피리미딘-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산
이하 제조예 및 실시예에 의해 본 발명을 더욱 설명하지만, 이들 실시예로 본 발명의 기술적인 범위가 제한되는 것은 아니다.
[제조예 1]
2-브로모-2-(3, 4, 0-이소프로필리덴디옥시페닐)아세트산 디페닐메틸 에스테르의 합성
(가). 2-(3, 4-디히드록시페닐)-2-히드록시-1, 1, 1-트리클로로에탄의 합성
1, 2-디히드록시벤젠 440g을 메틸렌디클로라이드 1L에 녹인 용액에 트리클로로아세트알데히드 1 수화물 1036g을 첨가한 후 반응액의 온도를 0℃로 냉각하고 트리에틸아민 102g을 천천히 적가하였다. 반응액의 온도를 상온으로 승온하여 약 20분간 교반한후 50℃까지 가열하고 이 온도를 유지하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류하여 에틸렌 디클로라이드를 제거한 잔사를 에틸아세테이트 4L에 녹이고 0.5N 염산수용액 2,400ml와 포화소금물 2L로 차례로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 표제 화합물 540g을 얻었다.
(나). α-트리클로로메틸-3, 4-이소프로필리덴디옥시 벤질알콜의 합성.
제조예 1의 (가)에서 합성한 2-(3, 4-디히드록시페닐)-2-히드록시-1, 1, 1-트리클로로에탄 515g을 벤젠 2.5L에 녹이고 여기에 2, 2-디메톡시프로판 305ml와 포스포러스 펜타옥사이드 2.84g을 가한후 가열 환류시켰다. 이때 반응은 Soxhlet 추출기를 설치한 반응 용기에서 실시했으며 추출관에 염화칼슘 600g을 채워 반응 부산물인 메탄올을 제거하였다. 2시간후 2, 2-디메톡시프로판 77ml를 첨가하고 3시간 더 환류시켰다. 반응이 완결된 후 반응액을 상온으로 냉각시키고 1N-탄산수소나트륨 수용액(500ml×4회)와 포화소금물(500ml×4회)로 차례로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 오일상의 표제화합물 220g을 얻었다.
(다). 2-(3, 4 -0-이소프로필리덴디옥시페닐)-2-히드록시 아세트산의 합성
수산화라튬 1 수화물 119.4g을 물 500ml에 녹인 다음 0℃로 냉각하고 여기에 제조예 1의 (나)에서 얻은 α-트리클로로메틸-3, 4-이소프로필리덴디옥시벤질알콜 201g과 디옥산 413ml를 가한후 상온에서 3일간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 얼음 240g을 넣고 6N-염산수용액 300ml와 얼음 120g을 가하여 30분간 교반한 다음 생성된 고체를 여과하고 물 1.8L와 클로로포름 700ml로 세척한 후 질소 하에서 건조하여 표제화합물 60g을 얻었다.
(라). 2-(3, 4, 0-이소프로필리덴디옥시페닐)-2-하이드록시 아세트산 디페닐메틸 에스테르의 합성
제조예 1의 (다)에서 얻은 2-(3, 4, 0-이소프로필리덴디옥시페닐)-2-히드록시 아세트산 50g을 아세톤 400ml에 녹이고 디에틸에테르에 녹인 1M 디페닐디아조메탄을 더 이상의 질소가 발생하지 않을 때까지 적가하였다. 적가가 끝난 후 20분간 더 교반하고 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제화합물 70g을 얻었다.
마. 2-브로모-2-(3, 4-이소프로필리덴디옥시페닐)아세트산 디페닐메틸 에스테르의 합성
제조예 1의 (라)에서 얻은 2-(3, 4, 0-이소프로필리덴디옥시페닐)-2-히드록시아세트산 디페닐메틸 에스테르 108g 디메틸포름아미드 1.3L에 녹인다음 반응액의 온도를 -60℃로 냉각하고 포스포러스트리브로마이드 187.4g을 첨가한 후 반응액의 온도를 -15℃까지 올린다음 20분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 에틸아세테이트 1L에 녹이고 포화소금물(1L×4회)로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하고 표제화합물 115.96g을 얻었다.
[제조예 2]
2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(α-디페닐에틸옥시카르보닐-3, 4-0-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)아세트산의 합성
(가). 2-(2-트리페닐메틸 아미노티아졸-4-일)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3, 4, 0-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)아세트산 알릴 에스테르의 합성
2-(2-트리페닐아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노 아세트산 알릴 에스테르 58.18g을 디메틸포름아미드 140ml에 녹인 용액에 탄산칼륨 61g과 요오드화칼륨 29.4g을 첨가하였다. 이 반응 용액을 0℃로 냉각하고 제조예 1의 (마)에서 얻은 2-브로모-2-(3, 4, 0-이소프로필리덴옥시페닐)아세트산 디페닐메틸 에스테르 80.16g을 디메틸포름아미드 60ml에 녹인 용액을 1시간동안 적가한 후 20분간 더 교반하였다.
반응이 완결된 후 가압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 에틸아세테이트 2L에 녹이고 포화소금물(400ml×6회)로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 분리 정제하여 표제화합물 89g을 얻었다.
(나). 2-(2-트리페닐메틸 아미노티아졸-4-일)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3, 4, 0-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)아세트산의 합성
제조예 2의 (가)에서 얻은 2-(2-트리페닐메틸 아미노티아졸-4- 일)-2-(α -디페닐메틸옥시카르보닐-3, 4, 0-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)아세트산 알릴 에스테르 60g을 메틸렌클로라이드 500ml에 녹인 용액에 포타슘, 2-에틸헥사노에이트 14.5g과 트리페닐포스핀 3.75g 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.6g을 첨가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 포화소금물 (50m×13회)로세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제화합물 50g을 얻었다.
[제조예 3]
파라메톡시벤질, 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(α-디페닐옥시카르보닐-3, 4, 0-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
파라메톡시벤질, 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복시레이트 36g을 메틸렌클로라이드 950ml에 현탁시킨 용액에 피리딘 28.1g을 넣어 완전한 용액이 될때까지 교반한 다음 반응액이 온도를 -20℃로 냉각하고 제조예 1의 (나)에서 합성한 2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-(α-디페닐옥시카르보닐-3, 4, 0-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)아세트산 50.09g을 넣은후 5분간 교반하고 포스포러스옥시클로라이드 13.62g을 첨가한 후 30분간 더 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 포화소금물(400m×13회)로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 제거하여 얻은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 거품 형태의 고체인 표제화합물 70g을 얻었다.
이하 실시예 1 및 실시예 2의 각 실시예 화합물들은 7β-위치의 디히드록시 벤질기가 부착되어 있는 비대칭탄소의 입체적 형태에 따라서 2종류의 부분 입체이성질체 (R 및 S형 이성질체)가 존재하며 μ-Bondapak C18 Steel Column을 사용한 고압액체 크로마토그래피 상에서 0.5% 아세트산을 포함한 25% 메탄올 수용액을 용출액으로 하였을때 머무름 시간(Retention Time)이 짧은 이성질체에는 각 화합물 번호뒤에 'a'를 붙이고, 머무름 시간이 긴것은 'b'를 붙여서 표기하였다.
[실시예 1]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노피리미딘-2-일)티오메틸-3-세펨 -4-카르복실산(Ⅰ-1a 및 Ⅰ-1b)의 합성
제조예 3에서 합성한 화합물(3) 5.0g을 디메틸포름아미드 20ml에 녹이고 여기에 4, 6-디아미노피리미딘-2-티올 1.84g을 가한후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 증류수 200ml 및 에틸아세테이트 200ml를 가하여 잘 흔들어 섞고 층분리를 하여 얻은 유기층을 포화소금물 200ml로 3회 세척한 다음 무수황산마그네슘 50g으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 농축액을 교반되고 있는 디에틸에테르 300ml에천천히 적가하여 고체화시킨 다음 여과하여 얻은 고체를 디에틸에테르 200ml를 사용하여 세척한 다음 건조하여 백색분말의 고체 4.62g을 얻었다. 여기서 얻은 고체 4.62g을 아니솔 15ml에 녹이고 반응액의 온도를 0℃~4℃로 냉각한 다음, 트리플루오로아세트산 30ml를 천천히 적가하고 반응액의 온도를 상온으로 올리고 1시간 더 교반하였다. 반응이 끝난 후 반응액의 온도를 -10℃내지 15℃로 냉각하고 디에틸에테르 180ml를 천천히 적가하여 고체화시킨후 생성된 고체를 여과하여 얻고 아세톤 150ml와 디에틸에테르 150ml로 차례로 세척한 후 건조하여 미백색고체 2.25g을 얻었다. 여기서 얻은 고체 2.25g을 5% 메탄올 수용액을 용출액으로한 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 19mm×30mm)를 사용하여 각각의 부분입체이성질체를 분리하여 백색 고체인 표제 화합물 Ⅰ-1a 및 Ⅰ-1b를 각각 460mg, 457mg얻었다.
[실시예 2]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노-5-메틸피리미딘-2-일)티오메틸 -3-세펨-4-카르복실산(Ⅰ-2a 및Ⅰ-2b)의 합성
제조예 3에서 합성한 화합물(3) 5.0g을 디메틸포름아미드 20ml에 녹이고 실시예 1에서 사용한 4, 6-디아미노피리미딘-2-티올 대신에 4, 6-디아미노-5-메틸피리미딘-2-티올 1.99g을 넣은 다음 실시예 1과 유사하게 실시하여 백색고체인 표제화합물 Ⅰ-2a 및 Ⅰ-2b을 각각 445mg, 443mg얻었다.
[실시예 3]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-아미노-피리미딘-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(Ⅰ-2a 및Ⅰ-2b)의 합성
제조예 3에서 합성한 화합물(3) 5.0g을 디메틸포름아미드 20ml에 녹이고 실시예 1에서 사용한 4, 6-디아미노피리미딘-2-티올 대신에 4-아미노-피리미딘-2-티올 1.72g을 넣은 다음 실시예 1과 유사하게 실시하여 백색고체인 표제화합물 Ⅰ-3a 및 Ⅰ-3b을 각각 450mg, 454mg얻었다.
[실시예 4]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-아미노-5, 6-시클로펜타피리미딘-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(Ⅰ-2a 및Ⅰ-2b)의 합성
제조예 3에서 합성한 화합물(3) 5.0g을 디메틸포름아미드 20ml에 녹이고 실시예 1에서 사용한 4, 6-디아미노피리미딘-2-티올 대신에 4-아미노-5, 6-시클로펜타피리미딘-2-티올 2.23g을 넣고 이하 실시예 1과 유사하게 실시하여 백색고체인 표제화합물 Ⅰ-4a 및 Ⅰ-4b을 각각 438mg, 441mg 얻었다.
[실시예 5]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4, 5, 6-트리아미노피리미딘-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(Ⅰ-2a 및Ⅰ-2b)의 합성
제조예 3에서 얻은 화합물(3) 5.0g을 디메틸포름아미드 20ml에 녹이고 실시예 1에서 사용한 4, 6-디아미노피리미딘-2-티올 대신에 4, 5, 6-트리아미노피리미딘-2-티올 2g을 넣고 이하 실시예 1과 유사하게 실시하여 백색고체인 표제화합물 Ⅰ-5a 및 Ⅰ-5b을 각각 510mg, 520mg얻었다.
본 발명에 다른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물 세프타지딤(ceftazidime)을 대조 약제로 하여 표준균주, 임상학적으로 분리된 균주, 일부 항생제에 내성을 갖는 균주 및 β-락타마제를 생성하는 균주를 시험균주로 하여 이들 균주들에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하고 동시에 쥐에 대한 약물동태학적 변수값을 구하여 평가하였다. 즉, 최소억제농도는 시험 화합물들을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-흰톤아가(Muller-Hinton Agar) 배지에 분산시킨 다음 ml당 107CFU(Colony Forming Unit)를 갖는 시험균주를 2ul 씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과는 표 1에 나타내었다.
쥐에 대한 약물동태학적 변수값은 무게가 230±10g 정도되는 SD rat(♂)를 사용하여 구하였다. 즉 시료는 4~5마리의 실험쥐에 대하여 20mg/kg의 용량으로 대뇌정맥을 통하여 투여하였으며, 투여후 1, 2.5, 5, 10, 20, 40, 60, 120, 180 분 후에 대퇴 동맥을 통해 혈액을 채취하여 생물학적 정량분석(Agar Well Method)에 의하여 혈중농도를 구하였고 이로부터 계산된 약물동태학적 변수값들은 표 2에 나타내었다
[표 1]
[표 2]

Claims (4)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규의 세팔로스포린 화합물, 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르.
    상기식에서, R1은 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 아르C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 테트라히드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 시클로리덴, 또는 실란, 보론 또는 인화합물과 아미노기의 반응생성물을 나타내고; R2및 R3는 각각 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소, 아실기, 알콕시카르보닐기, 실릴기, 보레이트기, 또는 포스페이트기를 나타내거나, R2와 R3가 함께 C1-7의 알킬리덴디옥시기, 1개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 알킬리덴디옥시기, 고리형 보레이트기, 고리형 포스페이트기, 또는 디(C1-4알킬)실릴디옥시기를 형성할 수 있고; R4및 R5은 각각 수소, C1-6알킬에스테르, C2-6알케닐에스테르, C1-6알콕시 C1-6알킬에스테르, 할로 C1-6알킬에스테르, 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르, 또는 실릴에스테르를 나타내며; R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 아미노기 또는 치환된 아미노기, 히드록시기 또는 알콕시기, C1~C4알킬기, 카르복실기 또는 알콕시카르복실기를 나타내거나, R6및 R7은 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C3~C7의 고리를 형성할 수 있고; Q는 =CH- 또는 =N-이다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R4및 R가 각각 동시에 수소원자이고, R2및 R3가 각각 같거나 상이하며 수소 또는 아세틸기이며, R6가 수소 또는 메틸기이고, R7이 수소 또는 아미노기이거나, R6와 R7이 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C5-6의 고리를 형성함을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 일반식(Ⅰ)의 화합물
    7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노피리미딘-2-일)티오메틸-3-세뎀 -4-카르복실산; 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4, 6-디아미노-5-메틸피리미딘-2-일)티오메틸-3-세뎀-4-카르복실산; 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2 -(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-아미노피리미딘-2-일)티오메틸-3-세뎀-4-카르복실산; 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-(α-카르복실-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-아미노 -5,6-시클로펜타피리미딘-2-일)티오메틸-3-세뎀-4-카르복실산; 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3, 4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4, 5, 6-트리아미노피리미딘-2-일)티오메틸-3-세뎀-4-카르복실산.
  4. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매의 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 반응전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거하거나, S- 옥사이드[S-〉(0)m]을 환원시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 약제학적 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적 가수분해 가능한 그의 에스테르의 제조방법.
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 Q는 각각 제1항에서 정의된 바와 같으며, L은 이탈기이고, m은 0 또는 1이다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100377137B1 (ko) * 1997-08-14 2003-08-19 주식회사 엘지생명과학 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제
GB9806739D0 (en) * 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
KR100392409B1 (ko) * 2000-03-20 2003-07-22 한미정밀화학주식회사 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법
DE10163239A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-10 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Imidazolidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie enthaltendes Medikament
DE102005028862A1 (de) * 2005-06-22 2007-01-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CN107641119B (zh) * 2016-07-21 2019-11-08 中国科学院上海药物研究所 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4840945A (en) * 1985-04-01 1989-06-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
JPS63132893A (ja) * 1986-11-25 1988-06-04 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤
US5202315A (en) * 1989-05-11 1993-04-13 Lucky, Ltd. Cephalosporin compounds
KR930007264B1 (ko) * 1990-08-17 1993-08-04 주식회사 럭키 신규한 세팔로스포린 화합물과 그의 제조방법
US5234920A (en) * 1990-08-23 1993-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
EP0508375A3 (en) * 1991-04-12 1992-12-09 Lucky Ltd. Novel cephalosporin compounds and processes for preparation thereof
FR2678273B1 (fr) * 1991-06-25 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, et les nouveaux intermediaires obtenus.

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