KR100257130B1 - 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(1)의 세팔포스포린 화합물, 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물 및 이들의 이성질체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서
R1은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고.
R2및 R3는 각각 같거나 상이한 수소 또는 하이드록시기 보호기를 나타내거나, R2및 R3가 함께 고리형 디올 보호기를 형성할 수 있고,
R4는 수소 또는 카르복실 보호기이며,
R5, R6및 R7은 각각이 수소, 아미노 또는 치환돈 아미노, 하이드록시기 또는 알콕시.
C1-4알킬, 카르복실 또는 알콕시 카르보닐을 나타내고, 단 R5및 R6은 함께 그들이 부착되어 잇는 탄소와 함께 C3-7의 고리를 형성할 수 있으며,
Q는 CH 또는 N이다.

Description

신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
본 발명은 항생제로 유용한 신규 세팔로스포린 화합물에 관한 것이다.
보다 구체적으로는 7β- 위치에 (Z)-2-(2-아미노티아졸(또는 아미노티아디아졸)-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-치환된 벤질옥시이미노)아세트아미드기를 갖고 동시에 C-3 위치에 3위치 치환된 프로페닐기가 도입된 세펨화합물 즉 프로페닐기의 3 위치에 4-아미노-삼치환된 피리미디늄기가 치환된 강력한 미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 향상된 약물동태학적 특성을 갖는 다음 일반식(I)의 구조의 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체, 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 대한 질병을 치료하는데 널리 사용되며 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의한 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다.
여러 경우에 있어서 그람양성 및 그람음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3위치 또는 7 위치의 치환기에 따라 큰 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다.
따라서, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 의해 생성되는 β-락타마제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체내에서도 매우 안정한 항생제를 발견하려는 시도에 의해 지금까지 7 β-아실아미도기 및 세펨환의 3-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되어 왔다.
예를들어 영국특허 제 1,399,086 호에는 다음 일반식 (가)로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 설명되어 있다.
상기식에서, R11는 수소 또는 유기그룹이며, R12는 에테르화 1가 유기그룹으로 탄소를 통하여 산소까지 연결된 것이며, B는 -S- 또는 〉S →0 및, P는 유긱룹이다.
이들 화합물의 발명 이후 특히 그람 음성균에 대한 향상된 향균 특성을 갖는 항생제의 개발을 위한 많은 시도들이 이루어 졌으며 이런 시도들의 일환으로 영국특허 1,522,140 호에는 다음 일반식 (나)의 세팔로스포린 항생제 [여기에서, 화합물은 syn- 이성질체이거나 syn- 이성질체를 적어도 90% 이상 함유하는 syn- 및 anti- 이성질체의 혼합물로서 존재한다]가 기술되어 있다.
상기식에서, R13은 푸릴 또는 티에닐기이고; R14는 C1-4알킬, C3-4시클로알킬, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이다.
R15는 수소 또는 카바모일, 카르복실메틸, 설포닐 또는 메틸기이다.
이후 그람 음성균 뿐만아니라 그람 양성균에도 향상된 향균 활성을 갖고 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 항생제를 개발하려는 수많은 시도들이 이루어졌고 결과적으로 일반식 (나)의 유사구조를 갖는 많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되었다.
이 개발은 일반식 (나)의 세펨핵의 7-위치에 아실아미드기 및 C-3 위치에 특정한 기를 도입시키는등 여러가지 변화를 유도하였다.
예를들어, 벨기에 왕국 특허 제 852,427 호에는 일반식 (가)중 R11이 2-아미노티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러가지의 유기기로 치환되고 옥시아미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카르복시기로 치환될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있으며 이러한 화합물에 있어서 C-3 위치에 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상티오메틸기 등이다.
물론 상기의 특허들에서 기술된 화합물들은 본 발명에 따르는 화합물들과는 그 구조에 있어서 완전히 구별 된다.
최근에는 광범위한 병원균에 대해 강한 활성을 나타낼 뿐아니라 β-락타미제를 생성하는 일부 그람 음성균에 대해서도 강한 항균 활성을 나타내는 화합물들의 개발에 많은 노력을 기울여왔으며 이런 시도들이 일환으로 C-7 위치에, 특히 R11이 2-아미노티아졸-4-일인 일반식 (가)의 화합물의 R12에 특정한 기를 도입시키려는 수많은 시도들이 이루어졌고 이런 시도들에는 여러가지 복소환상기, 아릴 또는 알킬술포닐아실, 아릴, 아르알킬등이 포함된다. 이런 노력의 결과로 R12가 α-카르복시-3,4-치환된 벤질기인 세펨화합물들이 여러 광범위한 병원균에 강한 활성을 보인다는 사실을 발견하게 되었으며 이들 구조를 갖는 세펨 화합물들이 하기 PCT/JP86/00140호 및 유럽 특허출원 87312525.2호등 여러 특허에서 기술되어 있다.
즉 PCT/JP86/00140 호에는 다음 일반식 (다)의 세펨 화합물이 기술되어 있다.
상기식에서, R16은 수소 또는 아미노 보호기이며, R17와 R18은 수소, 메틸기, 카르복실기, 보호된 카르복실 또는 산소원자를 나타내며, R19와 R20은 수소 또는 산소원자를 나타내고, R21은 수소 또는 카르복실 보호기이며, a,b, 및 c는 0 또는 1 의 정수이고, X는 수소 또는 하이드록실기 또는
라고 정의하고 있다.
상기 특허에서는 7β-위치에는 본 발명에서 기술하고 있는 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3,4-치환된 벤질옥시이미노)아세트아미드기를 포함할 수 있도록 광범위하게 기술하고 있으나, C-3 위치를 기술하고 있는 -CH2Y는 Y 중의 헤테로원소(-S, 또는 N)가 메틸렌기를 통하여 세펨핵의 3-위치에 연결되어 있어서 본 발명에서 처럼 프로페닐기를 통해 연결된 구조와는 상이하다. 더우기 상기 특허중의 Y는 일부 치환된 피리딘기를 기술하고 있으나 본 발명에서 기술하고 있는 치환된 피리미딘기에 대한 제시나 언급은 전혀없다.
또한, 유럽 특허출원 87308525.2 호에는 다음 일반식 (라)의 세펨화합물들에 대해 기술하고 있다.
상기식에서, R26은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고, R27및 R28은 하이드록시 또는 치환된 하이드록시기, 또는 R27와 R28은 함께 고리형으로 보호된 디올기를 나타내며, R29및 R30은 수소 또는 카르복실 보호기이고, R31은 수소 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자에 치환된 C1-4알킬기를 나타내며, Z는 〉S 또는 〉S→ 이고, 점선은 2-세펨 또는 3-세펨 화합물을 나타낸다.
그러나, 상기 유럽 특허에서 C-3 위치에 도입된 치환기는 본 발명의 C-3 치환기와는 상이하다.
한편, 유렵특허 제 264,091 호에는 다음 일반식 (마)의 구조를 갖는 세펨 화합물들에 대해 기술하고 잇다.
상기식에서, R32는 플루오르가 치환된 저급알킬기 또는 시아노기가 치환된 저급 알킬기를 나타내고, A는 고리형 또는 비고리형 암모니오기를 나타낸다.
상기 특허에서도 A의 예로 몇가지 고리형 암모니오기를 제시하고 있으나 본 발명에서 기술하고 있는 피리미딜기에 대한 언급이나 제시는 전혀 없으며 7-β 치환제 구조 역시 본 발명의 화합물하고는 상이하다.
본 발명자들은, 이러한 선행기술을 바탕으로 β-락타마제를 생성하는 그람 음성균을 포함하며 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균활성을 나타낼 뿐아니라 더욱 향상된 약물동태학적 특성을 갖는 세팔로스포린 화합물을 개발하려는 거듭된 노력을 한 결과로 7-β 위치에 (Z)-2-(2-아미노티아졸(또는 아미노티아디아졸)-4-일)-2-(α-카르복실-3,4-치환된 벤질옥시이미노)아세트아미드기를 갖고, 동시에 C-3 위치에 임의로 치환된 피리미디노프로페닐기가 도입된 세팔로스포린 화합물들이 이들 목표에 부합된다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 다음 일반식(I)의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체를 제공하는데 있다.
상기식에서, R1은 수소 또는 아미노보호기이고, R2및 R3는 각각 같거나 상이한 수소 또는 하이드록시 보호기를 나타내거나, R2및 R3가 함께 고리형 디올 보호기를 형성할 수 있고, R4는 수소 또는 카르복실 보호기이며, R5, R6및 R7은 각각이 수소, 아미노 또는 치환된 아미노, 하이드록시 또는 알콕시, C1-4알킬, 카르복실 또는 알콕시 카르보닐기를 나타내고, R5및 R6는 함께 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-7의 고리를 형성할 수 있으며, Q는 CH 또는 N이다.
상기식의 R1내지 R7에 대한 자세한 기술은 하기 발명의 상세한 부분에 보다 상세히 기술되어져 있으며 R1및 R4의 가장 바람직한 예는 수소이며 R2및 R3는 각각 같거나 상이할 수 있으며 가장 바람직한 예로는 수소 또는 아세틸기이다. R5의 바람직한 예는 수소 또는 아미노기이고, R6및 R7의 바람직한 예는 각각 독립적으로 수소, 아미노기 또는 메틸기이며, R5와 R6가 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 이룰수 있는 고리의 바람직한 예는 시클로펜탄 또는 시클로헥산이다.
상기식에서, 3,4-치환된 페닐기가 부착되어 있는 탄소는 비대칭 중심이며 이런 화합물들은 부분 입체 이성질체(diastereomer)를 형성하게 되며, 본 발명에는 이들 화합물 각각의 부분 입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 또한 본 발명의 화합물들은 호변이성질체(tautomer)를 형성할 수 있으며 본 발명에는 이들 호변이성질체도 포함된다. 또한 C-3 치환체의 일부인 프로페닐기 중의 이중 결합의 기하학적 형태에 따라 cis- 및 trans- 기하 이성질체가 존재하며 본 발명에서는 이들 각 기하이성질체 및 이들의 혼합물도 포함된다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 기하 이성질체로서 그중에는 syn- 이성질체 또는 syn- 이성질체를 90% 이상 함유하는 syn- 및 anti- 이성질체의 혼합물도 포함되고, 또한 일반식(I) 화합물의 수하물 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 일반식(I)의 화합물에서 Q 가 CH 일때 아미노티아졸기는 이미노티아졸린기와 호변이성질체를 형성할 수 있기 때문에 이와 같은 호변 이성질체도 본 발명의 범위에 포함되며,
Q 가 N 일때 아미노티아디아졸기는 이미노티아디아졸린기와 호변이성질체를 형성하며 이들 호변이성질체들도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한 C-3 치환체의 일부인 프로페닐기의 이중결합의 기하학적 형태에 따라 다음과 같은 cis- 및 trans- 이성질체가 존재한다.
본 발명에서는 이들 각각의 기하이성질체 및 이들의 혼합물도 포함되며 항균 활성면에서 볼때 trans- 가 더욱 바람직하다.
일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르브산, 말산과 같은 유기 카르복실산 또는 메틸술폰산, 파라-톨루엔술폰산과 같은 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조된다. 또한 일반식(I)의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성할 수도 있다. 이때, 사용되는 염기로는 알카리금속 수산화물류(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨) 및 알칼리 토금속 수산화물류(예 ; 탄산칼슘) 등과같은 무기염기와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.
일반식(I)의 화합물의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 다음 일반식(I)의 화합물, 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 다음 일반식(II)의 화합물을 용매 존재하에 다음 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S-옥사이드 [S→(0)m]를 환원시킴을 특징으로 하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기식에서, R1내지 R7및 Q는 전술한 바와 같고, R8은 수소 또는 카르복실 보호기이며, X는 할로겐이고, m은 0 또는 1이다.
상기식에서, 아미노 보호기인 R1는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예: 벤질, 디페닐에틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등) 할로(저급)알킬(예: 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라히드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 시클로리덴 등과 같은 통상의 아미노 보호기를 말한다. 아미노 보호기로 적당한 아실은 지방족 및 방향족 아실기 또는 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C1-5의 저급알카노일(예 : 포르밀, 아세틸 등), C2-6의 알콕시카르보닐(예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 저급 알킬술포닐(예: 메틸술포닐, 에톡시술포닐 등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예: 벤질옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있다. 상술한 아실은 1내지 3개의 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 등과 같은 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노 보호기가 될 수 있다.
카르복실 보호기인, R4및 R8는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거가 되는 것이면 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르(예: 메틸에스테르, t- 부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르(예: 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알콕시(저급)알킬에스테르(예 : 메톡시티오메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르(예: 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예: 벤질에스테르, P-니트로벤질에스테르, P-메톡시벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.
하이드록시 보호기인 R2및 R3는 아실기[예: 포르밀기 또는 -CORA기 (예: 아세틸기, 여기서 RA는 C1-8의 알킬기)], 알콕시카르보닐기[예: -CO2Ra(Ra는 C1-8의 알킬기)], 실릴기[예: (C1-4알킬)실릴 (예: 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴)], 또는 보레이트[-B=(ORb)] 또는 포스페이트 [-P(O)(ORb)2]기 (여기서 Rb는 C1-4알킬기)등이 있으며 R2및 R3가 함께 이룰 수 있는 고리형 디올 보호기는 C1-7의 알킬리덴디옥시(예: 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리덴디옥시기), 1개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 알킬리덴디옥시(예: 메톡시메틸렌디옥시, 디페닐메틸렌디옥시 또는 카르보닐디옥시), 고리형 보레이트기(예: -OB(OH)O-), 고리형 포스페이트기(예: -OP(O)(OH) O-, 또는 -OP(O)(ORb)O-, 단, Rb는 앞에서 언급한 것과 동일) 또는 디(C1-4알킬)실릴디옥시기 (예: 디메틸알킬디옥시)등이 있다.
본 명세서에서 사용된 "저급"이라는 용어는 다른 지시가 없는한, 탄소수 1-6개를 의미한다. 다만, 저급알케닐에서 "저급"이란 탄소수 2-6개를 의미한다.
상기의 아미노 보호기, 하이드록시 보호기, 고리형 디올 보호기 및 카르복실 보호기는 가수분해, 환원등의 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기, 하이드록시기 또는 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 일반식(I) 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다.
이탈기 X는 염소, 불소 및 요오드 등의 할로겐원소를 나타낸다.
상기 일반식(II)의 화합물의 구조에서 점선에 나타낸느 의미는 일반식(II)의 화합물이 단독으로서 다음 일반식(II-a)의 화합물, 또는 일반식(II-b)의 화합물 각각을 나타내거나 일반식(II-a)의 화합물과 일반식(II-b_의 화합물의 혼합물임을 의미한다.
상기식에서, R1내지 R4, R8, m, Q 및 X은 전술한 바와 같다.
본 발명의 출발물질인 일반식(II)의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다. 즉 다음 일반식(IV)의 화합물 또는 그 염을 아실화제로 활성화시키고 다음 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 얻고, 이 일반식(VI)의 화합물의 C-3 위치에 3-할로겐화-포로페닐기를 도입함으로써 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, R1내지 R4, R8, m, Q 및 X은 전술한 바와 같다.
상기의 일반식(V) 및 일반식(VI)와 다음에 기술되는 일반식(VII) 및 일반식(VIII)의 구조식중 점선은 각 일반식 화합물의 2-세펨 또는 3-세펨 화합물 각각을 나타내거나 이들의 혼합물임을 의미한다.
일반식(VI)의 화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(IV)의 활성형인 아실화유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합산 무수물(바람직하게는 메틸클로로포르메이트, 메틸렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 형성되는 산무수물)또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 축합제 존재하에 N-하이드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르)등이 있다. 또한, 아실화 반응은 디시클로헥실 카르보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합체의 존재하에 일반식(IV)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3 급 아민(바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘)과 같은 유기염기이나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트리하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또느 디메틸아세트아미드 등과같은 종류의 용매이다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로도 사용될 수 있다. 아실화 반응의 온도는 -50℃ 내지 50℃(바람직하게는 -30℃ 내지 20℃)정도이며, 일반식(IV)의 화합물의 아실화제는 일반식(V)의 화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량(1.05 내지 1,2 당량)을 사용할 수도 있다.
상기 일반식(VI)의 화합물로부터 일반식(II)의 화합물은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 즉, 먼저 일반식(VI)의 화합물을 통상의 방법[예: 위티그(Witig) 반응]에 의해 중간체인 일반식(VII)이 일라이드를 얻고 여기에 할로겐화 아세트 알데히드를 반응시킴으로써 일반식(II)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R1내지 R4, Q, m 및 R8는 전술한 바와 같다.
또한, 일반식(II)의 화합물은 일반식(IV) 화합물 또는 그 염을 아실화제로 활성화시키고 다음 일반식(VIII)의 화합물을 직접 반응시킴으로서도 제조할 수 있다.
여기서 일반식(IV)의 활성화 및 아실화 반응은 전술한 방법에 따른다.
상기식에서, m, X 및 R8는 전술한 바와 같다.
또한, 일반식(II)의 X 로 표기된 할로겐 원소의 또다른 할로겐 원소로의 전환은 상용의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예로, X 가 요오드 원소인 일반식(II)의 화합물은 X 가 염소 원소인 일반식(II)의 요오드화 알칼리금속을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상기 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(II)의 화합물의 아미노 보호기나 산보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려질 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노 에테르화를 거쳐 가수분해하는 것이 바람직하다. 산 가수분해 트리(디)페틸메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로 아세트산, p-톨로엔술폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용하여 수행한다.
본 발명에 사용되는 일반식(III) 화합물의 제조방법은 하기 제조예에서 자세히 기술하였다.
한편, 본 발명에서 일반식(II)의 화합물의 C-3 위치에 일반식(III)의 화합물을 치환시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 데 있어서 사용 가능한 유기용매로는 아세토니트릴 및 프로피온니트릴 같은 저급 알킬니트릴, 클로로메탄, 디클로로메탄 및 클로로포름 같은 저급 할로겐화 알칸, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 에틸에테르 등과같은 에텔류류, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 에틸아세트와 같은 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 벤젠같은 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 디메틸술록사이드 등의 술폭사이드류 등이 있으며 이들 용매들의 혼합 용매도 사용할 수 있다. 반응 온도는 -10℃ 내지 80℃(바람직하게는 20℃ 내지 40℃)가 적당하며, 일반식(III)의 화합물은 일반식(II)의 화합물에 대해 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.1 당량을 사용할 수 있다.
상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환수지 크로마토그래피 등과같은 여러방법에 의해 원하는 일반식(I)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.
상술한 바와 같이 일반식(I)의 화합물은 여러가지 그람 양성 및 그람 음성군을 포함한 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼 및 보다 강력한 항균력 활성을 나타내며 이 활성은 β-락타마제를 생성하는 많은 그람 음성균에도 적용되므로 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 대한 예방 및 치료용으로 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 알려진 약제학적 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다.
제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁제 또는 유화제 형태일 수 있으며, 통상의 분산호제 현탁화제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조분말의 형태일 수도 있다. 일반식(I)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다. 원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 향균제와 배합하여 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 이 단위용량 형태가 일반식(I) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500㎎ 함유하는 것이 좋다. 일반식(I)의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질 및 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 500 내지 5,000㎎ 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000㎎ 의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주의 감염의 겨우 더 높은 하루 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따르는 일반식(I)의 화합물 및 그의 무독성 염(바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러가지 그람 양성 및 그람 음성균을 포함하는 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
본 발명에 따른 주요한 화합물의 예들을 아래에 정리하여 나타내었다.
주요 화합물
I-1 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤젠옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노피리미디늄-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트
I-2 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-디아미노피리미디늄-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트
I-3 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타노피리미디늄-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트
I-4 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리미디늄-1-일)-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트
I-5 : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3,4-디하이드록시벤질옥시아미노)아세트아미도]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노-피리미디늄-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이며, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
[제조예 1 :]
2-브로모-2-(3,4-0-이소프로필리덴디옥시페닐)아세트산 디페닐메틸 에스테르의 합성
가. 2-(3,4-디하이드록시페닐)-2-하이드록시-1,1,1-트리클로로에탄의 합성
1,2-디하이드록시벤진 440g 을 메틸렌디클로라이드 1L에 녹인 용액에 트리클로로아세트알데히드 1 수화물 1036g 을 첨가한 후 반응액의 온도를 0℃ 로 냉각하고 트리에틸아민 102g 을 천천히 적가하였다. 반응액의 온도를 상온으로 승온하여 약 20 분간 교반한후 50℃ 까지 가열하고 이 온도를 유지하면서 3 시간 동안 교반하였다.
반응이 완결된 후 감압 증류하여 에틸렌 디클로라이드를 제거한 잔사를 에틸아세테이트 4L 에 녹이고 0.5N 염산수용액 2,400㎖ 와 포화소금물 2L 로 차례로 세척한 후 무수황 산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 표제화합물 540g 을 얻었다.
나. α-트리클로로메틸-3,4,O-이소프로필리덴디옥시 벤질알콜의 합성.
제조에 1 의 가에서 합성한 2-(3,4-디하이드록시페닐)-2-하이드록시-1,1,1-트리클로로에탄 515g을 벤젠 2.5L 에 녹이고 여기에 2,2-디메톡시프로판 305㎖와 포스포러스 펜타옥사이드 2.84g 을 가한 후 가열 환류시켰다. 이 때 반응은 속슬렛(Soxhlet) 추출기를 설치한 반응 용기에서 실시했으며 추출관에 염화칼슘 600g 을 채워 반응 부산물인 메탄올을 제거하였다. 2 시간후 2,2-디메톡시프로판 77㎖ 를 첨가하고 3 시간 더 환류시켰다. 반응이 완결된 후 반응액을 상온으로 냉각시키고 1N-탄산수소나트륨 수용액(500㎖×4회)와 포화소금물(500㎖×4회)로 차례로 세착한 후 무수황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 오일상의 표제화합물 220g 을 얻었다.
다. 2-(3,4,O-이소프로필리덴디옥시페닐)-2-하이드록시 아세트산의 합성
수산화리튬 1 수화물 119.4g 을 물 500㎖ 에 녹인 다음 0℃로 냉각하고 여기에 제조예 1 의 나에서 얻은 α-트리클로로메틸-3,4,O-이소프로필리덴디옥시벤질알콜 201g 과 디옥산 413㎖ 를 가한후 상온에서 3 일간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 얼음 240g 을 넣고 6N-염산수용액 300㎖ 와 얼음을 120g 을 가하여 30 분간 교반한 다음 생성된 고체를 여과하여 물 1.8L 와 클로로포름 700㎖ 로 세척한 후 질소하에서 건조하여 표제화합물 60g 을 얻었다.
라. 2-(3,4-O-이소프로필리덴디옥시페닐)-2-하이드록시 아세트산 디페닐메틸 에스테르의 합성
제조예 1 의 다에서 얻은 2-(3,4-O-이소프로필리덴디옥시페닐)-2-하이드록시 아세트산 50g 을 아세톤 400㎖ 에 녹이고 디에틸에테르에 녹인 1M 디페닐디아조메탄을 더 이상의 질소가 발생하지 않을 때까지 적가하였다. 적가가 끝난후 20 분간 더 교반하고 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제화합물 70g 을 얻었다.
마. 2-브로모-2-(3,4-O-이소프로필리덴디옥시페닐)아세트산 디페닐메틸 에스테르의 합성
제조예 1 의 라에서 얻은 2-(3,4-O-이소프로필리덴디옥시페닐)-2-하이드록시아세트산 디페닐메틸 에스테르 108g 을 디메틸포름아미드 1.3L 에 녹인다음 반응액의 온도를 -60℃로 냉각하고 포스포러스트리브로마이드 187.4g 을 첨가한 후 반응액의 온도를 -15℃ 까지 올린다음 20 분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 에틸아세테이트 1L 에 녹이고 포화소금물(1L×4회)로 체척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하고 표제화합물 115.96g 을 얻었다.
[제조예 2 :]
2-(2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-O-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)아세트산의 합성
가. 2-{2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-O-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)아세트산 알릴 에스테르의 합성
2-(2-트리페닐아미노티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노 아세트산 알릴 에스테르 58.18g 을 디메틸포름아미드 140㎖에 녹인 용액을 탄산칼륨 61g 과 요오드화칼륨 29.4g 을 첨가하였다. 이 반응 용액을 0℃ 로 냉각하고 제조예 1 의 마에서 얻은 2-브로모-2-(3,4-O-이소프로필리덴옥시페닐)아세트산 디페닐메틸 에스테르 80.16g 을 디메틸포름아미드 60㎖ 에 녹인 용액을 1 시간동안 적가한 후 20 분간 더 교반하였다.
반응이 완결된 후 가압 중류하여 용매를 제거한 잔사를 에틸아세테이트 2L 에 녹이고 포화소금물(400㎖×6회)로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하고 증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 분리 정제하여 표제화합물 89g 을 얻었다.
나. 2-(2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-O-이소프로필리덴 디옥시벤질옥시이미노)아세트산의 합성
제조예 2 의 가에서 얻은 2-(2-(트리페닐메틸) 아미노티아졸-4-일)-2- (α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-O-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)아세트산 알릴 에스테르 60g 을 메틸렌디클로라이드 500㎖ 에 녹인 용액에 포타슘, 2-에틸헥사노에이트 14.5g 과 트리페닐포스핀 3.75g 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.6g 을 첨가하고 상온에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 포화소금물(50㎖×3회)로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제화합물 50g 을 얻었다.
[제조예 3 :]
파라메톡시벤질, 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(α-디페닐옥시카르보닐-3,4-O-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)-2-(2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 합성
파라메톡시벤질, 7-아미노-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 36g 을 메틸렌클로라이드 950㎖ 에 현탁시킨 용액에 피리딘 28.1g 을 넣어 완전한 용액이 될때 까지 교반한 다음 반응액이 온도를 -20℃로 냉각하고 제조예 2 의 나에서 합성한 2-(2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일)-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-O-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미도)아세트산 50.09g 을 넣은후 5 분간 교반하고 포스포러스옥시클로라이드 13.62g 첨가한 후 30분간 더 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 포화소금물(400㎖ ×3 회)로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 제거하여 얻은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 거품 형태의 고체인 표제화합물 70g 을 얻었다.
[제조예 4 : ]
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-O-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)-2-(2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트 합성
가. 파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-O-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)-2-(2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-트리페닐포스포니오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 요오다이드의 합성
제조예 3 에서 합성한 화합물 28.41g 을 아세톤 150㎖에 용해시킨 다음 트리페닐포스핀 7.52g과 요오드화나트륨 3.76g 을 차례로 넣고 상온에서 40 분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액중의 용매를 감압 증류하여 제거하고 남은 잔사에 디클로로메탄 300㎖ 와 증류수 300㎖ 를 넣고 잘 흔들어 섞어서 층분리를 행한후 얻은 유기층을 무수황산마그네슘 50g 으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 디에틸에테르 400㎖ 로 세척한 후 건조하여 미백색 분말의 표제화합물 32.3g 을 얻었다.
나. 파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-O-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)-2-(2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
제조예 4의 가에서 합성한 화합물 32.3g 을 클로로포름 300㎖ 와 포화 염화나트륨 수용액 100㎖ 의 혼합 용매에 녹이고 여기에 1N 수산화나트륨 수용액 28㎖ 을 가한다음 15℃ 에서 20분간 교반하였다. 반응이 끝난후 반응액을 정치시켜서 층분리흘 행한후 얻은 유기층에 탄산칼륨 10g 을 가하여 10분간 교반한 다음 여과하여 얻은 여액에 40% 클로로아세트알데히드 수용액 18.06g을 넣고 28℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응이 완결된후 반응액의 층분리를 행하여 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 흰색 분말의 표제화합물 17.24g 을 얻었다.
[제조예 5 :]
파라메톡시벤질, 7-[(Z)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-O-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)-2-(2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일)아세트아미도]-3-[(Z)-3-클로로-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
제조예 4 의 나에서 얻은 화합물 17.24g 을 아세톤 200㎖에 녹이고 요오드화나트륨 11.32g 을 가하고 15 내지 20℃에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 감압 증류하여 용매를 제거하거 얻은 잔사를 에틸아세테이트 300㎖ 로 추출하고 포화소금물 300㎖로 3 회 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하여 농축하였다. 여기서 얻은 농축액을 디에틸에테르 300㎖ 에 천천히 적가하여 고체화 시킨다음 여과하고 디에틸에테르 200㎖ 로 세척한 후 건조하여 미백색 고체의 표제화합물 15.3g 을 얻었다.
제조예 6 :
4,6-디아미노피리미딘의 합성
2-메르캅토-4,6-디아미노피리미딘 167.78g 으 1.5N 수산화나트륨 수용액 1007㎖ 에 녹이고 반응액의 온도를 0 내지 4℃ 로 냉각한 다음 30℃ 과산화수소수 수용액 267.55g 을 천천히 적가하였다. 적가가 끝난후 반응액의 온도를 상온으로 높히고 이 온도에서 1 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 아세트산 170㎖ 를 천천히 적가하여 생성된 고체를 여과하고 증류수 200㎖, 메탄올 200㎖ 및 디에틸에테르 400㎖ 로 차례로 세척하고 건조하여 흰색 분말의 고체 185.56g 을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 0 내지 4℃ 로 냉각된 농염산 1L 에 천천히 적가하고 이 온도에서 1 시간 교반한 다음 반응액의 온도를 상온으로 올리고 8 시간 더 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 여과하고 아세톤 1L 및 디에틸에테르 1L 로 세척한 다음 건조하여 하이드로클로라이드 염 형태의 표제화합물 109.13g 을 얻었다. 여기서 얻은 고체 109.13g 을 증류수 400㎖ 에 현탁시킨 다음 15% 수산화나트륨 수용액 200㎖ 를 넣고 상온에서 1 시간 교반한후 여과하고 에탄올 400㎖ 로 세척하고 흰색분말의 표제화합물 100.7g 을 얻었다.
제조예 7 :
4-아미노 피리미딘의 합성
제조예 6 에서 사용한 2-메르캅토-4,6-디아미노피리미딘 167.78g 대신에 2-메르캅토-4-아미노 피리미딘 150.07g을 사용하여 제조예 6 와 유사하게 실시하여 흰색 분말의 표제화합물 91.24g 을 얻었다.
제조예 8 :
5-메틸-4,6-디아미노 피리미민의 합성
제조예 6 에서 사용한 2-메르캅토-4,6-디아미노피리미딘 대신에 2-메르캅토-5-메틸-4,6-디아미노피리미딘 184,30g 을 사용하여 제조예 6 와 유사하게 실시하여 흰색 분말의 표제화합물 109.47g 을 얻었다.
[제조예 9 :]
4-아미노-5,6-시클로펜타피리미딘
제조예 6 에서 사용한 2-메르캅토-4,6-디아미노 피리미딘 대신에 2-메르캅토-4-아미노-5,6-시클로펜타피리미딘 210,25g을 사용하여 제조예 6와 유사하게 실시하여 흰색 분말의 표제화합물 124.32g 을 얻었다.
[제조예 10 :]
4,5,6-트리아미노피리미딘의 합성
제조예 6 에서 사용한 2-메르캅토-4,6-디아미노피리미딘 대신에 2- 메르캅토-4,5,6-트리아미노피리미딘 200g 을 사용하여 제조예 6 와 유사하게 실시하여 흰색 분말의 표제화합물 89g 을 얻었다.
이하 실시예 1 및 실시예 4 까지의 각 실시예 화합물들은 7β-위치의 디히드록시 벤질기가 부착되어 있는 비대칭탄소의 입체적 형태에 따라서 2 종류의 부분 입체 이성질체 (R 및 S형 이성질체)가 존재하며 고압 액체 크로마토그래피 (μ-Bondapak C18 Steel Column)상에서 0.5% 아세트산을 포함한 25% 메탄올 수용액을 용출액으로 하였을때 체류 시간(Retention Time)이 짧은 이성질체에는 각 화합물 번호뒤에 'a'를 붙이고, 체류 시간이 긴것은 'b'를 붙여서 표기하였다.
[실시예 1]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미노]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노피리미디늄-1-일)-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(I-1A및 I-1b)의 합성
제조예 5에서 얻은 화합물 5.0g을 디메틸포름아미드 20㎖에 녹이고 여기에 제조예 6 에서 얻은 4,6-디아미노피리미딘 1,52g 을 가한후 35 내지 40℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 에틸아세테이트 200㎖ 를 사용하여 추출하고 포화 소금물 200㎖ 로 3 회 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 농축액을 디에틸에테르 300㎖ 에 천천히 적가하여 고체화시킨후 여과하고 디에틸에테르 200㎖ 로 세척한 다음 건조하여 백색분말의 고체 4,3g 을 얻었다. 여기서 얻은 고체 4.3g 을 아니졸 13㎖ 에 녹이고 반응액의 온도를 0℃ 내지 4℃로 냉각한 다음, 트리플루오로아세트산 26㎖ 를 천천히 적가하고 반응액의 온도를 상온으로 높히고 이 온도에서 1 시간 더 교반하였다. 반응이 끝난후 반응액의 온도를 -10℃ 내지 -15℃로 냉각하고 디에틸에테르 150㎖ 를 천천히 적가하여 고체화 시킨후 여과하고 아세톤 100㎖ 와 디에틸에테르 100㎖ 로 차례로 세척한 후 건조하여 미백색 고체 1,8g 을 얻었다. 여기서 얻은 고체 1.8g 을 5% 메탄올 수용액을 용출액으로한 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Column, 19㎜×30㎜)를 사용하여 각각의 부분입체 이성질체를 분리하여 백색 고체인 표제 화합물 I-1A및 I-1b를 각각 320㎎,280㎎ 를 분리하였다.
[실시예 2]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미노]-3-[(E)-3-(4-아미노피리미디늄-1-일)-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(I-2A및 I-2b)의 합성
제조예 5 에서 얻은 화합물 5.0g 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 녹이고 실시예 1에서 사용한 4,6-디아미노피리미딘 대신에 제조예 7 에서 합성한 4-아미노 피리미딘 1,36g 을 넣고 이하 실시예 1 과 유사하게 실시하여 백색고체인 표제화합물 I-2A및 I-2b 을 각각 360㎎, 340㎎ 얻었다.
[실시예 3]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미노]-3-[(E)-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타노피리미디늄-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(I-3A및 I-3b)의 합성
제조예 5 에서 얻은 화합물 5.0g 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 녹이고 실시예 1에서 사용한 4,6-디아미노 피리미딘 제조예 9 에서 합성한 4-아미노-5,6-시클로펜타노 피리미딘 1,90g 을 넣고 이하 실시예 1 과 유사하게 실시하여 백색고체인 표제화합물 I-3A및 I-3b 을 각각 290㎎, 285㎎ 얻었다.
[실시예 4]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미노]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리디늄-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(I-4A및 I-4b)의 합성
제조예 5 에서 얻은 화합물 5.0g 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 녹이고 실시예 1에서 사용한 4,6-디아미노피리미딘 대신에 제조예 8 에서 합성한 4,6-디아미노-5-메틸 피리 피리미딘 1,67g 을 넣고 이하 실시예 1 과 유사하게 실시하여 백색고체인 표제화합물 I-4A및 I-4b 을 각각 300㎎, 305㎎ 얻었다.
[실시예 5]
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미노]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노피리미디늄-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트(I-5A및 I-5b)의 합성
제조예 5 에서 얻은 화합물 5.0g 을 디메틸포름아미드 20㎖ 에 녹이고 실시예 1에서 사용한 4,6-디아미노 피리미딘 대신에 제조예 10 에서 4,5,6-트리아아미노피미딘 1,9g 을 넣고 이하 실시예 1 과 유사하게 실시하여 백색고체인 표제화합물 I-5A및 I-5b 을 각각 330㎎, 340㎎ 얻었다.
M.S(FAB, M+1) : 699
NMR(δ, D2O+NaHCO3) :
I-5A: 3.32(ABq,2H),4.70(ABq,2H),5.04(d,1H),5.32(s,1H),
5.64(d,1H),5.70-5.91(m,1H), 6.57(d,1H), 6.71-7.05(m,4H),7.49(s,1H)
I-5b : 3.32(ABq,2H),4.74(ABq,2H),5.03(d,1H),5.33(s,1H),
5.61(d,1H),5.77-5.93(m,1H), 6.58(d,1H), 6.70-7.04(m,4H),7.50(s,1H)
IR(KBr, Cm-1) : 1770(β-락탐), 1680,1610,1580
본 발명에 따른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물 세프타지딤(ceftazidime)을 대조 약제로 하여 표준균주, 임상학적으로 분리된 균주, 일부 항생제에 내성을 갖는 균주 및 β-락타마제를 생성하는 균주를 시험균주로 하여 이들 균주들에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하고 동시에 쥐에 대한 약물동태학적 변수값을 구하여 평가하였다. 즉, 최소억제농도는 시험 화합물들을 2배 희석법에 의해 희석시킨후 뮬러-힌톤아가(Muller-Hinton Agar) 배지에 분산시킨 다음 ㎖ 당 107CFU(Colory Forming Unit) 를 갖는 시험균주를 2ul 씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과는 표 1 에 나타내었다.
쥐에 대한 약물동태학적 변수값은 무게가 230±10g 정도되는 SD 랫트(♂)를 사용하여 구하였다. 즉, 시료는 4 내지 5 마리의 실험쥐에 대하여 20㎎/㎏ 의 용량으로 대퇴정맥을 통하여 투여하였으며, 투여후 1,2.5,5,10,20,40,60,120,180 분 후에 대퇴 동맥을 통해 혈액을 채취하여 생물학적 정량분석(Ager Well Method)에 의하여 혈중농도를 구하였고 이로부터 계산된 약물동태학적 변수값, 즉 T½ 및 AUC (곡선하면적: AreAUnder the Curve)을 표 2에 나타내었다.
[표 1]
[표 1a]
[표 2]

Claims (4)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 세팔로스포린 화합물과 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염 및 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르.
    상기식에서, R1은 수소, 아실, 치환 또는 비치환된 아르C1-6알킬, 할로C1-6알킬, 테트라히드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 시클로리덴, 또는 실란, 보론 또는 인화합물과 아미노기의 반응생성물을 나타내고; R2및 R3는 같거나 상이할 수 있으며, 수소, 아실기, 알콕시카르보닐기, 실릴기, 보레이트기, 또는 포스페이트기를 나타내거나, R2및 R3가 함께 C1-7의 알킬리덴디옥시기, 1 개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 알킬리덴디옥시기, 고리형 보레이트기, 고리형 포스페이트기, 또는 디(C1-4알킬)실릴디옥시기를 형성할 수 있고, R4는 수소, C1-6알킬에스테르, C2-6알케닐에스테르, C1-6알콕시C1-6알킬에스테르, 할로 C1-6알킬에스테르, 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르, 또는 실릴에스테르를 나타내며; R5,R6및 R7은 각각 수소, 아미노 또는 치환된 아미노, 하이드록시기 또는 알콕시, C1-4알킬, 카르복실 또는 알콕시 카르보닐을 나타내고, 단 R5및 R6은 함께 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-7의 고리를 형성할 수 있으며, Q는 CH 또는 N이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R4는 동시에 수소이고, R2및 R3는 각각 같거나 상이하게 수소 또는 아세틸기이며, R5은 수소 또는 아미노이고, R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 아미노 또는 메틸이거나, R5와 R6는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C5내지 C6의 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기로 구성된 군에서 선택된 일반식(I)의 화합물
    7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미노]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노피리미디늄-1-일)-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미노]-3-[(E)-3-(4-아미노피리미디늄-1-일)-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미노]-3-[(E)-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타노피리미디늄-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미노]-3-[(E)-3-(4,6-디아미노-5-메틸피리미디늄-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트; 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-디하드록시벤질옥시이미노)아세트아미노]-3-[(E)-3-(4,5,6-트리아미노피리미디늄-1-일)-1-프로펜-1-일]-3-세펨-4-카르복실레이트.
  4. 하기 일반식(II)의 화합물을 용매 존재하에 하기 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요에따라 반응전 또는 반응후에 아미노 보호기 또는 산 보호기를 제거시키거나, S-옥사이드 [S→(0)m]를 환원시킴을 특징으로 하는, 일반식(I)의 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성염 및 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 제조방법.
    상기식에서, R1내지 R7및 Q는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, R8는 수소, C1-6알킬에스테르, C2-6알케닐에스테르, C1-6알콕시C1-6알킬에스테르, 할로C1-6알킬에스테르, 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르, 또는 실릴에스테르이며; X는 할로겐이고, m은 0 또는 1 이며, 상기 일반식(II)에서, 점선은 각각 2-세펨 또는 3-세펨 화합물 또는 이들의 혼합물임을 의미한다.
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