KR20030076760A - 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물 및 이들의 이성체, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 식에서, A, Q, R1, R2, V, W, Y 및 Z는 각각 명세서에 언급된 바와 같다.

Description

신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법{Novel cephalosporin compounds and process for preparing same}
본 발명은 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 이성체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서,
A는 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,
R1은 수소를 나타내거나, 산소 또는 할로겐을 하나 내지 세 개 포함할 수 있는 C1-6알킬, C3-4알케닐, 질소원자를 하나 포함할 수 있는 C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-메틸 또는 질소원자나 산소원자를 하나 내지 두 개 포함할 수 있는 C5-6헤테로아릴메틸을 나타내며,
R2는 수소 또는 카복실 보호기를 나타내고,
V는 N 또는 C를 나타내며,
W는 C, N 또는 N+-U를 나타내나,
단 V가 N인 경우 W는 C를 나타내며, V가 C인 경우 W는 N 또는 N+-U를 나타내고,
여기서 U는 C1-5알킬 또는 아미노를 나타내며,
Y는 수소, 하이드록실, C1-6알킬, 비치환되거나 C1-6알킬에 의해 치환된 아미노, C1-6하이드록시알킬 또는 C1-6알킬티오를 나타내고,
Z는를 나타내며,
I는 S, SO 또는SO2를 나타내고,
n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
J는 비치환되거나 C1-6알킬에 의해 치환된 아미노, 하이드록시 또는 치환된 C1-6알콕시를 나타내고,
Q는 CH, CX' 또는 N을 나타내며, 여기에서 X'는 할로겐을 나타내며,
C-3 위치의 헤테로아릴티오가 치환되어 있는 위치의 프로페닐은 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조방법 및 이 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.
세팔로스포린계 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 감염성 질환을 치료하는데 널리 사용되며 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의해 야기된 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 이러한 감염성질환의 치료시에 대부분의 경우에는 그람 양성 및 그람 음성 미생물들 모두에 대해 항미생물 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3 위치 또는 7 위치에 존재하는 치환기의 종류에 따라 크게 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 강력한 항미생물활성을 보이는 항생제를 개발하려는 시도에 의해 지금까지 3- 또는 7-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되어 왔다.
최근에는 그람 양성균의 내성균, 특히 메티실린 내성 화농균(MRSA)이 심각한 원내감염의 문제가 되면서 이에 대한 강한 활성을 나타낼 수 있는 세팔로스포린 계열 화합물의 개발에 힘쓰고 있다.
예를 들어 영국특허 제 1,399,086호에는 다음 화학식 (2)의 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 설명되어 있다:
상기식에서
R3는 수소 또는 유기그룹이고,
R4는 에테르화 1가 유기그룹으로 탄소를 통하여 산소까지 연결된 것이며,
B는 -S- 또는 >S→O이고,
P는 유기그룹이다.
이들 화합물의 발명 이후 특히 그람 음성균에 대한 향상된 항균특성을 갖는 항생제의 개발을 위한 많은 시도들이 이루어 졌으며 이런 시도의 일환으로 영국특허 1,522,140호에는 신(syn)- 이성체이거나 신(syn)-이성체를 적어도 90%이상 함유하는 신(syn)-및 안티(anti)- 이성체의 혼합물로서 존재하는 하기 화학식 (3)의 세팔로스포린 항생제가 기술되어 있다.
상기식에서,
R5는 푸릴 또는 티에닐기이고,
R6는 C1-4알킬, C3-4사이클로알킬, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸이며,
R7은 수소, 카바모일, 카복실메틸, 설포닐 또는 메틸이다.
이후 그람 음성균 뿐만 아니라 그람 양성균에도 향상된 항균 활성을 갖는 광범위한 항균 스펙트럼의 항생제를 개발하려는 수많은 시도들이 이루어졌고 이에 따라 화학식 (3)과 유사한 구조를 갖는 많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되었다. 이러한 개발은 화학식 (3)의 세펨핵의 7-위치에 아실아미도기 및 C-3 위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러가지 변화를 유도하였다.
예를 들어, 벨기에왕국 특허 제 852,427호에 화학식 (2)중 R3가 2-아미노티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러가지의 유기기로 치환되고, 옥시이미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카복시기로 치환 될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있으며, 이러한 화합물에 있어서 C-3 위치의 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.
최근에는 광범위한 병원균에 대해 강한 활성을 나타낼 뿐 아니라 β-락타마제를 생성하는 일부 그람 음성균에 대해서도 강한 항균 활성을 보이는 화합물들의 개발에 많은 노력이 기울여져 왔으며, 이런 시도의 일환으로 C-7 위치에 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미드기와 C-3 위치에 티오피리미디닐기를 도입하려는 시도가 있었다.
즉, 대한민국 특허출원 제 10-1993-18320호에는 하기 화학식 (4)의 세팔로스포린 유도체가 광범위하고도 총괄적으로 기술되고 있으며, 이 특허에서는 C-7 위치에 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노)아세트아미드기와 C-3 위치에 티오피리미디닐기를 도입함으로써 광범위한 병원균에 대한 활성을 높였다.
상기식에서,
R8은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,
R9및 R10은 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 하이드록시보호기를 나타내거나, 함께 고리형 디올 보호기를 형성할 수 있으며,
R11및 R12는 각각 수소 또는 카복실 보호기를 나타내고,
R13및 R14는 동일하거나 상이하며 각각 수소, 치환되거나 비치환된 아미노, 하이드록시, 알콕시, C1-4알킬, 카복실 또는 알콕시카보닐을 나타내거나,
R13및 R14는 그들이 부착된 탄소원자와 함께 C3-7고리를 형성할 수 있고;
Q'은 CH 또는 N을 나타내며,
Z'는 =N- 또는이고, 여기에서 R15는 치환되거나 비치환된 아미노 또는 C1-4알킬을 나타내나,
단, Z'가 =N- 일때 R12는 수소 또는 카복실 보호기를 나타내고,일 때 R12는 - 를 나타낸다.
상기 특허에서는 C-7의 옥심 위치에 α-카복시-3,4-디하이드록시벤질옥시이미노기가 도입되어 있으나 본 발명에 따른 수소 또는 저급 알킬이 치환된 것에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
이에 본 발명자들은 그람 양성균을 포함한 광범위 병원균에 대해 강력한 항균활성을 나타낼 뿐만 아니라 더욱 향상된 약물동태학적 특성을 갖고 경구투여시에도 효과가 있는 세팔로스포린 화합물을 개발하기 위해 연구를 거듭 하였으며 그 결과 C-3 위치에 임의로 치환된 피리미디닐티오프로페닐 치환체를 갖는 세팔로스포린 화합물들이 이들 목표에 부합된다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물, 및 이들의 이성체를 제공하는데 있다.
[화학식 1]
상기 식에서,
A는 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,
R1은 수소를 나타내거나, 산소 또는 할로겐을 하나 내지 세 개 포함할 수 있는 C1-6알킬, C3-4알케닐, 질소원자를 하나 포함할 수 있는 C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-메틸 또는 질소원자나 산소원자를 하나 내지 두 개 포함할 수 있는 C5-6헤테로아릴메틸을 나타내며,
R2는 수소 또는 카복실 보호기를 나타내고,
V는 N 또는 C를 나타내며,
W는 C, N 또는 N+-U를 나타내나,
단 V가 N인 경우 W는 C를 나타내며, V가 C인 경우 W는 N 또는 N+-U를 나타내고,
여기서 U는 C1-5알킬 또는 아미노를 나타내며,
Y는 수소, 하이드록실, C1-6알킬, 비치환되거나 C1-6알킬에 의해 치환된 아미노, C1-6하이드록시알킬 또는 C1-6알킬티오를 나타내고,
Z는를 나타내며,
I는 S, SO 또는SO2를 나타내고,
n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
J는 비치환되거나 C1-6알킬에 의해 치환된 아미노, 하이드록시 또는 치환된 C1-6알콕시를 나타내고,
Q는 CH, CX' 또는 N을 나타내며, 여기에서 X'는 할로겐을 나타내며,
C-3 위치의 헤테로아릴티오가 치환되어 있는 위치의 프로페닐은 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 기하 이성체로서, 세펨환 7-번 위치의 이미노 그룹이 신(syn)-이성체 또는 신-이성체를 90%이상 함유하는 신- 및 안티(anti)-이성체의 혼합물도 포함한다. 또한, 화학식 (1)의 화합물의 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화학식 (1)의 화합물의 아미노티아졸기는 하기와 같이 이미노티아졸린기와 토토머(tautomer)를 형성할 수 있으며,
2-아미노티아졸-4-일 2-이미노티아졸린-4-일
또한, Q가 N일때 아미노티아디아졸기는 하기와 같이 이미노티아디아졸린기와 토토머를 형성할 수 있다.
따라서 이와 같은 토토머들도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한 C-3 치환체의 일부인 프로페닐기의 이중결합의 기하학적 형태에 따라 다음과 같은 트랜스- 및 시스- 이성체가 존재한다.
본 발명에서는 이들 각각의 기하이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
화학식 (1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만델산, 아스코르브산, 말산과 같은 유기 카복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조할 수 있다. 또한 화학식 (1)의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성할 수도 있다. 이때 사용되는 염기로는 알칼리금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 중탄산염(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘) 등과 같은 무기염기와 아미노산과 같은 유기 염기가 포함된다.
화학식 (1)의 화합물들의 생리학적 가수분해가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.
I-1: 7-({2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-[(사이클로펜틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-2: 7-({2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-[(사이클로펜틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-6-메틸-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-3: 7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-6-메틸-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-4: 7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-5: 3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-6-메틸-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-7-{[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-6: 3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-7-{[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
I-7: 3-[(E)-3-({6-아미노-2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 하기 화학식 (5)의 화합물을 용매의 존재하에서 하기 화학식 (6)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1a)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 반응전이나 후에 아미노 보호기 또는 산 보호기를 제거하거나, m이 1인 화학식 (1a)의 S→옥사이드를 환원시켜 화학식 (1)의 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
[화학식 1]
상기 식에서,
A, R1, R2, V, W, Y, Z 및 Q는 상기 언급한 바와 같으며,
X는 할로겐 원자를 나타내고,
m은 0 또는 1이며,
C-3 위치의 이중결합은 트랜스 또는 시스로서 존재할 수 있다.
상기 화학식 (5)의 화합물을 화학식 (6)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 상기 방법에 있어서 사용 가능한 유기용매로는 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 같은 저급 알킬니트릴, 클로로메탄, 디클로로메탄 및 클로로포름 같은 저급 할로겐화 알칸, 테트라하이드로퓨란, 디옥산 및 에틸에테르 등과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 에틸아세테이트와 같은 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 벤젠같은 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 등이 있으며 이들 용매들의 혼합물도 사용할 수 있다.
반응온도는 -10℃~80℃, 바람직하게는 20℃~40℃가 적당하며, 화학식 (6)의 화합물은 화학식 (5)의 화합물에 대해 0.5~2 당량, 바람직하게는 1.0~1.1 당량으로 사용될 수 있다.
상기 식에서, 아미노 보호기인 A는 아실, 치환되거나 비치환된 아릴(저급)알킬(예, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬(예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라하이드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아릴알킬리덴, 치환된 사이클로알킬리덴 등과 같은 통상의 아미노 보호기를 말한다. 아미노 보호기로 적당한 아실은 지방족 및 방향족 아실기 또는 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C1-5의 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸 등), C2-6의 알콕시카보닐(예, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등), 저급 알칸술포닐(예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등) 또는 아릴(저급)알콕시카보닐(예, 벤질옥시카보닐 등)등을 들 수 있다. 상술한 아실은 1-3개의 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 등과 같은 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인 화합물과 아미노기의 반응 생성물도 아미노 보호기가 될 수 있다.
카복시 보호기인 R2는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거되는 것이면 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르(예, 메틸에스테르,t-부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알킬티오(저급)알킬에스테르(예, 메틸티오메틸에스테르 등), (저급)알콕시(저급)알킬에스테르(예, 메틸옥시메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르(예, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환되거나 비치환된 아릴알킬에스테르(예, 벤질 에스테르, p-니트로벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.
상기의 아미노 보호기 및 카복실 보호기는 가수분해, 환원 등의 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기 또는 카복실기를 형성할 수 있는 것으로, 화학식 (1) 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다.
이탈기 X는 염소, 불소 및 요오드 등의 할로겐 원자를 나타낸다.
본 명세서에서 화합물의 구조중 점선이 나타내는 의미는 화학식 단독으로서 다음 화학식 (5a)의 화합물 또는 화학식 (5b)의 화합물 각각을 나타내거나 화학식 (5a)의 화합물과 화학식 (5b)의 화합물의 혼합물임을 의미한다.
상기 식에서,
m은 상기 언급한 바와 같다.
본 발명의 출발물질인 화학식 (5)의 화합물은 다음 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 다음 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시키고, 다음 화학식 (8)의 화합물과 반응시켜 화학식 (9)의 화합물을 얻고 이 화학식 (9)의 화합물의 C-3 위치에 3-할로겐화-프로페닐기를 도입함으로써 제조할 수 있다.
상기 반응식에서, A, R1, R2, Q, m 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (9)의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 (7)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합산 무수물(바람직하게는 메틸클로로포르메이트, 메시틸렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디사이클로헥실 카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에서 N-하이드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르) 등이 있다.
화학식 (7) 화합물과 화학식 (8) 화합물의 반응은 디사이클로헥실 카보디이미드, 카보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에서 진행될 수 있으며, 화학식 (7)의 화합물은 유리산 형태로도 사용될 수 있다. 이 반응은 통상 3급 아민, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘과 같은 유기염기나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기의 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화탄화수소, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드 등과 같은 종류의 용매가 있다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로도 사용될 수 있다. 반응 온도는 -50~50℃, 바람직하게는 -30~20℃이며, 화학식 (7)의 화합물은 화학식 (8)의 화합물에 대해 동당량 내지 약간의 과량, 즉 1.05~1.2 당량으로 사용될 수 있다.
상기 화학식 (9)의 화합물로부터 화학식 (5)의 화합물은 일반적인 방법에 따라 제조된다. 즉, 먼저 화학식 (9)의 화합물을 위티그(Wittig) 반응과 같은 통상적인 방법에 따라 하기 화학식 (10)의 일라이드로 전환시키고, 이를 할로겐화 아세트알데히드와 반응시킴으로써 화학식 (5)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, A, R1, R2, Q, m 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 화학식 (5)의 화합물은 화학식 (7)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시키고 다음 화학식 (11)의 화합물을 직접 반응시킴으로서 제조할 수 있다. 화합물 (11)의 C-3 위치의 프로페닐기는 화학식 (9)에서 화학식 (5)를 제조하는 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 화학식 (7)의 활성화 및 아실화 반응은 상기 방법에 따른다.
상기식에서, R2, m 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 (5) 화합물의 아미노 보호기나 산 보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노 에테르화를 거쳐 가수분해하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐메틸 또는 알콕시카보닐의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용하여 수행한다.
상기 반응의 반응 생성물로부터 재결정화, 전기 영동법, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 원하는 화학식 (1)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여 할 수 있다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 화학식 (1)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 (1)의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 커다란 특징중의 하나는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 경구용 제제로 제형화하여 경구투여하는 경우에도 약효를 나타낸다는 점으로서, 이러한 사실은 쥐를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구로 투여한 경우 약물의 농도가 혈중에서 상당히 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로써 입증되었다.
필요한 경우 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 이 단위 용량 형태가 화학식 (1) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500㎎ 함유하는 것이 좋다. 화학식 (1) 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 500 내지 5,000㎎ 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물 및 그의 무독성염(바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 MRSA를 포함한 여러가지 그람 양성 및 그람 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이며, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
제조예 1
4-메톡시벤질 7-({2-{2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-5-클로로-1,3-티아졸-4-일}-2-[(사이클로펜틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
2-{2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-5-클로로-1,3-티아졸-4-일}-2-[(사이클로펜틸옥시)이미노]아세트산 2.37 g(6.08 밀리몰)을 메틸렌클로라이드(20 ㎖)에 녹인 후 -30℃로 온도를 낮추어 피리딘 1.02 ㎖(12.6 밀리몰)을 가하고 포스포러스옥시클로라이드 0.61 ㎖(6.58 밀리몰)을 가하였다. 반응액에 소량의 메틸렌클로라이드에 녹인 4-메톡시벤질 7-아미노-3-[(E)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 2.0 g(5.06 밀리몰)을 가하여 반응 온도를 -5℃로 유지하여 2 시간동안 교반하였다. 반응액에 에틸아세테이트 (100 ㎖)를 가하고 포화 염화나트륨 수용액으로 두 차례 유기층을 씻어 주었다. 얻은 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 용매를 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하여 표제 화합물 2.08 g을 얻었다(수율 72 %).
1H NMR (CDCl3) δ 1.52 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 3.35 (AB-q, 2H, J=18.4 Hz), 3.52 (AB-q, 2H, J=18.4 Hz), 3.75 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.93 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 5.08 (d, 1H, J=5.0 Hz), 5.14 (AB-q, 1H, J=11.9 Hz), 5.19 (AB-q, 1H, J=11.9 Hz), 5.74 (t-d, 1H, J=11.5, 8.0 Hz), 5.98 (m, 1H), 6.27 (d, 1H, J=11.0 Hz), 6.88 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.31 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.46 (bs, 1H).
Mass (m/e) : 766(M+H+).
제조예 2
4-메톡시벤질 7-({2-{2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-5-클로로-1,3-티아졸-4-일}-2-[(트리틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
2-{2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-5-클로로-1,3-티아졸-4-일}-2-[(트리틸옥시)이미노]아세트산 1.71 g(3.04 밀리몰)을 이용하여 제조예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 1.80 ㎎을 얻었다(수율 76 %).
1H NMR (CDCl3) δ 1.49 (s, 12H), 3.18 (d, 1H, J=18.3 Hz), 3.42 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 5.05 (d, 1H, J=4.6 Hz), 5.17 (m, 2H), 5.73 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 6.24 (d, 1H, J=11.0 Hz), 6.89 (d, 1H, J=6.4 Hz), 7.26 (m, 17H), 8.28 (bs, 1H).
Mass (m/e) : 940(M+H+).
제조예 3
4-메톡시벤질 7-({2-{5-[(t-부톡시카보닐l)아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일}-2-[(트리틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트의 합성
2-{5-[(t-부톡시카보닐)아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일}-2-[(트리틸옥시)이미노]아세트산 4.84 g(9.12 밀리몰)을 이용하여 제조예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 4.6 g(수율 67 %)을 얻었다.
Mass (m/e) : 907(M+H+).
실시예 1
7-({2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-[(사이클로펜틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
4-메톡시벤질 7-({2-{2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-5-클로로-1,3-티아졸-4-일}-2-[(사이클로펜틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 500 ㎎(0.652 밀리몰)을 디메틸포름아미드(5 ㎖)에 녹인 후 요오드화나트륨 190 ㎎(1.30 밀리몰)을 가하고 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 이 반응액에 2-{[2-(트리틸아미노)에틸]술파닐}-4-피리미딘티올 360 ㎎(0.848 밀리몰)을 가하였다. 실온에서 12 시간동안 교반한 후 에틸아세테이트 (50 ㎖)를 가하고 유기층을 물로 씻어주고 포화 염수로 씻어주었다. 유기층을 취하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 유기 용매를 감압하에 제거한 후 얻은 고체에 메틸렌클로라이드를 소량 가하여 여과하고 노르말헥산으로 씻어주어 정제하였다. 온도를 0℃로 하여 얻어진 고체에 트리플루오로아세트산 5 ㎖을 가하고 트리에틸실란 1 ㎖을 가한 후 30 분간 교반하였다.반응액을 다시 0℃로 하여 디에틸에테르 30 ㎖를 가하여 생긴 고체를 여과한 후 고압 액상 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물 70 ㎎을 얻었다(두 단계수율 15 %).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.48 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.91 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 5.02 (d, 1H, J=4.8 Hz), 5.57 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J=15.6 Hz), 7.12 (d, 1H, J=5.2 Hz), 7.38 (s, 2H), 8.20 (d, 1H, J=5.2 Hz), 9.44 (d, 1H, J=8.8 Hz).
Mass (m/e) : 698(M+H+).
실시예 2
7-({2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-[(사이클로펜틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-6-메틸-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
6-메틸-2-{[2-(트리틸아미노)에틸]술파닐}-4-피리미딘티올 470 ㎎(1.05 밀리몰)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 110 ㎎을 얻었다(두 단계 수율 19 %).
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.48 (bs, 1H), 1.60~1.78 (bs, 4H), 1.82 (bs, 1H),1.91 (bs, 1H), 2.26 (d, 3H, J=5.0 Hz), 3.14 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.67 (bs, 1H), 5.02 (d, 1H, J=4.6 Hz), 5.38 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.97 (d, 1H, J=11.5 Hz), 6.92 (d, 1H, J=16.0 Hz), 7.00 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 9.44 (d, 1H, J=6.2 Hz).
Mass (m/e) : 711(M+H+).
실시예 3
7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-6-메틸-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
4-메톡시벤질 7-({2-{2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-5-클로로-1,3-티아졸-4-일}-2-[(트리틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 1.10 g(1.17 밀리몰)과 6-메틸-2-{[2-(트리틸아미노)에틸]술파닐}-4-피리미딘티올 0.67 g(1.52 밀리몰)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 130 ㎎을 얻었다(두 단계 수율 17 %).
1H NMR (DMSO-d6) δ 2.26 (d, 3H, J=5.5 Hz), 3.16 (bs, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.00 (d, 1H, J=4.6 Hz), 5.10 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.61 (m, 2H), 5.70 (bs, 1H), 5.95 (m, 1H), 6.92 (d, 1H, J=15.5 Hz),7.00 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 9.34 (d, 1H, J=8.0 Hz).
Mass (m/e) : 643(M+H+).
실시예 4
7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
4-메톡시벤질 7-({2-{2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-5-클로로-1,3-티아졸-4-일}-2-[(트리틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 560 ㎎(0.600 밀리몰)과 2-{[2-(트리틸아미노)에틸]술파닐}-4-피리미딘티올 330 ㎎(0.770 밀리몰)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 80 ㎎을 얻었다(두 단계 수율 21 %).
1H NMR (DMSO-d6) δ3.18 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 5.00 (d, 1H, J=5.0 Hz), 5.09 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.62 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 5.97 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J=15.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.29 (s, 2H), 8.21 (d, 1H, J=5.5 Hz), 9.33 (d, 1H, J=8.5 Hz).
Mass (m/e) : 629(M+H+).
실시예 5
3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-6-메틸-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-7-{[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
4-메톡시벤질 7-({2-{5-[(t-부톡시카보닐)아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일}-2-[(트리틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 420 ㎎(0.460 밀리몰)과 6-메틸-2-{[2-(트리틸아미노)에틸]술파닐}-4-피리미딘티올 260 ㎎(0.600 밀리몰)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 50 ㎎을 얻었다(두 단계 수율 15 %).
Mass (m/e) : 610(M+H+).
실시예 6
3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-7-{[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
4-메톡시벤질 7-({2-{5-[(t-부톡시카보닐)아미노]-1,2,4-티아디아졸-3-일}-2-[(트리틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 740 ㎎(0.820 밀리몰)과2-{[2-(트리틸아미노)에틸]술파닐}-4-피리딘티올 460 ㎎(1.06 밀리몰)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 95 ㎎을 얻었다(두 단계수율 20 %).
1H NMR (DMSO-d6) δ 3.15 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.85 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.5 Hz), 5.62 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J=15.1 Hz), 7.12 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.94 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.21 (d, 1H, J=5.0 Hz).
Mass (m/e) : 596(M+H+).
실시예 7
3-[(E)-3-({6-아미노-2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성
4-메톡시벤질 7-({2-{2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-5-클로로-1,3-티아졸-4-일}-2-[(트리틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-클로로-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 740 ㎎(0.790 밀리몰)과 t-부틸 6-머캅토-2-{[2-(트리틸아미노)에틸]술파닐}-4-피리미디닐카바메이트 440 ㎎(1.02 밀리몰)을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 150 ㎎을 얻었다(두 단계 수율 30 %).
Mass (m/e) : 644(M+H+).
실험예 1) 최소억제농도(MIC)
본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물중 그람 양성균에 탁월한 효과를 지닌 반코마이신(Vancomycin)을 대조 약제로 하여 상기 실시예에서 제조된 화합물(I-1 내지 I-7)의 표준균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 즉 최소억제농도는 시험물질들을 2배 희석법에 의하여 희석시킨 후 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천 배지에 분산시킨 다음 ㎖당 107cfu(colony forming unit)를 갖는 시험균주를 2㎕씩 접종하고 37oC에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다. 균주들에 대한 최소억제농도 실험결과 본 발명에 따른 화합물들은 MRSA 균주를 포함하는 주요 원내 감염균에 우수한 활성을 갖는 것으로 나타났다.
표준균주에 대한 감수성 테스트 결과(㎍/㎖)
S. aureus giorgio S. aureus77 S. aureusK311 S.epidermidisQ033 E. faecalis2168
I-1 1 2 1 0.25 1
I-2 0.39 0.78 1.56 0.194 0.39
I-3 0.13 0.5 2 0.063 0.5
I-4 0.13 0.5 2 0.031 0.5
I-5 0.25 1 8 0.063 4
I-6 2 4 16 0.25 32
I-7 0.25 1 16 0.25 4
반코마이신 1 1 2 1 >64

Claims (5)

  1. 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이성체:
    [화학식 1]
    상기 식에서,
    A는 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고,
    R1은 수소를 나타내거나, 산소 또는 할로겐을 하나 내지 세 개 포함할 수 있는 C1-6알킬, C3-4알케닐, 질소원자를 하나 포함할 수 있는 C3-4알키닐, C3-6사이클로알킬, C3-6사이클로알킬-메틸 또는 질소원자나 산소원자를 하나 내지 두 개 포함할 수 있는 C5-6헤테로아릴메틸을 나타내며,
    R2는 수소 또는 카복실 보호기를 나타내고,
    V는 N 또는 C를 나타내며,
    W는 C, N 또는 N+-U를 나타내나,
    단 V가 N인 경우 W는 C를 나타내며, V가 C인 경우 W는 N 또는 N+-U를 나타내고,
    여기서 U는 C1-5알킬 또는 아미노를 나타내며,
    Y는 수소, 하이드록실, C1-6알킬, 비치환되거나 C1-6알킬에 의해 치환된 아미노, C1-6하이드록시알킬 또는 C1-6알킬티오를 나타내고,
    Z는를 나타내며,
    I는 S, SO 또는SO2를 나타내고,
    n은 1, 2, 3 또는 4를 나타내며,
    J는 비치환되거나 C1-6알킬에 의해 치환된 아미노, 하이드록시 또는 치환된 C1-6알콕시를 나타내고,
    Q는 CH, CX' 또는 N을 나타내며, 여기에서 X'는 할로겐을 나타내며,
    C-3 위치의 헤테로아릴티오가 치환되어 있는 위치의 프로페닐은 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    I-1: 7-({2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-[(사이클로펜틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-2: 7-({2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-[(사이클로펜틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-6-메틸-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-3: 7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-6-메틸-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-4: 7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-5: 3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-6-메틸-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-7-{[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산,
    I-6: 3-[(E)-3-({2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-7-{[2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및
    I-7: 3-[(E)-3-({6-아미노-2-[(2-아미노에틸)술파닐]-4-피리미디닐}술파닐)-1-프로페닐]-7-{[2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-(하이드록시이미노)아세틸]아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산중에서 선택되는 화합물.
  3. 화학식 (5)의 화합물을 용매의 존재하에서 화학식 (6)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1a)의 화합물을 수득하거나, m이 1인 화학식 (1a)의 S→옥사이드를 환원시켜 화학식 (1)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제 1항에 따르는 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    [화학식 5]
    [화학식 6]
    [화학식 1a]
    상기 식에서,
    A, R1, R2, V, W, Y, Z 및 Q는 제 1항에 정의된 바와 같고,
    X는 할로겐을 나타내며,
    m은 0 또는 1이고,
    C-3 위치의 이중결합은 트랜스 또는 시스로서 존재할 수 있다.
  4. 제 3 항에 있어서, 산 보호기 또는 아미노 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  5. 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항생제 조성물.
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