KR19990088067A - 세팔로스포린계화합물및이의제조방법 - Google Patents

세팔로스포린계화합물및이의제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR19990088067A
KR19990088067A KR1019990016142A KR19990016142A KR19990088067A KR 19990088067 A KR19990088067 A KR 19990088067A KR 1019990016142 A KR1019990016142 A KR 1019990016142A KR 19990016142 A KR19990016142 A KR 19990016142A KR 19990088067 A KR19990088067 A KR 19990088067A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
amino
oxo
thia
ene
Prior art date
Application number
KR1019990016142A
Other languages
English (en)
Inventor
이창석
오성호
류은정
김무용
백경숙
이선화
김용주
Original Assignee
성재갑
주식회사 엘지화학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 성재갑, 주식회사 엘지화학 filed Critical 성재갑
Publication of KR19990088067A publication Critical patent/KR19990088067A/ko

Links

Classifications

    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E02—HYDRAULIC ENGINEERING; FOUNDATIONS; SOIL SHIFTING
    • E02B—HYDRAULIC ENGINEERING
    • E02B7/00—Barrages or weirs; Layout, construction, methods of, or devices for, making same
    • E02B7/005—Deformable barrages or barrages consisting of permanently deformable elements, e.g. inflatable, with flexible walls
    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E02—HYDRAULIC ENGINEERING; FOUNDATIONS; SOIL SHIFTING
    • E02B—HYDRAULIC ENGINEERING
    • E02B7/00—Barrages or weirs; Layout, construction, methods of, or devices for, making same
    • E02B7/20—Movable barrages; Lock or dry-dock gates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Civil Engineering (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 다음 화학식 1의 세팔로스포린계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 또는 이들의 이성질체 및 이의 제조방법과 이 화합물을 함유한 항생제 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
상기식에서, A는 수소 또는 아미노 보호기이며, R1은 수소이거나, 산소 또는 할로겐이 한 개 내지 세 개를 포함할 수 있는 C1-6알킬기, C3-4알케닐기, 질소 원자 하나를 포함할 수 있는 C3-4알키닐기, C3-6의 시클로알킬기 또는 시클로알킬메틸기이거나, 질소원자나 산소 원자를 한 개 내지 두 개를 포함하는 C5-6헤테로아릴메틸기를 나타내고, R2는 수소 또는 카르복실 보호기이며, W는 치환 또는 비치환된 아민기, 히드록실기, C1-4알킬기를 나타내며, Y, Z는 각각 서로 다르며, C 또는 N을 나타내며, Q는 CH, CX 또는 N이며, 여기서 X는 할로겐을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 약물 동력학적 특성이 크게 향상되며 또한 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 우수한 세팔로스포린계 항생제이다.

Description

세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법{Cephalosporin compounds and the preparation thereof}
본 발명은 다음 화학식 1의 세팔로스포린계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 또는 이들의 이성질체 및 이의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서,
A는 수소 또는 아미노 보호기이며,
R1은 수소이거나, 산소 또는 할로겐이 한 개 내지 세 개를 포함할 수 있는 C1-6알킬기, C3-4알케닐기, 질소 원자 하나를 포함할 수 있는 C3-4알키닐기, C3-6의 시클로알킬기 또는 시클로알킬메틸기이거나, 질소원자나 산소 원자를 한 개 내지 두 개를 포함하는 C5-6헤테로아릴메틸기를 나타내고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이며,
W는 치환 또는 비치환된 아민기, 히드록실기, C1-4알킬기를 나타내며,
Y, Z는 각각 서로 다르며, C 또는 N을 나타내며,
Q는 CH, CX 또는 N이며, 여기서 X는 할로겐을 나타낸다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.
세팔로스포린계 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 감염성 질환을 치료하는데 널리 사용되며, 특히 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의해 야기된 질병의 치료와 페닐실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 이러한 감염성 질환의 치료시에 대부분의 경우에는 그람 양성 및 그람 음성 미생물들 모두에 대해 항미생물 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린계 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3 위치 또는 7 위치에 존재하는 치환기의 종류에 따라 크게 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 강력한 항미생물 활성을 보이는 항생제를 개발하려는 시도에 의해 지금까지 3- 또는 7-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린계 항생제들이 개발되어 왔다.
예를들어 영국특허 제 1,399,086 호에서는 다음 화학식 2로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 설명되어 있다.
상기식에서,
R5는 수소 또는 유기 그룹이며,
R6는 에테르화 1가 유기 그룹으로 탄소를 통하여 산소까지 연결된 것이며,
B는 -S- 또는 >S→O이며,
P는 유기 그룹이다.
이들 화합물의 발명 이후 특히 그램 음성균에 대한 향상된 항균 특성을 갖는 항생제의 개발을 위한 많은 시도들이 이루어졌으며 이런 시도들의 일환으로 영국특허 제 1,522,140 호에서는 syn- 이성질체이거나 syn-이성질체를 적어도 90% 이상 함유하는 syn- 및 anti-이성질체의 혼합물로서 존재하는 다음 화학식 3의 세팔로스포린 항생제가 기술되어 있다.
상기식에서,
R7은 푸릴 또는 티에닐기이고,
R8은 C1-4알킬, C3-4시클로알킬, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이며,
R9는 수소 또는 카바모일, 카르복실메틸, 설포닐 또는 메틸기이다.
이후 그람 음성균 뿐만아니라 그람 양성균에도 향상된 항균 활성을 갖는 광범위한 항균 스펙트럼의 항생제를 개발하려는 수많은 시도들이 이루어졌고 결과적으로 화학식 3과 유사한 구조를 갖는 많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되었다. 이 개발은 화학식 3의 세펨핵의 7-위치에 아실아미도기 및 C-3 위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러 가지 변화를 유도하였다.
예를들어, 벨기에왕국 특허 제 852,427 호에서는 화학식 2 중 R1이 2-아미노티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러 가지의 유기기로 치환되고 옥시이미노기의 산소 원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카르복시기로 치환될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있으며, 이러한 화합물에 있어서 C-3 위치의 치환체는 아실옥시메틸, 히드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.
최근에는 광범위한 병원균에 대해 강한 활성을 나타낼 뿐아니라 β-락타마제를 생성하는 일부 그람 음성균에 대해서도 강한 항균 활성을 보이는 화합물 들의 개발에 많은 노력인 기울여져 왔으며, 이러한 시도들의 일환으로 다음 화학식 4와 같이 C-3 위치에 헤테로아릴 티올기를 직접 도입하는 시도가 있어 왔다. 즉, 미국 특허출원 제 5,362,722 호(USP 5,632,722)에는 치환된 티아졸릴티오기가 C-3에 도입되어 광범위한 병원균에 대한 활성을 높이고 있다:
상기식에서,
R10은 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, 또는 C1-C6할로알킬이며,
A와 A'은 각각 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 니트로, 아미노, 또는 1-3 개의 헤테로원자를 포함하는 5-6 환 화합물을 나타낸다.
이 화학식 4의 화합물에서는 C-3 위치에 티아졸기가 도입되어 있으나, 아미노기가 치환된 피리미딘 고리에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않다.
그러나, 이들 화합물들은 그람 양성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균활성을 나타내는데 충분하지 못하며, 약물동태학적 특성도 떨어지며, 특히 경구투여용으로 사용할 수 없다는 단점이 있다.
본 발명자들은 상기한 단점을 해결하고자 새로운 세팔로스포린계 화합물을 연구하던중 C-3 위치에 임의로 치환된 피리미딘술파닐기를 도입함으로써 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 목적은 다음 화학식 1의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 또는 이들의 이성질체를 제공하는 것이다:
[화학식 1]
상기식에서,
A는 수소 또는 아미노 보호기이며,
R1은 수소이거나, 산소 또는 할로겐이 한 개 내지 세 개를 포함할 수 있는 C1-6알킬기, C3-4알케닐기, 질소 원자 하나를 포함할 수 있는 C3-4알키닐기, C3-6의 시클로알킬기 또는 시클로알킬메틸기이거나, 질소원자나 산소 원자를 한 개 내지 두 개를 포함하는 C5-6헤테로아릴메틸기를 나타내고,
R2는 수소 또는 카르복실 보호기이며,
W는 치환 또는 비치환된 아민기, 히드록실기, C1-4알킬기를 나타내며,
Y, Z는 각각 서로 다르며, C 또는 N을 나타내며,
Q는 CH, CX 또는 N이며, 여기서 X는 할로겐을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 약물 동력학적 특성이 크게 향상되며 또한 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 우수한 세팔로스포린계 항생제이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 기하 이성질체로서, syn-이성질체 또는 syn-이성질체를 90% 이상 함유하는 syn- 및 anti-이성질체의 혼합물도 포함하며, 또한 화학식 1의 화합물의 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화학식 1의 화합물의 아미노티아졸기는 다음과 같이 이미노티아졸린기와 토토머를 형성할 수 있다:
또한 Q가 N일 때, 아미노티아졸기는 다음과 같이 이미노티아디아졸린기와 토토머를 형성할 수 있다:
따라서 이와 같은 토토머들도 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조할 수 있다. 또한 화학식 1의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성할 수도 있다. 이 때 사용되는 염기로는 알칼리금속 수산화물류 (예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 하이드로겐카보네이트 (예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 탄산염 (예; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘) 등과 같은 무기 염기와 아미노산과 같은 유기 염기가 포함된다.
화학식 1의 화합물들의 생리학적 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐 프탈리딜, 메톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용가능한 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 다음 화학식 5의 화합물을 용매 존재하에 다음 화학식 6의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S→옥사이드 [S→(O)m] 를 환원시킴으로써 제조할 수 있다:
[화학식 1]
상기식에서,
A, R1, R2, W, Y, Z 및 Q는 전기한 바와 같으며,
L은 이탈기이고,
m은 0 또는 1이다.
상기식에서, 아미노보호기인 A는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬 (예, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬 (예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라하이드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 시클로리덴 등과 같은 통상의 아미노 보호기를 말한다. 아미노 보호기로 적당한 아실은 지방족 및 방향족 아실기 또는 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C1-5의 저급 알카노일 (예, 포르밀, 아세틸 등), C2-6의 알콕시카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐 (예, 벤질옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있다. 상술한 아실은 1-3 개의 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 등과 같은 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노 보호기가 될 수 있다.
카르복시 보호기인 R2는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거되는 것이면 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르 (예, 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알킬렌에스테르 (예, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알콕시(저급)알킬에스테르 (예, 메틸티오메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르 (예, 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르 (예, 벤질 에스테르, p-니트로벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.
상기의 아미노 보호기 및 카르복실 보호기는 가수분해, 환원 등의 온화한 반응 조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기 또는 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 화학식 1 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다.
이탈기 L은 예를들면, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시이다(그 전구체인 3-히드록시 화합물의 합성: Hel. Chem. Acta 1974, 57, 1919∼1934).
상기 화학식 5의 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 화학식 5의 화합물이 단독으로서 다음 화학식 5a의 화합물과 화학식 5b의 화합물의 혼합물임을 의미한다:
상기식에서,
A, R1, R2, Q, m 및 L은 전술한 바와 같다.
본 발명의 출발물질인 화학식 5의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다. 즉 다음 화학식 7의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시키고, 다음 화학식 8의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
A, R1, R2, Q, m 및 L은 전술한 바와 같다.
화학식 1의 화합물을 합성하는 다른 방법으로는 화학식 6의 화합물과 화학식 8의 화합물을 반응시켜서 화학식 9의 화합물을 합성한 후에 아민의 P'을 제거한 후 화학식 7의 카르복실산을 활성화시킨 화학식 10의 화합물을 반응시키는 방법이 있다(활성화된 카르복실산의 제법 및 아민기와의 반응: EP 94105499.1, EP 94108809.8).
상기 반응식에서,
A, R1, R2, Q, m 및 L은 전술한 바와 같다.
화학식 8의 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 화학식 8의 화합물이 단독으로서 다음 화학식 8a의 화합물 또는 화학식 8b의 화합물을 각각 나타내거나 화학식 8a의 화합물과 화학식 8b의 화합물의 혼합물임을 나타낸다.
상기식에서 R2, L 및 m은 전술한 바와 같다.
화학식 7의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 7의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합 산 무수물 (바람직하게는 메틸클로로포르메이트, 메틸렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르 (바람직하게는 디시클로 헥실 카보디이미드와 같은 축합체 존재하에 N-하이드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르) 등이 있다. 또한, 아실화 반응은 디시클로 헥실 카보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합체의 존재하에 화학식 7의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘과 같은 유기 염기나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸프롬아미드 또는 디메틸 아세트아미드 등과 같은 종류의 용매가 있다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로도 사용될 수 있다. 아실화 반응의 온도는 -50℃∼50℃, 바람직하게는 -30℃∼20℃ 정도이며, 화학식 7의 화합물의 아실화제는 화학식 8의 화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량, 즉 1.05 내지 1.2 당량을 사용할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 5의 화합물의 아미노 보호기나 산 보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노에테르화를 거쳐 가수분해하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용하여 수행한다.
한편, 본 발명에서 화학식 5의 화합물의 C-3 위치에 화학식 6의 화합물을 치환시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는데 있어서 사용 가능한 유기용매로는 아세토니트릴 및 프로피온니트릴과 같은 저급 알킬니트릴, 클로로메탄, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 저급 할로겐화 알칸, 테트라히드로퓨란, 디옥산 및 에틸에테르 등과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 에틸아세트와 같은 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 벤젠과 같은 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 등이 있으며 이들 용매들의 혼합물도 사용할 수 있다. 반응온도는 -80℃∼50℃, 바람직하게는 -60℃∼20℃가 적당하며, 화학식 6의 화합물은 화학식 5의 화합물에 대해 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.1 당량을 사용할 수 있다.
상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온영동법, 실리카겔컬럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 원하는 화학식 1의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다. 경구 투여용 고체 투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체 투여 형태에는 본 발명에 따른 화학식 1의 활성 화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 커다란 특징 중의 하나는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 경구용 제제로 제형화하여 경구 투여하는 경우에도 약효를 나타낸다는 점으로서, 이러한 사실은 쥐를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구로 투여한 경우 약물의 농도가 혈중에서 상당히 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로써 입증되었다.
원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 이 단위 용량 형태가 화학식 1 화합물의 활성 성분을 약 50 내지 1,500㎎ 함유하는 것이 좋다. 화학식 1 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 500 내지 5,000 ㎎ 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 그의 무독성염 (바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러 가지 그람 양성 및 그람 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내므로 사람을 포한한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
본 발명에 따른 주요한 화합물의 예들을 아래에 정리하여 나타내었다.
주요 화합물
1-1: 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2, 6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산,
1-2: 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-3-( 2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산,
1-3: 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-에톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2, 6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산,
1-4: 7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-프로-2-이닐옥시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산, 및
1-5: 8-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노-아세틸아미노]-4-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-7-옥소-2-티아-바이시클로[4,2,0]옥-4-엔-5-카복실산
1-6: 7-[(z)-2-/(2-아미노-티아졸-4-일)-2-히드록시 이미노-아세틸아미노]-3-(2-아미노-6-히드록시-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
1-7: 7-[(z)-2-/(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-히드록시 이미노]-3-(2-아미노-6-히드록시-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
1-8: 7-[(z)-2-/(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-히드록시 이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산.
다음 제조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이며, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
<제조예 1>
7-아미노-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산의 합성
7-t-부틸옥시카르보닐아미노-3-히드록시-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산 4-메톡시 벤질 에스테르 980 ㎎(2.25 mmol)을 메틸렌클로라이드 20㎖에 녹이고 온도를 -78℃로 낮춘 후 디이소프로필에틸아민 391㎕와 무수트리플루오로아세트산 378㎕을 가하였다. 30분간 교반 후 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 세척 후 마그네슘 술페이트를 가하고, 여과 후 감압하에 용매를 제거하고 남은 여액을 N,N-디메틸아세트아미드 6㎖와 테트라히드로퓨란 2㎖에 녹이고 온도를 -78℃로 낮춘 후 2,6-디아미노-4-티오피리미딘 448㎎을 가하고 온도를 천천히 상온으로 올리며 밤새 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 묽히고 소금물로 세척 후 마그네슘 술페이트를 가하고, 여과 후 감압하에 용매를 제거하고 남은 여액을 메틸렌클로라이드와 디에틸 에테르를 이용하여 얻은 고체를 아니솔 1㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 2㎖를 가하고 30분간 교반 후 온도를 다시 0℃로 냉각하고 디에틸에테르 10㎖를 가하여 얻은 고체를 여과하여 540㎎(수율 70%)을 얻었다.
1H NMR(DMSOd6) δ 3,66(d, 1H, 7.5Hz), 3.92(d, 1H, 7.5Hz), 5.15(m, 1H), 5.26(m, 1H), 5.89(m, 1H), 7.41(m, 2H), 7.72(m, 2H)
Mass(FAB, m/e): 340
<제조예 2>
벤즈히드릴 7-아미노-3-[(2-아미노-6-하이드록시-4-피리미디닐)술파닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
벤즈히드릴 7-아미노-3-[(메틸술포닐)옥시]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로 [4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 600 mg(1.21 밀리몰)을 THF/DMF(2/6) ml에 녹이고 -50 ℃로 냉각시켰다. 2-아미노-4-히드록시-6-머캅토 피리미딘 172.8 mg(1.21 밀리몰)을 가하고 천천히 상온으로 올리면서 8 시간 교반하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고, 과량의 에테르를 가하여 상기의 고체 수득물을 얻었다(수율 85%).
1H NMR(DMSO) δ 10.95(br, s, 1H), 9.32(br, s, 1H), 7.45-7.27(m, 10H), 7.01(s, 1H), 5.40-5.39(d, 1H, J=5.05Hz), 5.34(s, 1H), 5.29-5.28(d, 1H, J=5.05Hz), 4.04-4.00(Abq, 1H, J=17.85Hz), 3.73-3.69(Abq, 1H, J=17.9Hz)
Mass(m/e) 507.6
<제조예 3>
벤즈히드릴 7-아미노-3-[(메틸술포닐)옥시]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로 [4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
벤즈히드릴 7-아미노-3-[(메틸술포닐)옥시]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로 [4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 2.0 g(4.025 밀리몰)과 2,4-디아미노-6-머캅토 피리미딘 731 mg(3.823 밀리몰)을 제조예 1과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(수율 83%).
1H NMR(DMSO) δ 7.37-7.29(m, 10H), 6.94(s, 1H), 6.14(s, 1H), 5.50-5.49(d, 1H, J=5.5Hz), 5.29-5.28(d, 1H, J=5.5Hz), 4.10-4.07(Abq, 1H, J=17.85Hz), 3.78-3.75(Abq, 1H, J=17.9Hz)
Mass(m/e) 506.5
<실시예 1>
7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산의 합성
디에틸티오 포스포릴 (Z)-(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노 아세트산 75㎎(1.0 당량)과 7-아미노-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-카복실산 100㎎(0.22 mmol)을 아세톤 1㎖와 물 1㎖에 녹이고 0℃로 냉각 후 테트라부틸 아민을 132㎕ 가했다. 온도를 15℃로 올리며 5시간 교반 후 용매를 감압하에 제거하고 분취용 고압액상 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 표제의 화합물 70㎎(수율 60%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 3.48(d, 1H, 7.6Hz), 3.89(d, 1H, 7.6Hz), 4.08(s, 3H), 5.41(d, 1H, 4.9Hz), 5.81(d, 1H, 4.9Hz), 5.85(s, 1H), 7.02(s, 1H)
Mass(FAB, m/e): 523
<실시예 2>
7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산의 합성
7-아미노-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산 300㎎(0.66 mmol)을 메틸렌클로라이드 1㎖에 녹이고 질소하에서 온도를 0℃로 냉각 후 N,O-비스트리메틸실릴아세트아미드 654㎕(4.0당량)을 가한 후 다 녹을 때까지 상온에서 교반하였다. 온도를 다시 0℃로 냉각 후 디에틸티오 포스포릴(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-트리페닐옥시이미노 아세트산 534㎎과 피리딘 16㎕을 가하고 15℃에서 3시간 교반하였다. 디에틸 에테르 20㎖와 물 4㎖를 가하고 30분간 교반 후 여과하여 얻은 고체를 아니솔 0.5㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 1㎖을 가하고 30분간 교반 후 온도를 다시 0℃로 냉각하고 디에틸에테르 10 ㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용 고압액상 크로마토그래피를 이용하여 정제함으로써 표제의 화합물 70 ㎎(수율 21%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 3.47(d, 1H, 7.6Hz), 3.91(d, 1H, 7.6Hz), 5.42(d, 1H, 4.9Hz), 5.80(s, 1H), 5.89(d, 1H, 4.9Hz), 7.00(s, 1H)
Mass(FAB, m/e): 509
<실시예 3>
7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-에톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 2와 같은 방법으로 디에틸티오 포스포릴(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-에톡시이미노 아세트산을 이용하여 표제의 화합물 85㎎을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 1.30(t, 3H, 7.3Hz), 3.52(d, 1H, 7.6Hz), 3.88(d, 1H, 7.6Hz), 4.30(q, 2H, 6.3Hz), 5.40(d, 1H, 4.9Hz), 5.80(s, 1H), 5.88(d, 1H, 4.9Hz), 7.06(s, 1H)
Mass(FAB, m/e): 537
<실시예 4>
7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-프로-2-이닐옥시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산의 합성
실시예 2와 같은 방법으로 디에틸티오 포스포릴(Z)-(2-아미노티아졸-4-일)-프로-2-이닐옥시이미노 아세트산을 이용하여 표제의 화합물 80㎎을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 3.0(s, 1H), 3.52(d, 1H, 7.6Hz), 3.88(d, 1H, 7.6Hz), 4.91(s, 2H), 5.38(d, 1H, 4.9Hz), 5.80(s, 1H), 5.89(d, 1H, 4.9Hz), 7.01(s, 1H)
Mass(FAB, m/e): 547
<실시예 5>
8-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노-아세틸아미노]-4-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-7-옥소-2-티아-바이시클로[4,2,0]옥-4-엔-5-카복실산의 합성
실시예 2와 같은 방법으로 디에틸티오 포스포릴(Z)-(5-아미노-[1,2,4]-티아디아졸-3-일)-에톡시이미노 아세트산을 이용하여 표제의 화합물 75㎎을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 1.40(t, 3H, 7.2Hz), 3.52(d, 1H, 7.5Hz), 3.91(d, 1H, 7.5Hz), 4.42(q, 2H, 6.2Hz), 5.41(d, 1H, 4.8Hz), 5.80(s, 1H), 5.92(d, 1H, 4.8Hz)
Mass(FAB, m/e): 538
<실시예 6>
7-[(z)-2-/(2-아미노-티아졸-4-일)-2-히드록시 이미노-아세틸아미노]-3-(2-아미노-6-히드록시-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
벤즈히드릴 7-아미노-3-[(2-아미노-6-히드록시-4-피리미디닐)술파닐]-8- 옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 800 mg(1.087 밀리몰)을 아니솔/트리플루오로아세틱 액시드(1/2) ml에서 1 시간 교반하였다. 과량의 에테르를 가하여 생성된 고체 화합물을 여과하고 건조시킨 뒤 더 이상의 정제 과정 없이 다음 반응에 사용하였다.
위에서 얻어진 액시드에 디클로로메탄 2 ml을 가하고 0 ℃로 냉각시켰다. N,O-비스트리메틸 실릴 아세트 아마이드 550 ㎕(4.348 밀리몰)을 가하고 0 ℃에서 10 분간 교반하여 반응물을 완전히 녹였다. 3 ml의 디클로로메탄에 녹인 O,O-디에틸 2-[2-(트리틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(트리틸옥시)이미노]아세틸포스포노티오에이트 741 mg(1.087 밀리몰)을 천천히 적가하고, 피리딘 39 ㎕(0.542 밀리몰)을 가하였다. 반응 온도를 5 내지 10 ℃로 유지하면서 3 시간 교반하였다. 5 내지 6 방울의 물을 떨어뜨리고 5 분간 교반하고, 과량의 에테르를 가하여 고체를 생성시켰다. 생성된 고체 화합물을 여과 후 에테르로 여러번 씻어 주고 건조시킨 뒤, 아니솔/트리플루오로아세틱 액시드(1/2) ml로 보호기를 제거하였다. 분취형 고압 액상 크로마토그래피로 분리, 정제하여 상기의 화합물을 얻었다(3 단계 수율 13.5%).
1H NMR(D2O) δ 6.99(s, 1H), 5.91(d, 1H, J=4.9Hz), 5.61(s, 1H), 5.38(d, 1H, J=5.0Hz), 3.89(d, 1H, J=17.9Hz), 3.48(d, 1H, J=17.9Hz)
Mass(m/e) 510.5
<실시예 7>
7-[(z)-2-/(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-히드록시 이미노]-3-(2-아미노-6-히드록시-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
벤즈히드릴7-아미노-3-[(2-아미노-6-히드록시-4-피리미디닐)술파닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 800 mg(1.087 밀리몰)과 O,O-디에틸 2-[5-클로로-2-(트리틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(트리틸옥시)이미노]아세틸포스포노티오에이트 780 mg(1.087 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(3 단계 수율 15.1%).
1H NMR(D2O) δ 5.98-5.97(d, 1H, J=5.05Hz), 5.70(s, 1H), 5.42-5.41(d, 1H, J-5.05Hz), 3.95-3.91(ABq, 1H, J=17.5Hz), 3.57-3.53(ABq, 1H, J=17.6Hz)
Mass(m.e) 544.9
<실시예 8>
7-[(z)-2-/(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-히드록시 이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
벤즈히드릴7-아미노-3-[(2,6-디아미노-4-피리미디닐)술파닐]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 800 mg(1.087 밀리몰)과 O,O-디에틸 2-[5-클로로-2-(트리틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-[(트리틸옥시)아미노]아세틸포스포노티오에이트 780 mg(1.087 밀리몰)을 실시예 1과 같은 방법으로 하여 상기의 화합물을 얻었다(3 단계 수율 13.5%).
1H NMR(D2O) δ 5.92-5.91(d, 1H, J=5.04Hz), 5.81(s, 1H), 5.37(d, 1H, J=5.04Hz), 3.89-3.85(ABq, 1H, J=17.41Hz), 3.49-3.47(ABq, 1H, J=17.87Hz)
Mass(m/e) 543.9
참조예 1) 최소억제농도(MIC)
본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물 세프타지딤(Ceftazidime)을 대조 약제로 하여 상기 실시예에서 제조된 화합물 1-1 내지 1-5을 표준 균주, 임상분리균주, 일부 항생제에 내성을 갖는 균주 및 베타-락타마제를 생성하는 균주를 시험 균주로 하여 이들 균주들에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 즉 최소억제농도는 시험물질들을 2배 희석법에 의하여 희석시킨 후 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천 배지에 분산시킨 다음 ㎖ 당 107cfu(colony forming unit)를 갖는 시험 균주를 2㎕씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과를 다음 표 1(시험균주에 대한 최소발육저지 농도(㎍/㎖))에 나타내었다. 균주들에 대한 최소억제농도 실험결과 본 발명에 따른 화합물들은 그램양성균과 음성균 모두에 우수한 활성을 갖는 것으로 나타났다.
참조예 2) 약물동력학
무게가 230±10g 정도되는 웅성 쥐를 약물동력학 실험에 사용하였다. 1-1번 화합물을 1% 용액으로 조제한 후 20㎎/㎏의 용량으로 정맥 및 경구 투여하였다. 투여 후 정해진 시간에 따라서 혈액을 채취하여 HPLC 정량분석에 의하여 혈중 농도를 구하여 다음 표 2와 3에 제시하였다. 다음 표 2에서 1-1번 화합물을 정맥 투여시 약물이 쥐의 혈액내로 신속히 분포한 후 느리게 소실됨을 관찰할 수 있었다. 1-1번 화합물의 정맥투여시 쥐에서의 소실 반감기는 43분으로 세프타지딤의 반감기 20분 보다 2배 이상 길었다. 쥐에 대한 경구투여시 1-1번 화합물은 90분에서 최대흡수(0.56㎍/㎖)를 보이며 그 이후 혈장내 약물농도가 점차로 감소하였다(표 3).
쥐에 1-1번 화합물을 20㎎/㎏으로 정맥 투여시 시간에 따른 혈중 약물농도
시간(분) 혈중농도(㎍/㎖) 평균농도(㎍/㎖)
쥐-1 쥐-2
1 120.0 72.8 96.4
5 51.7 30.7 41.2
10 37.7 20.4 29.1
20 21.6 12.7 17.1
40 12.2 7.3 9.8
60 7.6 4.6 6.1
90 4.3 2.4 3.3
120 2.2 1.3 1.8
180 1.1 0.6 0.8
240 0.5 0.3 0.4
쥐에 1-1번 화합물을 20㎎/㎏으로 경구 투여시 시간에 따른 혈중 약물농도
시간(분) 혈중농도(㎍/㎖) 평균농도(㎍/㎖)
쥐-1 쥐-2 쥐-3
5 0.07 0.13 0.06 0.09
10 0.16 0.27 0.14 0.20
20 0.28 0.72 0.27 0.49
40 0.27 0.59 0.35 0.47
60 0.16 0.61 0.26 0.44
90 0.07 0.84 0.29 0.57
120 0.06 0.48 0.24 0.36
180 0.06 0.59 0.24 0.41
240 0.06 0.22 0.23 0.23
본 발명의 화합물은 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 약물 동력학적 특성이 크게 향상되며 또한 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 우수한 세팔로스포린계 항생제이다.

Claims (5)

  1. 다음 화학식 1의 세팔로스포린계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 또는 이들의 이성질체:
    [화학식 1]
    상기식에서,
    A는 수소 또는 아미노 보호기이며,
    R1은 수소이거나, 산소 또는 할로겐이 한 개 내지 세 개를 포함할 수 있는 C1-6알킬기, C3-4알케닐기, 질소 원자 하나를 포함할 수 있는 C3-4알키닐기, C3-6의 시클로알킬기 또는 시클로알킬메틸기이거나, 질소원자나 산소 원자를 한 개 내지 두 개를 포함하는 C5-6헤테로아릴메틸기를 나타내고,
    R2는 수소 또는 카르복실 보호기이며,
    W는 치환 또는 비치환된 아민기, 히드록실기, C1-4알킬기를 나타내며,
    Y, Z는 각각 서로 다르며, C 또는 N을 나타내며,
    Q는 CH, CX 또는 N이며, 여기서 X는 할로겐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 다음 화합물 중에서 선택되는 세팔로스포린계 화합물:
    7-아미노-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산,
    7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산,
    7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산,
    7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-에톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산,
    7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-프로-2-이닐옥시이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이아자바이4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산,
    8-[(Z)-2-(5-아미노-[1,2,4]-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노-아세틸아미노]-4-(2,6-디아미노-피리미딘-4-일술파닐)-7-옥소-2-티아-바이시클로[4,2,0]옥-4-엔-5-카복실산,
    7-[(z)-2-/(2-아미노-티아졸-4-일)-2-히드록시 이미노-아세틸아미노]-3-(2-아미노-6-히드록시-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산
    7-[(z)-2-/(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-히드록시 이미노]-3-(2-아미노-6-히드록시-피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산, 및
    7-[(z)-2-/(2-아미노-티아졸-5-클로로-4-일)-2-히드록시 이미노-아세틸아미노]-3-(2,6-디아미노피리미딘-4-일술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산.
  3. 유효성분으로서 제 1 항의 세팔로스포린계 화합물, 약제학적으로 허용가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 및 용매화물, 또는 이들의 이성질체를 함유하는 항균제 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 조성물이 주사용 또는 경구용 제제인 항균제 조성물.
  5. 제 3 또는 4 항에 있어서, 제형이 용액, 현탁액, 유화액, 분말, 캅셀제, 정제, 환제, 산제 또는 입제인 항균제 조성물.
KR1019990016142A 1998-05-13 1999-05-06 세팔로스포린계화합물및이의제조방법 KR19990088067A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR19980017260 1998-05-13
KR1019980017260 1998-05-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR19990088067A true KR19990088067A (ko) 1999-12-27

Family

ID=54776461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019990016142A KR19990088067A (ko) 1998-05-13 1999-05-06 세팔로스포린계화합물및이의제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR19990088067A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100257130B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR100257129B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR100377559B1 (ko) 경구투여 가능한 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
EP0304036A2 (en) 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
KR100377137B1 (ko) 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제
KR19990088067A (ko) 세팔로스포린계화합물및이의제조방법
KR100437276B1 (ko) 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법
KR0135374B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR100429585B1 (ko) 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
KR0157589B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
EP1299396A1 (en) Novel cephalosporin compounds and process for preparing the same
KR0154901B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(v)
KR910007980B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR100377136B1 (ko) 경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제
KR0126619B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
EP1077981A1 (en) Novel cephalosporin compounds, processes for preparation thereof and antimicrobial compositions containing the same
KR930010628B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
KR930010629B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법
KR0177900B1 (ko) 신규한 세팔로스포린계 항생제
KR20030076759A (ko) 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법
KR100693298B1 (ko) 신규한 세팔로스포린계 화합물 및 약제학적으로 허용되는염과 그의 제조 방법
KR910008376B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR0136053B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
KR20020085176A (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조 방법
KR0154903B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제(i)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application