FR2684995A1 - Cephalosporins containing a ( alpha -carboxy-3,4-dihydroxybenzyloxyimino) group, preparation process and intermediates, application as medicaments and pharmaceutical compositions - Google Patents

Cephalosporins containing a ( alpha -carboxy-3,4-dihydroxybenzyloxyimino) group, preparation process and intermediates, application as medicaments and pharmaceutical compositions Download PDF

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Abstract

The subject of the invention is the products of general formula (I): syn isomer, in the R or S form or in the form of an R, S mixture, in which formula: R1, represents a quaternary ammonium radical, A and A', which are identical or different, represent a hydrogen atom or else one or each of the CO2A or CO2A' groups represents CO2<->. their process of preparation and the new intermediates obtained. These products have advantageous pharmacological properties which justify their use as medicaments.

Description

La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines comportant sur la chaîne en position 7, un radical (alpha-carboxy 3,4-dihydroxy benzyloxyimino) leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus. The present invention relates to new cephalosporins comprising on the chain in position 7, a radical (alpha-carboxy 3,4-dihydroxy benzyloxyimino) their preparation process, their application as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates obtained.

L'invention a pour objet les produits de formule générale (I) :

Figure img00010001

isomère syn, sous forme R ou S ou d'un mélange R, S, formule dans laquelle
Ri représente un radical choisi parmi les radicaux suivants
Figure img00020001

ou encore l'un des radicaux
Figure img00020002

et A et A' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou bien l'un ou chacun des CO2A ou CO2A' représente C02 ; le trait ondulé signifie que le groupement CH2R1 peut se trouver dans la position E ou Z ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques.The subject of the invention is the products of general formula (I):
Figure img00010001

syn isomer, in the form of R or S or a mixture of R, S, formula in which
Ri represents a radical chosen from the following radicals
Figure img00020001

or one of the radicals
Figure img00020002

and the same or different A and A 'represent a hydrogen atom, or one or each of CO2A or CO2A' represents CO2; the wavy line means that the CH2R1 group can be in the E or Z position as well as the salts of the products of formula (I) with mineral or organic acids.

Les produits de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux. The products of formula (I) can also be provided in the form of salts of organic or inorganic acids.

Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits (I), on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléïque, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, para-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique. Among the acids with which the amino group (s) of the products (I) can be salified, mention may be made, inter alia, of acetic, trifluoroacetic, maleic, tartaric, methanesulfonic, benzenesulfonic, para-toluene sulfonic, phosphoric, sulfuric, hydrochloric acids, hydrobromic, hydroiodic.

Les produits peuvent également se présenter sous forme de sels internes. The products can also be in the form of internal salts.

Dans un mode préféré de l'invention, A' représente un atome d'hydrogène et CO2A représente CO2-. In a preferred embodiment of the invention, A 'represents a hydrogen atom and CO2A represents CO2-.

L'expression sous forme d'ammonium quaternaire indique que le radical R1 est lié par le ou l'un des atomes d'azote qu'il comporte. The expression in the form of quaternary ammonium indicates that the radical R1 is linked by the or one of the nitrogen atoms which it contains.

L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle la configuration de la double liaison du substituant -CH=CH-CH2-R1 est (E). A particular subject of the invention is the products of general formula (I) as defined above in which the configuration of the double bond of the substituent -CH = CH-CH2-R1 is (E).

L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus et dont les noms suivent - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-(3-(7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [(carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] furo[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-E3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [(carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] furo[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de E6R-E3(E), 6alpha, 7béta(Z))] 7-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium isomère (R) et isomère (S), - le sel interne de E6R-E3(E), 6alpha, 7béta(Z)]) 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E (carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) 4-méthoxy pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de E6R-E3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-(méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 2-(méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de E6R-E3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-(aminocarbonyl) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E),=6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3-(aminocarbonyl) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 3-amino 1-[3-7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 6-amino 1-[3-7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E (carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino] acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3-méthyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]) 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E (carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-méthyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-(7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 6-méthyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]) 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 6-chloro quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) 6-méthoxy quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thiazolium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z))] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3-méthyl imidazolium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 5-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,2-b]pyridazinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ttcarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] 2(E)-propènyl) imidazo(1,2-b]pyridazinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) l-t3-t7-tt(2-amino 4-thiazolyl) ttcarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclot4,2,0]oct-2-en-3- yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,2-a]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 2-E3-E7-[E(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] 2(E)-propènyl] imidazo(1,5-a]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de E6R-E3(E), 6alpha, 7béta(Z)] 1-[3-[7-[[(2- amino 4-thiazolyl) [(carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] 6,7-dihydro 5H-pyrindinium isomère (R) et isomère (S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo(4,2,0]oct- 2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] 1-méthyl pyrrolidinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de t6R-t3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] l-t3-t7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-aza l-azoniabicyclo [2,2,2]octane (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3-hydroxy 4-aza 1-azabicyclo[4,2,0]octane (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ttcarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3- yl] N,N,N-triméthyl 2(E)-propèn-1-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3R(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 3-[7-[[(2amino 4-thiazolyl) EEcarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] N,N-diméthyl N-(2-hydroxy éthyl) 2-propèn l-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) N-(2-amino 2-oxo éthyl) 3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] N,N-diméthyl 2(E)-prooèn-1aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] N-(cyanométhyl) N,N-diméthyl 2(E)-propèn-l-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 3-[7-([(2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3- yl] N, N-diméthyl N-[(2-méthoxyimino) éthyl] 2(E) -propèn-l- aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-[(méthoxyimino) méthyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) l-(3-(7-[((2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-ium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S). A more particular subject of the invention is the products of general formula (I) as defined above and whose names follow - the internal salt of (6R- (3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 7 - (3- (7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [(carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4 , 2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] furo [2,3-b] pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (6R- (3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 7-E3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [(carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] furo [2,3-b] pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of E6R-E3 (E), 6alpha, 7beta (Z))] 7- [3- [7- [[(2-amino 4- thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] thieno [2,3-b] pyridinium isomer (R) and isomer (S), - the internal salt of E6R-E3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]) 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E (carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [ 4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl) 4-methoxy pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of E6R-E3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2 -carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4- (methylthio) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (6R- (3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3 , 4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 2- ( methylthio) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of E6R-E3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7- [ [(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2 -en-3-yl] 2-propenyl] 4- (amin ocarbonyl) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (6R- (3 (E), = 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [ 7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 3- (aminocarbonyl) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E ), 6alpha, 7beta (Z)]] 3-amino 1- [3-7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2 -carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S) , - the internal salt of [6R- (3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 6-amino 1- [3-7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4 -dihydroxyphenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E (carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy) imino] acetyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 3-methyl quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (6R- (3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]) 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl ) E (carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy) imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 -propenyl] 4-methyl quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- (3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [ 3- (7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2 , 0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 6-methyl quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 ( E), 6alpha, 7beta (Z)]) 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino) acetyl) amino] 2- carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 6-chloro quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (6R- (3 (E), 6alph a, 7beta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy) imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8- oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl) 6-methoxy quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl ) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] thiazolium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (6R- (3 (E), 6alpha, 7béta (Z))] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl ) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 -propenyl] 3-methyl imidazolium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 5- [3- [7 - [[( 2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino) acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en -3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,2-b] pyridazinium ( R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) ttcarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) - propenyl) imidazo (1,2-b] pyridazinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (#) (cis) (Z) l-t3-t7-tt (2-amino 4-thiazolyl) ttcarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclot4,2,0] oct-2-en-3- yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,2-a] pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 2-E3-E7- [E (2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4, 2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazo (1,5-a] pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of E6R-E3 (E), 6alpha, 7beta (Z)] 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [(carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] 6,7-dihydro 5H-pyrindinium isomer (R) and isomer (S), - the internal salt of (#) (cis) (Z) 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo (4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] 1-methyl pyrrolidinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - internal salt of t6R-t3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] l-t3-t7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4-aza l-azoniabicyclo [2,2,2] octane (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (6R- (3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7- [ [(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2 -en-3-yl] 2-propenyl] 3-hydroxy 4-aza 1-azabicyclo [4,2,0] octane (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) ttcarb oxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N, N-trimethyl 2 (E) -propen-1-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3R (E), 6alpha, 7béta (Z )]] 3- [7 - [[(2amino 4-thiazolyl) EEcarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2, 0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl N- (2-hydroxy ethyl) 2-propen 1-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S), - (+) (cis) (Z) N- (2-amino 2-oxo ethyl) 3- [7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy internal salt ] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl 2 (E) -prooen-1aminium ( R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy ( 3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N- (cyanomethyl) N , N-dimethyl 2 (E) -propen-1-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 3- [7 - ([(2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl N - [(2-methoxyimino) ethyl] 2 (E) -propen-1- aminium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza- bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4 - [(methoxyimino) methyl] quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - (+) (cis) (Z) 1- (3- (7 - [((2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino) internal salt 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,2-a] pyrimidin-4-ium ( R) or (S) or a mixture (R + S).

Il est entendu que les produits de formule (I) précités peuvent exister sous leur forme tautomère en 2-imino 2,3 dihydro thiazol-4-yl. It is understood that the aforementioned products of formula (I) can exist in their 2-imino 2,3 dihydro thiazol-4-yl tautomeric form.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (11)

Figure img00080001

isomère syn, racémique ou optiquement actif ou un dérivé fonctionnel du produit de formule (II), dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, Rb et Rc identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxy, Rd représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable, avec un produit de formule (III)
Figure img00080002

ou ses sels, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène,
Rf représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable et le trait ondulé signifie que le groupement CH2Hal peut se trouver dans la position E ou Z pour obtenir un produit de formule (IV)
Figure img00090001

que l'on fait agir avec un réactif capable d'introduire le radical R1 pour obtenir un produit de formule (V)
Figure img00090002

que, si désiré, l'on sépare en ses isomères E ou Z ou transforme les isomères Z en isomères E et produits de formule (V) que, si nécessaire ou si désiré, l'on soumet à une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du radical amino, d) séparation des produits sous forme de mélange R,S en R ou S.A subject of the invention is also a process for preparing the products of formula (I) as defined above, characterized in that a product of formula (11) is made to act.
Figure img00080001

racemic or optically active syn isomer or a functional derivative of the product of formula (II), in which Ra represents a hydrogen atom or a protecting group for the amino radical, Rb and Rc which are identical or different represent a hydrogen atom or a protective group for the hydroxyl radical, Rd represents a hydrogen atom or the remainder of an easily removable ester group, with a product of formula (III)
Figure img00080002

or its salts, in which Hal represents a halogen atom,
Rf represents a hydrogen atom or the remainder of an easily removable ester group and the wavy line means that the CH2Hal group can be in the E or Z position to obtain a product of formula (IV)
Figure img00090001

which is made to act with a reagent capable of introducing the radical R1 to obtain a product of formula (V)
Figure img00090002

that, if desired, one separates into its E or Z isomers or transforms the Z isomers into E isomers and products of formula (V) which, if necessary or if desired, are subjected to one or more of the following reactions, in any order a) cleavage by hydrolysis or by the action of thiourea of all or part of the ester groups or of the protective groups of the amino radical or of the hydroxyl radicals, b) esterification or salification with a base of the carboxyl radical (s), c ) salification of the amino radical with an acid, d) separation of the products in the form of a mixture R, S into R or S.

Par réactif capable d'introduire le radical R1, on entend un réactif constitué du radical R1 lui-même, celui-ci n'étant pas sous forme d'ammonium quaternaire ; notamment si l'on veut introduire un radical pyridinium, on opèrera avec la pyridine les groupements ester facilement éliminables que peuvent représenter Rd er Rf peuvent être par exemple l'ester formé avec les radicaux butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxyéthyle, 2-butyryloxyéthyle. By reagent capable of introducing the radical R1 is meant a reagent consisting of the radical R1 itself, the latter not being in the form of quaternary ammonium; in particular if it is desired to introduce a pyridinium radical, the easily removable ester groups which Rd er Rf may represent can be used with pyridine, for example, the ester formed with the butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl or hexyl radicals, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, valeryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, 2-acetoxyethyl, 2-propionyloxyethyl, 2-butyryloxyethyl.

On peut également citer les radicaux 2-iodoéthyle, 2,2,2trichloro éthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4-diméthoxyphényle. Mention may also be made of the 2-iodoethyl, 2,2,2trichloroethyl, vinyl, allyl, ethynyl, propynyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitrobenzyl, phenylethyl, trityl, diphenylmethyl, 3,4-dimethoxyphenyl radicals.

On peut également citer les radicaux phényle, 4-chloro phényle, tolyle, tert-butylphényle. Mention may also be made of the phenyl, 4-chlorophenyl, tolyl and tert-butylphenyl radicals.

On préfère le radical diphénylméthyle pour Rd et 4-méthoxybenzyle ou diphénylméthyle pour Rf. Preferred is the diphenylmethyl radical for Rd and 4-methoxybenzyl or diphenylmethyl for Rf.

Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter Ra peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que, préférentiellement, tert-butyle ou tert-amyle. The protective group for the amino radical which Ra may represent may for example be an alkyl radical of 1 to 6 carbon atoms such as, preferably, tert-butyl or tert-amyl.

Ra peut également représenter un groupement acyle aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyles inférieurs tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyîe. Ra can also represent an aliphatic, aromatic or heterocyclic acyl group or a carbamoyl group. Mention may be made of lower alkanoyl groups such as, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl or pivaloyl.

Ra peut également représenter un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxy- carbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tertbutyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle. Ra can also represent a lower alkoxy or cycloalkoxycarbonyl group such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butyloxycarbonyl, tertbutyloxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, toloyoloylacarbonyl, hexyloxycarbonyl, toloyol-benzoyl group , phenylpropionyl, an aralkoxycarbonyl group, such as benzyloxycarbonyl.

Les groupements acyles peuvent être substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacétyle ou trifluoroacétyle. The acyl groups can be substituted, for example, by a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom. Mention may be made of chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, bromoacetyl or trifluoroacetyl radicals.

Ra peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle, phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle ou benzhydryle. Ra can also represent a lower aralkyl group such as benzyl, 4-methoxybenzyl, phenylethyl, trityl, 3,4-dimethoxybenzyl or benzhydryl.

Ra peut également représenter un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle. Ra can also represent a haloalkyl group such as trichloroethyl.

Ra peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxycarbonyle. Ra can also represent a chlorobenzoyl, para-nitrobenzoyl, para-tert-butylbenzoyl, phenoxyacetyl, caprylyl, n-decanoyl, acryloyl or trichloroethoxycarbonyl group.

Ra peut egalement représenter un groupement méthyl carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants. Ra can also represent a methyl carbamoyl, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl group, as well as the corresponding thiocarbamoyles.

On préfère le groupement trityle. The trityl group is preferred.

La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilises. The above list is not limiting; it is obvious that other protective groups for amines, groups known in particular in peptide chemistry, can also be used.

Le groupement de protection des radicaux hydroxyles que peuvent représenter Rb et Rc, peut être choisi dans la liste ci-dessous
Rb et Rc peuvent représenter un groupe acyle tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, chloroacétyle, bromo acétyle, dichloro-acetyle, trichloroacetyle, trifluoroacetyle, méthoxyacetyle, phénoxyacetyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle.On peut citer également les groupements ethoxy carbonyle, methoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 2,2,2trichloro-éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, l-méthyl l-méthoxyéthyle, phtaloyle.
The protective group for the hydroxyl radicals which Rb and Rc can represent can be chosen from the list below
Rb and Rc can represent an acyl group such as, for example, formyl, acetyl, propionyl, chloroacetyl, bromoacetyl, dichloro-acetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl groups. carbonyl, methoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 2,2,2trichloro-ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, methoxytetrahydropyranyl, trityl, benzethyl-methyl-methyloxyhydropyrannyl, trityl, benzethyl-methyl-methyloxyhydropyrannyl, trityl, benzethyl-methyl-methyloxyhydropyranyl, trityl, benzethyl-methyl-methyloxyhydropyranny .

On peut également citer d'autres acyles tels que butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle. Mention may also be made of other acyls such as butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oxalyl, succinyl and pivaloyl.

On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phênylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle. Mention may also be made of the phenylacetyl, phenylpropionyl, mesyl, chlorobenzoyl, para-nitrobenzoyl, para-tert-butylbenzoyl, caprylyl, acryloyl, methylcarbamoyl, phenylcarbamoyl and naphthylcarbamoyl radicals.

On peut également citer les radicaux alkoxy alkoxy méthyle tel que méthoxy éthoxy méthyle. Mention may also be made of alkoxy alkoxy methyl radicals such as methoxy ethoxy methyl.

Les radicaux Rb et R0 peuvent egalement former ensemble un radical méthylènedioxy, isopropylènedioxy, l,l-cyclohexyl bis(oxy), diphenylméthylènedioxy, carbonate ou hydroxy borannylbis(oxy). The Rb and R0 radicals can also together form a methylenedioxy, isopropylenedioxy, 1,1-cyclohexyl bis (oxy), diphenylmethylenedioxy, carbonate or hydroxy borannylbis (oxy) radical.

On préfère le groupement méthoxy ethoxy methyle pour les substituants Rb et Rc. The methoxy ethoxy methyl group is preferred for the Rb and Rc substituents.

Dans un mode d'exécution du procédé, on fait agir un derivé fonctionnel du produit de formule (II). Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, l'amide, l'avide ou un ester activé. In one embodiment of the process, a functional derivative of the product of formula (II) is made to act. This functional derivative can be for example a halide, a symmetrical or mixed anhydride, the amide, the avid or an activated ester.

Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulfonique formé par exemple avec le chlorure de paratoluène sulfonyle. As an example of mixed anhydride, mention may be made, for example, of that formed with isobutyl chloroformate and that formed with pivaloyl chloride and the mixed carboxylic-sulfonic anhydrides formed, for example, with paratoluenesulfonyl chloride.

Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole. As an example of the activated ester, there may be mentioned the ester formed with 2,4-dinitrophenol and that formed with hydroxybenzothiazole.

Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure. As an example of a halide, mention may be made of chloride or bromide.

L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide N,N'-disubstitué, par exemple le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou le l-(3-diméthylamino propyl) 3-éthyl carbodiimide (EDC). The anhydride can be formed in situ by the action of N, N'-disubstituted carbodiimide, for example N, N-dicyclohexylcarbodiimide or 1- (3-dimethylamino propyl) 3-ethyl carbodiimide (EDC).

La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le dimêthylformamide. The acylation reaction is preferably carried out in an organic solvent such as methylene chloride. However, other solvents such as tetrahydrofuran, chloroform or dimethylformamide can be used.

Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine. When an acid halide is used and in general when a hydrochloric acid molecule is released during the reaction, the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and acid halide. sodium or potassium carbonates and acid carbonates, sodium acetate, triethylamine, pyridine, morpholine or N-methylmorpholine.

La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. The reaction temperature is generally less than or equal to room temperature.

On peut également faire agir directement un produit de formule (II) avec un produit de formule (III) en présence d'un carbodiimide telle que le diisopropylcarbodiimide ou le 1-(3- diméthylamino propyl) 3-éthyl carbodiimide (EDC). Un exemple d'une telle préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. A product of formula (II) can also be made to act directly with a product of formula (III) in the presence of a carbodiimide such as diisopropylcarbodiimide or 1- (3-dimethylamino propyl) 3-ethyl carbodiimide (EDC). An example of such a preparation is given later in the experimental part.

L'action des réactifs capable d'introduire le radical RI sur le produit de formule (IV) est effectuée dans les conditions suivantes
Lorsque Hal représente par exemple un atome de chlore, on peut effectuer in situ ou séparément une substitution de l'atome de chlore par un atome d'iode en présence d'iodure de sodium puis ajoute ensuite le réactif désiré, en présence ou non d'un solvant organique tel que l'acétonitriîe ou le tétrahydrofuranne. Des exemples de telles réactions sont décrits ci-après dans la partie expérimentale.
The action of the reagents capable of introducing the radical RI on the product of formula (IV) is carried out under the following conditions
When Hal represents, for example, a chlorine atom, it is possible to carry out in situ or separately a substitution of the chlorine atom by an iodine atom in the presence of sodium iodide and then the desired reagent is then added, in the presence or not of d an organic solvent such as acetonitrile or tetrahydrofuran. Examples of such reactions are described below in the experimental part.

On peut également faire agir sur le produit de formule (IV) dans lequel Hal représente un atome de chlore, le réactif désiré en présence de tétrafluoroborate d'argent. The desired reagent can also be made to act on the product of formula (IV) in which Hal represents a chlorine atom in the presence of silver tetrafluoroborate.

L'isomérie des produits de formule (V) peut être différente de celle des produits de formule (IV) utilisés au départ. Dans le cas où l'on isole l'isomère Z, on peut transformer cet isomère en isomère E selon les méthodes usuelles, notamment par action de l'iode. The isomerism of the products of formula (V) may be different from that of the products of formula (IV) used at the start. In the case where the Z isomer is isolated, this isomer can be converted into the E isomer according to the usual methods, in particular by the action of iodine.

L'action sur le produit de formule (V) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le radical R a lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, d'éliminer les radicaux Rb et Rc lorsque ceux-ci représentent un groupement protecteur des radicaux hydroxyle et/ou d'éliminer les radicaux Rd et Rf lorsque ceux-ci représentent, parmi les groupements esters facilement clivables l'un de ceux que l'on désire éliminer. The action on the product of formula (V) of one or more hydrolysis, hydrogenolysis or thiourea agents is aimed at eliminating the radical R a when the latter represents a radical protecting the amino radical, of eliminating the radicals Rb and Rc when these represent a protecting group for the hydroxyl radicals and / or of eliminating the radicals Rd and Rf when these represent, among the easily cleavable ester groups, one of those that the we want to eliminate.

Etant donné les groupements protecteurs préférés que l'on utilise : trityle pour Ra, méthoxy éthoxy méthyle pour Rb et Rc, diphênylméthyle pour Rd et 4-mêthoxybenzyle ou diphénylméthyle pour Rf, on utilise de préférence l'acide trifluoroacétique sans solvant ou dans un solvant tel que l'anisole ou un mélange de solvants tels que anisole/chlorure de méthylène. Given the preferred protecting groups that are used: trityl for Ra, methoxy ethoxy methyl for Rb and Rc, diphenylmethyl for Rd and 4-metthoxybenzyl or diphenylmethyl for Rf, trifluoroacetic acid is preferably used without solvent or in a solvent. such as anisole or a mixture of solvents such as anisole / methylene chloride.

On obtient alors un sel avec l'acide trifluoroacétique. On peut revenir à la base libre par action d'une base telle que le carbonate de triéthylamine.A salt is then obtained with trifluoroacetic acid. It is possible to return to the free base by the action of a base such as triethylamine carbonate.

La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. The salification of the products can be carried out according to the usual methods.

La salification peut, par exemple, être obtenue par action, sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple, le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Salification can, for example, be obtained by the action, on a product in acid form or on a solvate, for example, the ethanolic solvate or a hydrate of this acid, of an inorganic base such as sodium hydroxide or of potassium, sodium or potassium carbonate or hydrogen carbonate. It is also possible to use salts of mineral acids such as trisodium phosphate. It is also possible to use salts of organic acids.

Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Les chaînes aliphatiques de ces acides peuvent être interrompues par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substituées par des radicaux aryle, comme, par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyles ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. As salts of organic acids, there may be mentioned, for example, the sodium salts of aliphatic, linear or branched, saturated or unsaturated carboxylic acids of 1 to 18 and preferably of 2 to 10 carbon atoms. The aliphatic chains of these acids can be interrupted by one or more heteroatoms such as oxygen or sulfur or substituted by aryl radicals, such as, for example phenyl, thienyl, furyl, by one or more hydroxyl radicals or by one or more halogen atoms such as fluorine, chlorine or bromine, preferably chlorine, with one or more carboxylic or lower alkoxycarbonyl radicals, preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or propyloxycarbonyl, with one or more aryloxy radicals, preferably phenoxy.

De plus, on peut utiliser comme acides organiques, des acides aromatiques suffisamment solubles comme, par exemple, des acides benzoïques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs. In addition, sufficiently soluble aromatic acids such as, for example, benzoic acids substituted, preferably with lower alkyl radicals, can be used as organic acids.

Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacétique, 3 -thiényl- acétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, hepta noïque, décanoïque, oléïque, stéarique, palmitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3 -phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoïque, l-propylbenzoïque. As examples of such organic acids, there may be mentioned formic, acetic, acrylic, butyric, adipic, isobutyric, n-caproic, isocaproic, chloropropionic, crotonic, phenylacetic, 2-thienylacetic, 3 -thienylacetic, 4-ethylphenylacetic, glutaric, adipic acid monoethyl ester, hexanoic, heptanoic, decanoic, oleic, stearic, palmitic, 3-hydroxypropionic, 3-methoxypropionic, 3-methylthiobutyric, 4-chlorobutyric, 4-phenylbutyric, 3 -phenoxybutyric acids , 4-ethylbenzoic, 1-propylbenzoic.

On utilise cependant de préférence comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. However, sodium acetate, sodium 2-ethyl hexanoate or sodium diethyl acetate are preferably used as sodium salts.

La salification peut egalement être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanolamine, le tris[(hydroxyméthyl) amino] méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl amine, la morpholine et la benzylamine. Salification can also be obtained by the action of an organic base such as triethylamine, diethylamine, trimethylamine, propylamine, N, N-dimethyl ethanolamine, tris [(hydroxymethyl) amino] methane, methylamine, ethanolamine , pyridine, picoline, dicyclohexyl amine, morpholine and benzylamine.

Elle peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procaïne, de l'histidine, de la Nméthyl glucamine. It can also be obtained by the action of arginine, lysine, procaine, histidine, N-methyl glucamine.

Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un melange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. This salification is preferably carried out in a solvent or a mixture of solvents such as water, ethyl ether, methanol, ethanol or acetone.

Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. The salts are obtained in amorphous or crystalline form depending on the reaction conditions used.

Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. The crystallized salts are preferably prepared by reacting the free acids with one of the salts of the aliphatic carboxylic acids mentioned above, preferably with sodium acetate.

La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles. The salification of the products with mineral or organic acids is carried out under the usual conditions.

Les produits de formule (I) comportent plusieurs carbones asymétriques. Dans le noyau cephème, qui comporte deux carbones asymétriques, les deux carbones sont dans la configuration R. Par ailleurs le radical présent sur la fonction oxyimino comporte également un carbone asymétrique qui peut être sous forme R ou S ou sous forme d'un mélange R,S. La séparation des deux diastéréoisomères peut être effectuée par les moyens connus de l'homme du métier, par exemple par chromatographie. The products of formula (I) contain several asymmetric carbons. In the cepheme nucleus, which has two asymmetric carbons, the two carbons are in the R configuration. Furthermore, the radical present on the oxyimino function also contains an asymmetric carbon which may be in the R or S form or in the form of an R mixture. , S. The separation of the two diastereoisomers can be carried out by means known to those skilled in the art, for example by chromatography.

Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella, les proteus et les pseudomonas, est particulièrement remarquable. The products of general formula (I) have very good antibiotic activity on gram (+) bacteria such as staphylococci, streptococci and in particular on penicillin-resistant staphylococci. Their effectiveness on gram (-) bacteria, in particular on coliform bacteria, klebsiella, salmonella, proteus and pseudomonas, is particularly remarkable.

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires. These properties make said products and their pharmaceutically acceptable acid salts suitable for use as medicaments in the treatment of diseases with sensitive germs and in particular in that of staphylococci, such as staphylococcal septicemia, malignant staphylococci of the face or skin, pyoderma. , septic or suppurating wounds, anthrax, phlegmons, erepelas, primary acute or post-influenza staphylococci, bronchopneumonia, pulmonary suppurations.

Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bacteries à gram (-). These products can also be used as medicaments in the treatment of colibacillosis and associated infections, in proteus, klebsiella and salmonella infections and in other diseases caused by gram (-) bacteria.

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que definis ci-dessus ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. A subject of the present invention is therefore also, as medicaments and in particular antibiotic medicaments, the products of formula (I) as defined above as well as their pharmaceutically acceptable acid salts.

L'invention a spécialement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits dont les noms suivent - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino] acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] furo[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] furo[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-E3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-E3-[7- [((2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium isomère (R) et isomère (S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo[ 4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-méthoxy pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-(méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-(méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un melange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-(aminocarbonyl) pyridinium (R) ou (S) ou d'un melange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3-(aminocarbonyl) pyridinium (R) ou (S) ou d'un melange (R+S), - le sel interne de [6R-E3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 3-amino 1 [3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinolénium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 6-amino 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxyphenyl) méthoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3-methyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6&alpha;;, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino]-2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-méthyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-t7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 6-méthyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-yl] 2-propènyl] 6-chloro quinoleinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 6-méthoxy quinolénium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z))] 3-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thiazolium (R) ou (S) ou d'un melange (R+S), - le sel interne de [6R-E3(E), 6alpha, 7béta(Z)]) 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3-méthyl imidazolium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 5-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] 2(E)-propènyl] imidazoEl,2-b]pyridazinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,2-b]pyridazinium (R) ou (S) ou d'un melange (R+S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclot4,2,0]oct-2-en-3- yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,2-a]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 2-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclot4,2,0]oct-2-en-3- yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,5-a]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel intern de [6R-[3(E), 6&alpha;, 7béta(Z) 1-[3-[7-[[(2amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloE4,- 2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] 6,7-dihydro 5H-pyridinium isomère (R) et isomère (S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) [1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclot4,2,0]oct-2-en-3- yl] 2(E)-propènyl] 1-méthyl pyrrolidinium (R) ou (S) ou d'un melange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7beta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) 4-aza l-azoniabicyclo[2,2,2]octane (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-t3(E), 6&alpha;, 7beta(Z)]] l-t3-t7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3-hydroxy 4-aza 1azoniabicyclo[2,2,2]octane (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] N,N,N-triméthyl 2(E)-propèn-l-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel intern de [6R-[3(E), 6&alpha;;, 7béta(Z) 1-[3-[7-[[(2amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,- 2,0]oct-2-en-3-yl] N,N-diméthyl N-(2-hydroxy éthyl) 2-propèn l-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) N-(2-amino 2-oxo éthyl) 3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] N,N-diméthyl 2(E)-propèn-1-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) 3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] N-(cyanométhyl) N,N-diméthyl 2(E)-propèn-l-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) 3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) E[carboxy (3,4-dihydroxy phênyl) methoxy] imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] N,N-dimethyl N- [ (2-méthoxyimino) éthyl) 2(E)-propèn-1- aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
I1 est entendu que les produits de formule (I) précités peuvent exister sous leur forme tautomère en 2-imino 2,3-dihydro thiazol-4-yl, - le sel interne de [6R-E3(E), 6alpha, 7béta(Z))] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-[(méthoxyimino) methyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) l-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0)oct- 2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-ium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S).
A specific subject of the invention is, as medicaments and in particular antibiotic medicaments, the products whose names follow - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 7- [3 - [7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy) imino] acetyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0 ] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] furo [2,3-b] pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 7- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] furo [2,3-b] pyridinium (R) or (S) or of a mixture (R + S), - the internal salt of [6R-E3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 7-E3- [7- [((2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] thieno [ 2,3-b] pyridinium isomer (R) and isomer (S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z) ]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1- aza bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4-methoxy pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl ] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4- (methylthio) pyridinium (R) or (S) or of a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2- propenyl] 4- (methylthio) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2 , 0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4- (aminocarbonyl) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [ 7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza-bicyclo [4,2,0 ] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 3- (aminocarbonyl) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R-E3 (E ), 6alpha, 7beta (Z)]] 3-amino 1 [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl amino] 2- carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 6-amino 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4 -dihydroxyphenyl) methoxy] imino] acetyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] quinolinium (R) or (S ) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7 [[(2-amino 4-thiazolyl ) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) metho xy] imino] acetyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 3-methyl quinolinium (R) or (S ) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6 &alpha;;, 7béta (Z)]] 1- [3- [7 [[(2-amino 4 -thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] -2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3- yl] 2-propenyl] 4-methyl quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3-t7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1aza-bicyclo [4 , 2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 6-methyl quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [ 3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-yl] 2-propenyl] 6-chloro quinoleinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6 alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7 [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza- bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 6-methoxy quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S) , - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z))] 3- [3- [7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl ) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] thiazolium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R-E3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]) 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2- propenyl] 3-methyl imidazolium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 5- [3- [7 - [[(2 -amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3 - yl] 2 (E) -propenyl] imidazoEl, 2-b] pyridaziniu m (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl ) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct2-en-3-yl] 2 (E ) -propenyl] imidazo [1,2-b] pyridazinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (#) (cis) (Z) 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclot4,2,0] oct -2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,2-a] pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+ ) (cis) (Z) 2- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclot4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,5-a] pyridinium (R) or (S) or a mixture ( R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6 &alpha;, 7beta (Z) 1- [3- [7 - [[(2amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4- dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloE4, - 2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] 6,7-dihydro 5H-pyridinium isomer (R) and isomer (S), - the internal salt of (#) (cis ) (Z) [1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclot4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] 1-methyl pyrrolidinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the salt internal of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl) 4-aza l-azoniabicyclo [2, 2,2] octane (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R-t3 (E), 6 &alpha;, 7beta (Z)]] l-t3-t7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza-bicyclo [4,2,0] oct -2-en-3-yl] 2-propenyl] 3-hydroxy 4-aza 1azoniabicyclo [2,2,2] octane (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[ carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N, N-trimethyl 2 (E) -propen-1-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6 &alpha;;, 7béta (Z) 1- [3- [7 - [[(2amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4, - 2.0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl N- (2-hydroxy ethyl) 2-propen 1-aminium (R) or (S) or a mixture ( R + S), - the internal salt of (#) (cis) (Z) N- (2-amino 2-oxo ethyl) 3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3 , 4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl 2 (E) -propen-1-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (#) (cis) (Z) 3- [7 - [[( 2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en- 3- yl] N- (cyanomethyl) N, N-dimethyl 2 (E) -propen-1-aminium (R ) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (#) (cis) (Z) 3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3 , 4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino) acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl N- [(2-methoxyimino) ethyl) 2 (E) -propen-1-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S),
It is understood that the aforementioned products of formula (I) may exist in their tautomeric form of 2-imino 2,3-dihydro thiazol-4-yl, - the internal salt of [6R-E3 (E), 6alpha, 7béta ( Z))] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l -aza- bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4 - [(methoxyimino) methyl] quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S) ), - (#) (cis) (Z) l- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [Ecarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl amino salt ] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0) oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,2-a] pyrimidin-4-ium (R) or (S) or a mixture (R + S).

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus. The invention extends to pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the medicaments defined above.

Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. These compositions can be administered by the buccal, rectal, parenteral, in particular intramuscular route or by the local route in topical application to the skin and the mucous membranes.

Les produits de formule (I) et notamment ceux dans laquelle A represente un ester-clivable peuvent être administrés par voie orale. The products of formula (I) and in particular those in which A represents a cleavable ester can be administered orally.

Les compositions selon l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnesium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. The compositions according to the invention can be solid or liquid and be presented in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or sugar-coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations, ointments, creams, gels; they are prepared according to the usual methods. The active principle (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non-aqueous vehicles. , fatty substances of animal or plant origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting, dispersing or emulsifying agents, preservatives.

Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène. These compositions may in particular be in the form of a powder intended to be dissolved extemporaneously in an appropriate vehicle, for example sterile pyrogen-free water.

La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour par voie intramusculaire. The dose administered is variable according to the condition treated, the subject in question, the route of administration and the product considered. It can be, for example, between 0.250 g and 4 g per day, orally in humans, with the product described in Example 1 or also between 0.500 g and 1 g three times per day by the intramuscular route. .

Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. The products of formula (I) can also be used as disinfectants for surgical instruments.

L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, les produits de formule (IV) et les produits de formule (V) dans laquelle Ra représente un groupement protecteur du radical amino, les formules (IV) et (V) étant telles que définies ci-dessus. Finally, a subject of the invention is, as new industrial products and in particular as intermediate products necessary for the preparation of the products of formula (I) as defined above, the products of formula (IV) and the products of formula (V) in which Ra represents a protecting group for the amino radical, formulas (IV) and (V) being as defined above.

Les produits de formule (II) sont connus dans la littérature, notamment dans les demandes de brevets europeens
EP 0.238.061 ou EP 0.266.060 ou peuvent être préparés selon les méthodes usuelles.
The products of formula (II) are known in the literature, in particular in European patent applications.
EP 0.238.061 or EP 0.266.060 or can be prepared according to the usual methods.

Les produits de formule (III) sont également connus dans la litterature, notamment dans les demandes de brevets britanniques GB 2.134.522 ou allemandes DE 3512225. The products of formula (III) are also known in the literature, in particular in British patent applications GB 2,134,522 or German patent applications DE 3512225.

Les exemples suivants illustrent l'invention sous toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without however limiting it.

EXEMPLE 1 : le sel interne de [6R-[3(E), alpha, 7béta(Z)]] 7 (3- E7- EL (2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényle méthoxy] iminoj acétyle amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza- bicycloC(,2,0loct-2-en-3-yll 2-propènyl) furo(2,3-b)pyridiniun (R > ou (S) ou d'un mélange (R+S),
Stade A : t6R-[3(E), 6alpha, 7beta(Z)]] 7-[[[(diphénylméthoxy carbonyl) E3,4-bisE(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényle méth oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] 4-thiazolyl] acétyl] amino] 3-(3-chloro 1-propenyl) 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-èn-3-yl-2-carboxylate de p-methoxy benzyle.
EXAMPLE 1: The internal salt of [6R- [3 (E), alpha, 7beta (Z)]] 7 (3- E7- EL (2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl methoxy ] iminoj acetyl amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza- bicycloC (, 2,0loct-2-en-3-yll 2-propenyl) furo (2,3-b) pyridiniun (R> or ( S) or a mixture (R + S),
Stage A: t6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 7 - [[[(diphenylmethoxy carbonyl) E3,4-bisE (2-methoxy ethoxy) methoxy] phenyl methoxy] imino] [2- [(triphenylmethyl) amino] 4-thiazolyl] acetyl] amino] 3- (3-chloro 1-propenyl) 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl- P-methoxy benzyl 2-carboxylate.

On refroidit à 0 C une suspension comprenant 3,75 g d'acide [[(diphénylméthoxycarbonyl) [3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] méthoxy] imino] t2-t(triphénylméthyl) amino] 4-thiazolyl] acétique isomère syn (décrit dans le brevet européen EP 238061) et 1,81 g de 7-amino 3-(3-chloropropényl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carbo- xylate de p-méthoxy benzyle (préparé comme indique dans le brevet européen EP 0 333 154 dans du dichlorométhane, et ajoute 0,920 g de chlorhydrate de N-(diméthylaminopropyl) N'éthyl carbodiimide. On maintient la solution obtenue à 0 C sous agitation pendant 30 minutes. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche et élimine les solvants.Après chromatographie du résidu sur silice (éluant : chlorure de methylène-éther 85-15) et con crétion dans l'éther isopropylique, on obtient 4,546 g de produit attendu. A suspension comprising 3.75 g of [[(diphenylmethoxycarbonyl) [3,4-bis [(2-methoxyethoxy) methoxy] phenyl] methoxy] imino] t2-t (triphenylmethyl) amino] 4 is cooled to 0 ° C. -thiazolyl] acetic isomer syn (described in European patent EP 238061) and 1.81 g of 7-amino 3- (3-chloropropenyl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2 p-methoxybenzyl-en-2-carboxylate (prepared as indicated in European patent EP 0 333 154 in dichloromethane, and added 0.920 g of N- (dimethylaminopropyl) N'ethyl carbodiimide hydrochloride. The solution is maintained. obtained at 0 C with stirring for 30 minutes. The organic phase is washed with an aqueous solution of sodium chloride, dried and the solvents are removed. After chromatography of the residue on silica (eluent: methylene chloride-ether 85-15) and con cretion in isopropyl ether, 4.546 g of expected product is obtained.

RMN (CDC13 400 MHZ en ppm) 5,10 à 5,32 : CO2-CH2-Ar ( Ar : cycle aromatique) 3,80 : Ar-O-CH3
Stade B: [6R-[3(E), 6&alpha;, 7béta(Z)]] 7-[[[[(diphénylméthoxy carbonyl) [3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) methoxy] phényl] méthoxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] 4-thiazolyl] acétyle amino] 3-(3-iodo l-propényl) 8-oxo 5-thia l-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-èn-3-yl-2-carboxylate de p-méthoxy benzyle.
NMR (CDCl3 400 MHZ in ppm) 5.10 to 5.32: CO2-CH2-Ar (Ar: aromatic ring) 3.80: Ar-O-CH3
Stage B: [6R- [3 (E), 6 &alpha;, 7beta (Z)]] 7 - [[[[(diphenylmethoxy carbonyl) [3,4-bis [(2-methoxy ethoxy) methoxy] phenyl] methoxy] imino] [2 - [(triphenylmethyl) amino] 4-thiazolyl] acetyl amino] 3- (3-iodo 1-propenyl) 8-oxo 5-thia l-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2- p-methoxy benzyl en-3-yl-2-carboxylate.

On agite pendant 1 heure à temperature ambiante un mé lange de produit obtenu au stade A, 10 cm3 d'acétone et 341 mg d'iodure de sodium et environ 10 mg d'iode, évapore le solvant puis reprend le résidu par 80 cm3 de dichlorométhane. A mixture of product obtained in Stage A, 10 cm3 of acetone and 341 mg of sodium iodide and approximately 10 mg of iodine and approximately 10 mg of iodine is stirred for 1 hour at room temperature, the solvent is evaporated off and the residue is then taken up in 80 cm3 of dichloromethane.

On lave la phase organique avec une solution aqueuse de thio sulfate de sodium puis à l'eau. On sèche, élimine les solvants, chromatographie sur silice teluant : dichlorométhaneacétate d'éthyle (8-2)] et obtient 853 mg de produit attendu.The organic phase is washed with an aqueous solution of sodium thio sulfate and then with water. It is dried, the solvents are removed, chromatography on silica such as: ethyl dichloromethane acetate (8-2)] and 853 mg of expected product is obtained.

RMN du proton, (CDCl3 300MHz) 6,9 à 7,35 : -CH=CH-CH2-I, Ar-H 6,13 (d,t J=15 et 8) : -CH=CH-CH2-I, isomérie E 4,0 (d) : -CH=CH-CH2-I
Stade C : (#) (cis) (Z) iodure de 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicycloE4,2,0)oct- 2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] furo[2,3-b]pyridinium
On agite pendant deux heures et demi 1,928 g du produit préparé au stade B, 0,365 g de furot2,3-b]pyridine et 2 cm3 de dichlorométhane, ajoute 40 cm3 d'éther sulfurique, isole le précipité, rince à l'éther, sèche et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (928) ; on recueille 0,5106 g du produit attendu.Rf =0,38
RMN du proton (CDCL3, 400 MHz, en ppm) 3,22 (s), 3,29 (s) et 3,35 (s) : -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 3,79 (s) : Ar-OCH3 3,10 à 3,9 : -S-CH2-C(CH=CH-) et -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 5,00 (d) et 5,04 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,15 à5,35 : -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 5,32 (s) : -(C=O)-O-CH2-Ar 5,79 (dd) et 5,85 (dd) : -CO-NH-Cfi(C=O)-CH(N-)-S- 5,99 (dédoublé) : Ar-CH(C=O)-O6,34 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 6,77 (dédoublé) : -S-CH-C(C=N-)-N= 6,84 à 7,45 : Ar-H, -CH=CH-CH2-N+ et le H en position 3 du furo E2,3 -b] pyridinium 7,87 (m) : H en position 5 du furo[2,3-b]pyridinium 8,03 (m) : H en position 2 du furo[2,3-b]pyridinium 8,35 (d) : les -NH8,66 (m) :H en positions 4 et 6 du furo[2,3-b]pyridinium
Stade D : le sel interne de E6R-E3(E), 6alpha, 7beta(Z)]] 7 [3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] furo[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un melange (R+S),
On agite pendant une heure et quinze minutes 0,516 g du produit préparé au stade précédent 5,1 cm3 d'une solution d'acide trifluoroacétique à 10 % d'anisole ; on ajoute ensuite 30 cm3 d'éther sulfurique, agite de nouveau pendant une heure et demi, filtre rince et sèche.
Proton NMR, (CDCl3 300MHz) 6.9 to 7.35: -CH = CH-CH2-I, Ar-H 6.13 (d, t J = 15 and 8): -CH = CH-CH2-I , E isomerism 4.0 (d): -CH = CH-CH2-I
Stage C: (#) (cis) (Z) 7- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino) acetyl) amino ] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicycloE4,2,0) oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] furo [2,3-b] pyridinium
1.928 g of the product prepared in Stage B, 0.365 g of furot2,3-b] pyridine and 2 cm3 of dichloromethane are stirred for two and a half hours, 40 cm3 of sulfuric ether are added, the precipitate is isolated, rinsed with ether, dried and chromatographed on silica, eluting with a dichloromethane-methanol mixture (928); 0.5106 g of the expected product is collected. Rf = 0.38
Proton NMR (CDCL3, 400 MHz, in ppm) 3.22 (s), 3.29 (s) and 3.35 (s): -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 3.79 (s): Ar-OCH3 3.10 to 3.9: -S-CH2-C (CH = CH-) and -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 5.00 (d) and 5 , 04 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S5.15 to 5.35: -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 5.32 (s ): - (C = O) -O-CH2-Ar 5.79 (dd) and 5.85 (dd): -CO-NH-Cfi (C = O) -CH (N -) - S- 5, 99 (resolved): Ar-CH (C = O) -O6.34 (m): -CH = CH-CH2-N + 6.77 (resolved): -S-CH-C (C = N -) - N = 6.84 to 7.45: Ar-H, -CH = CH-CH2-N + and the H in position 3 of furo E2.3 -b] pyridinium 7.87 (m): H in position 5 of furo [ 2,3-b] pyridinium 8.03 (m): H in position 2 of furo [2,3-b] pyridinium 8.35 (d): -NH8,66 (m): H in positions 4 and 6 furo [2,3-b] pyridinium
Stage D: the internal salt of E6R-E3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 7 [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] furo [2,3-b ] pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Stirred for one hour and fifteen minutes 0.516 g of the product prepared in the preceding stage 5.1 cm3 of a solution of trifluoroacetic acid 10% anisole; then added 30 cm3 of sulfuric ether, stirred again for an hour and a half, filter rinsed and dried.

On recueille 0,261 g du produit recherché.0.261 g of the desired product is collected.

RMN du proton (DMSO, 400 MHz, en ppm) 3,50 à 3,78 (m) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C5,16 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,31 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,58 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 5,77 (m) : -CO-NNH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,32 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 6,65 à 6,80 (m) : H aromatiques du (3,4-dihydroxy phényle)
(Ar-H) 6,85 (s) : -S-CH-C(C=N-)-N= 7,07 (d dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ 7,52 (d) : H en position 3 du furot2,3-b]pyridinium 7,98 (dd) : H en position 5 du furot2,3-b]pyridinium 8,61 (d) : H en position 2 du furot2,3-b]pyridinium 8,89 (dl) et 8,93 (d) : H en positions 4 et 6 du furo[2,3b]pyridinium 7,31 (sl) (2 H) et 9,04 (m) (2 H) :H mobiles 9,53 (d) et 9,61 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 2 : Le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7 [3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxyj imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-y] 2-propènyl] furo[3,2-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S)
En opérant d'une manière analogue à celle de l'exemple 1, en utilisant comme agent de quaternisation, le furo[3,2-b]pyridine, on obtient le produit recherché.
Proton NMR (DMSO, 400 MHz, in ppm) 3.50 to 3.78 (m): -S-CH2-C (CH = CH -) = C5.16 (resolved d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.31 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.58 (m): -CH = CH-CH2-N + 5.77 (m): -CO-NNH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 6.32 (m): -CH = CH-CH2-N + 6.65 to 6.80 (m): Aromatics of (3,4-dihydroxy phenyl)
(Ar-H) 6.85 (s): -S-CH-C (C = N -) - N = 7.07 (d resolved): -CH = CH-CH2-N + 7.52 (d): H in position 3 of furot2,3-b] pyridinium 7.98 (dd): H in position 5 of furot2,3-b] pyridinium 8.61 (d): H in position 2 of furot2,3-b] pyridinium 8.89 (dl) and 8.93 (d): H in positions 4 and 6 of furo [2,3b] pyridinium 7.31 (sl) (2 H) and 9.04 (m) (2 H): H mobile 9.53 (d) and 9.61 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S
EXAMPLE 2: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 7 [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxyjimino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-y] 2-propenyl] furo [3,2-b] pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S)
By operating in a manner analogous to that of Example 1, using furo [3,2-b] pyridine as quaternization agent, the desired product is obtained.

RMN du proton (DMSO, 400 MHz, en ppm) -S-CH2-C(CH=CH-)=C- masqué 5,14 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,32 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,61 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 5,76 (m) : -CO-NNH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,30 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,6 à 6,78 (m) : Ar-H 6,86 (s) : -S-CH-C(C=N-)-N= 7,02 (d dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ 7,78 (sl) : H en position 3 du furo[3,2-b]pyridinium 8,06 (dd) : H en position 6 du furo[3,2-b]pyridinium 8,92 (d) : H en position 2 du furo[3,2-b)pyridinium 8,97 (d) à 9,04 (m) : H en positions 5 et 7 du furo[3,2-b]pyridinium 9,0 (m) :H mobiles 9,48 (d) et 9,56 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 3: le sel interne de (S) (cis) (Z) 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyll amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl] 2(E) -propènyl) thiènoE2,3-b)pyridinium
En opérant d'une manière analogue à celle de l'exemple 1, en utilisant comme produit de départ l'acide [[(S)-(diphénylméthoxycarbonyl) [3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] méthoxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] 4-thiazolyl] acétique isomère syn (décrit dans les brevets européens
EP 0266060 et 0280521 ) et comme agent de quaternisation le thiéno[2,3-b]pyridine, on obtient le produit recherché.
Proton NMR (DMSO, 400 MHz, in ppm) -S-CH2-C (CH = CH -) = C- masked 5.14 (split d): -CO-NH-CH (C = O) -CH ( N -) - S- 5.32 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.61 (m): -CH = CH-CH2-N + 5.76 (m): -CO-NNH -CH (C = O) -CH (N -) - S- 6.30 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.6 to 6.78 (m): Ar-H 6.86 (s): -S-CH-C (C = N -) - N = 7.02 (split d): -CH = CH-CH2-N + 7.78 (sl): H in position 3 of furo [3 , 2-b] pyridinium 8.06 (dd): H in position 6 of furo [3,2-b] pyridinium 8.92 (d): H in position 2 of furo [3,2-b) pyridinium 8, 97 (d) to 9.04 (m): H in positions 5 and 7 of furo [3,2-b] pyridinium 9.0 (m): H mobile 9.48 (d) and 9.56 (d) : -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S
EXAMPLE 3: the internal salt of (S) (cis) (Z) 7- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyll amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl) thienoE2,3-b) pyridinium
Working in a manner analogous to that of Example 1, using as starting material the acid [[(S) - (diphenylmethoxycarbonyl) [3,4-bis [(2-methoxy ethoxy) methoxy] phenyl] methoxy] imino] [2 - [(triphenylmethyl) amino] 4-thiazolyl] acetic isomer syn (described in European patents
EP 0266060 and 0280521) and as thieno [2,3-b] pyridine as quaternization agent, the desired product is obtained.

Rf= 0,5 [Chromatographie sur couche mince (CCM) ; éluant acétone-eau (4-1)]
AlphaD = -11,5 [concentration (c) = 0,9 dans le DMSO),
RMN du proton (DMSO, 400 MHz, en ppm) 3,51 (m) : -S-CH2-C(CH=CH-) 5,15 (d J=5) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,32 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,67 (d, J=6) : -CH=CH-CH2-N+ 5,8 (dd, sl après échange) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,27 (dt J=16 et 6) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,6 à 6,87 (m) : Ar-H et -S-CH-C(C=N-)-N= 7,13 (d J=6) : -CH=CH-CH2-N+ 7,89 (d) : H en position 3 du thiéno[2,3-b]pyridinium 8,15 (dd) : H en position 5 du thiéno[2,3-b]pyridinium 8,28 (d) : H en position 2 du thiéno[2,3-b]pyridinium 9,08 (d) : H en position 4 du thiéno[2,3-b]pyridinium 9,22 (d) :H en position 6 du thiéno[2,3-b]pyridinium 9,55 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 4 : le sel interne de [6R-[3(E), alpha, 7béta(Z)]] 1 (3-(7-( E (2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxyj iminoj acétyla amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) 4-méthoxy pyridinium (R) ou (8) ou d'un mélange (R+S)
En opérant d'une manière analogue à celle de l'exemple 1, en utilisant comme agent de quaternisation, la 4-néthoxy pyridine, on obtient le produit recherché.
Rf = 0.5 [Thin Layer Chromatography (TLC); eluent acetone-water (4-1)]
AlphaD = -11.5 [concentration (c) = 0.9 in DMSO),
Proton NMR (DMSO, 400 MHz, in ppm) 3.51 (m): -S-CH2-C (CH = CH-) 5.15 (d J = 5): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.32 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.67 (d, J = 6): -CH = CH-CH2-N + 5, 8 (dd, sl after exchange): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 6,27 (dt J = 16 and 6): -CH = CH-CH2-N + isomer E 6.6 to 6.87 (m): Ar-H and -S-CH-C (C = N -) - N = 7.13 (d J = 6): -CH = CH-CH2-N + 7 , 89 (d): H in position 3 of thieno [2,3-b] pyridinium 8,15 (dd): H in position 5 of thieno [2,3-b] pyridinium 8,28 (d): H in position 2 of thieno [2,3-b] pyridinium 9.08 (d): H in position 4 of thieno [2,3-b] pyridinium 9.22 (d): H in position 6 of thieno [2,3 -b] pyridinium 9.55 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S
EXAMPLE 4: [6R- [3 (E), alpha, 7beta (Z)]] 1 (3- (7- (E (2-amino 4-thiazolyl)) [[carboxy (3,4-dihydroxy) internal salt phenyl) methoxyj iminoj acetyla amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl) 4-methoxy pyridinium (R) or (8 ) or a mixture (R + S)
By operating in a manner analogous to that of Example 1, using 4-nethoxy pyridine as quaternization agent, the desired product is obtained.

RMN du proton (DMSO, 400 MHz, en ppm) 3,72 (AB) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 4,10 (s) : Ar-O-CH3 5,15 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,22 (1) : -CH=CH-CH2 -N+ 5,32 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,77 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,25 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,68 (dd), 6,74 (m) (2 H) et 6,86 (s) (1 H)= : Ar-H et
-S-CH-C(C=N-)-N= 6,95 (d J=15,5) : -CH=CH-CH2-N+ 7,33 : NH2 7,66 (d) et 8,83 (m) : H aromatiques du 4-MeO pyridiniun 9,0 (1), 9,5 (d) et 9,62 (d) :H mobiles
EXEMPLE 5: le sel interne de [6R-[3(E), 6&alpha;, 7béta(Z)]] 1 [3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza- bicyclo[4,2,0]oct--2en-3-yl] 2-propènyl) 4-(méthylthio) pyridinium (R+S),
En opérant d'une manière analogue à celle de l'exemple 1, en utilisant comme agent de quaternisation, la 4-(méthylthio) pyridine, on obtient le produit recherché.
Proton NMR (DMSO, 400 MHz, in ppm) 3.72 (AB): -S-CH2-C (CH = CH -) = C- 4.10 (s): Ar-O-CH3 5.15 ( d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.22 (1): -CH = CH-CH2 -N + 5.32 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.77 (m): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 6.25 (m): -CH = CH-CH2-N + isomer E 6.68 (dd), 6.74 (m) (2 H) and 6.86 (s) (1 H) =: Ar-H and
-S-CH-C (C = N -) - N = 6.95 (d J = 15.5): -CH = CH-CH2-N + 7.33: NH2 7.66 (d) and 8.83 (m): aromatic H of 4-MeO pyridiniun 9.0 (1), 9.5 (d) and 9.62 (d): mobile H
EXAMPLE 5: The internal salt of [6R- [3 (E), 6 &alpha;, 7beta (Z)]] 1 [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3,4- dihydroxy phenyl) methoxy] imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza- bicyclo [4,2,0] oct - 2en-3-yl] 2-propenyl) 4- (methylthio) pyridinium (R + S),
By operating in a manner analogous to that of Example 1, using 4- (methylthio) pyridine as quaternization agent, the desired product is obtained.

RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 2,72 (s) : Ar-S-CH3 5,15 (d) et 5,18 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,22 (dl) : -CH=CH-CH2-N+ 5,32 (s) : Ar-CH(C=O)-O5,77 (m, d dédoublé après échange) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,26 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,65 (dd) à 6,87 (m) (4 H)= : Ar-H et -S-CH-C(C=N-)-N= 6,99 (d J=15 Hz) : -CH=CH-CH2-N+ 7,96 (d) et 8,70 (d) : H aromatiques du 4-MeS pyridinium 9,55 (d) et 9,62 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S7,32 (m) et 9,06 (m) :H mobiles
EXEMPLE 6 : le sel interne de [6R-[3(R), 6alpha, 7béta[Z- (R*)]]] 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0joct-2-en-3-yl 2-propènyl) 4- 1-(mé- thylthio) pyridinium,
Le produit obtenu à l'exemple 5 est purifié par HPLC sur colonne Microbondapack 18-300 (marque déposée) de 10 microns et de 0,019 m de diamètre en éluant par l'acétonitrile à 0,025 % d'acide trifluoroacétique et conduit ainsi aux isomères (R) et (S) (Voir exemple suivant).
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 2.72 (s): Ar-S-CH3 5.15 (d) and 5.18 (d): -CO-NH-CH (C = O) - CH (N -) - S- 5.22 (dl): -CH = CH-CH2-N + 5.32 (s): Ar-CH (C = O) -O5.77 (m, d split after exchange) : -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 6.26 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.65 (dd) to 6.87 (m ) (4 H) =: Ar-H and -S-CH-C (C = N -) - N = 6.99 (d J = 15 Hz): -CH = CH-CH2-N + 7.96 (d ) and 8.70 (d): aromatic H of 4-MeS pyridinium 9.55 (d) and 9.62 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S7, 32 (m) and 9.06 (m): H movable
EXAMPLE 6: The internal salt of [6R- [3 (R), 6alpha, 7beta [Z- (R *)]]] 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0joct-2-en-3-yl 2-propenyl) 4- 1- (me - thylthio) pyridinium,
The product obtained in Example 5 is purified by HPLC on a Microbondapack 18-300 column (registered trademark) of 10 microns and 0.019 m in diameter, eluting with acetonitrile at 0.025% trifluoroacetic acid and thus results in isomers ( R) and (S) (See following example).

RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 2,71 (s) : Ar-S-CH3 3,54 (d) et 3,79 (d) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C5,17 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,22 (1) : -CH=CH-CH2-N+ 5,32 (s) : Ar-CH(C=O)-O5,77 (d,d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,27 (m) : -CH=CH-CH2-N+isomère E 6,72 (d) : H en position 5 du (3,4-dihydroxy phényle) 6,74 (s) : -S-CH-C(C=N-)-N= 6,73 (d) : H en position 6 du (3,4-dihydroxy phényle) 6,86 (d) : H en position 2 du (3,4-dihydroxy phényle) 6,98 (d J=15,5 Hz) : -CH=CH-CH2-N+ 7,30 (1) : -NH2 7,96 (d) et 8,71 (d) : H aromatiques du 4-MeS pyridinium 9,62 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S9,00 et 9,09 :H mobiles
EXEMPLE 7 : le sel interne de [6R-[3(E), alpha, 7bétaEz- (S*)]]] 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) 4-(méthylthio) pyridinium,
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 2,72 (s) : Ar-S-CH3 3,54 [AB] : -S-CH2-C(CH=CH-)=C5,14 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S 5,22 (dl) : -CH=CH-CH2-N 5,32 (s) : Ar-CH(C=O)-O5,79 (dd) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,24 (dt) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,65 à 6,78 (m) (3 H) et 6,87 (1 H) : Ar-H et -S-CH-C(C=N-)-N= 6,97 (d) : -CH=CH-CH2-N+ 7,30 (1) : -NH2 7,96 (d) et 8,70 (d) : H aromatiques du 4-MeS pyridinium 9,55 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S9,04 et 9,08 : H mobiles
EXEMPLE 8 :Le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1 [3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) 2-(méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 2,87 (s) : Ar-S-CH3 5,16 (d, dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,78 (d, dédoublé après échange) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,13 : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,65 à 6,80 : Ar-H 6,85 : -S-CH-C(C=N-)-N= 6,85 (d dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ 7,32 et 9,05 : -OH 7,84 (t) et 8,44 (t) : H aromatiques en position 3 et 4 du
2-MeS pyridinium 8,04 (d) : H aromatique en position 5 du 2-MeS pyridinium 8,97 (d) : H aromatique en position 2 du 2-MeS pyridinium 9,57 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
EXEMPLE 9 : le sel interne de [6R-[3(E), alpha, 7béta(Z)]] 1 [3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-proènyl] 4-(aminocarbonyl) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,50 à 3,75 (m) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C5,17 (d dédoublé) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,32 (s) : Ar-CH(C=O)-O 5,44 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 5,77 (m) : -cO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,29 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,66 à 6,78 (m) (3 H) : Ar-H 6,86 (s) : -S-CH-C(C=N-)-N= 7,06 (d, J=15,5) : -CH=CH-CH2-N+ 8,44 (d) :H en positions 3 et 5 du cycle pyridinium 8,67 (s) et 8,25 (s) : (C=O)-NH2 peu mobile 9,20 (d) : H en positions 2 et 6 du cycle pyridinium 9,47 (d) et 9,54 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S8,94 (m) (2 H) 7,24 (m) (2 H) et 12,85 (ép.) : H mobiles
EXEMPLE 10 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-7-[[(2-amino 4-thiazolyl) (Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) 3- 3-(aminocarbonyl) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S)
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,50 à 3,80 (m) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- masqué 5,17 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,32 (s) :Ar-CH(C=O)-O- 5,44 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 5,77 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,30 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,64 à 6,90 (m) (4 H) : Ar-H et -S-CH-C(C=N-)-N= 7,08 (d J=15) : -CH=CH-CH2-N+ 7,29 (3 H) : =C-NH2 8,29 (t) : H en position 5 du cycle pyridinium 8,36 (d) : H en position 4 du cycle pyridinium 9,17 (d) : H en position 6 du cycle pyridinium 9,47 (d) : H en position 2 du cycle pyridinium 9,54 (d) et 9,62 : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 8,20 (s) et 8,61 (s) : H peu mobiles 9,02 : H mobiles
EXEMPLE 11 :Le sel interne de [6R-[3(E), alpha, 7béta(Z)]] 6-amino 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényle méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 400 MHz, en ppm) 5,13 : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,31 (d dédoublé) : Ar-CH(C=O)-O- 5,65 à 5,80 : -CH=CH-CH2-N+ et -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,32 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,65 à 7,0 (m) (5 H) : Ar-il, -S-C-H-C(C=N-)-N= et -CH=CH-CH2-N+ 7,56 (d dédoublé) : H en position 7 du cycle quinoléinium 7,88 (m) :H en position 3 du cycle quinoléinium 8,19 (m) : ~ en position 8 du cycle quinoléinium 8,80 (d) : ~ en position 4 du cycle quinoléinium 9,0 (s) 9,53 (d) et 9,61 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 12 : le sel interne de [6R-[3(E), alpha, 7béta(Z)]] 3-amino 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 5,14 : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,31 (s) et 5,32 (s) : Ar-CH(C=O)-O5,60 à 5,85 (m) : -CH=CH-C-H2-N+ et -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,33 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,6 à 6,8 (m) :Ar-H, 6,86 (s) : -S-CH-C(C=N-)-N= 6,98 (d dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ 7,76 (m) (2 H), 8,1 (m) (1 H) et 8,25 (m) (1 H) : H en positions 5, 6, 7 et 8 du cycle quinoléinium 8,03 (d) : H en position 4 du cycle quinoléinium 8,87 (sl) : H en position 2 du cycle quinoléinium 9,09 (m) :H mobiles 9,53 (d) et 9,61 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 13 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényle méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-yll 2-propènyl) 3-méthyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 2,66 (s) : -CH3 en position 3 du cycle quinoléinium 3,50 (masqué) et 3,75 (d) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 5,13 dédoublé : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,31 (s) : Ar-CH(C=O)-O5,78 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,85 (m) : -CH=CH-Cil2-N+ 6,36 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,62 à 6,8 (m) (3 H) :Ar-H 6,85 (s) : -S-CH-C(C=N-)-N= 7,00 (d dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ 8,01 (t) et 8,19 (t) : H en 6 et 7 du cycle quinoléinium 8,38 (d) et 8,50 (d) : H en 5 et 8 du cycle quinoléinium 9,14 (sl) et 9,54 (sl) : H en 2 et 4 du cycle quinoléinium 9,04 (m) : H mobiles 9,53 (d) et 9,59 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 14 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino] acêtyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-yl 2-propènyl) 4-méthyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,02 (s) : -CH3 en position 4 du cycle quinoléinium 3,45 à 3,80 (m) : -S-Cil2-C(CH=CH-)=C- 5,13 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,31 (s) : Ar-Cil(C=O)-O- 5,75 (d, dédoublé après échange) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,80 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 6,37 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E environ 6,70 (m) (3 H) : Ar-H 6,85 (s) : -S-CH-C(C=N-)-N= 6,96 (d dédoublé j=16Hz) : -CH=CH-CH2-N+ 8,06 (t) et 8,25 (t) : H en 6 et 7 du cycle quinoléinium 8,11 (d) : H en 3 du cycle quinoléinium 8,50 (2d) : H en 5 et 8 du cycle quinoléinium 9,43 (d) : H en 2 du cycle quinoléinium 7,30 (sl et 9,03 (sl) :H mobiles (-Nil2 et -OH) 9,51 (d) et 9,59 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 15 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo4,2,0loct-2-en-3-ylI 2-propènyl) 6-méthyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 2,62 (s) : -CH3 en position 4 du cycle quinoléinium 3,50 (masqué) et 3,74 (d) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 5,13 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,31 (s) :Ar-CH(C=O)-O- 5,76 (d, dédoublé après échange) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,86 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 6,35 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,85 (s dédoublé) : -S-CH-C(C=N-)-N= 6,94 (d dédoublé j=16Hz) : -CH=CH-CH2-N+ 8,10 à 8,45 (m) (4 H) : H en 3, 5, 7 et 8 du cycle
quinoléinium 9,21 (d) (1 H) : H en 4 du cycle quinoléinium 9,50 (d) : H en 2 du cycle quinoléinium 9,03 (m) :H mobiles 9,50 (d) et 9,60 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 16 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyll amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) 6-chloro quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,60 (masque) et 3,75 (d) : -S-Cil2-C(CH=CH-)=C- 5,14 : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,31 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,76 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,88 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 6,34 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,85 (s) : -S-CH-C(C=N-)-N= 6,96 (d dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ 6,62 à 6,80 (m) (3 H) : Ar-H 8,29 (m) et 8,59 (dd) : il en 3, 7 et 8 du cycle quinoléinium 8,69 (d) : H en position 5 du cycle quinoléinium 9,25 (d) : il en position 4 du cycle quinoléinium 9,59 (d) : H en position 2 du cycle quinoléinium 9,04 (m) :H mobiles 9,52 (d) et 9,60 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 17 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclot4,2,0loct-2-en-3-ylj 2-propènyl) 6-méthoxy quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 400 MHz, en ppm) 3,45 à 3,75 (m) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C4,00 (s) : -OCH3 en position 6 du cycle quinoléinium 5,12 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,31 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,74 (dd dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,84 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 6,35 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,65 à 6,80 (m) :Ar-H 6,85 (s) : -S-CH-C(C=N-)-N= 6,93 (d dédoublé J=16Hz) : -CH=CH-CH2-N+ 7,89 (dd) : H en 7 du cycle quinoléinium 7,90 (sl) : H en 5 du cycle quinoléinium 8,15 (dd) : H en 3 du cycle quinoléinium 8,46 (dd) : H en 4 du cycle quinoléinium 9,13 (d) : H en 8 du cycle quinoléinium 9,37 (d) :H en 2 du cycle quinoléinium 7,27 (m) (2 H) et 8,94 (m) (2 H) : il mobiles 9,45 (d) et 9,52 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 18 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 3-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-yll 2-propènyl) thiazolium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 400 MHz, en ppm) 3,40 à 3,80 (m) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 5,16 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,33 (m) (3 H) : Ar-CH(C=O)-O- et -CH=CH-CH2-N+ 5,77 (m) : -CO-NH-Cil(C=O)-CH(N-)-S- 6,26 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,65 à 6,77 (m) :Ar-H 6,87 (s) : -S-CH-C(C=N-)-N= 6,97 (d dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ 7,30 (s) (2 H) : H mobiles 8,36 (s) et 8,52 (s) : H en 4 et 5 du cycle thiazolium 9,00 (s), 9,08 (s), 9,09 (s) et 9,64 (s) : 2 H mobiles 9,54 (d) et 9,62 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S10,21 (s) : H en 2 du cycle thiazolium
EXEMPLE 19 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) E[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-ylI 2-propènyl) 3-méthyl imidazolium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 400 MHz, en ppm) 3,50 à 3,80 : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 3,86 (s) : -CH3 en position 3 du cycle imidazolium 4,97 (d) : -CH=CH-CH2-N+ 5,16 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,33 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,79 (m) : -CO-NH-Ch(C=O)-CH(N-)-S- 6,18 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,75 à 7,00 (m) : Ar-H, -S-CH-C(C=N-)-N= et -CH=CH-CH2 7,28 : NH2 7,71 (s) (2 H) : H en 2 et 3 du cycle imidazolium 8,96 (large), 12,81 (large) et 13,68 (large) : 2 H mobiles 9,12 (s) :H en 5 du cycle imidazolium 9,47 (d) et 9,54 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
EXEMPLE 20 : le sel interne de (#)(cis)(Z) 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,2-b]pyridazinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 400 MHz, en ppm) (1 H) masqué et environ 3,70 (d) (1 H) : -S-Cil2-C(CH=CH-)=C- 5,15 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,25 à 5,45 (m) : -CH=CH-CH2 -N+ et Ar-CH(C=O)-O5,77 (m, d dédoublé après échange) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,25 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,65 à 6,86 (m) : Ar- et -S-CH-C(C=N-)-N= 6,96 (dl J=16Hz) : -CH=CH-CH2-N+ 7,34 (m) et 9,05 (m) : H mobiles 8,00 (dd) : H en 3 du cycle imidazo[l,2-b]pyridazinium 8,54 (sl) et 8,88 (sl) : H en 6 et 7 du cycle imidazo
[1,2-b]pyridazinium 8,82 (d) : H en 4 du cycle imidazoEl,2-b]pyridazinium 9,12 (d) :H en 2 du cycle imidazoEl,2-b]pyridazinium 9,55 (d) et 9,60 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
EXEMPLE 21 : le sel interne de (#) (cis) (Z) 1-[3-[7-[[(2-aminoi 4-thioazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,2-a]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,55 (m) (masqué) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 5,15 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,29 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 5,32 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,74 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- isomérie cis 6,25 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,68 à 6,92 : Ar-H, -S-CH-C(C=N-)-N= et -CH=CH-CH2-N+ 7,33 (s), 9,03 (s), 9,56 (d dédoublé) et 12,80 :H mobiles 7,57 (t) (1 H), 8,06 (t) (1 H), 8,20 (d) (1 H), 8,29 (s) (1 H), 8,45 (s) (1 H) et 8,97 (d) (1 H) : H du cycle imidazo [1,2-b]pyridinium
EXEMPLE 22 : le sel interne de (#) (cis)(Z) 2-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicycldo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,5-a]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,40 à 3,80 : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 5,17 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,18 à 5,32 : -CH=Ch-CH2-N+ et Ar-CH(C=O)-O5,76 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- isomérie cis 6,28 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,68 à 6,86 :Ar-H et -S-CH-C(C=N-)-N= 7,04 (d J=15,5) : -CH=CH-CH2-N+ 7,29, 9,0 à 9,08, 9,54 et 12,56 : H mobiles 7,19 (t) et 7,25 (t) : il en 6 et 7 du cycle imidazo[1,5-a]
pyridazinium 7,86 (d) : H en 8 du cycle imidazo[l,5-a]pyridazinium 8,23 (d) : H en 1 du cycle imidazoEl,5-a]pyridazinium 9,02 (d) : H en 5 du cycle imidazo[1,5-a]pyridazinium 9,74 (s) : H en 3 du cycle imidazoEl,5-a)pyridazinium
EXEMPLE 23 : Le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta [Z(R*)]]] 1-[3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-ylj 2 2(E)-propènyl] 6,7dihydro 5H-pyrindinium,
Stade A :Le sel interne de [6R-(3E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1 [3-[7-[[[[(diphénylméthoxycarbonyl) [3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] méthoxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] 4-thiazolyl] acétyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] 6,7-dihydro 5H-pyrindinium, (R+S)
On agite pendant 5 heures 1,33 g du dérivé iodé préparé au stade B de l'exemple 1, 0585 cm3 de cyclopentano[b]pyridine dans une quantité minimum de diméthylsulfoxyde (DMSO), élimine le solvant lave et chromatographie en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (9-1) et obtient ainsi 1,07 g du produit recherché
Stade B : Le sel interne de E6R-E3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1 [3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propényl] 6,7-dihydro 5Hpyrindinium,
En opérant comme au stade D de l'exemple 1, à partir de 1,053 g du produit préparé au stade précédent, on obtient 1,07 g du produit attendu.
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 2.71 (s): Ar-S-CH3 3.54 (d) and 3.79 (d): -S-CH2-C (CH = CH-) = C5.17 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S5.22 (1): -CH = CH-CH2-N + 5.32 (s): Ar- CH (C = O) -O5.75 (d, d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S6.27 (m): -CH = CH-CH2-N + isomer E 6.72 (d): H in position 5 of (3,4-dihydroxy phenyl) 6.74 (s): -S-CH-C (C = N -) - N = 6.73 (d) : H at position 6 of (3,4-dihydroxy phenyl) 6.86 (d): H at position 2 of (3,4-dihydroxy phenyl) 6.98 (d J = 15.5 Hz): -CH = CH-CH2-N + 7.30 (1): -NH2 7.96 (d) and 8.71 (d): H aromatics of 4-MeS pyridinium 9.62 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S9.00 and 9.09: H mobile
EXAMPLE 7: The internal salt of [6R- [3 (E), alpha, 7betaEz- (S *)]]] 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3 , 4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl) 4- ( methylthio) pyridinium,
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 2.72 (s): Ar-S-CH3 3.54 [AB]: -S-CH2-C (CH = CH -) = C5.14 (d) : -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S 5.22 (dl): -CH = CH-CH2-N 5.32 (s): Ar-CH (C = O) -O5.79 (dd): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 6.24 (dt): -CH = CH-CH2-N + isomer E 6.65 to 6 , 78 (m) (3H) and 6.87 (1H): Ar-H and -S-CH-C (C = N -) - N = 6.97 (d): -CH = CH-CH2 -N + 7.30 (1): -NH2 7.96 (d) and 8.70 (d): H aromatics of 4-MeS pyridinium 9.55 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S9.04 and 9.08: H movable
EXAMPLE 8: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1 [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino) acetyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl) 2- (methylthio) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 2.87 (s): Ar-S-CH3 5.16 (d, resolved): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N-) -S5.78 (d, resolved after exchange): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S6.13: -CH = CH-CH2-N + isomer E 6.65 to 6, 80: Ar-H 6.85: -S-CH-C (C = N -) - N = 6.85 (resolved d): -CH = CH-CH2-N + 7.32 and 9.05: -OH 7.84 (t) and 8.44 (t): Aromatic H in position 3 and 4 of the
2-MeS pyridinium 8.04 (d): aromatic H in position 5 of 2-MeS pyridinium 8.97 (d): aromatic H in position 2 of 2-MeS pyridinium 9.57 (split d): -CO-NH -CH (C = O) -CH (N -) - S-
EXAMPLE 9: The internal salt of [6R- [3 (E), alpha, 7beta (Z)]] 1 [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-proenyl] 4- (aminocarbonyl) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.50 to 3.75 (m): -S-CH2-C (CH = CH -) = C5.17 (resolved d): CO-NH-CH ( C = O) -CH (N -) - S- 5.32 (s): Ar-CH (C = O) -O 5.44 (m): -CH = CH-CH2-N + 5.77 (m ): -cO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 6.29 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.66 to 6.78 (m) ( 3H): Ar-H 6.86 (s): -S-CH-C (C = N -) - N = 7.06 (d, J = 15.5): -CH = CH-CH2-N + 8.44 (d): H in positions 3 and 5 of the pyridinium ring 8.67 (s) and 8.25 (s): (C = O) -NH2 not very mobile 9.20 (d): H in positions 2 and 6 of the pyridinium ring 9.47 (d) and 9.54 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S8.94 (m) (2 H) 7.24 (m) (2 H) and 12.85 (th.): mobile H
EXAMPLE 10: [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3-7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) (Ecarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) internal salt ) methoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl) 3- 3- (aminocarbonyl) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S)
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.50 to 3.80 (m): -S-CH2-C (CH = CH -) = C- masked 5.17 (d split): -CO- NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.32 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.44 (m): -CH = CH-CH2-N + 5.77 (m): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 6.30 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.64 to 6, 90 (m) (4H): Ar-H and -S-CH-C (C = N -) - N = 7.08 (d J = 15): -CH = CH-CH2-N + 7.29 ( 3 H): = C-NH2 8.29 (t): H at position 5 of the pyridinium ring 8.36 (d): H at position 4 of the pyridinium ring 9.17 (d): H at position 6 of the pyridinium ring 9.47 (d): H in position 2 of the pyridinium ring 9.54 (d) and 9.62: -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 8.20 (s ) and 8.61 (s): H little mobile 9.02: H mobile
EXAMPLE 11: The internal salt of [6R- [3 (E), alpha, 7beta (Z)]] 6-amino 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3 , 4-dihydroxyphenyl methoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl) quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 400 MHz, in ppm) 5.13: -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S5.31 (split d): Ar-CH (C = O) -O- 5.65 to 5.80: -CH = CH-CH2-N + and -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 6.32 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.65-7.0 (m) (5H): Ar-11, -SCHC (C = N -) - N = and -CH = CH-CH2-N + 7.56 ( d split): H in position 7 of the quinolinium ring 7.88 (m): H in position 3 of the quinolinium ring 8.19 (m): ~ in position 8 of the quinolinium ring 8.80 (d): ~ in position 4 quinolinium ring 9.0 (s) 9.53 (d) and 9.61 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S
EXAMPLE 12: The internal salt of [6R- [3 (E), alpha, 7beta (Z)]] 3-amino 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3 , 4-dihydroxy phenyl) methoxy) imino) acetyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl) quinolinium (R ) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 5.14: -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S5.31 (s) and 5.32 (s): Ar- CH (C = O) -O5.60 to 5.85 (m): -CH = CH-C-H2-N + and -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S6.33 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.6 to 6.8 (m): Ar-H, 6.86 (s): -S-CH-C (C = N -) - N = 6.98 (split d): -CH = CH-CH2-N + 7.76 (m) (2H), 8.1 (m) (1H) and 8.25 (m) (1H): H in positions 5, 6, 7 and 8 of the quinolinium ring 8.03 (d): H in position 4 of the quinolinium ring 8.87 (sl): H in position 2 of the quinolinium ring 9.09 (m): H mobile 9.53 (d) and 9.61 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S
EXAMPLE 13: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4- dihydroxy phenyl methoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-yll 2-propenyl) 3-methyl quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 2.66 (s): -CH3 in position 3 of the quinolinium ring 3.50 (masked) and 3.75 (d): -S-CH2-C (CH = CH -) = C- 5.13 split: -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.31 (s): Ar-CH (C = O) -O5.78 (m): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.85 (m): -CH = CH-C112-N + 6.36 (m): -CH = CH -CH2-N + E isomer 6.62 to 6.8 (m) (3 H): Ar-H 6.85 (s): -S-CH-C (C = N -) - N = 7.00 ( d split): -CH = CH-CH2-N + 8.01 (t) and 8.19 (t): H at 6 and 7 of the quinolinium ring 8.38 (d) and 8.50 (d): H at 5 and 8 of the quinolinium ring 9.14 (sl) and 9.54 (sl): H at 2 and 4 of the quinolinium ring 9.04 (m): mobile H 9.53 (d) and 9.59 (d) : -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S
EXAMPLE 14: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4- dihydroxy phenyl) methoxy) imino] acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-yl 2-propenyl) 4-methyl quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.02 (s): -CH3 in position 4 of the quinolinium ring 3.45 to 3.80 (m): -S-Cil2-C (CH = CH-) = C- 5.13 (split d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S5.31 (s): Ar-Cil (C = O) -O- 5.75 (d, split after exchange): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S5.80 (m): -CH = CH-CH2-N + 6.37 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer about 6.70 (m) (3 H): Ar-H 6.85 (s): -S-CH-C (C = N -) - N = 6.96 (d split j = 16Hz): -CH = CH-CH2-N + 8.06 (t) and 8.25 (t): H at 6 and 7 of the quinolinium ring 8.11 (d): H at 3 of the quinolinium ring 8 , 50 (2d): H at 5 and 8 of the quinolinium ring 9.43 (d): H at 2 of the quinolinium ring 7.30 (sl and 9.03 (sl): mobile H (-Nil2 and -OH) 9 , 51 (d) and 9.59 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S
EXAMPLE 15: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4- dihydroxy phenyl) methoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo4,2,0loct-2-en-3-ylI 2-propenyl) 6-methyl quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 2.62 (s): -CH3 in position 4 of the quinolinium ring 3.50 (masked) and 3.74 (d): -S-CH2-C (CH = CH -) = C- 5.13 (split d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.31 (s): Ar-CH (C = O) - O- 5.76 (d, resolved after exchange): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S5.86 (m): -CH = CH-CH2-N + 6.35 ( m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.85 (split s): -S-CH-C (C = N -) - N = 6.94 (split d j = 16Hz): -CH = CH-CH2-N + 8.10 to 8.45 (m) (4 H): H in 3, 5, 7 and 8 of the cycle
quinolinium 9.21 (d) (1 H): H at 4 of the quinolinium ring 9.50 (d): H at 2 of the quinolinium ring 9.03 (m): H mobile 9.50 (d) and 9.60 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S
EXAMPLE 16: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4- dihydroxy phenyl) methoxy) imino) acetyll amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl) 6-chloro quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.60 (mask) and 3.75 (d): -S-Cil2-C (CH = CH -) = C- 5.14: -CO-NH- CH (C = O) -CH (N -) - S5.31 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.76 (m): -CO-NH-CH (C = O) - CH (N -) - S- 5.88 (m): -CH = CH-CH2-N + 6.34 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.85 (s): -S- CH-C (C = N -) - N = 6.96 (resolved d): -CH = CH-CH2-N + 6.62 to 6.80 (m) (3H): Ar-H 8.29 ( m) and 8.59 (dd): il in 3, 7 and 8 of the quinolinium ring 8.69 (d): H in position 5 of the quinolinium ring 9.25 (d): il in position 4 of the quinolinium ring 9, 59 (d): H in position 2 of the quinolinium ring 9.04 (m): mobile H 9.52 (d) and 9.60 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S
EXAMPLE 17: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4- dihydroxy phenyl) methoxy] imino) acetyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclot4,2,0loct-2-en-3-ylj 2-propenyl) 6-methoxy quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 400 MHz, in ppm) 3.45 to 3.75 (m): -S-CH2-C (CH = CH -) = C4.00 (s): -OCH3 at position 6 of the ring quinolinium 5.12 (resolved d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.31 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.74 (split dd): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S5.84 (m): -CH = CH-CH2-N + 6.35 (m): -CH = CH- CH2-N + isomer E 6.65 to 6.80 (m): Ar-H 6.85 (s): -S-CH-C (C = N -) - N = 6.93 (d split J = 16Hz ): -CH = CH-CH2-N + 7.89 (dd): H at 7 of the quinolinium ring 7.90 (sl): H at 5 of the quinolinium ring 8.15 (dd): H at 3 of the quinolinium ring 8 , 46 (dd): H at 4 of the quinolinium ring 9.13 (d): H at 8 of the quinolinium ring 9.37 (d): H at 2 of the quinolinium ring 7.27 (m) (2 H) and 8 , 94 (m) (2 H): it mobile 9.45 (d) and 9.52 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S
EXAMPLE 18: [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 3- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4- dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-yll 2-propenyl) thiazolium (R) or (S) or d ' a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 400 MHz, in ppm) 3.40 to 3.80 (m): -S-CH2-C (CH = CH -) = C- 5.16 (d split): -CO-NH -CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.33 (m) (3 H): Ar-CH (C = O) -O- and -CH = CH-CH2-N + 5.77 (m): -CO-NH-Cil (C = O) -CH (N -) - S- 6.26 (m): -CH = CH-CH2-N + isomer E 6.65 to 6.77 (m ): Ar-H 6.87 (s): -S-CH-C (C = N -) - N = 6.97 (split d): -CH = CH-CH2-N + 7.30 (s) ( 2 H): mobile H 8.36 (s) and 8.52 (s): H at 4 and 5 of the thiazolium ring 9.00 (s), 9.08 (s), 9.09 (s) and 9 , 64 (s): 2 H mobile 9.54 (d) and 9.62 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S10.21 (s): H in 2 of the thiazolium ring
EXAMPLE 19: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4- dihydroxy phenyl) methoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-ylI 2-propenyl) 3-methyl imidazolium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 400 MHz, in ppm) 3.50 to 3.80: -S-CH2-C (CH = CH -) = C- 3.86 (s): -CH3 at position 3 of the imidazolium ring 4.97 (d): -CH = CH-CH2-N + 5.16 (split d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.33 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.79 (m): -CO-NH-Ch (C = O) -CH (N -) - S- 6.18 (m): -CH = CH- CH2-N + E isomer 6.75-7.00 (m): Ar-H, -S-CH-C (C = N -) - N = and -CH = CH-CH2 7.28: NH2 7.71 (s) (2 H): H in 2 and 3 of the imidazolium ring 8.96 (broad), 12.81 (broad) and 13.68 (broad): 2 mobile H 9.12 (s): H in 5 of the imidazolium ring 9.47 (d) and 9.54 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S-
EXAMPLE 20: (#) (cis) (Z) 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl internal salt ) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,2-b] pyridazinium (R ) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 400 MHz, in ppm) (1 H) masked and about 3.70 (d) (1 H): -S-Cil2-C (CH = CH -) = C- 5.15 (d split): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.25 to 5.45 (m): -CH = CH-CH2 -N + and Ar-CH (C = O ) -O5.75 (m, d resolved after exchange): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 6.25 (m): -CH = CH-CH2-N + isomer E 6.65 to 6.86 (m): Ar- and -S-CH-C (C = N -) - N = 6.96 (dl J = 16Hz): -CH = CH-CH2-N + 7, 34 (m) and 9.05 (m): H mobile 8.00 (dd): H in 3 of the imidazo [1,2-b] pyridazinium ring 8.54 (sl) and 8.88 (sl): H in 6 and 7 of the imidazo cycle
[1,2-b] pyridazinium 8.82 (d): H at 4 of the imidazoEl ring, 2-b] pyridazinium 9.12 (d): H at 2 of the imidazoEl ring, 2-b] pyridazinium 9.55 ( d) and 9.60 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S-
EXAMPLE 21: the internal salt of (#) (cis) (Z) 1- [3- [7 - [[(2-aminoi 4-thioazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl ) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,2-a] pyridinium (R ) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.55 (m) (masked): -S-CH2-C (CH = CH -) = C- 5.15 (m): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.29 (m): -CH = CH-CH2-N + 5.32 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.74 (m): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- cis isomer 6.25 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.68 to 6.92 : Ar-H, -S-CH-C (C = N -) - N = and -CH = CH-CH2-N + 7.33 (s), 9.03 (s), 9.56 (split d) and 12.80: mobile H 7.57 (t) (1 H), 8.06 (t) (1 H), 8.20 (d) (1 H), 8.29 (s) (1 H) , 8.45 (s) (1 H) and 8.97 (d) (1 H): H of the imidazo [1,2-b] pyridinium ring
EXAMPLE 22: (#) (cis) (Z) 2- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl internal salt ) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicycldo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,5-a] pyridinium (R ) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.40 to 3.80: -S-CH2-C (CH = CH -) = C- 5.17 (m): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.18 to 5.32: -CH = Ch-CH2-N + and Ar-CH (C = O) -O5.76 (m): -CO-NH- CH (C = O) -CH (N -) - S- cis isomer 6.28 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.68 to 6.86: Ar-H and -S-CH -C (C = N -) - N = 7.04 (d J = 15.5): -CH = CH-CH2-N + 7.29, 9.0 to 9.08, 9.54 and 12.56 : Mobile H 7.19 (t) and 7.25 (t): it in 6 and 7 of the imidazo ring [1,5-a]
pyridazinium 7.86 (d): H in 8 of the imidazo [1,5-a] ring pyridazinium 8,23 (d): H in 1 of the imidazoEl, 5-a] pyridazinium 9,02 (d): H in 5 of the imidazo [1,5-a] pyridazinium ring 9.74 (s): H in 3 of the imidazoEl ring, 5-a) pyridazinium
EXAMPLE 23: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta [Z (R *)]]] 1- [3- [7 - [[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3 , 4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-ylj 2 2 (E) -propenyl] 6,7dihydro 5H -pyrindinium,
Stage A: The internal salt of [6R- (3E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1 [3- [7 - [[[[(diphenylmethoxycarbonyl) [3,4-bis [(2-methoxy ethoxy) methoxy ] phenyl] methoxy] imino] [2 - [(triphenylmethyl) amino] 4-thiazolyl] acetyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3 -yl] 2 (E) -propenyl] 6,7-dihydro 5H-pyrindinium, (R + S)
1.33 g of the iodine derivative prepared in Stage B of Example 1, 0585 cm3 of cyclopentano [b] pyridine in a minimum amount of dimethylsulfoxide (DMSO), is stirred for 5 hours, the solvent is washed and chromatographed, eluting with the dichloromethane-methanol mixture (9-1) and thus obtains 1.07 g of the desired product
Stage B: The internal salt of E6R-E3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1 [3- [7 - [[2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] 6,7-dihydro 5Hpyrindinium ,
By operating as in Stage D of Example 1, from 1.053 g of the product prepared in the preceding stage, 1.07 g of the expected product is obtained.

Stade C : Le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta[Z(R*)]]] 1-[3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) t[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propényl] 6,7-dihydro 5H-pyrindinium,
Le produit obtenu au stade B est purifié par HPLC sur colonne
Microbondapack C18-300 (marque déposée) de 10 microns et de 0,0079 m de diamètre en éluant par l'acétonitrile à 0,025 % d'acide trifluoroacétique et conduit ainsi aux isomères (R) et (S) (Voir exemple suivant).
Stage C: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta [Z (R *)]]] 1- [3- [7 - [[2-amino 4-thiazolyl) t [carboxy (3 , 4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] 6,7-dihydro 5H-pyrindinium,
The product obtained in Stage B is purified by HPLC on a column
Microbondapack C18-300 (registered trademark) of 10 microns and 0.0079 m in diameter, eluting with acetonitrile at 0.025% trifluoroacetic acid and thus results in the (R) and (S) isomers (see following example).

RMN du proton (DMSO, 400 MHz, en ppm) 2,24 (m) : les H en 6 du cycle 6,7-dihydro 5H-pyrindinium 3,15 (m) et 3,38 (masqué) : les H en 5 et 7 du cycle 6,7
dihydro 5H-pyrindinium 3,54 (d, J=17,5Hz) et 3,78 (d, J=17,5Hz) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 5,17 (d, J=5) : -CO-NH-CH(C#O)-CH(N-)-S- 5,32 (m) : -CH=CH-CH2-N+ et Ar-CH(C#O)-O- 5,75 (dd, J=5Hz et J=7,5Hz) : -CO-NH-CH(C#O)-CH(N-)-S- 6,24 (dt, J=16 et J=6,5 Hz) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,70 (d, J=8Hz) : H en 6 du radical 3,4-dihyroxyphényle 6,74 (s) : -S-CH-C(C=N-)-N= 6,75 (dd,J=1,5 et J=8Hz) : H en 5 du radical 3,4-dihydroxy
phényle 6,86 (sl) :H en 2 du radical 3,4-dihydroxyphényle 6,87 (d J=16) : -CH=CH-CH2-N+ 7,25 : NH2 mobiles 7,90 (dd, J=6 et J=7,5) : H en 3 du cycle 6,7-dihydro 5H
pyrindinium 8,41 (d, J=7,5) : H en 4 du cycle 6,7-dihydro 5H-pyrindinium 8,75 (d, J=6) : H en 2 du cycle 6,7-dihydro 5H-pyrindinium 9,53 (d, J=7,5Hz) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 8,92, 9,00, 12,76 et 13,72 : H mobiles
EXEMPLE 24 :Le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta
Z(S*)]]] 1-[3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxyl imino) acétyll amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] 6,7dihydro SH-pyrindinium,
RMN du proton (DMSO, 400 MHz, en ppm) 2,24 (m) : les H en 6 du cycle 6,7-dihydro 5H-pyrindinium 3,15 (m) et 3,40 : les H en 5 et 7 du cycle 6,7-dihydro 5H
pyrindinium 3,48 (d, J=17,5Hz) et 3,63 (d, J=17,5Hz) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 5,14 (d, J=5) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,32 (m) : -CH=CH-Cil2 -N+ et Ar-CH(C#O)-O- 5,78 (dd, J=5Hz et J=7,5Hz) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,20 (dt, J=16 et J=6Hz) : -CH=CH-CH2-Ns isomère E 6,68 (d, J=8Hz) :H en 6 du radical 3,4-dihyroxyphényle 6,75 (dd, J=2 et J=8Hz) : H en 5 du radical 3,4-dihydroxy
phényle 6,78 (s) : -S-CH-C(C=N)-N= 6,87 (d, J=2Hz) : H en 2 du radical 3,4-dihydroxyphényle 6,87 (d J=16) : -CH=CH-CH2-N+ 7,25 : NH2 mobiles 7,90 (dd, J=6 et J=7,5) : H en 3 du cycle 6,7-dihydro 5H
pyrindinium 8,42 (d, J=7,5) : H en 4 du cycle 6,7-dihydro 5H-pyrindinium 8,75 (d, J=6) : H en 2 du cycle 6,7-dihydro 5H-pyrindinium 9,46 (d, J=7,5Hz) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 8,98 (2 H), 9,00, 12,97 (1 H) et 13,69 (1 H) :H mobiles
EXEMPLE 25 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) trcarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-[(méthoxyimino) méthyll quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,47 (m) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 4,19 (s) : -CH=N-OCH3 en position 4 du cycle quinoléinium 5,14 (m) : -CO-NHCH(C=O)-CH(N-)-S- 5,31 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,75 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,89 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 6,36 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,64 à 6,77 (m) : Ar- 6,85 (s,d) : -S-CH-C(C=N-)-N= 6,99 (d dédoublé j=16Hz) : -CH=CH-CH2-N+ 7,31 (1) : -NH2 8,09 (1) et 8,30 (t) : H en 6 et 7 du cycle quinoléinium 8,41 (d) : H en 3 du cycle quinoléinium 8,58 (d) et 8,96 (d) : il en 5 et 8 du cycle quinoléinium 9,33 (s) : -CH=N-OCH3 en position 4 du cycle quinoléinium
(isomère E) 9,52 (d,d) : H en 2 du cycle quinoléinium 9,03 (1) et 9,60 (d) : H mobiles
EXEMPLE 26 : le sel interne de (#) (cis) (Z) 1-[3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] 1-méthyl pyrrolidinnium (R) ou (S) d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 2,10 (sl) et 3,45 (sl) : H du cycle pyrrolidinium 2,99 (s) :N±CH3 3,9 (m) : -S-Cil2-C(CH=CH-)=C- 4,11 : -CH=CHG-CH2-N+ 5,18 (m) : -CO-NH-CGH(C=O)-CH(N-)-S- 5,33 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,79 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,17 (dt) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,65 à 6,85 : Ar-H et -S-CH-C(C=N-)-N= 7,05 (d, J=15Hz) : -CH=CH-CH2-N+
EXEMPLE 27 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-(7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényle méthoxy imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-yl 2-propènyl) 4-aza l-azoniabicyclo[2,2,2]octane (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,14 et 3,35 :H du cycle 4-aza 1-azoniabicyclo[2,2,2]octane 3,5 à 3,95 : -S-CH2-C(CH=CH)=C- 4,06 : -CH=CH-CH2-N+ 5,20 (d, dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,34 (s) : Ar-CH(C=O)-O5,80 (d, dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,11 : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,7 à 6,90 : Ar-H et -S-CH-C(C=N-)-N= 7,02 (d, dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ 9,10 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
EXEMPLE 28 : Le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) 3-hydroxy 4-aza 1-azoniabicyclo[2,2,2]octane (R) ou (S) ou d'un mélange (R+s),
Rf=0,5 (éluant : acétone-eau (4-1))
EXEMPLE 29 :Le sel interne de (i) (cis) (Z) 3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl] N,N,N,-triméthyl 2(E)-propèn-1-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 2,99 (s) et 3,03 (s) : -N+(CH3)3 4,05 : -CH=CH-CH2-N+ 5,16 (d) : -CO-NH-CH)C=O=-CH(N-)-S- 5,33 (s) : Ar-CH(C=O)-O5,76 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,04 (m): -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,7 à 6,90 : Ar-H et -S-CH-C(C=N-)-N= 7,04 (d, dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ 9,08 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
EXEMPLE 30 :Le sel interne de ]6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] N,N-diméthyl N-(2-hydroxy éthyl) 2-propèn-1-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,05 (s) : -N+(CH3)2-CH2-CH2-OH 3,38 et 3,87 : -N+(CH3)2-CH2-CH2-OH 4,14 (d) : -CH=CH-Cil2-N+ 5,19 (d, dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,80 (d, dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,14 : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,87 : -S-CH-C(C=N)-N= 6,65 à 6,80 : Ar-H 7,03 (d, dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ 7,36 et 9,05 : -OH 9,59 (d dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
EXEMPLE 31 : Le sel interne de (i) (cis) (Z) N-(2-amino 2-oxo éthyl) 3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) ttcarboxy (3,4-dihydroxy phényle méthoxy] imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] N,N-diméthyl 2(E)-propén-1aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,19 (s) : -N+(CH3)2-CH2-CO-NH2 4,01 (s) : -N+(CH3)2-CH2-CO-NH2 4,27 (d) : -CH=CH-CH2-N+ 5,19 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,34 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,85 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,13 : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,72 à 6,80 : Ar-H et -S-CH-C(C=N-)-N= 7,03 : -CH=CH-CH2-N+ 7,33, 7,70, 7,94 et 9,04 :H mobiles 9,55 (d) et 9,62 (d) : -NH
EXEMPLE 32 : le sel interne de (i) (cis) (Z) 3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl] N-(cyanométhyl) N,N-diméthyl 2(E)-propan-1-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,19 (s) : -N+(CH3)2-CH2-CN 4,24 (d) : -CH2=CH-CH2-N+ 4,8 (s) : -N+(CH3)2-CH2-CN 5,20 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,33 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,82 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,13 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,65 à 6,80 : Ar-H 6,87 : -S-CH-C(C=N-)-N= 7,10 : -CH=CH-CH2-N+ 7,79 (2 H), 9,07 (2 H) : H mobiles 9,54 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
EXEMPLE 33 :Le sel interne de (i) (cis) (Z) 3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl] N,N-diméthyl N-[(2-méthoxyimino) éthyl] 2(E)-propèn-l-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S)
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,19 (s) : -N+(CH3)2-CH2-CH=N-O-CH3 3,89 (s) : -N+(CH3)2-CH2-CH=N-O-CH3 4,10 à 4,30 (m) : -CH=CH-CH2-N+ et -N+(CH3)2-CH2-CH=N-O-CH3 5,20 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,35 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,81 (m, d dédoublé après échange) : -CO-NH-CH(CO)-CH(N-)-S- 6,14 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,7 à 6,88 :Ar-H et -S-CH-C(C=N-)-N= 7,04 : -CH=CH-CH2-N+ 7,77 (m) : -N+(CH3)2-CH2-CH=N-O-CH3 9,57 et 9,65 : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
EXEMPLE 34 : le sel interne de (i) (cis) (Z) 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ttcarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,2-a]pyrimidin-4-ium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S),
RMN du proton (DMSO, 300 MHz, en ppm) 3,66 (m) (masqué) : -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 5,14 (d,dédoublé) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,24 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 5,31 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 5,74 (m) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- isomérie cis 6,23 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomère E 6,65 à 6,84 (4 H) :Ar-H, et -S-CH-C(C=N-)-N= 6,94 (d, dédoublé J=16) : -CH=CH-CH2-N+ 7,31 (sl) : -NH2 9,03 (m) : H mobiles 7,76 (dd) (1 H) : H en 6 du cycle imidazo[l,2-a]pyrimdin-4-ium 8,39 (s) : H en 2 et 3 du cycle imidazo[l,2-a]pyrimdin-4-ium 9,14 (d, dédoublé) (1 H) : H en 7 du cycle imidazo[l,2-a]
pyrimdin-4-ium 9,39 (d, dédoublé) (1 H) : H en 5 du cycle imidazo[1,2-a]
pyrimdin-4-ium
Sauf indication contraire, les produits des exemples 7 à 34, précédemment cités, ont été préparés par la méthode décrite à l'exemple 1, en utilisant la base azote correspondante.
Proton NMR (DMSO, 400 MHz, in ppm) 2.24 (m): the H at 6 of the 6,7-dihydro 5H-pyrindinium ring 3.15 (m) and 3.38 (masked): the H at 5 and 7 of cycle 6,7
dihydro 5H-pyrindinium 3.54 (d, J = 17.5Hz) and 3.78 (d, J = 17.5Hz): -S-CH2-C (CH = CH -) = C- 5.17 (d , J = 5): -CO-NH-CH (C # O) -CH (N -) - S- 5.32 (m): -CH = CH-CH2-N + and Ar-CH (C # O) -O- 5.75 (dd, J = 5Hz and J = 7.5Hz): -CO-NH-CH (C # O) -CH (N -) - S- 6.24 (dt, J = 16 and J = 6.5 Hz): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.70 (d, J = 8Hz): H at 6 of 3,4-dihyroxyphenyl radical 6.74 (s): -S-CH -C (C = N -) - N = 6.75 (dd, J = 1.5 and J = 8Hz): H at 5 of the 3,4-dihydroxy radical
phenyl 6.86 (sl): H at position 2 of 3,4-dihydroxyphenyl 6,87 (d J = 16): -CH = CH-CH2-N + 7.25: mobile NH2 7.90 (dd, J = 6 and J = 7.5): H in 3 of the 6,7-dihydro 5H cycle
pyrindinium 8.41 (d, J = 7.5): H in 4 of the 6,7-dihydro 5H -pyrindinium 8.75 (d, J = 6): H in 2 of the 6,7-dihydro 5H- ring pyrindinium 9.53 (d, J = 7.5Hz): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 8.92, 9.00, 12.76 and 13.72: H mobile
EXAMPLE 24: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta
Z (S *)]]] 1- [3- [7 - [[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxyl imino) acetyll amino) 2-carboxy 8-oxo 5- thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] 6,7dihydro SH-pyrindinium,
Proton NMR (DMSO, 400 MHz, in ppm) 2.24 (m): the H at 6 of the 6,7-dihydro 5H-pyrindinium ring 3.15 (m) and 3.40: the H at 5 and 7 of the 6,7-dihydro 5H cycle
pyrindinium 3.48 (d, J = 17.5Hz) and 3.63 (d, J = 17.5Hz): -S-CH2-C (CH = CH -) = C- 5.14 (d, J = 5): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.32 (m): -CH = CH-C112 -N + and Ar-CH (C # O) -O- 5.78 (dd, J = 5Hz and J = 7.5Hz): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S6.20 (dt, J = 16 and J = 6Hz): -CH = CH-CH2-Ns isomer E 6.68 (d, J = 8Hz): H at 6 of 3,4-dihyroxyphenyl radical 6.75 (dd, J = 2 and J = 8Hz): H at 5 of 3,4-dihydroxy radical
phenyl 6.78 (s): -S-CH-C (C = N) -N = 6.87 (d, J = 2Hz): H at 2 of the 3,4-dihydroxyphenyl radical 6.87 (d J = 16): -CH = CH-CH2-N + 7.25: mobile NH2 7.90 (dd, J = 6 and J = 7.5): H in 3 of the 6,7-dihydro 5H ring
pyrindinium 8.42 (d, J = 7.5): H at 4 of the 6,7-dihydro 5H -pyrindinium 8.75 ring (d, J = 6): H at 2 of the 6,7-dihydro 5H- ring pyrindinium 9.46 (d, J = 7.5Hz): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 8.98 (2H), 9.00, 12.97 ( 1 H) and 13.69 (1 H): H mobile
EXAMPLE 25: [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7 - [[2-amino 4-thiazolyl) trcarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) internal salt methoxy) imino) acetyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4 - [(methoxyimino) methyll quinolinium ( R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.47 (m): -S-CH2-C (CH = CH -) = C- 4.19 (s): -CH = N-OCH3 at position 4 of the quinolinium ring 5.14 (m): -CO-NHCH (C = O) -CH (N -) - S- 5.31 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.75 ( m): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.89 (m): -CH = CH-CH2-N + 6.36 (m): -CH = CH- CH2-N + isomer E 6.64 to 6.77 (m): Ar- 6.85 (s, d): -S-CH-C (C = N -) - N = 6.99 (split d j = 16Hz): -CH = CH-CH2-N + 7.31 (1): -NH2 8.09 (1) and 8.30 (t): H at 6 and 7 of the quinolinium ring 8.41 (d): H in 3 of the quinolinium ring 8.58 (d) and 8.96 (d): it in 5 and 8 of the quinolinium ring 9.33 (s): -CH = N-OCH3 in position 4 of the quinolinium ring
(isomer E) 9.52 (d, d): H at 2 of the quinolinium ring 9.03 (1) and 9.60 (d): mobile H
EXAMPLE 26: The internal salt of (#) (cis) (Z) 1- [3- [7 - [[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] 1-methyl pyrrolidinnium (R) or (S) d 'a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 2.10 (sl) and 3.45 (sl): H of the pyrrolidinium ring 2.99 (s): N ± CH3 3.9 (m): -S- Cil2-C (CH = CH -) = C- 4.11: -CH = CHG-CH2-N + 5.18 (m): -CO-NH-CGH (C = O) -CH (N -) - S - 5.33 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.79 (m): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S6.17 (dt) : -CH = CH-CH2-N + isomer E 6.65 to 6.85: Ar-H and -S-CH-C (C = N -) - N = 7.05 (d, J = 15Hz): - CH = CH-CH2-N +
EXAMPLE 27: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- (7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4- dihydroxy phenyl methoxy imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-yl 2-propenyl) 4-aza l-azoniabicyclo [2,2,2] octane (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.14 and 3.35: H of the 4-aza ring 1-azoniabicyclo [2,2,2] octane 3.5 to 3.95: -S-CH2- C (CH = CH) = C- 4.06: -CH = CH-CH2-N + 5.20 (d, resolved): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.34 (s): Ar-CH (C = O) -O5.80 (d, split): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S6.11: -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.7 to 6.90: Ar-H and -S-CH-C (C = N -) - N = 7.02 (d, resolved): -CH = CH-CH2- N + 9.10 (split d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S-
EXAMPLE 28: The internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3- [7 - [[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl) 3-hydroxy 4-aza 1- azoniabicyclo [2,2,2] octane (R) or (S) or a mixture (R + s),
Rf = 0.5 (eluent: acetone-water (4-1))
EXAMPLE 29: The internal salt of (i) (cis) (Z) 3- [7 - [[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl) amino) 2 -carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N, N, -trimethyl 2 (E) -propen-1-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 2.99 (s) and 3.03 (s): -N + (CH3) 3 4.05: -CH = CH-CH2-N + 5.16 (d) : -CO-NH-CH) C = O = -CH (N -) - S- 5.33 (s): Ar-CH (C = O) -O5.75 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 6.04 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.7 to 6.90: Ar-H and -S-CH-C ( C = N -) - N = 7.04 (d, resolved): -CH = CH-CH2-N + 9.08 (d resolved): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N-) -S-
EXAMPLE 30: The internal salt of] 6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl N- (2-hydroxy ethyl) 2-propen-1-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.05 (s): -N + (CH3) 2-CH2-CH2-OH 3.38 and 3.87: -N + (CH3) 2-CH2-CH2- OH 4.14 (d): -CH = CH-C112-N + 5.19 (d, resolved): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.80 (d , resolved): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S6.14: -CH = CH-CH2-N + isomer E 6.87: -S-CH-C (C = N ) -N = 6.65 to 6.80: Ar-H 7.03 (d, resolved): -CH = CH-CH2-N + 7.36 and 9.05: -OH 9.59 (d resolved): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S
EXAMPLE 31: The internal salt of (i) (cis) (Z) N- (2-amino 2-oxo ethyl) 3- [7 - [[2-amino 4-thiazolyl) ttcarboxy (3,4-dihydroxy phenyl methoxy ] imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl 2 (E) -propen-1aminium ( R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.19 (s): -N + (CH3) 2-CH2-CO-NH2 4.01 (s): -N + (CH3) 2-CH2-CO-NH2 4.27 (d): -CH = CH-CH2-N + 5.19 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S 5.34 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.85 (m): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S6.13: -CH = CH-CH2-N + isomer E 6.72 at 6.80: Ar-H and -S-CH-C (C = N -) - N = 7.03: -CH = CH-CH2-N + 7.33, 7.70, 7.94 and 9, 04: H mobile 9.55 (d) and 9.62 (d): -NH
EXAMPLE 32: The internal salt of (i) (cis) (Z) 3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N- (cyanomethyl) N, N-dimethyl 2 (E) -propan-1-aminium ( R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.19 (s): -N + (CH3) 2-CH2-CN 4.24 (d): -CH2 = CH-CH2-N + 4.8 (s) : -N + (CH3) 2-CH2-CN 5.20 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.33 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.82 (m): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- 6.13 (m): -CH = CH-CH2-N + isomer E 6.65 to 6.80: Ar-H 6.87: -S-CH-C (C = N -) - N = 7.10: -CH = CH-CH2-N + 7.79 (2H), 9.07 (2H): mobile H 9.54 (d): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S-
EXAMPLE 33: The internal salt of (i) (cis) (Z) 3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy) imino) acetyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl N - [(2-methoxyimino) ethyl] 2 (E) -propen -l-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S)
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.19 (s): -N + (CH3) 2-CH2-CH = NO-CH3 3.89 (s): -N + (CH3) 2-CH2-CH = NO-CH3 4.10 to 4.30 (m): -CH = CH-CH2-N + and -N + (CH3) 2-CH2-CH = NO-CH3 5.20 (d): -CO-NH- CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.35 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5.81 (m, d split after exchange): -CO-NH- CH (CO) -CH (N -) - S- 6.14 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.7 to 6.88: Ar-H and -S-CH-C (C = N -) - N = 7.04: -CH = CH-CH2-N + 7.77 (m): -N + (CH3) 2-CH2-CH = NO-CH3 9.57 and 9.65: -CO -NH-CH (C = O) -CH (N -) - S-
EXAMPLE 34: the internal salt of (i) (cis) (Z) 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) ttcarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino) acetyl) amino ) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,2-a] pyrimidin-4-ium (R) or (S) or a mixture (R + S),
Proton NMR (DMSO, 300 MHz, in ppm) 3.66 (m) (masked): -S-CH2-C (CH = CH -) = C- 5.14 (d, split): -CO-NH -CH (C = O) -CH (N -) - S- 5.24 (m): -CH = CH-CH2-N + 5.31 (s): Ar-CH (C = O) -O- 5 , 74 (m): -CO-NH-CH (C = O) -CH (N -) - S- cis isomer 6.23 (m): -CH = CH-CH2-N + E isomer 6.65 to 6 , 84 (4H): Ar-H, and -S-CH-C (C = N -) - N = 6.94 (d, split J = 16): -CH = CH-CH2-N + 7.31 (sl): -NH2 9.03 (m): mobile H 7.76 (dd) (1 H): H at 6 of the imidazo [1,2-a] pyrimdin-4-ium ring 8.39 (s) : H in 2 and 3 of the imidazo ring [1,2-a] pyrimdin-4-ium 9.14 (d, split) (1 H): H in 7 of the imidazo ring [1,2-a]
pyrimdin-4-ium 9.39 (d, split) (1 H): H at 5 of the imidazo ring [1,2-a]
pyrimdin-4-ium
Unless otherwise indicated, the products of Examples 7 to 34, previously cited, were prepared by the method described in Example 1, using the corresponding nitrogen base.

EXEMPLE 35 : On a réalisé des préparations pour injections de formule - Produit de l'exemple 7 ........................ 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p. ................... 5 cm3
ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION
Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu solide.
EXAMPLE 35: Preparations for injections of formula were produced - Product of Example 7 ........................ 500 mg - Sterile aqueous excipient qsp ................... 5 cm3
PHARMACOLOGICAL STUDY OF THE PRODUCTS OF THE INVENTION
In vitro activity, method of dilutions in a solid medium.

On prépare une série de boites dans lesquelles on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile, contenant des quantités croissantes du produit à étudier puis chaque boite est ensemencée avec plusieurs souches bactériennes. A series of dishes are prepared in which the same quantity of sterile nutrient medium is distributed, containing increasing quantities of the product to be studied, then each dish is inoculated with several bacterial strains.

Après incubation de 24 heures en étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par l'absence de tout développement bactérien ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en microgrammes/cm3. After incubation for 24 hours in an oven at 37 ° C., the inhibition of growth is assessed by the absence of any bacterial development, which makes it possible to determine the minimum inhibitory concentrations (MIC) expressed in micrograms / cm3.

Les résultats sont exprimés en CMI90 qui est la concentration minimum d'antibiotique permettant d'inhiber la croissance de 90 % des souches étudiées. The results are expressed in CMI90 which is the minimum concentration of antibiotic making it possible to inhibit the growth of 90% of the strains studied.

On a obtenu les résultats suivants

Figure img00450001
The following results were obtained
Figure img00450001

Produit <SEP> de <SEP> Enterobacteries <SEP> Staphylocoques <SEP> Protenus <SEP> Pseudomonas
<tb> l'exemple <SEP> Cloacae <SEP> 1321E <SEP> aureus <SEP> A <SEP> 235 <SEP> Aeroginosa
<tb> <SEP> SG <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> 1771 <SEP> m
<tb> <SEP> 5 <SEP> 0,08 <SEP> 0,15 <SEP> 0,04 <SEP> 0,3
<tb> <SEP> 7 <SEP> 0,04 <SEP> 0,15 <SEP> 0,02 <SEP> 0,6
<tb> <SEP> 1 <SEP> 0,15 <SEP> 0,15 <SEP> 0,02 <SEP> 0,15
<tb> <SEP> 21 <SEP> 0,15 <SEP> 0,15 <SEP> 0,04 <SEP> 0,6
<tb>
Product <SEP> of <SEP> Enterobacteria <SEP> Staphylococci <SEP> Protenus <SEP> Pseudomonas
<tb> Example <SEP> Cloacae <SEP> 1321E <SEP> aureus <SEP> A <SEP> 235 <SEP> Aeroginosa
<tb><SEP> SG <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> 1771 <SEP> m
<tb><SEP> 5 <SEP> 0.08 <SEP> 0.15 <SEP> 0.04 <SEP> 0.3
<tb><SEP> 7 <SEP> 0.04 <SEP> 0.15 <SEP> 0.02 <SEP> 0.6
<tb><SEP> 1 <SEP> 0.15 <SEP> 0.15 <SEP> 0.02 <SEP> 0.15
<tb><SEP> 21 <SEP> 0.15 <SEP> 0.15 <SEP> 0.04 <SEP> 0.6
<tb>

Claims (9)

et A et A' identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou bien l'un ou chacun des CO2A ou CO2A' représente C02 ; le trait ondulé signifie que le groupement CH2R1 peut se trouver dans la position E ou Z ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. and the same or different A and A 'represent a hydrogen atom, or one or each of CO2A or CO2A' represents CO2; the wavy line means that the CH2R1 group can be in the E or Z position as well as the salts of the products of formula (I) with mineral or organic acids.
Figure img00470001
Figure img00470001
ou encore l'un des radicaux or one of the radicals
Figure img00460002
Figure img00460002
R1 représente un radical choisi parmi les radicaux suivantsR1 represents a radical chosen from the following radicals isomère syn, sous forme R ou S ou d'un mélange R, S, formule dans laquelle syn isomer, in the form of R or S or a mixture of R, S, formula in which
Figure img00460001
Figure img00460001
REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I) : CLAIMS 1) The products of general formula (I):
2) Le produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle A' représente un atome d'hydrogène hydrogène et CO2A représente CO22) The products of formula (I) as defined in claim 1 in which A 'represents a hydrogen hydrogen atom and CO2A represents CO2 3) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans laquelle la configuration de la double liaison du substituant -CH=CH-CH23) The products of general formula (I) as defined in any one of claims 1 or 2 in which the configuration of the double bond of the substituent -CH = CH-CH2 R1 est (E).R1 is (E). 4) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3 dont les noms suivent - le sel interne de t6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-E3-E7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propényl] furo[2,3-b]pyri dinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propényl] furo[3,2-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-E3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl thièno[2,3b]pyridinium isomère (R) et isomère (S), - le sel interne de E6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-méthoxy pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-(méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-E3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 2- (méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4- 4-(aminocar- bonyl) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-E3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclof4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3- 3-(aminocarbonyl) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3-(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 3-amino 1-[3-E7-E[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 6-amino 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxyphényl) méthoxy] imino] acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3-méthyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de E6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4, 2 ,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-méthyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [( < 2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 6-méthyl quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 6-chloro quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclot4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 6-méthoxy quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 3-t3-t7- tt(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thiazolium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z))] 1-[3-[7- [[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3-méthyl imidazolium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 5-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3yl] 2(E)-propènyl] imidazo[l,2-b]pyridazinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) 1-[3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] 2(E)-propènyl] imidazo[l,2-b]pyridazinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] 2(E)-propènyl] imidazo[1,2-a]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) 2-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3 yl) 2(E)-propènyl] imidazo[l,5-a]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)] 1-[3-[7-[[(2- amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] 6, 7-dihydro 5H-pyrindinium isomère (R) et isomère (S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] 2(E)-propènyl] 1-méthyl pyrrolidinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-t7- [[(2-amino 4-thiazolyl( ((carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy) imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-aza l-azoniabi cyclo[2,2,2]octane (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 3-hydroxy 4-aza 1-azoniabicyclo[2,2,2]octane (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] N,N,N-triméthyl 2(E)-propèn-l-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3-(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 3-[7-[[(2amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0]oct-2-en-3-yl] N,N-diméthyl N-(2-hydroxy éthyl) 2propèn-l-aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) N-(2-amino 2-oxo éthyl) 3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] N,N-diméthyl 2(E)-propèn-1-aminium (R) ou (S) ou d'un melange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] N-(cyanométhyl) N,N-diméthyl 2(E)-propèn-l-aminium (R) ou (S) ou d'un melange (R+S), - le sel interne de (+)(cis)(Z) 3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3- yl] N,N-diméthyl N-[(2-méthoxyimino) éthyl] 2(E)-propèn-1aminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza- bicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-[(méthoxyimino) méthyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (#) (cis) (Z) l-[3-[7-[[(2-amino 4-thia zolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] imidazoEl, 2-a]pyrimidin-4-ium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S).4) The products of general formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3, the names of which follow - the internal salt of t6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 7- E3-E7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2, 0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] furo [2,3-b] pyri dinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [ 6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 7- [3- [7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] furo [3,2-b] pyridinium (R) or (S ) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R-E3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 7- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl ) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2- propenyl thieno [2,3b] pyridinium isomer (R) and isomer (S), - the internal salt of E6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7 [[2- at mino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3 -yl] 2-propenyl] 4-methoxy pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)] ] 1- [3- [7- [[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [ 4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4- (methylthio) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [ 6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1-E3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino ] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 2- (methylthio) pyridinium (R) or (S) or d ' a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7- [[2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy ( 3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4- 4- (aminocarbonyl) p yridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1-E3- [7- [[ (2-amino 4-thiazolyl [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclof4,2,0] oct-2-en-3 -yl] 2-propenyl] 3- 3- (aminocarbonyl) pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3- (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 3-amino 1- [3-E7-E [(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8- oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the salt internal [[6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 6-amino 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxyphenyl ) methoxy] imino] acetyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7 [[(2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] a cetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 3-methyl quinolinium (R) or (S) or d 'a mixture (R + S), - the internal salt of E6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4, 2, 0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4 -methyl quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [7 - [(<2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct -2-en-3-yl] 2-propenyl] 6-methyl quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha , 7beta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 6-chloro quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7bé ta (Z)]] 1- [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5 -thia l-azabicyclot4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 6-methoxy quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 3-t3-t7- tt (2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino ] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] thiazolium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z))] 1- [3- [7- [[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4- dihydroxyphenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 3-methyl imidazolium (R ) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 5- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[ carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3yl] 2 (E) -propenyl ] imidazo [1,2-b] pyridazinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (#) (cis) (Z) 1- [3- [7 - [[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3 , 4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,2-b] pyridazinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 1- [3- [7- [ [(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2 -en-3- yl] 2 (E) -propenyl] imidazo [1,2-a] pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (#) ( cis) (Z) 2- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5- thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3 yl) 2 (E) -propenyl] imidazo [1,5-a] pyridinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)] 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4 -dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2, 0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] 6, 7-dihydro 5H-pyrindinium isomer (R) and isomer (S), - the internal salt of (#) (cis) (Z ) 1- [3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] 1-methyl pyrrolidinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7beta (Z)]] 1- [3-t7- [[(2-amino 4-thiazolyl (((carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy) imino) acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-aza-bicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4-aza l-azoniabi cyclo [2,2 , 2] octane (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1- [3- [ 7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct -2-en-3-yl] 2-propenyl] 3-hydroxy 4-aza 1-azoniabicyclo [2,2,2] octane (R) or (S) or a mixture (R + S), - the (+) (cis) (Z) 3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carb oxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N, N-trimethyl 2 (E) -propen-1-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3- (E), 6alpha, 7béta ( Z)]] 3- [7 - [[(2amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4 , 2,0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl N- (2-hydroxy ethyl) 2propen-1-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S) , - the internal salt of (#) (cis) (Z) N- (2-amino 2-oxo ethyl) 3- [7 [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (3,4-dihydroxy phenyl ) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl 2 (E) -propen- 1-aminium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N- (cyanomethyl) N, N-dimethyl 2 (E) -propen-1-aminium (R) or (S) or of a mixture (R + S), - the internal salt of (+) (cis) (Z) 3- [7 - [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] N, N-dimethyl N - [(2-methoxyimino) ethyl ] 2 (E) -propen-1aminium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the internal salt of [6R- [3 (E), 6alpha, 7béta (Z)]] 1 - [3- [7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-aza-bicyclo [ 4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propenyl] 4 - [(methoxyimino) methyl] quinolinium (R) or (S) or a mixture (R + S), - the salt internal of (#) (cis) (Z) l- [3- [7 - [[(2-amino 4-thia zolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy phenyl) methoxy] imino] acetyl] amino] 2 -carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo [4,2,0] oct2-en-3-yl] 2 (E) -propenyl] imidazoEl, 2-a] pyrimidin-4-ium (R) or (S ) or a mixture (R + S). 5) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule (II) 5) Process for the preparation of the products of formula (I) as in claim 1, characterized in that a product of formula (II) is made to act
Figure img00520001
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isomère syn, racémique ou optiquement actif ou un dérivé fonctionnel du produit de formule (II), dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, Rb et Rc identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxy, Rd représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable, avec un produit de formule (III) racemic or optically active syn isomer or a functional derivative of the product of formula (II), in which Ra represents a hydrogen atom or a protecting group for the amino radical, Rb and Rc which are identical or different represent a hydrogen atom or a protective group for the hydroxyl radical, Rd represents a hydrogen atom or the remainder of an easily removable ester group, with a product of formula (III)
Figure img00520002
Figure img00520002
ou ses sels, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, or its salts, in which Hal represents a halogen atom, Rf représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un groupement ester facilement éliminable et le trait ondulé signifie que le groupement CH2Hal peut se trouver dans la position E ou Z pour obtenir un produit de formule (IV) Rf represents a hydrogen atom or the remainder of an easily removable ester group and the wavy line means that the CH2Hal group can be in the E or Z position to obtain a product of formula (IV)
Figure img00530001
Figure img00530001
que l'on fait agir avec un réactif capable d'introduire le radical R1 pour obtenir un produit de formule (V) :: which is made to act with a reagent capable of introducing the radical R1 to obtain a product of formula (V):
Figure img00530002
Figure img00530002
que, si désiré, l'on sépare en ses isomères E ou Z ou transforme les isomères Z en isomères E et produits de formule (V) que, si nécessaire ou si désiré, l'on soumet à une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du radical amino, d) séparation des produits sous forme de mélange R,S en R ou S. that, if desired, one separates into its E or Z isomers or transforms the Z isomers into E isomers and products of formula (V) which, if necessary or if desired, are subjected to one or more of the following reactions, in any order a) cleavage by hydrolysis or by the action of thiourea of all or part of the ester groups or of the protective groups of the amino radical or of the hydroxyl radicals, b) esterification or salification by a base of the carboxyl radical (s), c ) salification of the amino radical with an acid, d) separation of the products in the form of a mixture R, S into R or S.
6) Application à titre de médicaments des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3.6) Application as medicaments of the products of formula (I) as defined in any one of claims 1 to 3. 7) Application à titre de médicaments, des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 4.7) Application, as medicaments, of the products of formula (I) as defined in claim 4. 8) Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif, au moins des médicaments tels que définis aus revendications 6 et 7.8) Pharmaceutical composition containing, as active principle, at least drugs as defined in claims 6 and 7. 9) A titre de produits industriels les produits de formules (IV) et (V) telles que définies à la revendication 5. 9) As industrial products, the products of formulas (IV) and (V) as defined in claim 5.
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