JP2552818B2 - 新規セファロスポリン系抗生物質、その製造方法及び用途 - Google Patents
新規セファロスポリン系抗生物質、その製造方法及び用途Info
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- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は抗生物質として有用な
新規セファロスポリン化合物に関するものである。さら
に詳しくはこの発明は強力な抗菌活性と広範囲な抗菌ス
ペクトル及び顕著な薬物動態学的特性を有するセファロ
スポリン化合物、その製法及びその抗菌性組成物に関す
るものである。
新規セファロスポリン化合物に関するものである。さら
に詳しくはこの発明は強力な抗菌活性と広範囲な抗菌ス
ペクトル及び顕著な薬物動態学的特性を有するセファロ
スポリン化合物、その製法及びその抗菌性組成物に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】セファ
ロスポリン系抗生物質は人体及び動物において病原性細
菌による疾病を治療するのに広く使用され、特にペニシ
リン化合物のような抗生物質に耐性のある細菌による疾
病の治療とペニシリン過敏性患者を治療するのに有用で
ある。種々の場合において全てのグラム陽性及びグラム
陰性菌等に活性を示す抗生物質を使用することが望まし
く、このようなセファロスポリン抗生物質の抗菌活性は
セフェム環の３位又は７位の置換基により大きく影響を
受けるということはよく知られている事実である。従っ
て広範囲なグラム陽性及びグラム陰性菌により生成され
るβ−ラクタマーゼに対し非常に安定であるのみなら
ず、生体内でも非常に安定した抗生物質を発見しようと
する試みがなされ、今までセフェム環の７β−アシルア
ミド基及３位に多様な置換基が導入された多数のセファ
ロスポリン抗生物質等が開発されてきた。
ロスポリン系抗生物質は人体及び動物において病原性細
菌による疾病を治療するのに広く使用され、特にペニシ
リン化合物のような抗生物質に耐性のある細菌による疾
病の治療とペニシリン過敏性患者を治療するのに有用で
ある。種々の場合において全てのグラム陽性及びグラム
陰性菌等に活性を示す抗生物質を使用することが望まし
く、このようなセファロスポリン抗生物質の抗菌活性は
セフェム環の３位又は７位の置換基により大きく影響を
受けるということはよく知られている事実である。従っ
て広範囲なグラム陽性及びグラム陰性菌により生成され
るβ−ラクタマーゼに対し非常に安定であるのみなら
ず、生体内でも非常に安定した抗生物質を発見しようと
する試みがなされ、今までセフェム環の７β−アシルア
ミド基及３位に多様な置換基が導入された多数のセファ
ロスポリン抗生物質等が開発されてきた。
【０００３】例えば、英国特許第１，３９９，０８６号
には次の一般式（イ）：
には次の一般式（イ）：
【０００４】
【化４】
【０００５】〔式中、Ｒ11は水素原子又は有機素であ
り、Ｒ12は炭素を介して酸素原子に結合した有機基で、
Ｂは−Ｓ−又は＞Ｓ→Ｏ及びＰは有機基を示す。〕で表
される巾広いセファロスポリン誘導体が記載されてい
る。
り、Ｒ12は炭素を介して酸素原子に結合した有機基で、
Ｂは−Ｓ−又は＞Ｓ→Ｏ及びＰは有機基を示す。〕で表
される巾広いセファロスポリン誘導体が記載されてい
る。
【０００６】これら化合物の発明以後、特にグラム陰性
菌に対して顕著な抗菌特性を有する抗生物質の開発の為
の数多くの試みが行われ、このような試みの一環として
英国特許１，５２２，１４０号には次の一般式（ロ）
菌に対して顕著な抗菌特性を有する抗生物質の開発の為
の数多くの試みが行われ、このような試みの一環として
英国特許１，５２２，１４０号には次の一般式（ロ）
【０００７】
【化５】
【０００８】〔式中、Ｒ13はフリル又はチエニル基であ
り；Ｒ14はＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、フリ
ルメチル又はチエニルメチル基であり、Ｒ15は水素原
子、カルバモイル、カルボキシメチル、スルホニル又は
メチル基である。〕で表わされるセファロスポリン抗生
物質〔ここで、化合物はｓｙｎ−異性体であるか、ｓｙ
ｎ−異性体を少なくとも９０％以上含有するｓｙｎ−及
びａｎｔｉ−異性体の混合物として存在する〕が記載さ
れている。
り；Ｒ14はＣ1-4アルキル、Ｃ3-4シクロアルキル、フリ
ルメチル又はチエニルメチル基であり、Ｒ15は水素原
子、カルバモイル、カルボキシメチル、スルホニル又は
メチル基である。〕で表わされるセファロスポリン抗生
物質〔ここで、化合物はｓｙｎ−異性体であるか、ｓｙ
ｎ−異性体を少なくとも９０％以上含有するｓｙｎ−及
びａｎｔｉ−異性体の混合物として存在する〕が記載さ
れている。
【０００９】以後グラム陰性菌のみならず、グラム陽性
菌にも顕著な抗菌活性を示し、広範囲な抗菌スペクトル
を示す抗生物質を開発しようとする多数の試みが行わ
れ、その結果一般式（ロ）の類似構造を有する多数のセ
ファロスポリン抗生物質等が開発された。この開発は一
般式（ロ）のセフェム核の７位にアシルアミド基及びＣ
−３位に特定した基を導入させる等色々の変化を導入し
た。
菌にも顕著な抗菌活性を示し、広範囲な抗菌スペクトル
を示す抗生物質を開発しようとする多数の試みが行わ
れ、その結果一般式（ロ）の類似構造を有する多数のセ
ファロスポリン抗生物質等が開発された。この開発は一
般式（ロ）のセフェム核の７位にアシルアミド基及びＣ
−３位に特定した基を導入させる等色々の変化を導入し
た。
【００１０】例えば、ベルギー国特許第８５２，４２７
号には一般式（イ）中、Ｒ11が２−アミノチアゾル−４
−イルを始めとして他の色々の有機基で置換され、オキ
シアミノ基の酸素原子が脂肪族炭化水素基に結合し、こ
の脂肪族炭化水素基自体がカルボキシル基で置換するこ
とができるセファロスポリン系化合物が記載されてお
り、このような化合物においてＣ−３位の置換基はアシ
ルオキシメチル、ヒドロキシメチル、ホルミル又は任意
に置換された複素環のチオメチル基等である。
号には一般式（イ）中、Ｒ11が２−アミノチアゾル−４
−イルを始めとして他の色々の有機基で置換され、オキ
シアミノ基の酸素原子が脂肪族炭化水素基に結合し、こ
の脂肪族炭化水素基自体がカルボキシル基で置換するこ
とができるセファロスポリン系化合物が記載されてお
り、このような化合物においてＣ−３位の置換基はアシ
ルオキシメチル、ヒドロキシメチル、ホルミル又は任意
に置換された複素環のチオメチル基等である。
【００１１】勿論上記の特許などで記載された化合物等
は本発明に於ける化合物等とはその構造において完全に
区別される。最近は広範囲な病原菌に対し強い活性を示
すのみならずβ−ラクタマーゼを生成する一部グラム陰
性菌に対しても強い抗菌活性を示す化合物等の開発に鋭
意研究を続け、このような試みの一環として、Ｃ−７位
において、特にＲ11が２−アミノチアゾル−４−イルで
ある一般式（イ）の化合物のＲ12に特定した基を導入さ
せようとする多数の試みなどが行われており、このよう
な試みには色々の複基環基、アリル又はアルキルスルホ
ニルアシル、アリル、アラルキル等が含まれる。この結
果Ｒ12がα−カルボキシ−３，４−置換されたベンジル
基であるセフェム化合物類が広範囲な病原菌に強い活性
を示すとの事実を見出し、これらの構造を有するセフェ
ム化合物類がＰＣＴ／ＪＰ８６／００１４０号及びヨー
ロッパ特許出願８７３１２５２５．２号等色々の特許で
開示されている。
は本発明に於ける化合物等とはその構造において完全に
区別される。最近は広範囲な病原菌に対し強い活性を示
すのみならずβ−ラクタマーゼを生成する一部グラム陰
性菌に対しても強い抗菌活性を示す化合物等の開発に鋭
意研究を続け、このような試みの一環として、Ｃ−７位
において、特にＲ11が２−アミノチアゾル−４−イルで
ある一般式（イ）の化合物のＲ12に特定した基を導入さ
せようとする多数の試みなどが行われており、このよう
な試みには色々の複基環基、アリル又はアルキルスルホ
ニルアシル、アリル、アラルキル等が含まれる。この結
果Ｒ12がα−カルボキシ−３，４−置換されたベンジル
基であるセフェム化合物類が広範囲な病原菌に強い活性
を示すとの事実を見出し、これらの構造を有するセフェ
ム化合物類がＰＣＴ／ＪＰ８６／００１４０号及びヨー
ロッパ特許出願８７３１２５２５．２号等色々の特許で
開示されている。
【００１２】即ち、ＰＣＴ／ＪＰ８６／００１４０号に
は次の一般式（ハ）のセフェム化合物等が開示されてい
る。
は次の一般式（ハ）のセフェム化合物等が開示されてい
る。
【００１３】
【化６】
【００１４】〔式中、Ｒ16は水素原子又はアミノ保護基
であり、Ｒ17とＲ18は水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基、保護されたカルボキシル基又は酸素原子を示し、
Ｒ19とＲ20は水素又は酸素原子を示し、Ｒ21は水素原子
又はカルボキシル保護基であり、ａ、ｂ、及びｃは０又
は１の整数であり、Ｘは水素原子又はヒドロキシ基、又
は
であり、Ｒ17とＲ18は水素原子、メチル基、カルボキシ
ル基、保護されたカルボキシル基又は酸素原子を示し、
Ｒ19とＲ20は水素又は酸素原子を示し、Ｒ21は水素原子
又はカルボキシル保護基であり、ａ、ｂ、及びｃは０又
は１の整数であり、Ｘは水素原子又はヒドロキシ基、又
は
【００１５】
【化７】
【００１６】を示す。〕上記特許では７β−位には本発
明で記載している（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−
４−イル）−２−（α−カルボキシル−３，４−置換さ
れたベンジルオキシイミノ）アセトアミド基を包含する
ことができるように広範囲に記載されているが、Ｃ−３
位の−ＣＨ2ＹはＹ中のヘテロ原子（Ｓ又はＮ）がメチ
レン基を通じてセフェム核の３位に結合しているので本
発明のようにプロペニル基を通じて結合した構造とは相
異している。更に上記特許中のＹは一部置換されたピリ
ジン基を記載しているが、本発明の置換されたピリミジ
ン基についての例示及び記載は全然ない。
明で記載している（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−
４−イル）−２−（α−カルボキシル−３，４−置換さ
れたベンジルオキシイミノ）アセトアミド基を包含する
ことができるように広範囲に記載されているが、Ｃ−３
位の−ＣＨ2ＹはＹ中のヘテロ原子（Ｓ又はＮ）がメチ
レン基を通じてセフェム核の３位に結合しているので本
発明のようにプロペニル基を通じて結合した構造とは相
異している。更に上記特許中のＹは一部置換されたピリ
ジン基を記載しているが、本発明の置換されたピリミジ
ン基についての例示及び記載は全然ない。
【００１７】なお、ヨーロッパ特許出願第８７３０８５
２５．２号には下記一般式（ニ）：
２５．２号には下記一般式（ニ）：
【００１８】
【化８】
【００１９】〔式中、Ｒ26は水素又はアミノ保護基を示
し、Ｒ27及びＲ28はヒドロキシ又は置換されたヒドロキ
シ基、又はＲ27とＲ28は共に環型で保護されたジオール
基を示し、Ｒ29及びＲ30は水素又はカルボキシル保護基
であり、Ｒ31は水素又は１乃至３個のハロゲン原子で置
換されたＣ1-4アルキル基を示し、Ｚ は＞Ｓ又は＞Ｓ
→Ｏであり、点線は２−セフェム又は３−セフェム化合
物を示す。〕で示されるセフェム化合物について記載し
ている。
し、Ｒ27及びＲ28はヒドロキシ又は置換されたヒドロキ
シ基、又はＲ27とＲ28は共に環型で保護されたジオール
基を示し、Ｒ29及びＲ30は水素又はカルボキシル保護基
であり、Ｒ31は水素又は１乃至３個のハロゲン原子で置
換されたＣ1-4アルキル基を示し、Ｚ は＞Ｓ又は＞Ｓ
→Ｏであり、点線は２−セフェム又は３−セフェム化合
物を示す。〕で示されるセフェム化合物について記載し
ている。
【００２０】しかし、上記ヨーロッパ特許Ｃ−３位に導
入された置換基は本発明のＣ−３置換基とは相異してい
る。一方、ヨーロッパ特許第２６４，０９１号には次の
一般式（ホ）：
入された置換基は本発明のＣ−３置換基とは相異してい
る。一方、ヨーロッパ特許第２６４，０９１号には次の
一般式（ホ）：
【００２１】
【化９】
【００２２】〔式中、Ｒ32はフルオル基又はシアノ基が
置換された低級アルキル基を示し、Ａ は環状又は非環
状アンモニウム基を示す。〕で示される構造を有するセ
フェム化合物について記載している。上記特許でもＡの
例として幾つかの環状アンモニウム基を提示している
が、本発明で記載しているピリミジル基についての記載
や例示は皆無であり、７β−位置換体もやはり本発明の
化合物とは相異している。
置換された低級アルキル基を示し、Ａ は環状又は非環
状アンモニウム基を示す。〕で示される構造を有するセ
フェム化合物について記載している。上記特許でもＡの
例として幾つかの環状アンモニウム基を提示している
が、本発明で記載しているピリミジル基についての記載
や例示は皆無であり、７β−位置換体もやはり本発明の
化合物とは相異している。
【００２３】この発明者等は、このような先行技術に基
づいてβ−ラクタマーゼを生成するグラム陰性菌を含ん
で広範囲な病原菌に対し強力な抗菌活性を示すのみなら
ず更に顕著な薬物動態学的特性を有するセファロスポリ
ン化合物を開発しようとして鋭意研究を行った結果、７
β−位に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル（又はアミ
ノチアジアゾル）−４−イル）−２−（α−カルボキシ
ル−３，４−置換されたベンジルオキシイミノ）アセト
アミド基を有し、同時にＣ−３位に任意に置換されたピ
リミジノプロペニル基が導入されたセファロスポリン化
合物がこれら目標に合致する事実を見出すことによりこ
の発明を完成した。
づいてβ−ラクタマーゼを生成するグラム陰性菌を含ん
で広範囲な病原菌に対し強力な抗菌活性を示すのみなら
ず更に顕著な薬物動態学的特性を有するセファロスポリ
ン化合物を開発しようとして鋭意研究を行った結果、７
β−位に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル（又はアミ
ノチアジアゾル）−４−イル）−２−（α−カルボキシ
ル−３，４−置換されたベンジルオキシイミノ）アセト
アミド基を有し、同時にＣ−３位に任意に置換されたピ
リミジノプロペニル基が導入されたセファロスポリン化
合物がこれら目標に合致する事実を見出すことによりこ
の発明を完成した。
【００２４】
【課題を解決するための手段】この発明の目的は、一般
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【００２５】
【化１０】
【００２６】〔式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ保護基
を示し、Ｒ2及びＲ3は各々同一又は相異した水素原子又
はヒドロキシ保護基を示すか、Ｒ2及びＲ3は共に環状ジ
オール保護基を形成してもよく、Ｒ4は水素原子はカル
ボキシル保護基であり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々が水素
原子、又はアミノ、置換されたアミノ、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、Ｃ1-4アルキル、カルボキシル又はアルコキ
シカルボニル基を示し、Ｒ5及びＲ6は結合している炭素
原子と共にＣ3-Ｃ7の環を形成してもよく、ＱはＣＨ又
はＮである。〕で表されるセファロスポリン化合物、そ
の薬学的に受容な塩、生理学的加水分解可能なエステ
ル、水和物もしくは溶媒和物又はこれらの異性体を提供
するにある。
を示し、Ｒ2及びＲ3は各々同一又は相異した水素原子又
はヒドロキシ保護基を示すか、Ｒ2及びＲ3は共に環状ジ
オール保護基を形成してもよく、Ｒ4は水素原子はカル
ボキシル保護基であり、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々が水素
原子、又はアミノ、置換されたアミノ、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、Ｃ1-4アルキル、カルボキシル又はアルコキ
シカルボニル基を示し、Ｒ5及びＲ6は結合している炭素
原子と共にＣ3-Ｃ7の環を形成してもよく、ＱはＣＨ又
はＮである。〕で表されるセファロスポリン化合物、そ
の薬学的に受容な塩、生理学的加水分解可能なエステ
ル、水和物もしくは溶媒和物又はこれらの異性体を提供
するにある。
【００２７】上記式中のＲ1乃至Ｒ7に対する定義は以下
で詳細に記載するが、Ｒ1及びＲ4の最も好ましい例は水
素原子であり、Ｒ2及びＲ3は各々同一であるか相異し
て、最も好ましい例としては水素原子又はアセチル基で
ある。Ｒ5の好ましい例は水素原子又はアミノ基であ
り、Ｒ6及びＲ7の好ましい例は各々独立して水素原子、
アミノ基又はメチル基であり、Ｒ5とＲ6が結合する炭素
原子と共に形成することができる環の好ましい例はシク
ロペンタン又はシクロヘキサンである。上記式におい
て、３，４−置換されたフェニル基が結合している炭素
は不斉炭素原子であり、このような化合物はジアステレ
オマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）を形成することに
なり、この発明ではこれらの化合物それぞれのジアステ
レオマー及びこれらの混合物が含まれる。なお、この発
明の化合物は互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）を形成す
ることができ、この発明ではこれら互変異性体も含まれ
る。また、Ｃ−３置換体の一部であるプロペニル基中の
二重結合の幾何学的形態によってｃｉｓ−及びｔｒａｎ
ｓ−幾何異性体が存在し、この発明ではこれら各幾何異
性体及びこれらの化合物も含まれる。
で詳細に記載するが、Ｒ1及びＲ4の最も好ましい例は水
素原子であり、Ｒ2及びＲ3は各々同一であるか相異し
て、最も好ましい例としては水素原子又はアセチル基で
ある。Ｒ5の好ましい例は水素原子又はアミノ基であ
り、Ｒ6及びＲ7の好ましい例は各々独立して水素原子、
アミノ基又はメチル基であり、Ｒ5とＲ6が結合する炭素
原子と共に形成することができる環の好ましい例はシク
ロペンタン又はシクロヘキサンである。上記式におい
て、３，４−置換されたフェニル基が結合している炭素
は不斉炭素原子であり、このような化合物はジアステレ
オマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）を形成することに
なり、この発明ではこれらの化合物それぞれのジアステ
レオマー及びこれらの混合物が含まれる。なお、この発
明の化合物は互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）を形成す
ることができ、この発明ではこれら互変異性体も含まれ
る。また、Ｃ−３置換体の一部であるプロペニル基中の
二重結合の幾何学的形態によってｃｉｓ−及びｔｒａｎ
ｓ−幾何異性体が存在し、この発明ではこれら各幾何異
性体及びこれらの化合物も含まれる。
【００２８】この発明に於ける一般式（Ｉ）の化合物は
幾何異性体としてその中にはｓｙｎ−異性体又はａｎｔ
ｉ−異性体を９０％以上含有するｓｙｎ−及びａｎｔｉ
−異性体の混合物も含まれ、更に一般式（Ｉ）化合物の
水和物及び溶媒和物もこの発明の範囲に含まれる。な
お、一般式（Ｉ）の化合物でＱがＣＨである時アミノチ
アゾル基はイミノチアゾリン基と互変異性体を形成する
ことができるのでこのような互変異性体もこの発明の範
囲に含まれる。
幾何異性体としてその中にはｓｙｎ−異性体又はａｎｔ
ｉ−異性体を９０％以上含有するｓｙｎ−及びａｎｔｉ
−異性体の混合物も含まれ、更に一般式（Ｉ）化合物の
水和物及び溶媒和物もこの発明の範囲に含まれる。な
お、一般式（Ｉ）の化合物でＱがＣＨである時アミノチ
アゾル基はイミノチアゾリン基と互変異性体を形成する
ことができるのでこのような互変異性体もこの発明の範
囲に含まれる。
【００２９】
【化１１】
【００３０】またＱがＮである時、アミノチアジアゾル
基はイミノチアジアゾリン基と互変異性体を形成し、こ
れら互変異性体もこの発明の範囲に含まれる。
基はイミノチアジアゾリン基と互変異性体を形成し、こ
れら互変異性体もこの発明の範囲に含まれる。
【００３１】
【化１２】
【００３２】なお、Ｃ−３置換体の一部であるプロペニ
ル基の二重結合の幾何学的形態によって次のようなｃｉ
ｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体が存在する。
ル基の二重結合の幾何学的形態によって次のようなｃｉ
ｓ−及びｔｒａｎｓ−異性体が存在する。
【００３３】
【化１３】
【００３４】この発明においてはこれら各々幾何異性体
及びこれらの混合物も含まれ抗菌活性面から見る時ｔｒ
ａｎｓ−異性体がさらに望ましい。一般式（Ｉ）の化合
物の薬学的に受容な塩は、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫
酸のような無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸、蟻酸、マレイン酸、蓚酸、琥珀酸、安息香酸、
酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リン
ゴ酸のような有機カルボン酸との塩又はメタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩、及びペニシリン
やセファロスポリン分野で公知され使用されている他の
酸等との塩を含む。これら酸付加塩等は常法によって製
造される。なお、一般式（Ｉ）の化合物は塩基と塩を形
成することもできる。この時、使用される塩基としては
アルカリ金属水酸化物、重炭酸塩又は炭酸塩（例：水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）及びア
ルカリ土類金属水酸化物（例：水酸化カルシウム、炭酸
カルシウム等）等のような無機塩基、又はアミノ酸のよ
うな有機塩基が含まれる。
及びこれらの混合物も含まれ抗菌活性面から見る時ｔｒ
ａｎｓ−異性体がさらに望ましい。一般式（Ｉ）の化合
物の薬学的に受容な塩は、塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫
酸のような無機酸との塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、ク
エン酸、蟻酸、マレイン酸、蓚酸、琥珀酸、安息香酸、
酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リン
ゴ酸のような有機カルボン酸との塩又はメタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩、及びペニシリン
やセファロスポリン分野で公知され使用されている他の
酸等との塩を含む。これら酸付加塩等は常法によって製
造される。なお、一般式（Ｉ）の化合物は塩基と塩を形
成することもできる。この時、使用される塩基としては
アルカリ金属水酸化物、重炭酸塩又は炭酸塩（例：水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）及びア
ルカリ土類金属水酸化物（例：水酸化カルシウム、炭酸
カルシウム等）等のような無機塩基、又はアミノ酸のよ
うな有機塩基が含まれる。
【００３５】一般式（Ｉ）の化合物の生理学的に加水分
解可能なエステルの例としては、インダニル、フタリジ
ル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシ
ルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル
−ブチル、及びペニシリンとセファロスポリン分野で公
知され使用される他の生理学的に加水分解可能なエステ
ルが含まれる。このようなエステルは公知の方法で製造
することができる。
解可能なエステルの例としては、インダニル、フタリジ
ル、メトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、グリシ
ルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル
−ブチル、及びペニシリンとセファロスポリン分野で公
知され使用される他の生理学的に加水分解可能なエステ
ルが含まれる。このようなエステルは公知の方法で製造
することができる。
【００３６】この発明における他の一般式（Ｉ）の化合
物、又はその薬学的に受容な塩、生理学的加水分解可能
なエステル、水和物、溶媒和物は、次の一般式（II）の
化合物を溶媒の存在下で次の一般式（III）の化合物と
反応させ、必要であれば反応の前後にアミノ保護基及び
／又はカルボキシ保護基を除去するかＳ−オキシド〔Ｓ
→（０）ｍ〕を還元することを特徴とする方法によって
製造することができる。
物、又はその薬学的に受容な塩、生理学的加水分解可能
なエステル、水和物、溶媒和物は、次の一般式（II）の
化合物を溶媒の存在下で次の一般式（III）の化合物と
反応させ、必要であれば反応の前後にアミノ保護基及び
／又はカルボキシ保護基を除去するかＳ−オキシド〔Ｓ
→（０）ｍ〕を還元することを特徴とする方法によって
製造することができる。
【００３７】
【化１４】
【００３８】〔式中、Ｒ1乃至Ｒ7及びＱは上記と同意義
を示し、Ｒ8は水素又はカルボキシル保護基であり、Ｘ
はハロゲン原子であり、ｍ は０又は１の整数であ
る。〕上記式において、アミノ保護基であるＲ1は、置
換又は非置換のアシル、置換又は非置換のアラ（低級）
アルキル（例：ベンジル、ジフェニルエチル、トリフェ
ニルメチル、４−メトキシベンジル等）、ハロ（低級）
アルキル（例：トリクロロメチル、トリクロロエチル
等）、テトラヒドロピラニル、置換されたフェニルチ
オ、置換されたアルキリデン、置換されたアラアルキリ
デン、置換されたシクロリデン等のような通常のアミノ
保護基をいう。アミノ保護基のうち、適切なアシル基
は、脂肪族及び芳香族アシル基又は複素環を有するアシ
ル基であってもよい。このようなアシル基の例としては
Ｃ1-5の低級アルカノイル（例：ホルミル、アセチル
等）、Ｃ2-6のアルコキシカルボニル（例：メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル等）、低級アルキルスル
ホニル（例：メチルスルホニル、エトキシスルホニル
等）又はアラ（低級）アルコキシカルボニル（例：ベン
ジルオキシカルボニル等）等をあげることができる。上
述したアシルは１乃至３個のハロゲン、ヒドロキシ、シ
アノ、ニトロ等のような適切な置換基を有することがで
きる。さらに、シラン、ボロン、燐化合物とアミノ基の
反応生成物もアミノ保護基になることができる。
を示し、Ｒ8は水素又はカルボキシル保護基であり、Ｘ
はハロゲン原子であり、ｍ は０又は１の整数であ
る。〕上記式において、アミノ保護基であるＲ1は、置
換又は非置換のアシル、置換又は非置換のアラ（低級）
アルキル（例：ベンジル、ジフェニルエチル、トリフェ
ニルメチル、４−メトキシベンジル等）、ハロ（低級）
アルキル（例：トリクロロメチル、トリクロロエチル
等）、テトラヒドロピラニル、置換されたフェニルチ
オ、置換されたアルキリデン、置換されたアラアルキリ
デン、置換されたシクロリデン等のような通常のアミノ
保護基をいう。アミノ保護基のうち、適切なアシル基
は、脂肪族及び芳香族アシル基又は複素環を有するアシ
ル基であってもよい。このようなアシル基の例としては
Ｃ1-5の低級アルカノイル（例：ホルミル、アセチル
等）、Ｃ2-6のアルコキシカルボニル（例：メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル等）、低級アルキルスル
ホニル（例：メチルスルホニル、エトキシスルホニル
等）又はアラ（低級）アルコキシカルボニル（例：ベン
ジルオキシカルボニル等）等をあげることができる。上
述したアシルは１乃至３個のハロゲン、ヒドロキシ、シ
アノ、ニトロ等のような適切な置換基を有することがで
きる。さらに、シラン、ボロン、燐化合物とアミノ基の
反応生成物もアミノ保護基になることができる。
【００３９】カルボキシ保護基であるＲ4及びＲ8は、通
常緩和な条件で容易に除去されるものであればよく、そ
の例としては（低級）アルキルエステル（例：メチルエ
ステル、ｔ−ブチルエステル等）、（低級）アルケニル
エステル（例：ビニルエステル、アリルエステル等）、
（低級）アルコキシ（低級）アルキルエステル（例：メ
トキシメチルエステル等）、（低級）アルキルチオ（低
級）エステル（例：メチルチオメチルエステル等）、ハ
ロ（低級）アルキルエステル（例：２，２，２−トリク
ロロエチルエステル等）、置換又は非置換されたアラア
ルキルエステル（例：ベンジルエステル、ｐ−ニトロベ
ンジルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル等）又
はシリルエステル等がある。
常緩和な条件で容易に除去されるものであればよく、そ
の例としては（低級）アルキルエステル（例：メチルエ
ステル、ｔ−ブチルエステル等）、（低級）アルケニル
エステル（例：ビニルエステル、アリルエステル等）、
（低級）アルコキシ（低級）アルキルエステル（例：メ
トキシメチルエステル等）、（低級）アルキルチオ（低
級）エステル（例：メチルチオメチルエステル等）、ハ
ロ（低級）アルキルエステル（例：２，２，２−トリク
ロロエチルエステル等）、置換又は非置換されたアラア
ルキルエステル（例：ベンジルエステル、ｐ−ニトロベ
ンジルエステル、ｐ−メトキシベンジルエステル等）又
はシリルエステル等がある。
【００４０】ヒドロキシ保護基であるＲ2及びＲ3は、ア
シル基〔例：ホルミル基又は−ＣＯＲa基（例：アセチ
ル基、ここでＲaはＣ1-8のアルキル基）] 、アルコキシ
カルボニル基[ 例：−ＣＯ2Ｒa（ＲaはＣ1-8のアルキル
基）〕、シリル基〔例：（Ｃ 1-4アルキル）シリル
（例：トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリ
ル）]、又はボレート〔−Ｂ＝（ＯＲb）〕又はホスフェ
ート〔−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）2〕基（ここでＲbはＣ1-4ア
ルキル基）等があり、Ｒ2及びＲ3が共に形成しうる環状
ジオール保護基は、Ｃ1-7のアルキリデンジオキシ
（例：メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はイソプ
ロピリデンジオキシ基）、１個又はそれ以上の置換基を
有するアルキリデンジオキシ（例：メトキシメチレンオ
キシ、ジフェニルメチレンジオキシ又はカルボニルジオ
キシ）、環状ボレート基（例：−ＯＢ（ＯＨ）Ｏ−）、
環状ホスフェート基（例：−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、
又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲb）Ｏ−、但しＲbは上記記載の
ものと同一）又はジ（Ｃ1-4アルキル））シリルジオキ
シ基（例：ジメチルシリルジオキシ）等がある。
シル基〔例：ホルミル基又は−ＣＯＲa基（例：アセチ
ル基、ここでＲaはＣ1-8のアルキル基）] 、アルコキシ
カルボニル基[ 例：−ＣＯ2Ｒa（ＲaはＣ1-8のアルキル
基）〕、シリル基〔例：（Ｃ 1-4アルキル）シリル
（例：トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリ
ル）]、又はボレート〔−Ｂ＝（ＯＲb）〕又はホスフェ
ート〔−Ｐ（Ｏ）（ＯＲb）2〕基（ここでＲbはＣ1-4ア
ルキル基）等があり、Ｒ2及びＲ3が共に形成しうる環状
ジオール保護基は、Ｃ1-7のアルキリデンジオキシ
（例：メチレンジオキシ、エチレンジオキシ又はイソプ
ロピリデンジオキシ基）、１個又はそれ以上の置換基を
有するアルキリデンジオキシ（例：メトキシメチレンオ
キシ、ジフェニルメチレンジオキシ又はカルボニルジオ
キシ）、環状ボレート基（例：−ＯＢ（ＯＨ）Ｏ−）、
環状ホスフェート基（例：−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−、
又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲb）Ｏ−、但しＲbは上記記載の
ものと同一）又はジ（Ｃ1-4アルキル））シリルジオキ
シ基（例：ジメチルシリルジオキシ）等がある。
【００４１】上記のアミノ保護基、ヒドロキシ保護基、
環状ジオール保護基及びカルボキシ保護基は加水分解、
還元等の緩和な反応条件下で容易に除去され遊離アミノ
基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を形成することが
できるもので、一般式（Ｉ）化合物の化学的性質により
適切に選択して使用する。脱離基Ｘは塩素、フッ素及び
ヨード等のハロゲン原子である。
環状ジオール保護基及びカルボキシ保護基は加水分解、
還元等の緩和な反応条件下で容易に除去され遊離アミノ
基、ヒドロキシ基又はカルボキシル基を形成することが
できるもので、一般式（Ｉ）化合物の化学的性質により
適切に選択して使用する。脱離基Ｘは塩素、フッ素及び
ヨード等のハロゲン原子である。
【００４２】上記一般式（II）の化合物の構造において
点線で示す意味は一般式（II）の化合物が単独に次の一
般式（II−ａ）の化合物、又は一般式（II−ｂ）の化合
物各々を示すか、一般式（II−ａ）の化合物と一般式
（II−ｂ）の化合物の混合物であることを意味する。
点線で示す意味は一般式（II）の化合物が単独に次の一
般式（II−ａ）の化合物、又は一般式（II−ｂ）の化合
物各々を示すか、一般式（II−ａ）の化合物と一般式
（II−ｂ）の化合物の混合物であることを意味する。
【００４３】
【化１５】
【００４４】〔式中、Ｒ1乃至Ｒ4、Ｒ8、ｍ、Ｑ及びＸ
は前記した通りである。〕この発明の出発物質である一
般式（II）の化合物は次の反応式にしたがって製造する
ことができる。即ち、次の一般式（IV）の化合物又はそ
の塩をアシル化剤で活性化させ次の一般式（Ｖ）の化合
物と反応させ一般式（VI）の化合物を得て、この一般式
（VI）の化合物のＣ−３位にハロゲン化された−プロペ
ニル基を導入する事によって製造することができる。
は前記した通りである。〕この発明の出発物質である一
般式（II）の化合物は次の反応式にしたがって製造する
ことができる。即ち、次の一般式（IV）の化合物又はそ
の塩をアシル化剤で活性化させ次の一般式（Ｖ）の化合
物と反応させ一般式（VI）の化合物を得て、この一般式
（VI）の化合物のＣ−３位にハロゲン化された−プロペ
ニル基を導入する事によって製造することができる。
【００４５】
【化１６】
【００４６】〔式中、Ｒ1乃至Ｒ4、Ｒ8、ｍ、Ｑ及びＸ
は前記した通りである。〕 上記の一般式（Ｖ）及び一般式（VI）と次に記載される
一般式（VII）及び一般式（VIII）の構造式中点線は各
一般式化合物の２−セフェム又は３−セフェム化合物各
々を示すかこれらの混合物であることを意味する。
は前記した通りである。〕 上記の一般式（Ｖ）及び一般式（VI）と次に記載される
一般式（VII）及び一般式（VIII）の構造式中点線は各
一般式化合物の２−セフェム又は３−セフェム化合物各
々を示すかこれらの混合物であることを意味する。
【００４７】一般式（IV）の化合物の製造において、一
般式（IV）の活性型であるアシル化誘導体は酸塩化物、
酸無水物、混合酸無水物（好ましくはメチルクロロホル
メート、メチレンスルホニルクロライド、ｐ−トルエン
スルホニルクロライド又はクロロホスフェートと形成さ
れる酸無水物）又は活性化されたエステル（好ましくは
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤存在下
でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾルとの反応から形成さ
れるエステル）等がある。尚、アシル化反応はジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾルのよ
うな縮合剤の存在下で一般式（IV）の遊離酸によっても
進行することができる。一方、アシル化反応は通常３級
アミン（好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン、ピリジン）のような有機塩基、又は重炭酸ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基存在下で円滑に進行す
る。使用される溶媒としてはメチレンクロライド及びク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミド等である。尚上記溶媒を混合したも
のも使用することができ、水溶液状態でも使用すること
ができる。アシル化反応の温度は−５０℃乃至５０℃
（好ましくは−３０℃乃至２０℃）程度であり、一般式
（IV）の化合物のアシル化剤は一般式（Ｖ）の化合物に
対し当量又は若干の過剰量（１．０５乃至１．２当量）
を使用することもできる。
般式（IV）の活性型であるアシル化誘導体は酸塩化物、
酸無水物、混合酸無水物（好ましくはメチルクロロホル
メート、メチレンスルホニルクロライド、ｐ−トルエン
スルホニルクロライド又はクロロホスフェートと形成さ
れる酸無水物）又は活性化されたエステル（好ましくは
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような縮合剤存在下
でＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾルとの反応から形成さ
れるエステル）等がある。尚、アシル化反応はジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾルのよ
うな縮合剤の存在下で一般式（IV）の遊離酸によっても
進行することができる。一方、アシル化反応は通常３級
アミン（好ましくはトリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン、ピリジン）のような有機塩基、又は重炭酸ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基存在下で円滑に進行す
る。使用される溶媒としてはメチレンクロライド及びク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はジ
メチルアセトアミド等である。尚上記溶媒を混合したも
のも使用することができ、水溶液状態でも使用すること
ができる。アシル化反応の温度は−５０℃乃至５０℃
（好ましくは−３０℃乃至２０℃）程度であり、一般式
（IV）の化合物のアシル化剤は一般式（Ｖ）の化合物に
対し当量又は若干の過剰量（１．０５乃至１．２当量）
を使用することもできる。
【００４８】上記一般式（VI）の化合物から一般式（I
I）の化合物は一般的な方法に従って製造される。即
ち、先ず一般式（VI）の化合物を通常の方法〔例：ヴィ
テッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応〕によって中間体である一
般式（VII）のイライドを得て、さらにハロゲン化アセ
トアルデヒドを反応させることによって下記一般式（I
I）の化合物を製造することができる。
I）の化合物は一般的な方法に従って製造される。即
ち、先ず一般式（VI）の化合物を通常の方法〔例：ヴィ
テッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応〕によって中間体である一
般式（VII）のイライドを得て、さらにハロゲン化アセ
トアルデヒドを反応させることによって下記一般式（I
I）の化合物を製造することができる。
【００４９】
【化１７】
【００５０】〔式中、Ｒ1乃至Ｒ4、Ｑ、ｍ及びＲ8は前
記した通りである。〕 なお、一般式（II）の化合物は一般式（IV）の化合物又
はその塩をアシル化剤で活性化し、次の一般式（VIII）
の化合物を直接反応させることによって製造することが
できる。ここで一般式（IV）の活性化及びアシル化反応
は前記した方法に従う。
記した通りである。〕 なお、一般式（II）の化合物は一般式（IV）の化合物又
はその塩をアシル化剤で活性化し、次の一般式（VIII）
の化合物を直接反応させることによって製造することが
できる。ここで一般式（IV）の活性化及びアシル化反応
は前記した方法に従う。
【００５１】
【化１８】
【００５２】〔式中、ｍ，Ｘ及びＲ8は前記した通りで
ある。〕 また、一般式（II）のＸで表されたハロゲン原子の、他
のハロゲン原子への転換は常法に従って行われる。例と
して、Ｘがヨード原子である一般式（II）の化合物は、
Ｘが塩素原子である一般式（II）にヨード化アルカリ金
属を反応させることによって得ることができる。
ある。〕 また、一般式（II）のＸで表されたハロゲン原子の、他
のハロゲン原子への転換は常法に従って行われる。例と
して、Ｘがヨード原子である一般式（II）の化合物は、
Ｘが塩素原子である一般式（II）にヨード化アルカリ金
属を反応させることによって得ることができる。
【００５３】上記一般式（Ｉ）の化合物の製造におい
て、一般式（II）の化合物のアミノ保護基やカルボキシ
保護基はセファロスポリン分野で広く知られている通常
の方法によって除去することができる。即ち、加水分解
又は還元方法によって保護基を除去することができ、保
護基としてアミノ基を包含する場合にはアミノハロゲン
化及びアミノエーテル化を経て加水分解することが望ま
しい。酸加水分解はトリ（ジ）フェニルメチル基又はア
ルコキシカルボニル基の除去に有用であり、蟻酸、トリ
フルオロ酢酸酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸又
は塩酸等の無機酸を使用して行う。
て、一般式（II）の化合物のアミノ保護基やカルボキシ
保護基はセファロスポリン分野で広く知られている通常
の方法によって除去することができる。即ち、加水分解
又は還元方法によって保護基を除去することができ、保
護基としてアミノ基を包含する場合にはアミノハロゲン
化及びアミノエーテル化を経て加水分解することが望ま
しい。酸加水分解はトリ（ジ）フェニルメチル基又はア
ルコキシカルボニル基の除去に有用であり、蟻酸、トリ
フルオロ酢酸酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸又
は塩酸等の無機酸を使用して行う。
【００５４】この発明で使用される一般式（III）化合
物の製造方法は下記製造例で詳細に記述する。一方、本
発明で一般式（II）の化合物のＣ−３位に一般式（II
I）の化合物を置換した一般式（Ｉ）の化合物の製造に
おいて使用可能な有機溶媒としてはアセトニトリル及び
プロピオンニトリルのような低級アルキルニトリル類、
クロロメタン、ジクロロメタン及びクロロホルムのよう
な低級ハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン及びエチルエーテル等のようなエーテル類、ジ
メチルホルムアミド等のアミド類、酢酸エチルのような
エステル類、アセトン等のケトン類、ベンゼンのような
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が
あり、これら溶媒の混合溶媒も使用することができる。
反応温度は−１０℃乃至８０℃（好ましくは２０℃乃至
４０℃）が適当であり、一般式（III）の化合物は一般
式（II）の化合物に対し０．５乃至２当量、好ましくは
１．０乃至１．１当量を使用する。
物の製造方法は下記製造例で詳細に記述する。一方、本
発明で一般式（II）の化合物のＣ−３位に一般式（II
I）の化合物を置換した一般式（Ｉ）の化合物の製造に
おいて使用可能な有機溶媒としてはアセトニトリル及び
プロピオンニトリルのような低級アルキルニトリル類、
クロロメタン、ジクロロメタン及びクロロホルムのよう
な低級ハロゲン化アルカン類、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン及びエチルエーテル等のようなエーテル類、ジ
メチルホルムアミド等のアミド類、酢酸エチルのような
エステル類、アセトン等のケトン類、ベンゼンのような
芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコ
ール類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が
あり、これら溶媒の混合溶媒も使用することができる。
反応温度は−１０℃乃至８０℃（好ましくは２０℃乃至
４０℃）が適当であり、一般式（III）の化合物は一般
式（II）の化合物に対し０．５乃至２当量、好ましくは
１．０乃至１．１当量を使用する。
【００５５】上記反応の反応生成物から再結晶、電気泳
動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィ又はイオン交
換樹脂クロマトグラフィ等のような種々の方法により、
一般式（Ｉ）の化合物を分離又は精製することができ
る。上記したように一般式（Ｉ）の化合物は種々のグラ
ム陽性及びグラム陰性菌を包含した病原菌に対し広範囲
な抗菌スペクトル及びより強力な抗菌活性を示し、この
活性はβ−ラクタマーゼを生成する多数のグラム陰性菌
にも適用されるので人間を包む動物の細菌感染に対する
予防及び治療用に効果的に使用することができる。
動法、シリカゲルカラムクロマトグラフィ又はイオン交
換樹脂クロマトグラフィ等のような種々の方法により、
一般式（Ｉ）の化合物を分離又は精製することができ
る。上記したように一般式（Ｉ）の化合物は種々のグラ
ム陽性及びグラム陰性菌を包含した病原菌に対し広範囲
な抗菌スペクトル及びより強力な抗菌活性を示し、この
活性はβ−ラクタマーゼを生成する多数のグラム陰性菌
にも適用されるので人間を包む動物の細菌感染に対する
予防及び治療用に効果的に使用することができる。
【００５６】この発明の一般式（Ｉ）の化合物は薬学的
に受容な担体又は賦形剤を用いる公知の方法によって製
剤化され、単位服用形態又は多服用容器に内入すること
ができる。製剤形態は油性又は水性媒質中の溶液、懸濁
剤又は乳化剤形態であってもよく、通常の分散剤、懸濁
剤又は安定化剤を含有することができる。尚、例えば無
菌の、発熱性物質が除去された水で使用前に溶解して使
用する乾燥粉末の形態であってもよい。一般式（Ｉ）の
化合物は更にココアバター又はその他グリセリドの様な
通常の座薬基剤を用いて座薬の形態に製剤することもで
きる。必要に応じて本発明の化合物はペニシリン又は他
のセファロスポリンのような抗菌剤と配合して投与する
こともできる。
に受容な担体又は賦形剤を用いる公知の方法によって製
剤化され、単位服用形態又は多服用容器に内入すること
ができる。製剤形態は油性又は水性媒質中の溶液、懸濁
剤又は乳化剤形態であってもよく、通常の分散剤、懸濁
剤又は安定化剤を含有することができる。尚、例えば無
菌の、発熱性物質が除去された水で使用前に溶解して使
用する乾燥粉末の形態であってもよい。一般式（Ｉ）の
化合物は更にココアバター又はその他グリセリドの様な
通常の座薬基剤を用いて座薬の形態に製剤することもで
きる。必要に応じて本発明の化合物はペニシリン又は他
のセファロスポリンのような抗菌剤と配合して投与する
こともできる。
【００５７】本発明の化合物を単位容量形態で剤型化す
る場合、この単位服用形態が一般式（Ｉ）化合物の活性
成分を約５０乃至１，５００ｍｇ含有するのがよい。一
般式（Ｉ）の化合物の投与量は患者の体重、年令及び疾
病の特殊な性質及び重篤さのような要因によって医師の
処方にしたがう。しかし、成人治療に必要な投与量は一
日に約５００乃至５，０００ｍｇの範囲が普通である。
成人に筋肉内又は静脈内に投与する時、一日に普通１５
０乃至３，０００ｍｇの全体投与量であれば充分である
が、一部菌株の感染の場合更に高い一日投与量が好まし
いことがある。
る場合、この単位服用形態が一般式（Ｉ）化合物の活性
成分を約５０乃至１，５００ｍｇ含有するのがよい。一
般式（Ｉ）の化合物の投与量は患者の体重、年令及び疾
病の特殊な性質及び重篤さのような要因によって医師の
処方にしたがう。しかし、成人治療に必要な投与量は一
日に約５００乃至５，０００ｍｇの範囲が普通である。
成人に筋肉内又は静脈内に投与する時、一日に普通１５
０乃至３，０００ｍｇの全体投与量であれば充分である
が、一部菌株の感染の場合更に高い一日投与量が好まし
いことがある。
【００５８】なお、本発明の化合物は、他のセファロス
ポリン系抗生物質と同様に、毒性が極めて低く、上記の
投与量で、人又は動物に十分に忍容性である。本発明に
おける一般式（Ｉ）の化合物及びその塩（好ましくはア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機酸
塩及びアミノ酸との塩）は色々のグラム陽性及びグラム
陰性菌を包含する広範囲な病原性菌に対し強力な抗微生
物活性を示すので人を包含した動物の細菌感染による疾
病の予防及び治療に非常に有用である。
ポリン系抗生物質と同様に、毒性が極めて低く、上記の
投与量で、人又は動物に十分に忍容性である。本発明に
おける一般式（Ｉ）の化合物及びその塩（好ましくはア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、無機酸塩、有機酸
塩及びアミノ酸との塩）は色々のグラム陽性及びグラム
陰性菌を包含する広範囲な病原性菌に対し強力な抗微生
物活性を示すので人を包含した動物の細菌感染による疾
病の予防及び治療に非常に有用である。
【００５９】本発明における主要な化合物の例等を下に
整理して示した。 主要化合物 Ｉ−１：７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４
−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキ
シベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（４，６−ジアミノピリミジニウム−１
−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート
整理して示した。 主要化合物 Ｉ−１：７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４
−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキ
シベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−（４，６−ジアミノピリミジニウム−１
−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート
【００６０】
【化１９】
【００６１】Ｉ−２：７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾル−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕
−３−〔（Ｅ）−３−（４−アミノピリミジニウム−１
−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート
チアゾル−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕
−３−〔（Ｅ）−３−（４−アミノピリミジニウム−１
−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート
【００６２】
【化２０】
【００６３】Ｉ−３：７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾル−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕
−３−〔（Ｅ）−３−（４−アミノ−５，６−シクロペ
ンタノピリミジニウム−１−イル）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
チアゾル−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕
−３−〔（Ｅ）−３−（４−アミノ−５，６−シクロペ
ンタノピリミジニウム−１−イル）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
【００６４】
【化２１】
【００６５】Ｉ−４：７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾル−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕
−３−〔（Ｅ）−３−（４，６−ジアミノ−５−メチル
ピリミジニウム−１−イル）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
チアゾル−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕
−３−〔（Ｅ）−３−（４，６−ジアミノ−５−メチル
ピリミジニウム−１−イル）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
【００６６】
【化２２】
【００６７】Ｉ−５：７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾル−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕
−３−〔（Ｅ）−３−（４，５，６−トリアミノ−ピリ
ミジニウム−１−イル）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート
チアゾル−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４
−ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕
−３−〔（Ｅ）−３−（４，５，６−トリアミノ−ピリ
ミジニウム−１−イル）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート
【００６８】
【化２３】
【００６９】
【実施例】下記製造例及び実施例はこの発明をさらに詳
しく説明するが、これらによりこの発明の範囲を制限す
るものではない。 製造例１：２−ブロモ−２−（３，４−０−イソプロピ
リデンジオキシフェニル）酢酸ジフェニルメチルエステ
ルの合成 イ．２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１，１，１−トリクロロエタンの合成 １，２−ジヒドロキシベンゼン４４０ｇをエチレンジク
ロライド１Ｌに溶かした溶液にトリクロロアセトアルデ
ヒド１水和物１０３６ｇを添加した後、反応液の温度を
０℃で冷却しトリエチルアミン１０２ｇを徐々に滴下し
た。反応液の温度を常温に昇温して約２０分間攪拌した
後５０℃まで加熱し、この温度を維持しながら３時間攪
拌した。反応が完結された後減圧蒸留してエチレンクロ
ライドを除去した残渣をエチルアセテート４Ｌに溶か
し、０．５Ｎ塩酸水溶液２．４Ｌと飽和食塩水２Ｌで順
次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸留
して溶媒を除去し標題化合物５４０ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，acetone-d6）：5.2(d, 1H), 6.0(d, 1H),
6.8(d, 1H),7.0(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.9(s, 1H),8.0
(s, 1H) ロ．α−トリクロロメチル−３，４−０−イソプロピリ
デンジオキシベンジルアルコールの合成 製造例１（イ）で合成した２−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−ヒドロキシ−１，１，１−トリクロロ
エタン５１５ｇをベンゼン２．５Ｌに溶かしここに２，
２−ジメトキシプロパン３０５ｍｌとホスホラスペント
オキシド２．８４ｇを加えた後加熱還流させた。この際
反応はソックスレー（Ｓｏｘｈｌｅｔ）抽出器を設置し
た反応容器で実施し、抽出管に塩化カルシウム６００ｇ
を充填し、反応副産物であるメタノールを除去した。２
時間後２．２−ジメトキシプロパン７７ｍｌを反応混合
物に添加し、３時間更に還流させた。反応が完結された
後反応液を室温に冷却させ１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水
溶液（５００ｍｌＸ４回）と飽和食塩水（５００ｍｌＸ
４回）で順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧蒸留して溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィで分離精製してオイル状の標題化合物
２２０ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.66(s, 6H), 3.61(d, 1H), 4.9
8(d, 1H),6.53-6.90(m, 3H) ハ．２−（３，４−０−イソプロピリデンジオキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシ酢酸の合成 水酸化リチウム１水和物１１９．４ｇを水５００ｍｌに
溶かした後０℃で冷却し、製造例１（ロ）で得たα−ト
リクロロメチル−３，４−０−イソプロピリデンジオキ
シベンジルアルコール２０１ｇとジオキサン４１３ｍｌ
を加えた後室温で３日間攪拌した。反応が完結した後反
応液に氷２４０ｇを入れて６Ｎ−塩酸水溶液３００ｍｌ
と氷１２０ｇを加え３０分間攪拌した後生成した固体を
濾取し水１．８Ｌとクロロホルム７００ｍｌで洗滌した
後窒素下で乾燥して標題化合物６０ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：1.61(s, 6H), 4.85(s, 1H),
6.60-6.83(m, 3H),8.2(bs, 2H) ニ．２−（３，４−０−イソプロピリデンジオキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルエステルの合成 製造例１（ハ）から得た２−（３，４−０−イソプロピ
リデンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸５０ｇ
をアセトン４００ｍｌに溶かしジエチルエーテルに溶か
した１Ｍジフェニルジアゾメタンをこれ以上の窒素ガス
が発生しないまでに滴下した。滴下が終わった後２０分
間更に攪拌し減圧蒸留し溶媒を除去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物７０
ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.69(s, 6H), 5.62(d, 1H), 6.2
0(d, 1H),6.70(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.89(d, 1H),6.9
7(s, 1H), 7.26(b, 10H) ホ．２−ブロモ−２−（３，４−０−イソプロピリデン
ジオキシフェニル）酢酸ジフェニルメチルエステルの合
成 製造例１（ニ）から得た２−（３，４−０−イソプロピ
リデンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフェ
ニルメチルエステル１０８ｇをジメチルホルムアミド
１．３Ｌに溶かした後反応液の温度を−６０℃で冷却
し、ホスホラストリブロマイド１８７．４ｇを添加した
後反応液の温度を−１５℃迄上げて２０分間攪拌した。
反応が完結した後減圧蒸留して溶媒を除去し、残渣をエ
チルアセテート１Ｌに溶かし飽和食塩水（１ＬＸ４回）
で洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し
溶媒を除去し標題化合物１１５．９６ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.66(d, 6H), 5.41(s, 1H), 6.6
3(d, 1H),6.84(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.97(s, 1H),7.2
5(b, 10H) 製造例２：２−〔２−（トリフェニルメチル）アミノチ
アゾル−４−イル〕−２−（α−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−３，４−０−イソプロピリデンジオキシ
ベンジルオキシイミノ）酢酸の合成 イ．２〔２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール
−４−イル〕−２−（α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３，４−０−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ）酢酸アリルエステルの合成 ２−（２−トリフェニルアミノチアゾル−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル５８．１８ｇ
をジメチルホルムアミド１４０ｍｌに溶かした溶液に炭
酸カリウム６１ｇとヨード化カリウム２９．４ｇを添加
した。この反応溶液を０℃で冷却し製造例１（ホ）から
得た２−ブロモ−２−（３，４−０−イソプロピリデン
ジオキシフェニル）酢酸ジフェニルメチルエステル８
０．１６ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶かした
溶液を１時間滴下した後２０分間更に攪拌した。反応が
完結した後減圧蒸留し溶媒を除去した残渣をエチルアセ
テート２Ｌに溶かし飽和食塩水（４００ｍｌＸ６回）で
洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶
媒を除去した。ここで得た固体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィで精製して標題化合物８９ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.69(s, 6H), 4.81(s, 2H), 5.2
7(ABq, 2H),5.79(s, 1H), 5.80-5.99(m, 1H), 6.53(s,
1H),6.64(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.87(s, 1H),7.13-7.3
6(m, 27H) ロ．２−〔２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾル
−４−イル〕−２−（α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３，４−０−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ）酢酸の合成 製造例２（イ）で得た２−〔２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾル−４−イル〕−２−（α−ジフェニ
ルメチルオキカルボニル−３，４−０−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルオキシイミノ）酢酸アリルエステル
６０ｇをメチレンジクロライド５００ｍｌに溶かした溶
液にカリウム ２−エチルヘキサノエート１４．５ｇと
トリフェニルホスフィン３．７５ｇ及びテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム０．６ｇを添加し室
温で１時間攪拌した。反応が完結した後反応液を飽和食
塩水（５００ｍｌＸ３回）で洗滌し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧蒸留し溶媒を除去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物５０
ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.70(s, 6H), 5.68(s, 1H), 6.5
5(s, 1H),6.66(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.80(d, 1H),6.8
9(s, 1H), 7.04-7.27(m, 27H) 製造例３：パラメトキシベンジル ３−クロロメチル−
７−〔（Ｚ）−２−（α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３，４−０−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ）−２−〔２−（トリフェニルメチル）
アミノチアゾル−４−イル〕アセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートの合成 パラメトキシベンジル ７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート３６ｇをメチレ
ンジクロライド９５０ｍｌに懸濁させた溶液にピリジン
２８．１ｇを入れた。反応液が温度を−２０℃に冷却し
製造例２（ロ）で合成した２−〔２−（トリフェニルメ
チル）アミノチアゾル−４−イル〕−（α−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−３，４−０−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルオキシイミノ）酢酸５０．０９ｇを
入れた後５分間攪拌しホスホラスオキシクロライド１
３．６２ｇを添加した後３０分間更に攪拌した。反応が
完結した後反応液を飽和食塩水（４０ｍｌＸ３回）で洗
滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸留させ
溶媒を除去した。得た固体をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製して泡形態の固体である標題化合物７０
ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.59(d, 6H), 3.33(ABq, 2H),
3.83(s, 3H),4.51(ABq, 2H), 4.96(d, 1H), 6.27(s, 2
H),5.87(dd, 1H), 5.95(s, 1H), 6.6-7.45(m, 35H),8.2
1(d, 1H) 製造例４：パラメトキシベンジル ７−〔（Ｚ）−２−
（α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３，４−０
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ）−
２−｛２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾル−４
−｝アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの合成 イ．パラメトキシベンジル ７−〔（Ｚ）−２−（α−
ジフェニルメチルオキシカルボニル−３，４−０−イソ
プロピリデンオキシベンジルオキシイミノ）−２−｛２
−（トリフェニルメチル）アミノチアゾル−４−イル｝
アセトアミド〕−３−トリフェニルホスホニウムメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートヨージド化物の
合成 製造例３で合成した化合物２８．４１ｇをアセトン１５
０ｍｌに溶解させた後トリフェニルホスフィン７．５２
ｇとヨード化ナトリウム３．７６ｇを順次に入れ室温で
４０分間攪拌した。反応が完結された後反応液中の溶媒
を減圧蒸留して除去し残った残渣にジクロロメタン３０
０ｍｌと蒸留水３００ｍｌを入れ、よく振とうして層分
離を行ってから得た有機層と無水硫酸マグネシウム５０
ｇで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去した。ここで得た固体
をジエチルエーテル４００ｍｌで洗滌した後乾燥して微
白色粉末の標題化合物３２．３ｇを得た ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.58(d, 6H), 3.34(ABq, 2H),
3.85(s, 3H),3.88(ABq, 2H), 4.98(d, 1H), 5.30(s, 2
H),5.74-5.92(m, 2H), 5.96(s, 1H), 6.57(d, 1H),6.63
-7.42(m, 35H), 8.26(d, 1H) ロ．パラメトキシベンジル ７−〔（Ｚ）−２−（α−
ジフェニルメチルオキシカルボニル−３，４−０−イソ
プロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ）−２−
｛２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾル−４−イ
ル｝アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの合成 製造例４（イ）で合成した化合物３２．３ｇをクロロホ
ルム３００ｍｌと飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌ
の混合溶媒に溶かし、ここに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液２８ｍｌを加えた後１５℃で２０分間攪拌した。反応
が終了した後反応液を定置させ層分離を行ってから得た
有機層に炭酸カリウム１０ｇを加え１０分間攪拌した後
濾過して得た濾液に４０％クロロアセトアルデヒド水溶
液１８．０６ｇを入れ２８℃で３０分間攪拌した。反応
が完結した後反応液の層分離を行ってから得た有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去し
た。ここで得た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィで精製して白色粉末の標題化合物１７．２４ｇを得
た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.60(d, 6H), 3.32(ABq, 2H),
3.82(s, 3H),3.84(ABq, 2H), 4.96(d, 1H), 5.28(s, 2
H),5.76-5.84(m, 2H), 5.95(s, 1H), 6.53(d, 1H),6.63
-7.45(m, 35H), 8.21(d, 1H) 製造例５：パラメトキシベンジル ７−〔（Ｚ）−２−
（α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３，４−０
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ）−
２−｛２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾル−４
−イル｝アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−ヨード−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレートの合成 製造例４（ロ）で得た化合物１７．２４ｇをアセトン２
０ｍｌに溶かしヨード化ナトリウム１１．３２ｇを加え
１５乃至２０℃で２時間攪拌した。反応が完結した後反
応液を減圧蒸留し溶媒を除去し、残渣をエチルアセテー
ト３００ｍｌで抽出し飽和食塩水３００ｍｌで３回洗滌
した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧蒸留して溶媒を
除去し濃縮した。ここで得た残渣をジエチルエーテル３
００ｍｌに徐々に滴下し固体化させた後濾過しジエチル
エーテル２００ｍｌで洗滌した後乾燥して微白色固体の
標題化合物１５．３ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.60(d, 6H), 3.34(ABq, 2H),
3.81(s, 3H),3.83(ABq, 2H), 4.98(d, 1H), 5.26(s, 2
H),5.76-5.83(m, 2H), 5.97(s, 1H), 6.53(d, 1H),6.65
-7.43(m, 35H), 8.23(d, 1H) 製造例６：４，６−ジアミノピリミジンの合成 ２−メルカプト−４，６−ジアミノピリミジン１６７．
７８ｇを１．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００７ｍｌ
に溶かし反応液の温度を０乃至４℃に冷却した後３０％
過酸化水素水溶液２６７．５５ｇを徐々に滴下した。滴
下が終わった後反応液の温度を室温に高めてこの温度で
１時間攪拌した。反応が完結した後反応液に酢酸１７０
ｍｌを徐々に滴下し、生成された固体を濾過し蒸留水２
００ｍｌ、メタノール２００ｍｌ及びジエチルエーテル
４００ｍｌで順次に洗滌し乾燥して白色粉末の固体１８
５．５６ｇを得た。ここで得た固体を０乃至４℃で冷却
された濃塩酸１Ｌに徐々に滴下し、この温度で１時間攪
拌した後反応液の温度を室温に高めて８時間更に攪拌し
た。反応中生成した固体を濾過しアセトン１Ｌ及びジエ
チルエーテル１Ｌで洗滌した後乾燥して標題化合物の塩
酸塩１０９．１３ｇを得た。ここで得た固体１０９．１
３ｇを蒸留水４００ｍｌに懸濁させた後１５％水酸化ナ
トリウム水溶液２００ｍｌを入れ常温で１時間攪拌した
後濾過し、生成された固体生成物をエタノール４００ｍ
ｌで洗滌し乾燥させ白色粉末の標題化合物１００．７ｇ
を得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：5.34(s, 1H), 6.01(s, 4H),
7.78(s, 1H) 製剤例７：４−アミノピリミジンの合成 製剤例６で使用した２−メルカプト−４，６−ジアミノ
ピリミジン１７．７８ｇの代わりに２−メルカプト−４
−アミノピリミジン１５０．０７ｇを使用して製造例６
と同様の方法で実施して白色粉末の標題化合物９１．２
４ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：6.42(d, 1H), 6.85(s, 2H),
8.04(d, 1H),8.36(s, 1H) 製造例８：５−メチル−４，６−ジアミノピリミジンの
合成 製造例６で使用した２−メルカプト−４，６−ジアミノ
ピリミジンの代わりに２−メルカプト−５−メチル−
４，６−ジアミノピリミジン１８４．３０ｇを使用して
製造例６と同様の方法で実施して白色粉末の標題化合物
１０９．４７ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：1.83(s, 3H), 6.48(s, 4H),
7.84(s, 1H) 製造例９：４−アミノ５，６−シクロペンタピリミジン 製造例６で使用した２−メルカプト−４，６−ジアミノ
ピリミジンの代わりに２−メルカプト−４−アミノ−
５，６−シクロペンタピリミジン２１０．２５ｇを使用
して製造例６と同様の方法で実施して白色粉末の標題化
合物１２４．３２ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：1.96(m, 2H), 2.62(t, 2H),
2.68(t, 2H),6.56(s, 2H), 8.13(s, 1H) 製造例１０：４，５，６−トリアミノピリミジンの合成 製造例６で使用した２−メルカプト−４，６−ジアミノ
ピリミジンの代わりに２−メルカプト−４，５，６−ト
リアミノピリミジン２００ｇを使用して製造例６と同様
の方法で実施して白色粉末の標題化合物８９ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：3.82(s, 2H), 5.60(s, 4H),
7.42(s, 1H) 以下、実施例１乃至実施例５迄の実施例化合物は７β−
位のジヒドロキシベンジル基が結合している不斉炭素原
子の立体的形態によって２種類のジアステレオマー（Ｒ
及びＳ型異性体）が存在し、高圧液体クロマトグラフィ
（μ−Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ１８ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏｌ
ｕｍｎ）で０．５％酢酸を含む２５％メタノール水溶液
を溶出液にした時保持時間（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｉ
ｍｅ）の短い異性体には各化合物番号裏に“ａ”を付け
て、滞留時間の長いのは“ｂ”を付けて表記した。実施例１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（４，６−ジアミノピリミジニウム−１−イル）−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（Ｓ−異性体：Ｉ−Ｉａ及びＲ−異性体：Ｉ−Ｉ
ｂ）の合成 製造例５から得た化合物５．０ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに溶かし、製造例６で得た４，６−ジアミノ
ピリミジン１．５２ｇを加えた後３５〜４０℃で２時間
攪拌した。反応が完結した後エチルアセテート２００ｍ
ｌを用いて抽出し飽和食塩水２００ｍｌで３回洗滌した
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去
した。ここから得た濃縮液をジエチルエーテル３００ｍ
ｌに徐々に滴下し固体化させた後濾過しジエチルエーテ
ル２００ｍｌで洗滌した後乾燥して白色粉末の固体４．
３ｇを得た。ここで得た固体４．３ｇをアニゾール１３
ｍｌに溶かし反応液の温度を０℃〜４℃に冷却した後、
トリフルオロ酢酸２６ｍｌを徐々に滴下し反応液の温度
を室温に高めてこの温度を１時間更に攪拌した。反応が
終わった後反応液の温度を−１０℃〜−１５℃に冷却し
ジエチルエーテル１５０ｍｌを徐々に滴下し固体化させ
た後濾過しアセトン１００ｍｌとジエチルエーテル１０
０ｍｌで順次に洗滌した後乾燥して微白色固体１．８ｇ
を得た。ここから得た固体１．８ｇを５％メタノール水
溶液を溶出液にして分取用液体クロマトグラフィ（μ−
Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ１８ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏｌｕｍ
ｎ、１９ｍｍＸ３０ｍｍ）を使用し、各々のジアステレ
オマーを分離して白色固体である標題化合物１−１ａ及
びＩ−Ｉｂを各々３２０ｍｇ、２８０ｍｇ得た。 Ｍ．Ｓ．（FAB, M＋１）：684 ＮＭＲ（δ，D2O ＋ NaHCO3） Ｉ−１ａ：3.33(ABq, 2H), 4.71(ABq, 2H), 5.02(d, 1
H),5.37(s, 1H), 5.63(d, 1H), 5.77(s, 1H), 5.72-5.9
5(m, 1H),6.55(d, 1H), 6.77-7.02(m, 4H), 8.16(s, 1
H) Ｉ−１ｂ：3.33(ABq, 2H), 4.78(ABq, 2H), 5.01(d, 1
H), 5.38(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.79(s, 1H), 5.82-5.9
6(m, 1H), 6.58(d, 1H),6.76-7.01(m, 4H), 8.17(s, 1
H)実施例２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（４−アミノピリミジニウム−１−イル）−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
（Ｓ−異性体：Ｉ−２ａ及びＲ−異性体：Ｉ−２ｂ）の
合成 製造例５から得た化合物５．０ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに溶かし、実施例１で使用した４，６−ジア
ミノピリミジンの代わりに製造例７で合成した４−アミ
ノピリミジン１．３６ｇを用い、以下実施例１と同様の
方法で実施して白色固体である標題化合物Ｉ−２ａ及び
Ｉ−２ｂを各々３６０ｍｇ、３４０ｍｇ得た。 Ｍ.Ｓ．（FAB, M＋１）：669 ＮＭＲ（δ，D2O ＋ NaHCO3） Ｉ−２ａ：3.37(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2H), 5.02(d, 1
H), 5.37(s, 1H),5.66(d, 1H), 5.82-5.96(m, 1H), 6.7
0-7.1(m, 6H),7.98(d, 1H), 8.53(s, 1H) Ｉ−２ｂ：3.33(ABq, 2H), 4.78(ABq, 2H), 5.01(d, 1
H), 5.38(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.82-5.96(m, 1H), 6.7
0-7.01(m, 6H),7.98(d, 1H), 8.53(s, 1H) ＩＲ（KBr, cm-1）：1775（β−ラクタム）, 1680, 163
0, 1590実施例３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（４−アミノ−５，６−シクロペンタノピリミジニウム
−１−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（Ｓ−異性体：Ｉ−３ａ及び
Ｒ−異性体：Ｉ−３ｂ）の合成 製造例５から得た化合物５．０ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに溶かし、実施例１で使用した４，６−ジア
ミノピリミジン、製造例９で合成した４−アミノ−５，
６−シクロペンタノピリミジン１．９０ｇを加え、以下
実施例１と同様の方法で実施して白色固体である標題化
合物Ｉ−３ａ及びＩ−３ｂを各々２９０ｍｇ、２８５ｍ
ｇ得た。 Ｍ.Ｓ．（FAB, M＋１）：697 ＮＭＲ（δ，D2O ＋ NaHCO3） Ｉ−３ａ：2.11-2.31(m, 2H), 2.79(t, 2H), 3.08(t, 2
H),3.35(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2H), 5.03(d, 1H),5.38
(s, 1H), 5.66(d, 1H), 5.84-6.01(m, 1H),6.56(d, 1
H), 6.77-7.01(m, 4H), 8.44(s, 1H) Ｉ−３ｂ：2.12-2.29(m, 2H), 2.79(t, 2H), 3.06(t, 2
H),3.34(ABq, 2H), 4.72(ABq, 2H), 5.02(d, 1H), 5.38
(s, 1H),5.64(d, 1H), 5.82-6.01(m, 1H), 6.58(d, 1
H),6.77-7.02(m, 4H), 8.43(s, 1H) ＩＲ（KBr, cm-1）：1770（β−ラクタム）, 1670, 164
0, 1580実施例４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（４，６−ジアミノ−５−メチルピリミジニウム−１−
イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート（Ｓ−異性体：Ｉ−４ａ及びＲ−異
性体：Ｉ−４ｂ）の合成 製造例５から得た化合物５．０ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに溶かし実施例１で使用した４，６−ジアミ
ノピリミジンの代わりに製造例８で合成した４，６−ジ
アミノ−５−メチルピリミジン１．６７ｇを加え、以下
実施例１と同様の方法で実施して白色固体である標題化
合物Ｉ−４ａ及びＩ−４ｂを各々３００ｍｇ、３５０ｍ
ｇ得た。 Ｍ.Ｓ．（FAB, M＋１）：698 ＮＭＲ（δ，D2O ＋ NaHCO3） Ｉ−４ａ：1.85(s, 3H), 3.34(ABq, 2H), 4.76(ABq, 2
H), 5.00(d, 1H),5.38(s, 1H), 5.62(d, 1H), 5.68-5.9
2(m, 1H), 6.63(d, 1H),6.80-7.01(m, 4H), 8.18(s, 1
H) Ｉ−４ｂ：1.84(s, 3H), 3.34(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2
H), 5.00(d, 1H),5.38(s, 1H), 5.62(d, 1H), 5.68-5.9
2(m, 1H), 6.63(d, 1H),6.80-7.01(m, 4H), 8.17(s, 1
H) ＩＲ（KBr, cm-1）：1770（β−ラクタム）, 1680, 162
0, 1570実施例５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（４，５，６−トリアミノピリミジニウム−１−イル）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（Ｓ−異性体：Ｉ−５ａ及びＲ−異性体：
Ｉ−５ｂ）の合成 製造例５で得た化合物５．０ｇをジメチルホルムアミド
２０ｍｌに溶かし実施例１で使用した４，６−ジアミノ
ピリミジンの代わりに製造例１０で４，５，６−トリア
ミノピリミジン１．９ｇを用い以下実施例１と同様の方
法で実施して白色固体である標題化合物Ｉ−５ａ及びＩ
−５ｂを各々３３０ｍｇ、３４０ｍｇ得た。 Ｍ.Ｓ．（FAB, M＋１）：699 ＮＭＲ（δ，D2O ＋ NaHCO3） Ｉ−４ａ：3.32(ABq, 2H), 4.70(ABq, 2H), 5.04(d, 1
H), 5.32(s, 1H),5.64(d, 1H), 5.70-5.91(m, 1H), 6.5
7(d, 1H),6.71-7.05(m, 4H), 7.49(s, 1H) Ｉ−５ｂ：3.32(ABq, 2H), 4.74(ABq, 2H), 5.03(d, 1
H), 5.33(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.77-5.93(m, 1H), 6.5
8(d, 1H),6.70-7.04(m, 4H), 7.50(s, 1H) ＩＲ（KBr, cm-1）：1770（β−ラクタム）, 1680, 161
0, 1580 試験例 この発明における化合物の有用性は公知の化合物セフタ
ジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）を対照薬剤にして標準
菌株、臨床学的に分離された菌株、一部抗生物質に耐性
を有する菌株及びβ−ラクタマーゼを生成する菌株を試
験菌株にしてこれら菌株等に対する最少抑制濃度（Ｍｉ
ｎｉｍｕｍ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒ
ａｔｉｏｎ）を求めて、同時に鼠に対する薬物動態学的
変数値を求めて評価した。即ち、最少抑制濃度は試験化
合物を２倍希釈法によって希釈させた後ミュラー−ヒン
トン（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ａｇａｒ）培地に
分散させた後ｍｌ当たり１０7（ＣＦＵ（Ｃｏｌｏｎｙ
Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｕｎｉｔ）を有する試験菌株を２μ
ｌずつ接種し３７℃で２０時間培養し、その結果を表１
に示した。
しく説明するが、これらによりこの発明の範囲を制限す
るものではない。 製造例１：２−ブロモ−２−（３，４−０−イソプロピ
リデンジオキシフェニル）酢酸ジフェニルメチルエステ
ルの合成 イ．２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１，１，１−トリクロロエタンの合成 １，２−ジヒドロキシベンゼン４４０ｇをエチレンジク
ロライド１Ｌに溶かした溶液にトリクロロアセトアルデ
ヒド１水和物１０３６ｇを添加した後、反応液の温度を
０℃で冷却しトリエチルアミン１０２ｇを徐々に滴下し
た。反応液の温度を常温に昇温して約２０分間攪拌した
後５０℃まで加熱し、この温度を維持しながら３時間攪
拌した。反応が完結された後減圧蒸留してエチレンクロ
ライドを除去した残渣をエチルアセテート４Ｌに溶か
し、０．５Ｎ塩酸水溶液２．４Ｌと飽和食塩水２Ｌで順
次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧蒸留
して溶媒を除去し標題化合物５４０ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，acetone-d6）：5.2(d, 1H), 6.0(d, 1H),
6.8(d, 1H),7.0(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.9(s, 1H),8.0
(s, 1H) ロ．α−トリクロロメチル−３，４−０−イソプロピリ
デンジオキシベンジルアルコールの合成 製造例１（イ）で合成した２−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−ヒドロキシ−１，１，１−トリクロロ
エタン５１５ｇをベンゼン２．５Ｌに溶かしここに２，
２−ジメトキシプロパン３０５ｍｌとホスホラスペント
オキシド２．８４ｇを加えた後加熱還流させた。この際
反応はソックスレー（Ｓｏｘｈｌｅｔ）抽出器を設置し
た反応容器で実施し、抽出管に塩化カルシウム６００ｇ
を充填し、反応副産物であるメタノールを除去した。２
時間後２．２−ジメトキシプロパン７７ｍｌを反応混合
物に添加し、３時間更に還流させた。反応が完結された
後反応液を室温に冷却させ１Ｎ−炭酸水素ナトリウム水
溶液（５００ｍｌＸ４回）と飽和食塩水（５００ｍｌＸ
４回）で順次洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧蒸留して溶媒を除去した残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィで分離精製してオイル状の標題化合物
２２０ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.66(s, 6H), 3.61(d, 1H), 4.9
8(d, 1H),6.53-6.90(m, 3H) ハ．２−（３，４−０−イソプロピリデンジオキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシ酢酸の合成 水酸化リチウム１水和物１１９．４ｇを水５００ｍｌに
溶かした後０℃で冷却し、製造例１（ロ）で得たα−ト
リクロロメチル−３，４−０−イソプロピリデンジオキ
シベンジルアルコール２０１ｇとジオキサン４１３ｍｌ
を加えた後室温で３日間攪拌した。反応が完結した後反
応液に氷２４０ｇを入れて６Ｎ−塩酸水溶液３００ｍｌ
と氷１２０ｇを加え３０分間攪拌した後生成した固体を
濾取し水１．８Ｌとクロロホルム７００ｍｌで洗滌した
後窒素下で乾燥して標題化合物６０ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：1.61(s, 6H), 4.85(s, 1H),
6.60-6.83(m, 3H),8.2(bs, 2H) ニ．２−（３，４−０−イソプロピリデンジオキシフェ
ニル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフェニルエステルの合成 製造例１（ハ）から得た２−（３，４−０−イソプロピ
リデンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸５０ｇ
をアセトン４００ｍｌに溶かしジエチルエーテルに溶か
した１Ｍジフェニルジアゾメタンをこれ以上の窒素ガス
が発生しないまでに滴下した。滴下が終わった後２０分
間更に攪拌し減圧蒸留し溶媒を除去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物７０
ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.69(s, 6H), 5.62(d, 1H), 6.2
0(d, 1H),6.70(d, 1H), 6.87(s, 1H), 6.89(d, 1H),6.9
7(s, 1H), 7.26(b, 10H) ホ．２−ブロモ−２−（３，４−０−イソプロピリデン
ジオキシフェニル）酢酸ジフェニルメチルエステルの合
成 製造例１（ニ）から得た２−（３，４−０−イソプロピ
リデンジオキシフェニル）−２−ヒドロキシ酢酸ジフェ
ニルメチルエステル１０８ｇをジメチルホルムアミド
１．３Ｌに溶かした後反応液の温度を−６０℃で冷却
し、ホスホラストリブロマイド１８７．４ｇを添加した
後反応液の温度を−１５℃迄上げて２０分間攪拌した。
反応が完結した後減圧蒸留して溶媒を除去し、残渣をエ
チルアセテート１Ｌに溶かし飽和食塩水（１ＬＸ４回）
で洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し
溶媒を除去し標題化合物１１５．９６ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.66(d, 6H), 5.41(s, 1H), 6.6
3(d, 1H),6.84(s, 1H), 6.87(d, 1H), 6.97(s, 1H),7.2
5(b, 10H) 製造例２：２−〔２−（トリフェニルメチル）アミノチ
アゾル−４−イル〕−２−（α−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−３，４−０−イソプロピリデンジオキシ
ベンジルオキシイミノ）酢酸の合成 イ．２〔２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾール
−４−イル〕−２−（α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３，４−０−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ）酢酸アリルエステルの合成 ２−（２−トリフェニルアミノチアゾル−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノ酢酸アリルエステル５８．１８ｇ
をジメチルホルムアミド１４０ｍｌに溶かした溶液に炭
酸カリウム６１ｇとヨード化カリウム２９．４ｇを添加
した。この反応溶液を０℃で冷却し製造例１（ホ）から
得た２−ブロモ−２−（３，４−０−イソプロピリデン
ジオキシフェニル）酢酸ジフェニルメチルエステル８
０．１６ｇをジメチルホルムアミド６０ｍｌに溶かした
溶液を１時間滴下した後２０分間更に攪拌した。反応が
完結した後減圧蒸留し溶媒を除去した残渣をエチルアセ
テート２Ｌに溶かし飽和食塩水（４００ｍｌＸ６回）で
洗滌した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶
媒を除去した。ここで得た固体をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィで精製して標題化合物８９ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.69(s, 6H), 4.81(s, 2H), 5.2
7(ABq, 2H),5.79(s, 1H), 5.80-5.99(m, 1H), 6.53(s,
1H),6.64(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.87(s, 1H),7.13-7.3
6(m, 27H) ロ．２−〔２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾル
−４−イル〕−２−（α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３，４−０−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ）酢酸の合成 製造例２（イ）で得た２−〔２−（トリフェニルメチ
ル）アミノチアゾル−４−イル〕−２−（α−ジフェニ
ルメチルオキカルボニル−３，４−０−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルオキシイミノ）酢酸アリルエステル
６０ｇをメチレンジクロライド５００ｍｌに溶かした溶
液にカリウム ２−エチルヘキサノエート１４．５ｇと
トリフェニルホスフィン３．７５ｇ及びテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム０．６ｇを添加し室
温で１時間攪拌した。反応が完結した後反応液を飽和食
塩水（５００ｍｌＸ３回）で洗滌し無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥して減圧蒸留し溶媒を除去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製して標題化合物５０
ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.70(s, 6H), 5.68(s, 1H), 6.5
5(s, 1H),6.66(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.80(d, 1H),6.8
9(s, 1H), 7.04-7.27(m, 27H) 製造例３：パラメトキシベンジル ３−クロロメチル−
７−〔（Ｚ）−２−（α−ジフェニルメチルオキシカル
ボニル−３，４−０−イソプロピリデンジオキシベンジ
ルオキシイミノ）−２−〔２−（トリフェニルメチル）
アミノチアゾル−４−イル〕アセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレートの合成 パラメトキシベンジル ７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート３６ｇをメチレ
ンジクロライド９５０ｍｌに懸濁させた溶液にピリジン
２８．１ｇを入れた。反応液が温度を−２０℃に冷却し
製造例２（ロ）で合成した２−〔２−（トリフェニルメ
チル）アミノチアゾル−４−イル〕−（α−ジフェニル
メチルオキシカルボニル−３，４−０−イソプロピリデ
ンジオキシベンジルオキシイミノ）酢酸５０．０９ｇを
入れた後５分間攪拌しホスホラスオキシクロライド１
３．６２ｇを添加した後３０分間更に攪拌した。反応が
完結した後反応液を飽和食塩水（４０ｍｌＸ３回）で洗
滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸留させ
溶媒を除去した。得た固体をシリカゲルカラムクロマト
グラフィで精製して泡形態の固体である標題化合物７０
ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.59(d, 6H), 3.33(ABq, 2H),
3.83(s, 3H),4.51(ABq, 2H), 4.96(d, 1H), 6.27(s, 2
H),5.87(dd, 1H), 5.95(s, 1H), 6.6-7.45(m, 35H),8.2
1(d, 1H) 製造例４：パラメトキシベンジル ７−〔（Ｚ）−２−
（α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３，４−０
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ）−
２−｛２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾル−４
−｝アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの合成 イ．パラメトキシベンジル ７−〔（Ｚ）−２−（α−
ジフェニルメチルオキシカルボニル−３，４−０−イソ
プロピリデンオキシベンジルオキシイミノ）−２−｛２
−（トリフェニルメチル）アミノチアゾル−４−イル｝
アセトアミド〕−３−トリフェニルホスホニウムメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレートヨージド化物の
合成 製造例３で合成した化合物２８．４１ｇをアセトン１５
０ｍｌに溶解させた後トリフェニルホスフィン７．５２
ｇとヨード化ナトリウム３．７６ｇを順次に入れ室温で
４０分間攪拌した。反応が完結された後反応液中の溶媒
を減圧蒸留して除去し残った残渣にジクロロメタン３０
０ｍｌと蒸留水３００ｍｌを入れ、よく振とうして層分
離を行ってから得た有機層と無水硫酸マグネシウム５０
ｇで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去した。ここで得た固体
をジエチルエーテル４００ｍｌで洗滌した後乾燥して微
白色粉末の標題化合物３２．３ｇを得た ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.58(d, 6H), 3.34(ABq, 2H),
3.85(s, 3H),3.88(ABq, 2H), 4.98(d, 1H), 5.30(s, 2
H),5.74-5.92(m, 2H), 5.96(s, 1H), 6.57(d, 1H),6.63
-7.42(m, 35H), 8.26(d, 1H) ロ．パラメトキシベンジル ７−〔（Ｚ）−２−（α−
ジフェニルメチルオキシカルボニル−３，４−０−イソ
プロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ）−２−
｛２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾル−４−イ
ル｝アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レートの合成 製造例４（イ）で合成した化合物３２．３ｇをクロロホ
ルム３００ｍｌと飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌ
の混合溶媒に溶かし、ここに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液２８ｍｌを加えた後１５℃で２０分間攪拌した。反応
が終了した後反応液を定置させ層分離を行ってから得た
有機層に炭酸カリウム１０ｇを加え１０分間攪拌した後
濾過して得た濾液に４０％クロロアセトアルデヒド水溶
液１８．０６ｇを入れ２８℃で３０分間攪拌した。反応
が完結した後反応液の層分離を行ってから得た有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去し
た。ここで得た固体をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィで精製して白色粉末の標題化合物１７．２４ｇを得
た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.60(d, 6H), 3.32(ABq, 2H),
3.82(s, 3H),3.84(ABq, 2H), 4.96(d, 1H), 5.28(s, 2
H),5.76-5.84(m, 2H), 5.95(s, 1H), 6.53(d, 1H),6.63
-7.45(m, 35H), 8.21(d, 1H) 製造例５：パラメトキシベンジル ７−〔（Ｚ）−２−
（α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−３，４−０
−イソプロピリデンジオキシベンジルオキシイミノ）−
２−｛２−（トリフェニルメチル）アミノチアゾル−４
−イル｝アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−ヨード−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレートの合成 製造例４（ロ）で得た化合物１７．２４ｇをアセトン２
０ｍｌに溶かしヨード化ナトリウム１１．３２ｇを加え
１５乃至２０℃で２時間攪拌した。反応が完結した後反
応液を減圧蒸留し溶媒を除去し、残渣をエチルアセテー
ト３００ｍｌで抽出し飽和食塩水３００ｍｌで３回洗滌
した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧蒸留して溶媒を
除去し濃縮した。ここで得た残渣をジエチルエーテル３
００ｍｌに徐々に滴下し固体化させた後濾過しジエチル
エーテル２００ｍｌで洗滌した後乾燥して微白色固体の
標題化合物１５．３ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，CDCl3）：1.60(d, 6H), 3.34(ABq, 2H),
3.81(s, 3H),3.83(ABq, 2H), 4.98(d, 1H), 5.26(s, 2
H),5.76-5.83(m, 2H), 5.97(s, 1H), 6.53(d, 1H),6.65
-7.43(m, 35H), 8.23(d, 1H) 製造例６：４，６−ジアミノピリミジンの合成 ２−メルカプト−４，６−ジアミノピリミジン１６７．
７８ｇを１．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００７ｍｌ
に溶かし反応液の温度を０乃至４℃に冷却した後３０％
過酸化水素水溶液２６７．５５ｇを徐々に滴下した。滴
下が終わった後反応液の温度を室温に高めてこの温度で
１時間攪拌した。反応が完結した後反応液に酢酸１７０
ｍｌを徐々に滴下し、生成された固体を濾過し蒸留水２
００ｍｌ、メタノール２００ｍｌ及びジエチルエーテル
４００ｍｌで順次に洗滌し乾燥して白色粉末の固体１８
５．５６ｇを得た。ここで得た固体を０乃至４℃で冷却
された濃塩酸１Ｌに徐々に滴下し、この温度で１時間攪
拌した後反応液の温度を室温に高めて８時間更に攪拌し
た。反応中生成した固体を濾過しアセトン１Ｌ及びジエ
チルエーテル１Ｌで洗滌した後乾燥して標題化合物の塩
酸塩１０９．１３ｇを得た。ここで得た固体１０９．１
３ｇを蒸留水４００ｍｌに懸濁させた後１５％水酸化ナ
トリウム水溶液２００ｍｌを入れ常温で１時間攪拌した
後濾過し、生成された固体生成物をエタノール４００ｍ
ｌで洗滌し乾燥させ白色粉末の標題化合物１００．７ｇ
を得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：5.34(s, 1H), 6.01(s, 4H),
7.78(s, 1H) 製剤例７：４−アミノピリミジンの合成 製剤例６で使用した２−メルカプト−４，６−ジアミノ
ピリミジン１７．７８ｇの代わりに２−メルカプト−４
−アミノピリミジン１５０．０７ｇを使用して製造例６
と同様の方法で実施して白色粉末の標題化合物９１．２
４ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：6.42(d, 1H), 6.85(s, 2H),
8.04(d, 1H),8.36(s, 1H) 製造例８：５−メチル−４，６−ジアミノピリミジンの
合成 製造例６で使用した２−メルカプト−４，６−ジアミノ
ピリミジンの代わりに２−メルカプト−５−メチル−
４，６−ジアミノピリミジン１８４．３０ｇを使用して
製造例６と同様の方法で実施して白色粉末の標題化合物
１０９．４７ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：1.83(s, 3H), 6.48(s, 4H),
7.84(s, 1H) 製造例９：４−アミノ５，６−シクロペンタピリミジン 製造例６で使用した２−メルカプト−４，６−ジアミノ
ピリミジンの代わりに２−メルカプト−４−アミノ−
５，６−シクロペンタピリミジン２１０．２５ｇを使用
して製造例６と同様の方法で実施して白色粉末の標題化
合物１２４．３２ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：1.96(m, 2H), 2.62(t, 2H),
2.68(t, 2H),6.56(s, 2H), 8.13(s, 1H) 製造例１０：４，５，６−トリアミノピリミジンの合成 製造例６で使用した２−メルカプト−４，６−ジアミノ
ピリミジンの代わりに２−メルカプト−４，５，６−ト
リアミノピリミジン２００ｇを使用して製造例６と同様
の方法で実施して白色粉末の標題化合物８９ｇを得た。 ＮＭＲ（δ，DMSO-d6）：3.82(s, 2H), 5.60(s, 4H),
7.42(s, 1H) 以下、実施例１乃至実施例５迄の実施例化合物は７β−
位のジヒドロキシベンジル基が結合している不斉炭素原
子の立体的形態によって２種類のジアステレオマー（Ｒ
及びＳ型異性体）が存在し、高圧液体クロマトグラフィ
（μ−Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ１８ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏｌ
ｕｍｎ）で０．５％酢酸を含む２５％メタノール水溶液
を溶出液にした時保持時間（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｉ
ｍｅ）の短い異性体には各化合物番号裏に“ａ”を付け
て、滞留時間の長いのは“ｂ”を付けて表記した。実施例１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（４，６−ジアミノピリミジニウム−１−イル）−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（Ｓ−異性体：Ｉ−Ｉａ及びＲ−異性体：Ｉ−Ｉ
ｂ）の合成 製造例５から得た化合物５．０ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに溶かし、製造例６で得た４，６−ジアミノ
ピリミジン１．５２ｇを加えた後３５〜４０℃で２時間
攪拌した。反応が完結した後エチルアセテート２００ｍ
ｌを用いて抽出し飽和食塩水２００ｍｌで３回洗滌した
後無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧蒸留し溶媒を除去
した。ここから得た濃縮液をジエチルエーテル３００ｍ
ｌに徐々に滴下し固体化させた後濾過しジエチルエーテ
ル２００ｍｌで洗滌した後乾燥して白色粉末の固体４．
３ｇを得た。ここで得た固体４．３ｇをアニゾール１３
ｍｌに溶かし反応液の温度を０℃〜４℃に冷却した後、
トリフルオロ酢酸２６ｍｌを徐々に滴下し反応液の温度
を室温に高めてこの温度を１時間更に攪拌した。反応が
終わった後反応液の温度を−１０℃〜−１５℃に冷却し
ジエチルエーテル１５０ｍｌを徐々に滴下し固体化させ
た後濾過しアセトン１００ｍｌとジエチルエーテル１０
０ｍｌで順次に洗滌した後乾燥して微白色固体１．８ｇ
を得た。ここから得た固体１．８ｇを５％メタノール水
溶液を溶出液にして分取用液体クロマトグラフィ（μ−
Ｂｏｎｄａｐａｋ Ｃ１８ Ｓｔｅｅｌ Ｃｏｌｕｍ
ｎ、１９ｍｍＸ３０ｍｍ）を使用し、各々のジアステレ
オマーを分離して白色固体である標題化合物１−１ａ及
びＩ−Ｉｂを各々３２０ｍｇ、２８０ｍｇ得た。 Ｍ．Ｓ．（FAB, M＋１）：684 ＮＭＲ（δ，D2O ＋ NaHCO3） Ｉ−１ａ：3.33(ABq, 2H), 4.71(ABq, 2H), 5.02(d, 1
H),5.37(s, 1H), 5.63(d, 1H), 5.77(s, 1H), 5.72-5.9
5(m, 1H),6.55(d, 1H), 6.77-7.02(m, 4H), 8.16(s, 1
H) Ｉ−１ｂ：3.33(ABq, 2H), 4.78(ABq, 2H), 5.01(d, 1
H), 5.38(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.79(s, 1H), 5.82-5.9
6(m, 1H), 6.58(d, 1H),6.76-7.01(m, 4H), 8.17(s, 1
H)実施例２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（４−アミノピリミジニウム−１−イル）−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
（Ｓ−異性体：Ｉ−２ａ及びＲ−異性体：Ｉ−２ｂ）の
合成 製造例５から得た化合物５．０ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに溶かし、実施例１で使用した４，６−ジア
ミノピリミジンの代わりに製造例７で合成した４−アミ
ノピリミジン１．３６ｇを用い、以下実施例１と同様の
方法で実施して白色固体である標題化合物Ｉ−２ａ及び
Ｉ−２ｂを各々３６０ｍｇ、３４０ｍｇ得た。 Ｍ.Ｓ．（FAB, M＋１）：669 ＮＭＲ（δ，D2O ＋ NaHCO3） Ｉ−２ａ：3.37(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2H), 5.02(d, 1
H), 5.37(s, 1H),5.66(d, 1H), 5.82-5.96(m, 1H), 6.7
0-7.1(m, 6H),7.98(d, 1H), 8.53(s, 1H) Ｉ−２ｂ：3.33(ABq, 2H), 4.78(ABq, 2H), 5.01(d, 1
H), 5.38(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.82-5.96(m, 1H), 6.7
0-7.01(m, 6H),7.98(d, 1H), 8.53(s, 1H) ＩＲ（KBr, cm-1）：1775（β−ラクタム）, 1680, 163
0, 1590実施例３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（４−アミノ−５，６−シクロペンタノピリミジニウム
−１−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（Ｓ−異性体：Ｉ−３ａ及び
Ｒ−異性体：Ｉ−３ｂ）の合成 製造例５から得た化合物５．０ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに溶かし、実施例１で使用した４，６−ジア
ミノピリミジン、製造例９で合成した４−アミノ−５，
６−シクロペンタノピリミジン１．９０ｇを加え、以下
実施例１と同様の方法で実施して白色固体である標題化
合物Ｉ−３ａ及びＩ−３ｂを各々２９０ｍｇ、２８５ｍ
ｇ得た。 Ｍ.Ｓ．（FAB, M＋１）：697 ＮＭＲ（δ，D2O ＋ NaHCO3） Ｉ−３ａ：2.11-2.31(m, 2H), 2.79(t, 2H), 3.08(t, 2
H),3.35(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2H), 5.03(d, 1H),5.38
(s, 1H), 5.66(d, 1H), 5.84-6.01(m, 1H),6.56(d, 1
H), 6.77-7.01(m, 4H), 8.44(s, 1H) Ｉ−３ｂ：2.12-2.29(m, 2H), 2.79(t, 2H), 3.06(t, 2
H),3.34(ABq, 2H), 4.72(ABq, 2H), 5.02(d, 1H), 5.38
(s, 1H),5.64(d, 1H), 5.82-6.01(m, 1H), 6.58(d, 1
H),6.77-7.02(m, 4H), 8.43(s, 1H) ＩＲ（KBr, cm-1）：1770（β−ラクタム）, 1670, 164
0, 1580実施例４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（４，６−ジアミノ−５−メチルピリミジニウム−１−
イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート（Ｓ−異性体：Ｉ−４ａ及びＲ−異
性体：Ｉ−４ｂ）の合成 製造例５から得た化合物５．０ｇをジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌに溶かし実施例１で使用した４，６−ジアミ
ノピリミジンの代わりに製造例８で合成した４，６−ジ
アミノ−５−メチルピリミジン１．６７ｇを加え、以下
実施例１と同様の方法で実施して白色固体である標題化
合物Ｉ−４ａ及びＩ−４ｂを各々３００ｍｇ、３５０ｍ
ｇ得た。 Ｍ.Ｓ．（FAB, M＋１）：698 ＮＭＲ（δ，D2O ＋ NaHCO3） Ｉ−４ａ：1.85(s, 3H), 3.34(ABq, 2H), 4.76(ABq, 2
H), 5.00(d, 1H),5.38(s, 1H), 5.62(d, 1H), 5.68-5.9
2(m, 1H), 6.63(d, 1H),6.80-7.01(m, 4H), 8.18(s, 1
H) Ｉ−４ｂ：1.84(s, 3H), 3.34(ABq, 2H), 4.73(ABq, 2
H), 5.00(d, 1H),5.38(s, 1H), 5.62(d, 1H), 5.68-5.9
2(m, 1H), 6.63(d, 1H),6.80-7.01(m, 4H), 8.17(s, 1
H) ＩＲ（KBr, cm-1）：1770（β−ラクタム）, 1680, 162
0, 1570実施例５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）
−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジ
ルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（４，５，６−トリアミノピリミジニウム−１−イル）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（Ｓ−異性体：Ｉ−５ａ及びＲ−異性体：
Ｉ−５ｂ）の合成 製造例５で得た化合物５．０ｇをジメチルホルムアミド
２０ｍｌに溶かし実施例１で使用した４，６−ジアミノ
ピリミジンの代わりに製造例１０で４，５，６−トリア
ミノピリミジン１．９ｇを用い以下実施例１と同様の方
法で実施して白色固体である標題化合物Ｉ−５ａ及びＩ
−５ｂを各々３３０ｍｇ、３４０ｍｇ得た。 Ｍ.Ｓ．（FAB, M＋１）：699 ＮＭＲ（δ，D2O ＋ NaHCO3） Ｉ−４ａ：3.32(ABq, 2H), 4.70(ABq, 2H), 5.04(d, 1
H), 5.32(s, 1H),5.64(d, 1H), 5.70-5.91(m, 1H), 6.5
7(d, 1H),6.71-7.05(m, 4H), 7.49(s, 1H) Ｉ−５ｂ：3.32(ABq, 2H), 4.74(ABq, 2H), 5.03(d, 1
H), 5.33(s, 1H),5.61(d, 1H), 5.77-5.93(m, 1H), 6.5
8(d, 1H),6.70-7.04(m, 4H), 7.50(s, 1H) ＩＲ（KBr, cm-1）：1770（β−ラクタム）, 1680, 161
0, 1580 試験例 この発明における化合物の有用性は公知の化合物セフタ
ジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）を対照薬剤にして標準
菌株、臨床学的に分離された菌株、一部抗生物質に耐性
を有する菌株及びβ−ラクタマーゼを生成する菌株を試
験菌株にしてこれら菌株等に対する最少抑制濃度（Ｍｉ
ｎｉｍｕｍ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒ
ａｔｉｏｎ）を求めて、同時に鼠に対する薬物動態学的
変数値を求めて評価した。即ち、最少抑制濃度は試験化
合物を２倍希釈法によって希釈させた後ミュラー−ヒン
トン（Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ Ａｇａｒ）培地に
分散させた後ｍｌ当たり１０7（ＣＦＵ（Ｃｏｌｏｎｙ
Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｕｎｉｔ）を有する試験菌株を２μ
ｌずつ接種し３７℃で２０時間培養し、その結果を表１
に示した。
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】鼠に対する薬物動態学的変数値は重量が２
３０±１０ｇ程度になるＳＤ鼠（♂）を使用して求め
た。即ち、飼料は４乃至５匹の実験鼠に対し２０ｍｇ／
ｋｇの容量に大腿静脈を通じて投与し、投与後１，２，
５，５，１０，２０，４０，６０，１２０，１８０分後
に大腿動脈を通じて血液を採取して生物学的定量分析
（Ａｇａｒ Ｗｅｌｌ Ｍｅｔｈｏｄ）によって血中濃
度を求め、これから計算された薬物動態学的変数値、即
ちＴ1/2及びＡＵＣ（曲線下面積：Ａｒｅａ Ｕｎｄｅ
ｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）を表２に示した。
３０±１０ｇ程度になるＳＤ鼠（♂）を使用して求め
た。即ち、飼料は４乃至５匹の実験鼠に対し２０ｍｇ／
ｋｇの容量に大腿静脈を通じて投与し、投与後１，２，
５，５，１０，２０，４０，６０，１２０，１８０分後
に大腿動脈を通じて血液を採取して生物学的定量分析
（Ａｇａｒ Ｗｅｌｌ Ｍｅｔｈｏｄ）によって血中濃
度を求め、これから計算された薬物動態学的変数値、即
ちＴ1/2及びＡＵＣ（曲線下面積：Ａｒｅａ Ｕｎｄｅ
ｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）を表２に示した。
【００７４】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イム ゾング チャン 大韓民国 デジョンシ、ユソング、シン ソンドン、ラッキーハナ アパート 103−203 (72)発明者 ウ ヨング ミン 大韓民国 デジョンシ、ユソング、シン ソンドン、ラッキーハナ アパート 103ドン 1307ホ (72)発明者 ヤング ドク ホ 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−４、ラッキー アパー ト エイ−405ホ (72)発明者 キム セ ホ 大韓民国 ソウル、グログ、ドクサン、 973−31 (72)発明者 ジョン ゼ フン 大韓民国 ソウル、ウンピョング、ウン アム１ドン、103−６ (72)発明者 キム ム ヨング 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−１、ラッキーギスクサ 510ホ (72)発明者 キム サム シック 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−４、ラッキー アパー ト エイ−101ホ (72)発明者 イ テ ヒ 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−１、ラッキーギスクサ 416 (72)発明者 キム ヨング ジュ 大韓民国 デジョンシ、ユソング、シン ソンドン、ラッキーハナ アパート 102−401 (72)発明者 オ ホン スング 大韓民国 デジョンシ、ユソング、シン ソンドン、ラッキーハナ アパート 102−103
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ保護基を示し、Ｒ2及
びＲ3は各々同一又は相異した水素原子又はヒドロキシ
保護基を示すか、 Ｒ2及びＲ3は共に環状ジオール保護基を形成してもよ
く、Ｒ4は水素原子又はカルボキシル保護基であり、
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は各々が水素原子、又はアミノ、置換
されたアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ1-4アルキ
ル、カルボキシル又はアルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ5及びＲ6は、それらが結合している炭素原子と共にＣ
3-Ｃ7の環を形成してもよく、ＱはＣＨ又はＮであ
る。〕で表されるセファロスポリン化合物、その薬学的
に受容な塩、生理学的加水分解可能なエステル、水和物
もしくは溶媒和物又はこれらの異性体。 - 【請求項２】 Ｒ1及びＲ4が共に水素原子であり、Ｒ2
及びＲ3は各々同一又は相異した水素原子又はアセチル
基であり、Ｒ5は水素原子又はアミノ基であり、Ｒ6及び
Ｒ7は各々独立して水素原子、アミノ又はメチル基であ
るか、Ｒ5とＲ6はそれらが結合している炭素原子ととも
にＣ5〜Ｃ6の環を形成している請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ル−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒ
ドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−２−（４，６−ジアミノピリミジニウム−１
−イル）−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート（Ｒ−及びＳ−異性体）；７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２
−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロキシベンジルオ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（４
−アミノピリジニウム−１−イル）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｒ−
及びＳ−異性体）；７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾル−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４−
ジヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕−
３−〔（Ｅ）−３−（４−アミノ−５，６−シクロペン
タノピリミジニウム−１−イル）−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｒ−及
びＳ−異性体）；７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾル−４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４−ジ
ヒドロキシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕−３
−〔（Ｅ）−３−（４，６−ジアミノ−５−メチルピリ
ミジニウム−１−イル）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｒ−及びＳ−異
性体）又は７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾル−
４−イル）−２−（α−カルボキシ−３，４−ジヒドロ
キシベンジルオキシイミノ）アセトアミド〕−３−
（Ｅ）−３−（４，５，６−トリアミノピリミジニウム
−１−イル）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（Ｒ−及びＳ−異性体）であ
る請求項１記載の一般式（Ｉ）化合物。 - 【請求項４】 一般式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＱは請求項１とでの定義と同じ、
Ｒ8は水素原子又はカルボキシル保護基であり、Ｘ は
ハロゲン原子であり、ｍは０又は１であり、点線は２−
セフェム又は３−セフェム化合物各々を示すかこれらの
混合物であることを意味する。〕で表わされる化合物を
溶媒と、一般式（III）： 【化３】 〔式中、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は請求項１での定義と同
じ。〕で表わされる化合物と反応させ、必要により反応
の前後にアミノ保護基及び／又はカルボキシ保護基を除
去するかＳ−オキシド〔Ｓ→（０）m〕を還元させるこ
とを特徴とする請求項１記載の化合物、又はその薬学的
に受容な塩、生理学的に加水分解可能なエステル、水和
物もしくは溶媒和物又はこれらの異性体の製造方法。 - 【請求項５】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合
物、その薬学的に受容な塩、生理学加水分解可能なエス
テル、水和物又は溶媒和物の治療学的有効量を薬学的に
受容な担体、賦形剤又は添加剤と共に含有することを特
徴とする抗菌性組成物。
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