JPH0333712B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なカルボン酸およびその塩類に
関するものであり、さらに詳細には抗菌活性を有
する７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸お
よびその塩を製造するための中間体である新規カ
ルボン酸およびその塩類に関するものである。 この発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム
陽性菌を含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌
活性を有する新規な７−置換−３−セフエム−４
−カルボン酸およびその塩を製造するための中間
体である新規カルボン酸およびその塩類を提供す
ることにある。 この発明により提供される新規カルボン酸類は
次の一般式（）で表わされる。 R¹−Ａ−R² （） ［式中、R¹は式

【式】または

【式】 （式中、R_aはアミノ基、またはトリハロメチ
ル基、R_bは保護されたアミノ基を意味する） で示される基、Ａはオキソ基または式 ＝Ｎ〜OR³ （式中、R³は低級アルキル基を意味する） で示される基で置換されたメチレン基、R²はカ
ルボキシ基、または保護されたカルボキシ基を意
味する］ 下記の方法１および３中の目的化合物（）お
よび対応する原料化合物（）、（）および
（）において、これら化合物中の不斎炭素原子
および二重結合に基づき、光学異性体および幾何
異性体の如き１個または２個以上の立体異性体の
対が存在し得るが、これらの異性体は何れもこの
発明に包含されるものとする。 目的化合物および原料化合物の幾何異性体につ
いては、例えば、Ａが式Ｃ＝Ｎ〜OR³で示され
る基である目的化合物は、シン異性体、アンチ異
性体およびその混合物を含むが、シン異性体とは
下式 （式中、R¹およびR³は前と同じ意味） で示される部分構造を有する幾何異性体を意味
し、アンチ異性体とは、下式 （式中、R¹およびR³は前と同じ意味） で示される部分構造を有する幾何異性体を意味す
る。 他の目的化合物および原料化合物についても、
シン異性体およびアンチ異性体とは上記目的化合
物について説明したのと同様な幾何異性体を意味
するものとする。 目的化合物（）の適当な塩類としては、医薬
上許容される塩類等に慣用される非毒性塩が含ま
れ、塩基との塩類および酸付加塩、すなわち無機
塩基との塩類、例えばナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、
有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、
トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸また
はスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸
との塩類等が含まれる。 上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を詳細に説明すると次の通りで
ある。 低級の語は、特にことわらない限り、１ないし
７個の炭素原子を有する基を含むものとして用い
る。 適当な低級アルキルとしては、直鎖または分枝
状の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が含まれ、
そのうち炭素数１ないし４のアルキルが好まし
い。 適当な保護されたアミノとしては、ペニシリン
およびセフアロスポリン化合物で用いられる慣用
アミノ保護基、例えば後述のアシル、例えばベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチル等のモノ（もし
くはジもしくはトリ）フエニル（低級）アルキル
のようなアル（低級）アルキル、１−メトキシカ
ルボニル−１−プロペン−２−イル等の低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキリデンもしくは
そのエナミン互変異性体、ジメチルアミノメチレ
ン等のジ（低級）アルキルアミノメチレン等で置
換されたアミノ基が含まれる。 適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族
アシル、複素環式アシル、および芳香族基または
複素環式基で置換された脂肪族アシルが含まれ
る。 脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、
非環式もしくは環式のものが含まれ、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル等の低級アルカノイル、メシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の
低級アルカンスルホニル、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等
の低級アルコキシカルボニル、アクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノイ
ル、シクロヘキサンカルボニル等のC₃〜C₇シク
ロアルカンカルボニル、アミジノ等が含まれる。 芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイル等のアロイル、ベンゼンス
ルホニル、トシル等のアレーンスルホニル等が含
まれる。 複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリル、カルボニ
ル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニ
ル等が含まれる。 芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、
フエニルアセチル、フエニルプロピオニル、フエ
ニルヘキサノイル等のフエニル（低級）アルカノ
イルのようなアル（低級）アルカノイル、ベンジ
ルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル等のフエニル（低級）アルコキシカルボニルの
ようなアル（低級）アルコキシカルボニル、フエ
ノキシアセチル、フエノキシプロピオニル等のフ
エノキシ（低級）アルカノイル等が含まれる。 複素環式基で置換された脂肪族アシルとして
は、チエニルアセチル、イミダゾリルアセチル、
フリルアセチル、テトラゾリルアセチル、チアゾ
リルアセチル、チアジアゾリルアセチル、チエニ
ルプロピオニル、チアジアゾリルプロピオニル等
が含まれる。 これらのアシル基は、さらに１個または２個以
上の適当な基で置換されていてもよい。適当な置
換基としては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級
アルキル、塩素、臭素、よう素、ふつ素等のハロ
ゲン、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アル
キルチオ、ニトロ等が含まれ、このような置換基
を有する適当なアシルとしては、クロロアセチ
ル、プロモアセチル、ジクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル等のモノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロメトキシ
カルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコ
キシカルボニル、ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシ
ベンジルオキシカルボニル等のニトロ（もしくは
ハロもしくは低級アルコキシ）フエニル（低級）
アルコキシカルボニル等が含まれる。 適当な保護されたカルボキシとしては、エステ
ル化されたカルボキシが含まれる。 エステル化されたカルボキシにおける適当なエ
ステル部分としては、メチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル等の低級アル
キルエステル、ビニルエステル、アリルエステル
等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１−
メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエス
テル、メチルチオメチルエステル、エチルチオメ
チルエステル、エチルチオエチルエステル、イソ
プロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチ
オ（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２−
カルボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カ
ルボキシプロピルエステル等のアミノおよびカル
ボキシ置換低級アルキルエステル、２−第３級ブ
トキシカルボニルアミノ−２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルエチルエステル、３−第３級ブト
キシカルボニルアミノ−３−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルプロピルエステル等の低級アルコキ
シカルボニルアミノおよびモノ（もしくはジもし
くはトリ）フエニル（低級）アルコキシカルボニ
ル置換低級アルキルエステルのような保護された
アミノおよび保護されたカルボキシ置換低級アル
キルエステル、２−ヨードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエ
ステル、アセトキシメチルエステル、プロピオニ
ルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、イソブチリルオキシメチルエステル、
バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエ
ステル、２−アセトキシエチルエステル、２−プ
ロピオニルオキシエチルエステル、１−アセトキ
シプロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の
１個または２個以上の適当なな置換基を有してい
てもよいモノ（もしくはジ−もしくはトリ）フエ
ニル（低級）アルキルエステルのような１個また
は２個以上の置換基を有していてもよいアル（低
級）アルキルエステル、フエニルエステル、トリ
ルエステル、第３級ブチルフエニルエステル、キ
シリルエステル、メシチルエステル、クメニルエ
ステル、サリチルエステル等の１個または２個以
上の適当な置換基を有していてもよいアリールエ
ステル、フタリジルエステル等の複素環式エステ
ル等が含まれる。 適当なトリハロメチルとしては、トリクロロメ
チル等が含まれる。 適当なハロゲンとしては、クロロ、ブロモ、ヨ
ード等が含まれる。 この発明の目的化合物（）は次に示す方法に
よつて製造することができる。 方法 ５ R¹‐Ａ‐R² _a （Ｉ‐ｇ） またはその塩類カルボキシ保護 基の脱離反応 ―――――――→ R¹‐Ａ‐COOH （Ｉ‐ｈ） またはその塩類 ［式中、R¹、R²、R³およびＡは前と同じ意味で
あり、R′_aはトリハロメチル基、R′_bは保護された
アミノ基、R² _aは保護されたカルボキシ基、Ｘは
ハロゲンをそれぞれ意味する］ 目的化合物（）の製造における方法１ないし５
を詳しく説明すると次の通りである。 方法 １ 第１工程 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
またはその塩類にヒドロキシルアミンまたはその
塩類を反応させることにより製造される。 ヒドロキシルアミンの適当な塩類としては、化
合物（）について例示したのと同じ酸付加塩が
含まれる。 化合物（）および化合物（）の適当な塩類
としては、化合物（）について例示したのと同
じ塩基との塩類が含まれる。 ヒドロキシルアミンを塩の状態で用いる場合、
好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金
属、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、
水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化ア
ルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、ナトリウ
ムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリ
ウム第３級ブトキサイド等のアルカリ金属アルコ
キサイド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸アルカ
リ金属、トリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、ピリジン、ルチジン、ピコリン等のピリジン
化合物、キノリン等のような有機または無機塩基
の存在下に行なわれる。 この反応は、通常メタノール、エタノール等の
この反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、または
これらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 第２工程 化合物（−ａ）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類に化合物（）もしくはそ
のカルボキシ基における反応性誘導体またはそれ
らの塩類を反応させることにより製造される。 化合物（−ａ）および（）の適当な塩類と
しては、化合物（）について例示したのと同じ
塩基との塩類が含まれる。 化合物（）のカルボキシ基における適当な反
応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれ、そのうち好
ましいものとしては、酸クロライド、酸ブロマイ
ド、置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル
燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲ
ン化燐酸）混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無
水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、
硫酸混合無水物、アルキル炭酸（例えばメチル炭
酸、エチル炭酸、プロピル炭酸等）混合無水物、
脂肪族カルボン酸（例えばピバル酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン酸、トリ
クロロ酢酸等）混合無水物、芳香族カルボン酸
（例えば安息香酸等）混合無水物等の混合酸無水
物、対称型酸無水物、イミダゾール、４−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール等のイミノ基含有複素環化合物
との活性アミド、ｐ−ニトロフエニルエステル、
２，４−ジニトロフエニルエステル、トリクロロ
フエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステ
ル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエ
ニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジル
エステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチ
オエステル、Ｎ−ヒドロキシ化合物（例えばＮ，
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキ
シ−２（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシ
ンアミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−
６−クロロベンゾトリアゾール等）とのエステル
等の活性エステル等が含まれる。 この反応は、好ましくはリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム等の
アルカリ土類金属、水素化ナトリウム等の水素化
アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素化アル
カリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ
金属、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエト
キサイド、カリウム第３級ブトキサイド等のアル
カリ金属アルコキサイド、酢酸ナトリウム等のア
ルカン酸アルカリ金属、トリエチルアミン等のト
リアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン等のピリジン化合物、キノリン等のような有機
または無機塩基の存在下に行なわれる。 この反応において、化合物（）を遊離酸また
はその塩の状態で使用する際は、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシクロ
ヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，N′−ジエチル
カルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソプロピルカル
ボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチ
ルイミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン等のケテンイミン化合物、
エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチルエ
ーテル等のオレフインもしくはアセチレンエーテ
ル化合物、１−（４−クロロベンゼンスルホニル
オキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール
等のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール化合物ス
ルホン酸エステル、トリアルキルホスフアイトも
しくはトリフエニルホスフインと４塩化炭素、ジ
スルフイドもしくはジアゼンカルボキシレート
（例えばジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル）
との組合せ、ポリ燐酸エチル、ポリ燐酸イソプロ
ピル、塩化ホスホリル、３塩化燐等の燐化合物、
塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベン
ズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニ
ルイソオキサゾリウム−３−スルホン酸、ジメチ
ルホルムアミド等のＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド等のアミ
ド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホス
ゲン等のハロゲン化合物との反応で得られるいわ
ゆるビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行
なうのが好ましい。 この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化
メチレン、エチレンクロライド、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミド等の
この反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒またはこ
れらの混合物中で行なわれる。これらの溶媒中、
親水性溶媒は水と混合して用いることができる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 方法 ２ 化合物（−ｂ）またはその塩類は、化合物
（−ａ）またはその塩類にアンモニアを反応さ
せることにより製造される。 化合物（−ｂ）の適当な塩類としては、化合
物（）について例示したのと同種のものが含ま
れる。 この反応は、無溶媒下またはジオキサン等のこ
の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる
が、無溶媒下に行なうのが普通である。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 方法 ３ 第１工程 化合物（−ｃ）またはその塩類は、化合物
（）またはその塩類に化合物（）またはその
塩類を反応させることによつて製造される。 化合物（）、（−ｃ）および（）の適当な
塩類としては、化合物（）について例示したの
と同じ塩基との塩類が含まれる。 この反応は、通常ジエチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテル等のこの反応に悪影響を及ぼさな
い慣用溶媒、またはこれらの混合物中で行なわれ
る。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 第２工程 化合物（−ｄ）またはその塩類は、化合物
（−ｃ）またはその塩類をアジド化反応に付し、
次に得られる化合物を熱分解反応に付し、さらに
得られる化合物をアルコールで処理することによ
り製造される。 化合物（−ｄ）の適当な塩類としては、化合
物（）について例示したのと同じ塩基との塩類
が含まれる。 (i) アジド化反応について 適当なアジド化剤としては、アジ化水素酸ま
たはその反応性誘導体、例えばアジ化ナトリウ
ム、アジ化カリウム、アジ化カルシウム、ジフ
エニルホルホラスアジド等が含まれる。 この反応は、通常下記のアルコール、テトラ
ヒドロフラン、ジクロロメタン、ジエチルエー
テル等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶
媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし室温で反応が行なわれる。 (ii) 熱分解反応について この反応はアジド化反応で得られる化合物を
加熱することにより行なわれる。反応は通常ア
ジド化反応で述べた慣用溶媒中で行なわれる。 (iii) アルコール処理について この反応は、アルコールを加えることにより
行なわれる。 適当なアルコールとしては、メタノール、エ
タノール、プロパノール、ブタノール、第３級
ブタノール等の低級アルカノール、ベンジルア
ルコール、ベンズヒドリルアルコール等のアル
（低級）アルカノール等が含まれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
ないし加温下に反応が行なわれる。 これら一連の反応は、１バツチ法として行な
うことができる。 第３工程 化合物（−ｅ）またはその塩類は、化合物
（−ｄ）またはその塩類に酸化剤を反応させる
ことにより製造される。 化合物（−ｅ）の適当な塩類としては、化合
物（）について例示したのと同じ塩類が含まれ
る。 適当な酸化剤としては、２酸化セレン等のいわ
ゆる活性メチレンをカルボニルに酸化するために
用いられるものが含まれる。 この反応は、通常テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶
媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、加温下ないし
加温下に反応を行なうのが好ましい。 方法 ４ 化合物（−ｆ）またはその塩類は、化合物
（−ｅ）またはその塩類に化合物（）または
その塩類を反応させることにより製造される。 化合物（−ｆ）の適当な塩類としては、化合
物（）について例示したのと同じ塩基との塩類
が含まれ、化合物（）の適当な塩類としては、
化合物（）について例示したのと同じ酸付加塩
が含まれる。 この反応において、化合物（）を塩の形で用
いる際には、方法１で例示した塩基の存在下に行
なうことができる。 この反応は、通常水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用溶
媒、またはこれらの混合物中で行なわれる。 反応温度は特に限定されないが、通常冷却下な
いし加温下に反応が行なわれる。 方法 ５ 化合物（−ｈ）またはその塩類は、化合物
（−ｇ）またはその塩類をR² _a中のカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造される。 化合物（−ｈ）の適当な塩類としては、化合
物（）について例示したのと同種のものが含ま
れ、化合物（−ｇ）の適当な塩類としては、化
合物（）について例示したのと同じ酸付加塩が
含まれる。 この反応は、加水分解、還元等のような慣用さ
れる方法で行なわれる。 (i) 加水分解 加水分解は、好ましくは酸の存在下に行なわ
れる。 適当な酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸
等の無機酸、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
プロピオン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機
酸、酸性イオン交換樹脂等が用いられる。この
反応において、トリフルオロ酢酸、ｐ−トリエ
ンスルホン酸等の有機酸を用いる場合、アニソ
ール等のカチオン捕捉剤の存在下に反応を行な
うことが望ましい。 加水分解は、通常水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、第３級ブチルアルコール、
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジオキサン等のこの反応に悪影響を及
ぼさない慣用溶媒またはこれらの混合物中で行
なわれ、上記酸が液体の場合は溶媒を兼ねるこ
とができる。 加水分解の反応温度は特に限定されないが、
通常冷却下ないし若干加温して反応が行なわれ
る。 (ii) 還元 還元は化学還元または接触還元等の慣用方法
により行なわれる。 化学還元で用いる適当な還元剤としては、
錫、亜鉛、鉄等の金属もしくは塩化クロム、酢
酸クロム等の金属化合物とぎ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸、塩酸、臭化水素酸等の有機もしくは無
機酸との組合せが用いられる。 接触還元で用いる適当な触媒としては、白金
板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、酸
化白金、白金線等の白金触媒、スポンジパラジ
ウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジ
ウム炭素、コロイドパラジウム、パラジウム硫
酸バリウム、パラジウム炭酸バリウム等のパラ
ジウム触媒、還元ニツケル、酸化ニツケル、ラ
ネーニツケル等のニツケル触媒、還元コバル
ト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、還元
鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、還元銅、ラネー銅、
ウルマン銅等の銅触媒等の慣用触媒が含まれ
る。 還元は、水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
この反応に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、また
はこれらの混合物中で行なわれる。また、上記
化学還元に用いる酸が液体の場合は溶媒を兼ね
ることができる。さらに、接触還元に用いる溶
媒としては、上記のもの以外にジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等または
これらの混合物のような慣用溶媒が用いられ
る。 還元の反応温度は特に限定されないが、通常冷
却ないし加温下に反応が行なわれる。 この発明の目的化合物（）は、抗菌剤として
すぐれた７−置換−３−セフエム−４−カルボン
酸およびその塩を製造する合成中間体として有用
であり、例えば、目的化合物（）を原料化合物
として、以下に示す方法および製造例に示す方法
により該７−置換−３−セフエム−４−カルボン
酸を製造することができる。 ［式中、R⁴はカルボキシ基または上記で例示
したような保護されたカルボキシ基、 R¹およびＡはいずれも前記と同じ意味である］ この発明の目的化合物（）またはその塩類を
原料化合物として使用して製造される７−置換−
３−セフエム−４−カルボン酸は、グラム陽性お
よび陰性菌を含む広範囲の病原性微生物の発育を
阻止する高い抗菌活性を示し、抗生物質として有
用である。 この発明の目的化合物（）またはその塩類を
原料として使用し製造される７−置換−３−セフ
エム−４−カルボン酸またはその医薬上許容され
る塩類を治療の目的で投与するにあたつては、上
記化合物を主成分として含み、これに医薬上許容
される担体、例えば経口、非経口、または外用に
適した有機もしくは無機、固体もしくは液体の賦
形薬を加えた慣用製剤の形で投与できる。このよ
うな製剤としては、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセ
ル等の固体、および液剤、けんだく剤、シロツ
プ、乳剤、レモネード等の液体が含まれる。 さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、
安定剤、湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、白土、しよ糖、コーンスターチ、タ
ルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ビーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコール等の繁用される添加物を含有させる
ことができる。 ７−置換−３−セフエム−４−カルボン酸の投
与量は、患者の年令、状態、疾病の種類、および
上記化合物の種類により異なるが、一般に１日当
り１mgないし約4000mgまたはそれ以上の量を患者
に投与できる。１回の平均投与量としては、上記
化合物約50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg、
2000mgを、病原性微生物による疾病の治療に用い
ることができる。 次に、この発明を実施例により詳細に説明す
る。 実施例 １ ヒドロキシルアミン塩酸塩（22.3ｇ）とエタノ
ール（25ml）のけんだく液に、フエノールフタレ
イン指示薬（0.3ml）を加え、水酸化カリウム
（23.1ｇ）とエタノール（185ml）の溶液を混合物
の暗赤色が淡赤色に変るまで少量づつ加え、１時
間撹拌する。塩化カリウムを濾去し、濾液に２−
シアノ−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステル
（50ｇ）を加え、20ないし30℃で３日間撹拌する。
溶媒を留去すると、３−アミノ−３−ヒドロキシ
イミノ−２−メトキシイミノプロピオン酸エチル
エステルを得、これをジオキサン（200ml）にと
かし、濃縮する。残留物をジオキサン（130ml）
にとかし、ピリジン（75.8ｇ）次いでトリクロロ
アセチルクロライド（87.3ｇ）を氷冷下10℃以下
で加え、同温度で１時間撹拌し、一夜放置する。
不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固する。残留物に
ジエチルエーテルと水を加え、有機層を分取し、
希塩酸および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去する
と油状物を得、これをシリカゲルでクロマトグラ
フイーに付し、ベンゼンとｎ−ヘキサンの混液
（容量比３：１）で溶離し、目的化合物を含むフ
ラクシヨンを集める。溶媒を留去すると、２−
（５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
エチルエステル（アンチ異性体）（22.6ｇ）を得
る。 IR（液膜）：1730，1600，1565cm^-1 NMRδppm（CDCl₃）：1.37（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.22（3H，ｓ），4.42（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） 実施例 ２ ２−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸エチルエステル（アンチ異性体）（９ｇ）
をジオキサン（90ml）にとかした溶液に、濃塩酸
（3.5ml）を加え、混合物を50分間加熱還流する。
溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカ
ゲルでクロマトグラフイーに付し、ベンゼンとｎ
−ヘキサンの混液（容量比１：１）で溶離する。
目的化合物を含むフラクシヨンを集め、濃縮する
と、２−（５−トリクロロメチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチルエステル（シン異性体）（3.7ｇ）
を得る。その後のフラクシヨンから原料化合物
（1.7ｇ）が回収される。 IR（液膜）：1740，1600，1570，1495cm^-1 NMRδppm（CDCl₃）：1.38（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
4.17（3H，ｓ），4.45（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz） 実施例 ３ ２−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸エチルエステル（シン異性体）（3.4ｇ）に
液体アンモニア（17ml）を加える。均一溶液にな
つた後、ペトレ皿中に入れ、液体アンモニアを送
風除去する。残留物に水と酢酸エチルを加え、酢
酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、
mp143−146℃の２−（５−アミノ−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸エチルエステル（シン異性体）（1.75ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3440，3310，3240，3180，
1720，1660，1600，1505cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.25（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.00（3H，ｓ），4.32（2H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），8.17（2H，ｓ） 実施例 ４ ２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチ
ルエステル（シン異性体）（2.5ｇ）を1N水酸化
ナトリウム水溶液（14ml）に加え、溶液を室温で
１時間撹拌する。反応混合物を10％塩酸でPH1.8
に調整し、塩化ナトリウムで塩析し、酢酸エチル
とテトラヒドロフフラン混液で抽出する。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、残留物を
ジイソプロピルエーテルで洗浄すると、２−（５
−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
（2.0ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3420，3330，3250，3180，
1720，1665，1600，1500cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：4.00（3H，ｓ），8.15
（2H，ｓ） 実施例 ５ １ ３−アミノ−３−チオキソプロピオン酸エチ
ルエステル（73.5ｇ）をジエチルエーテル
（100ml）にとかした溶液を、ブロモピルビン酸
（88.5ｇ）をジエチルエーテル（300ml）にとか
した溶液に加え、室温で15時間撹拌する。沈殿
を濾取し、水（500ml）とジエチルエーテル
（300ml）の混合物に加え、20％炭酸ナトリウム
水溶液でPH7.5に調整する。水層を分取し、濃
塩酸でPH1.0に調整し、ジエチルエーテルで抽
出する。ジエチルエーテル層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮する。残留物をジイソプロピ
ルエーテルで洗浄すると、２−（４−カルボキ
シチアゾール−２−イル）酢酸エチルエステル
（57.1ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3100，2870−2400，1730，
1670cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），4.23（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.30（2H，
ｓ），8.50（1H，ｓ） ２ ２−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）
酢酸エチルエステル（21.5ｇ）を第３級ブタノ
ール（200ml）とジフエニル亜燐酸アジド
（27.5ｇ）にとかした溶液に、トリエチルアミ
ン（10.1ｇ）を加え、混合物を２時間加熱還流
する。反応混合物から溶媒を留去し、残留物を
酢酸エチル（500ml）にとかす。酢酸エチル溶
液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄し濾取すると、２−
（４−第３級ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−２−イル）酢酸エチルエステル（19.1
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3180，1730，1710，1530cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.23（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），1.50（9H，ｓ），4.07（2H，ｓ），4.15
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），7.15（1H，ｓ），10.00
（1H，ｓ） ３ ２−（４−第３級ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−２−イル）酢酸エチルエステル
（5.1ｇ）を、２酸化セレン（2.96ｇ）をジオキ
サン（60ml）と水（２ml）にとかした溶液に
110℃で加え、110℃で4.5時間撹拌する。混合
物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水にとか
す。酢酸エチル層を分取し、塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでカラムク
ロマトグラフイーに付し、メチレンクロライド
で溶離する。目的化合物を含むフラクシヨンを
集め、濃縮すると、（４−第３級ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−２−イル）グリオキ
シル酸エチルエステル（4.2ｇ）を得る。 IR（液膜）：3250，3150，1720，1680cm^-1 NMRδppm（CDCl₃）：1.42（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
1.52（9H，ｓ），4.44（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），
7.89（1H，ｓ），8.28（1H，ｓ） 実施例 ６ 水酸化ナトリウム（2.05ｇ）を水（30ml）にと
かした溶液を、（４−第３級ブトキシカルボニル
アミノチアゾール−２−イル）グリオキシル酸エ
チルエステル（7.7ｇ）をメタノール（20ml）に
とかした溶液に加え、室温で１時間撹拌する。混
合物を10％塩酸でPH7.0に調整し、ジエチルエー
テルで洗浄する。水層を分取し、10％塩酸でPH
2.0に調整し、ジエチルエーテルで抽出する。ジ
エチルエーテル層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、残留する（４−第３級ブトキシカルボニルア
ミノチアゾール−２−イル）グリオキシル酸をメ
タノール（20ml）にとかす。一方、1N−ナトリ
ウムメチレートメタノール溶液（25ml）を、メト
キシルアミン塩酸塩（2.35ｇ）をメタノール（20
ml）とフエノールフタレイン指示薬（２−３滴）
にとかした溶液に加え、30分撹拌する。不溶物を
濾去し、濾液を上記溶液に加え、室温で２時間撹
拌する。反応混合物にジイソプロピルエーテルを
加え、沈殿を濾取すると、２−（４−第３級ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−２−イル）−
２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体））（3.6ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，3150，1730，1640，
1630cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.45（9H，ｓ），3.97
（3H，ｓ），7.37（1H，ｓ），10.33（1H，ｓ） 参考例 １ ２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体）（2.23ｇ）とメチレンクロライド（70
ml）のけんだく液に、オキシ塩化燐（7.2ｇ）を
加え、室温で45分間撹拌する。これにＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（4.4ｇ）を−10℃で加え、
混合物を−10ないし０℃で１時間撹拌して活性化
された酸溶液を得る。この溶液を７−アミノ−３
−ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステル塩酸塩（4.7ｇ）とトリメチル
シリルアセトアミド（8.6ｇ）を酢酸エチル（50
ml）にとかした溶液に−20℃で加え、混合物を−
20ないし０℃で１時間撹拌する。酢酸エチル
（200ml）および水（200ml）を加え、酢酸エチル
層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる残
留物をシリカゲルでクロマトグラフイーに付し、
酢酸エチルとベンゼンの混液（容量比６：４）で
溶離する。目的化合物を含むフラクシヨンを集
め、濃縮すると、７−［２−（５−アミノ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステ
ル（シン異性体）（2.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1770，1710，1670，
1600，1550cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：3.77（2H，ｑ，Ｊ＝17
Hz），3.97（3H，ｓ），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），5.65（1H，ｄ，
Ｊ＝17Hz），5.92（1H，dd，Ｊ＝５Hz），８Hz），
6.78（1H，dd，Ｊ＝11Hz，17Hz），6.97（1H，
ｓ），7.17−7.67（10H，ｍ），8.03（2H，ｓ），
9.77（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 次いで溶離する他の目的化合物を含むフラクシ
ヨンを集め、濃縮すると、７−［２−［５−｛Ｎ−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）アミノ｝−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２
−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエ
ステル（シン異性体）（2.0ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200，1780，1720，1680，
1640，1540cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：3.07（3H，ｓ），3.22
（3H，ｓ），3.68（2H，ｍ），4.00（3H，ｓ），
5.30（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.32（1H，ｄ，Ｊ＝
11Hz），5.67（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.95（1H，
dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.80（1H，dd，Ｊ＝11
Hz，17Hz），6.98（1H，ｓ），7.20−7.67（10H，
ｍ），8.65（1H，ｓ），9.83（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例 ２ ７−［２−（５−アミノ−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（2.4ｇ）をメ
チレンクロライド（15ml）およびアニソール
（1.8ｇ）にとかした溶液に、トリフルオロ酢酸
（4.9ｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌す
る。反応混合物にジイソプロピルエーテル（150
ml）を加え、沈殿を濾取し、酢酸エチルと水の混
合物にけんだくし、10％水酸化ナトリウム水溶液
でPH７に調整する。水層を分取し、酢酸エチルを
加えた後塩化ナトリウムを飽和させる。10％塩酸
でPH1.5に調整し、酢酸エチル層を分取し、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物をジエ
チルエーテルで洗浄すると、７−［２−（５−アミ
ノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビニ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（1.6ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1770，1660，1550cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：3.77（2H，ｑ，Ｊ＝17
Hz），4.00（3H，ｓ），5.23（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），5.37（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），5.62（1H，ｄ，
Ｊ＝17Hz），5.85（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），
7.00（1H，dd，Ｊ＝11Hz，17Hz），8.07（2H，
ｓ），9.78（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例 ３ ７−［２−（５−｛Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチレン）アミノ｝−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル］−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（3.3
ｇ）とトリフルオロ酢酸（5.93ｇ）をアニソール
（2.2ｇ）の存在下参考例２と同様に反応させて、
７−［２−［５−｛Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チレン）アミノ｝−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル］−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフエム−４−カルボン
酸（シン異性体）（2.2ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3200，1770，1700，1660，
1640，1530cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：3.08（3H，ｓ），3.23
（3H，ｓ），3.75（2H，ｑ，Ｊ＝17Hz），4.00
（3H，ｓ），5.23（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.37
（1H，ｄ，Ｊ＝11Hz），5.60（1H，ｄ，Ｊ＝17
Hz），5.85（1H，dd，Ｊ＝５Hz，８Hz），6.99
（1H，dd，Ｊ＝11Hz，10Hz），8.65（1H，ｓ），
9.78（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 参考例 ４ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル塩酸塩（48
ｇ）、メタノール（250ml）およびアニソール（70
ml）のけんだく液に、ｐ−トルエンスルホン酸
（85ｇ）を加え、混合物を50℃で２時間撹拌する。
反応混合物を10％炭酸水素ナトリウム水溶液
（600ml）および酢酸エチル（700ml）中に注入し、
20％炭酸ナトリウム水溶液でPH7.5に調整する。
水層を分取し、酢酸エチル（500ml）で洗浄し、
濃塩酸でPH2.5に調整し、氷冷下に１時間撹拌す
る。沈殿する結晶を濾取し、アセトンで洗浄する
と、mp200−230℃（分解）の７−アミノ−３−
ビニル−３−セフエム−４−カルボン酸（15.4
ｇ）得る。 IR（ヌジヨール）：1800，1605cm^-1 NMRδppm（D₂O＋NaHCO₃）：3.67（2H，ｓ），
4.8−5.8（5H，ｍ），6.88（1H，dd，Ｊ＝12Hz，
18Hz） 参考例 ５ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフエム−４−
カルボン酸（0.7ｇ）と２−（４−第３級ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−２−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（0.9ｇ）を参
考例１と同様に反応させて、７−［２−（４−第３
級ブトキシカルボニルアミノチアゾール−２−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ビ
ニル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（0.95ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3250，1785，1720，1690，
1600，1535cm^-1 NMRδppm（DMSO−d₆）：1.45（9H，ｓ），3.72
（2H，ｑ，Ｊ＝17Hz），3.95（3H，ｓ），5.18
（1H，ｄ，Ｊ＝5Hz），5.28（1H，ｄ，Ｊ＝
11Hz），5.52（1H，ｄ，Ｊ＝17Hz），5.82（1H，
dd，Ｊ＝5Hz，8Hz），5.90（1H，dd，Ｊ＝
11Hz，17Hz），7.28（1H，ｓ），9.71（1H，ｄ，
Ｊ＝8Hz），10.27（1H，ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 R¹−Ａ−R² ［式中、R¹は式【式】または 【式】 （式中、R_aはアミノ基、またはトリハロメチ
   ル基、R_bは保護されたアミノ基を意味する） で示される基、Ａはオキソ基または式 ＝Ｎ〜OR³ （式中、R³は低級アルキル基を意味する） で示される基で置換されたメチレン基、R²はカ
   ルボキシ基、または保護されたカルボキシ基を意
   味する］ で示される化合物およびその塩類。 ２ R¹が式 （式中、R_aは前と同じ意味） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ａが、式【式】（シン型） （式中、R³は前と同じ意味） である特許請求の範囲第２項記載の化合物。