JPH07138263A - ７−アシルアミノ−３−置換セファロスポラン酸誘導体 - Google Patents

７−アシルアミノ−３−置換セファロスポラン酸誘導体

Info

Publication number
JPH07138263A
JPH07138263A JP6133051A JP13305194A JPH07138263A JP H07138263 A JPH07138263 A JP H07138263A JP 6133051 A JP6133051 A JP 6133051A JP 13305194 A JP13305194 A JP 13305194A JP H07138263 A JPH07138263 A JP H07138263A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
reaction
acid
amino
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6133051A
Other languages
English (en)
Inventor
Takao Takatani
隆男 高谷
Hisashi Takasugi
寿 高杉
Takashi Masugi
峻 馬杉
Hideaki Yamanaka
秀昭 山中
Koji Kawabata
浩二 川端
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of JPH07138263A publication Critical patent/JPH07138263A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は一般式： 【化２】 で示される基（ここでＲ4 は低級アルキル、Ｒ5 はアミ
ノまたは保護されたアミノである）、Ｒ2 は低級アルコ
キシメチルなど、Ｒ3 はカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ、Ａはアミノなどの基よりなる群から選ばれた
置換基を有していてもよい低級アルキレンをそれぞれ意
味する］で示される化合物または医薬として許容される
その塩。 【効果】 抗菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、抗菌作用を有する新
規な７−アシルアミノ−３−置換セファロスポラン酸誘
導体に関するものであり医療の分野で利用される。
【０００２】
【従来の技術】セファロスポラン酸誘導体は知られてい
るが、この発明の下記一般式（Ｉ）で示される７−アシ
ルアミノ−３−置換セファロスポラン酸誘導体は知られ
ていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】抗菌作用を有し、医薬
として有用な化合物は知られているが、この発明はさら
に優れた医薬品の開発を意図してなされたものである。
【０００４】
【発明の構成】この発明は、抗菌作用を有する、下記一
般式（Ｉ）で示される新規な７−アシルアミノ−３−置
換セファロスポラン酸誘導体または医薬として許容され
るその塩およびそれらの製造法に関する。
【化３】 ［式中、Ｒ1 は一般式：
【化４】 で示される基（ここでＲ4 は低級アルキル、Ｒ5 はアミ
ノまたは保護されたアミノである）、Ｒ2 は低級アルコ
キシメチル、低級アルキルチオメチルまたは低級アルケ
ニルチオメチル、Ｒ3 はカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ、Ａはアミノ、保護されたアミノ、ヒドロキ
シ、オキソおよび式：＝Ｎ〜ＯＲ6 の基よりなる群から
選ばれた置換基を有していてもよい低級アルキレン（こ
こで、Ｒ6 は水素、低級アルケニル、低級アルキニル、
低級アルキルまたはカルボキシ、保護されたカルボキ
シ、アミノ、保護されたアミノおよび複素環式基から選
ばれた１または２以上の置換基で置換された低級アルキ
ルである）をそれぞれ意味し、但し、Ｒ2 が低級アルコ
キシメチルであるとき、Ｒ6 は低級アルキルでない］目
的化合物（Ｉ）ならびに後述の方法１および７における
対応する出発化合物(ＩＩ)〜(ＩＶ)において、これらの
分子中の不斉炭素原子および二重結合のために光学およ
び幾何異性体のような１種またはそれ以上の立体異性体
対が存在しうるが、このような異性体はこの発明の範囲
内に包含される。目的化合物および出発化合物における
幾何異性体に関しては、たとえばＡが式：＝Ｃ＝Ｎ〜Ｏ
Ｒ6 の基を意味する目的化合物は、シン異性体、アンチ
異性体およびこれらの混合物を含み、シン異性体は、
式：
【化５】 （式中、Ｒ1とＲ6はそれぞれ上記定義のとおり）で表わ
される部分構造を有する幾何異性体を意味し、アンチ異
性体は式：
【化６】 （式中、Ｒ1 とＲ6 はそれぞれ上記定義のとおり）で表
わされる部分構造を有する幾何異性体を意味する。
【０００５】他の目的化合物および出発化合物について
も、シン異性体およびアンチ異性体とは化合物（Ｉ）に
対して例示したのと同様の幾何異性体を意味する。好適
な医薬として許容される目的化合物（Ｉ）の塩は、塩基
との塩および酸付加塩を包含しうる慣用の無毒な塩であ
り、具体的には、無機塩基との塩、たとえば、アルカリ
金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカ
リ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば、有
機アミン塩（例、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピ
コリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ′−ジベンジル
エチレンジアミン塩など）など；無機酸付加塩（例、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩など）；有機カ
ルボン酸またはスルホン酸付加塩（例、ぎ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩など）；塩基性もしくは酸性アミノ酸と
の塩（例、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミ
ン酸塩など）；分子間もしくは分子内第四級塩などが挙
げられる。上記の分子間第四級塩は、化合物(Ｉ)のＲ6
における複素環式基が窒素原子を含有するもの（例、ピ
リジルなど）である場合に形成することができ、好適な
分子間第四級塩には１−低級アルキルピリジニウム低級
アルキルサルフェート（例、１−メチルピリジニウムメ
チルサルフェート、１−エチルピリジニウムエチルサル
フェートなど）、１−低級アルキルピリジニウムハライ
ド（例、１−メチルピリジニウムヨーダイドなど）など
がある。上記の分子内塩は、化合物（Ｉ）のＲ6におけ
る複素環式基が窒素原子を含有し（例、ピリジルな
ど）、しかもＲ3 がカルボキシである場合に形成するこ
とができる。好適な分子内塩には、１−低級アルキルピ
リジニウムカルボキシレート（例、１−メチルピリジニ
ウムカルボキシレート、１−エチルピリジニウムカルボ
キシレート、１−プロピルピリジニウムカルボキシレー
ト、１−イソプロピルピリジニウムカルボキシレート、
１−ブチルピリジニウムカルボキシレートなど）などが
ある。この発明によれば、目的化合物（Ｉ）と医薬とし
て許容されるその塩は、下記の反応図式により示される
方法によって製造することができる。
【０００６】(1) 方法１：
【化７】 (2) 方法２：
【化８】
【０００７】(3) 方法３：
【化９】 (4) 方法４：
【化１０】
【０００８】(5) 方法５：
【化１１】 (6) 方法６：
【化１２】
【０００９】(7) 方法７：
【化１３】 (8) 方法８：
【化１４】
【００１０】(9) 方法９：
【化１５】 (10) 方法10：
【化１６】
【００１１】(11) 方法11：
【化１７】 (12) 方法12：
【化１８】
【００１２】(13) 方法13：
【化１９】 上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 およびＡはそれぞれ
上記定義のとおりであり、Ｒ1 aは一般式：
【化２０】 (式中、Ｒ8 は保護されたアミノ)で示される基、Ｒ1 bは
一般式：
【００１３】
【化２１】 で示される基、Ｒ3 aは保護されたカルボキシ、Ｒ3 bは保
護されたアミノと保護されたカルボキシとで置換された
低級アルコキシカルボニル、Ｒ3 cはアミノとカルボキシ
とで置換された低級アルコキシカルボニル、Ｒ7 は低級
アルキル、Ａ1 は保護されたアミノを有する低級アルキ
レン、Ａ2 はアミノを有する低級アルキレン、Ａ3 はオ
キソを有する低級アルキレン、Ａ4 はヒドロキシ基を有
する低級アルキレン、Ａ5 は式：＝Ｎ〜ＯＲ6 （式中、
Ｒ6 は上記定義のとおり）の基を有していてもよい低級
アルキレン、Ａ6 は式：＝Ｎ〜ＯＲ6 a（式中、Ｒ6 aは保
護されたカルボキシで置換された低級アルキル）の基を
有する低級アルキレン、Ａ7 は式：＝Ｎ〜ＯＲ6 b（式
中、Ｒ6 bはカルボキシで置換された低級アルキル）の基
を有する低級アルキレン、Ａ8 は式：＝Ｎ〜ＯＲ6 c（式
中、Ｒ6 cは保護されたアミノと保護されたカルボキシと
で置換された低級アルコキシカルボニル（低級）アルキ
ル、または保護されたアミノと保護されたカルボキシと
で置換された低級アルキル）の基を有する低級アルキレ
ン、Ａ9 は式：＝Ｎ〜ＯＲ6 d（式中、Ｒ6 dはアミノとカ
ルボキシとで置換された低級アルコキシカルボニル（低
級）アルキル、またはアミノとカルボキシとで置換され
た低級アルキル）の基を有する低級アルキレン、
【００１４】Ａ10は式：＝Ｎ〜ＯＲ6 e（式中、Ｒ6 eは
式：
【化２２】 で示される基で置換された低級アルキル）の基を有する
低級アルキレン、Ａ11は式：＝Ｎ〜ＯＲ6 f（式中、Ｒ6 f
は式：
【化２３】 で示される基で置換された低級アルキルであって、Ｒ7
は上記定義のとおり）の基を有する低級アルキレン、Ａ
12は、式：＝Ｎ〜ＯＲ6 g（式中、Ｒ6 gは式：
【化２４】 で示されるカチオンで置換された低級アルキルであっ
て、Ｒ7 は上記定義のとおり）の基を有する低級アルキ
レン、Ｘ1 はハロゲンをそれぞれ意味する。方法１およ
び７で使用する出発化合物（ＩＩ）（ＩＩＩ）および
（ＩＶ）の一部は新規であり、下記一般式で表わすこと
ができる。
【化２５】 上記式中、ＲA はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒ
b’は低級アルケニル、Ｘは−Ｓ−または−ＳＯ−を意
味し、Ｒ3 は前記定義のとおりである。上記一般式の出
発化合物の塩も本発明に包含され、好適な塩は目的化合
物（Ｉ）に対して例示したものと同様である。上記一般
式の出発化合物およびその他の出発化合物は、たとえ
ば、下記の反応図式の方法により既知化合物から製造す
ることができ、他の出発化合物もこれと同様の方法によ
り、或いは常法により製造することができる。
【００１５】(Ａ) 方法Ａ：出発化合物（ＩＩ）の一部
の製造
【化２６】 (Ｂ)方法Ｂ：出発化合物（ＩＩＩ）の一部の製造
【化２７】
【００１６】(Ｃ)方法Ｃ：出発化合物（ＩＶ）の一部の
製造
【化２８】 (Ｄ)方法Ｄ：化合物（ＩＩ）の一部の製造
【化２９】 (Ｅ)方法Ｅ：方法１における化合物（ＩＩＩ）の一部の
製造
【化３０】
【００１７】(Ｆ)方法Ｆ：方法Ｂ−１で用いる試剤の一
部の製造
【化３１】 上記式中、Ｒ1 a、Ｒ1 b、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ3 b、Ｒ6 、
Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 、Ａ5 およびＸ1 はそれぞれ上記定義
のとおりであり、Ｒa は保護されたアミノ、Ｒb は低級
アルキルまたは低級アルケニル、Ｒc は保護されたカル
ボキシまたはカルボキシ、Ｒd はトリハロメチル、Ｙ
は、一般式：ＨＳ−Ｒb （式中、Ｒb は上記定義のとお
り）で示される化合物の残基(−SRb)により置換されう
る慣用の基、Ａ13は式：＝Ｎ〜ＯＲ6 （式中、Ｒ6 は上
記定義のとおり）の基を有する低級アルキレン、Ｒ6 hは
保護されたカルボキシで置換された低級アルキル、保護
されたアミノと保護されたカルボキシとで置換された低
級アルコキシカルボニル（低級）アルキル、または保護
されたアミノと保護されたカルボキシとで置換された低
級アルキル、をそれぞれ意味する。この明細書の上記お
よび下記の記載において言及される、この発明の範囲内
に包含される各種用語の定義とその適当な例について次
に詳細に説明する。この明細書において「低級」とは、
特に指定のない限り、炭素数１〜６の基を意味するもの
である。適当な「低級アルキル」基としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
などの直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、
好ましいのはＣ1 〜Ｃ3 アルキルである。
【００１８】適当な「低級アルケニル」基としては、ビ
ニル、１−プロペニル、アリル、１−（もしくは２−も
しくは３−）ブテニル、１−（もしくは２−もしくは３
−もしくは４−）ペンテニル、１−（もしくは２−もし
くは３−もしくは４−もしくは５−）ヘキセニル、２−
メチル−２−プロペニルなどの直鎖状または分岐鎖状の
アルケニル基が挙げられ、好ましいのはＣ2 〜Ｃ5 アル
ケニルである。適当な「低級アルキニル」基としては、
プロパルギル、２−（もしくは３−）ブチニル、２−
（もしく３−もしくは４−）ペンチニル、２−（もしく
は３−もしくは４−もしくは５−）ヘキシニルなどの直
鎖状または分岐鎖状のアルキニル基が挙げられ、好まし
いのはＣ2 〜Ｃ5 アルキニルである。適当な「低級アル
コキシメチル」基としては、メトキシメチル、エトキシ
メチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ペ
ンチルオキシメチル、ヘキシルオキシメチルなどの直鎖
状または分岐鎖状の低級アルコキシ置換メチル基が挙げ
られ、好ましいのはＣ1 〜Ｃ3 アルコキシ置換メチルで
ある。適当な「低級アルキルチオメチル」基としては、
メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメ
チル、イソブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘ
キシルチオメチルなどの直鎖状または分岐鎖状の低級ア
ルキルチオ置換メチル基が挙げられ、好ましいのはＣ1
〜Ｃ3 アルキルチオ置換メチルである。適当な「低級ア
ルケニルチオメチル」基としては、ビニルチオメチル、
１−プロペニルチオメチル、アリルチオメチル、２−メ
チル−２−プロペニルチオメチル、１−（もしくは２−
もしくは３−）ブテニルチオメチル、１−（もしくは２
−もしくは３−もしくは４−）ペンテニルチオメチル、
１−（もしくは２−もしくは３−もしくは４−）ヘキセ
ニルチオメチルなどの直鎖状または分岐鎖状の低級アル
ケニルチオ置換メチル基が挙げられ、好ましいのはＣ2
〜Ｃ5 アルケニルチオメチルである。適当な「保護され
たアミノ基」としては、ペニシリンおよびセフアロスポ
リン系化合物で用いられる慣用のアミノ保護基、たとえ
ば後述するアシル、モノ−（もしくはジもしくはトリ）
フエニル（低級）アルキル（例、ベンジル、ベンズヒド
リル、トリチルなど）、低級アルコキシカルボニル（低
級）アルキリデンもしくはそのエナミン型互変異性体
（例、１−メトキシカルボニル−１−プロペン−２−イ
ルなど）、ジ（低級）アルキルアミノメチレン（例、ジ
メチルアミノメチレンなど）などで置換されたアミノ基
が挙げられる。適当な「アシル」には脂肪族アシル、芳
香族アシル、複素環アシルならびに芳香族基もしくは複
素環式基で置換された脂肪族アシルがある。脂肪族アシ
ルとしては、低級アルカノイル（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、
低級アルカンスルホニル（例、メシル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニルなど）、低級アルコキシカルボ
ニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブ
トキシカルボニルなど）、低級アルケノイル（例、アク
リロイル、メタクリロイル、クロトノイルなど）、（Ｃ
3 〜Ｃ7 ）シクロアルカンカルボニル（例、シクロヘキ
サンカルボニルなど）、アミジノなどの飽和または不飽
和、非環式または環式の基が挙げられる。芳香族アシル
としては、アロイル（例、ベンゾイル、トルオイル、キ
シロイルなど）、アレーンスルホニル（例、ベンゼンス
ルホニル、トシルなど）などが挙げられる。
【００１９】複素環アシルとしては、複素環カルボニル
（例、フロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチ
ノイル、チアゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボ
ニル、テトラゾリルカルボニルなど）などが挙げられ
る。芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フエ
ニル（低級）アルカノイル（例、フエニルアセチル、フ
エニルプロピオニル、フエニルヘキサノイルなど）、フ
エニル（低級）アルコキシカルボニル（例、ベンジルオ
キシカルボニル、フエネチルオキシカルボニルなど）、
フエノキシ（低級）アルカノイル（例、フエノキシアセ
チル、フエノキシプロピオニルなど）などが挙げられ
る。複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、チ
エニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチ
ル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チア
ジアゾリルアセチル、チエニルプロピオニル、チアジア
ゾリルプロピオニルなどが挙げられる。これらのアシル
基はさらに１または２以上の適当な置換基、たとえば低
級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、ハロゲン
（例、塩素、臭素、ヨウ素、フツ素）、低級アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシな
ど）、低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ペ
ンチルチオ、ヘキシルチオなど）、ニトロなど、で置換
されていてもよい。このような置換基を有するアシルの
好ましい例は、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ
（低級）アルカノイル（例、クロロアセチル、ブロモア
セチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチルな
ど）、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）ア
ルコキシカルボニル（例、クロロメトキシカルボニル、
ジクロロメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエ
トキシカルボニル）、ニトロ（もしくはハロもしくは低
級アルコキシ）フエニル（低級）アルコキシカルボニル
（例、ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロベンジ
ルオキシカルボニル、メトキシベンジルオキシカルボニ
ルなど）などである。適当な「保護されたカルボキシ
基」には、ペニシリンおよびセフアロスポリン系化合物
の３位もしくは４位に慣用されているエステル化された
カルボキシ基がある。
【００２０】「エステル化されたカルボキシ基」におけ
る適当な「エステル部分」としては、低級アルキルエス
テル（例、メチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イ
ソブチルエステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエ
ステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステルな
ど）、低級アルケニルエステル（例、ビニルエステル、
アリルエステルなど）、低級アルキニルエステル（例、
エチニルエステル、プロピニルエステルなど）、低級ア
ルコキシ（低級）アルキルエステル（例、メトキシメチ
ルエステル、エトキシメチルエステル、イソプロポキシ
メチルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エ
トキシエチルエステルなど）、低級アルキルチオ（低
級）アルキルエステル（例、メチルチオメチルエステ
ル、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエス
テル、イソプロピルチオメチルエステルなど）、アミノ
およびカルボキシ置換低級アルキルエステル（例、２−
アミノ−２−カルボキシエチルエステル、３−アミノ−
３−カルボキシプロピルエステルなど）、保護されたア
ミノと保護されたカルボキシとで置換された低級アルキ
ルエステル、たとえば、低級アルコキシカルボニルアミ
ノおよびモノ（もしくはジもしくはトリ）フエニル（低
級）アルコキシカルボニル置換低級アルキルエステル
（例、２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−ベン
ズヒドリルオキシカルボニルエチルエステル、３−第３
級ブトキシカルボニルアミノ−３−ベンズヒドリルオキ
シカルボニルプロピルエステルなど）、モノ（もしくは
ジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（例、
２−ヨードエチルエステル、２,２,２−トリクロロエチ
ルエステルなど）、低級アルカノイルオキシ（低級）ア
ルキルエステル（例、アセトキシメチルエステル、プロ
ピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、イソブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエス
テル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−アセト
キシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエ
ステル、１−アセトキシプロピルエステルなど）、低級
アルカンスルホニル（低級）アルキルエステル（例、メ
シルメチルエステル、２−メシルエチルエステルな
ど）、１または２以上の適当な置換基を有していてもよ
いモノ（もしくはジもしくはトリ）フエニル（低級）ア
ルキルエステル（例、ベンジルエステル、４−メトキシ
ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フエ
ネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエ
ステル、ビス（メトキシフエニル）メチルエステル、
３,４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３,５−ジ−第３級ブチルベンジルエステルなど）、
１または２以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
ールエステル（例、フエニルエステル、トリルエステ
ル、第３級ブチルフエニルエステル、キシリルエステ
ル、メシチルエステル、クメニルエステル、サリチルエ
ステルなど）、複素環エステル（例、フタリジルエステ
ルなど）などが挙げられる。
【００２１】適当な「低級アルキレン」基としては、メ
チレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラ
メチレン、ヘキサメチレンなどの直鎖状または分岐鎖状
のものが挙げられ、好ましいのはＣ1 〜Ｃ2 アルキレン
であり、最も好ましいのはメチレンである。適当な「複
素環式基」には、酸素、硫黄、窒素原子などの少なくと
も１個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の、単
環式または多環式の複素環式基が含まれる。特に好まし
い複素環式基としては、１〜４個の窒素原子を含有する
不飽和３〜８員環（より好ましくは５または６員環）単
環複素環式基、たとえば、ピロリル、ピロリニル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ−オキシ
ド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル、トリアゾリル（例、４Ｈ−１,２,４−トリ
アゾリル、１Ｈ−１,２,３−トリアゾリル、２Ｈ−１,
２,３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例、１Ｈ
−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；１〜
４個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環（より好まし
くは５または６員環）単環複素環式基、たとえば、ピロ
リジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニ
ルなど；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素
環式基、たとえば、インドリル、イソインドリル、イン
ドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノ
リル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；１〜２
個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３
〜８員環（より好ましくは５または６員環）単環複素環
式基、たとえば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オ
キサジアゾリル（例、１,２,４−オキサジアゾリル、
１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾ
リルなど）など；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素
原子を含有する飽和３〜８員環（より好ましくは５また
は６員環）単環複素環式基、たとえばモルホリニル、シ
ドノニルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原
子を含有する不飽和縮合複素環式基、たとえばベンズオ
キサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；１〜２個の
硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８
員環（より好ましくは５または６員環）単環複素環式
基、たとえば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジア
ゾリル（例、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チ
アジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,５−
チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジニルなど；１〜
２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有する飽和３
〜８員環（より好ましくは５または６員環）単環複素環
式基、たとえばチアゾリジニルなど；１〜２個の硫黄原
子を含有する不飽和３〜８員環（より好ましくは５また
は６員環）単環複素環式基、たとえばチエニル、ジヒド
ロジチイニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒
素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、たとえば、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；酸素原子
１個を含有する不飽和３〜８員環（より好ましくは５ま
たは６員環）単環複素環式基、たとえばフリルなど；１
個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３
〜８員環（より好ましくは５または６員環）単環複素環
式基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；１〜２個
の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環式基、たとえば
ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；１個の酸素原
子と１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合複素環式
基、たとえばベンゾオキサチイニルなど、その他が挙げ
られる。
【００２２】上記のような複素環式基は、場合によっ
て、１〜10個の同一または異別の適当な置換基で置換さ
れていてもよく、このような置換基の例としては、低級
アルキル(例、メチル、エチルなど)、低級アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、低級ア
ルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオなど）、低級
アルキルアミノ（例、メチルアミノなど）、シクロ（低
級）アルキル（例、シクロペンチル、シクロヘキシルな
ど）、シクロ（低級）アルケニル（例、シクロヘキセニ
ル、シクロヘキサジエニルなど）、ヒドロキシ、ハロゲ
ン（例、塩素、臭素など）、アミノ、前述したような保
護されたアミノ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、前述し
たような保護されたカルボキシ、スルホ、スルフアモイ
ル、イミノ、オキソ、アミノ（低級）アルキル（例、ア
ミノメチル、アミノエチルなど）等が挙げられる。適当
な「低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル」基と
しては、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボ
ニルメチル、１−または２−エトキシカルボニルエチル
などが挙げられる。適当な「低級アルコキシカルボニ
ル」部分としては、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニルなどが挙げられる。適当な「ハロゲン」には、
クロロ、ブロモ、ヨードなどが含まれる。「式：ＨＳ−
Ｒbで示される化合物の残基（−ＳＲb）により置換され
うる慣用の基」の適当な例としては、上に例示したハロ
ゲンが挙げられる。適当な「トリハロメチル」には、ト
リクロロメチルなどがある。目的化合物（Ｉ）の”Ｒ1
−Ａ−”、”Ｒ2”および”Ｒ3 ”の特に好ましい例は
次のように表わすことができる。”Ｒ1 −Ａ−”は下記
〜の一般式により表わされうる。
【００２３】
【化３２】 式中、Ｒ1 は式：
【化３３】 （より好ましくは
【化３４】 で示される基であって、ここでＲ5 はアミノまたはアシ
ルアミノ［より好ましくは低級アルカンアミド（例、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど）ま
たはモノもしくはジもしくはトリハロ（低級）アルカン
アミド（例、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミ
ド、トリフルオロアセトアミドなど）］、Ｒ6 は低級ア
ルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）；カルボキシ
（低級）アルキル（例、カルボキシメチル、１−もしく
は２−カルボキシエチル、１−もしくは２−もしくは３
−カルボキシプロピルなど）；またはエステル化された
カルボキシ（低級）アルキル［より好ましくは低級アル
コキシカルボニル（低級）アルキル（例、メトキシカル
ボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、第３級ブト
キシカルボニルメチル、第３級ブトキシカルボニルエチ
ルなど）またはモノもしくはジもしくはトリフエニル
（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル（例、
ベンジルオキシカルボニルメチル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニルメチル、ベンズヒドリルオキシカルボニル
エチルなど）］、或いは、
【００２４】 Ｒ1−Ａ−、式中 Ｒ1 は式：
【化３５】 （より好ましくは
【化３６】 で示される基であって、ここでＲ5 はアミノまたはアシ
ルアミノ［より好ましくは低級アルカンアミド（例、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドな
ど）］、Ａはメチレン、アミノメチレン、アシルアミノ
メチレン［より好ましくは低級アルコキシカルボニルア
ミノメチレン（例、メトキシカルボニルアミノメチレ
ン、エトキシカルボニルアミノメチレン、第３級ブトキ
シカルボニルアミノメチレンなど）］、ヒドロキシメチ
レンまたはカルボニル、或いは Ｒ1−Ａ−、式中 Ｒ1 は式：
【化３７】 （より好ましくは
【化３８】 ）で示される基であって、ここでＲ4 は低級アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ペンチルなど）Ａはアミノメチレンまたはアシルア
ミノメチレン［より好ましくは低級アルコキシカルボニ
ルアミノメチレン（例、メトキシカルボニルアミノメチ
レン、エトキシカルボニルアミノメチレン、第３級ブト
キシカルボニルアミノメチレンなど）］”Ｒ2 ”の例と
しては、低級アルコキシメチル（例、メトキシメチル、
エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメ
チルなど）、低級アルキルチオメチル（例、メチルチオ
メチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソ
プロピルチオメチルなど）、または低級アルケニルチオ
メチル（例、ビニルチオメチル、アリルチオメチル、ブ
テニルチオメチルなど）がある。”Ｒ3 ”の例として
は、カルボキシまたはエステル化されたカルボキシ［よ
り好ましくは低級アルコキシカルボニル（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、第３級ブトキシカル
ボニルなど）またはモノもしくはジもしくはトリフエニ
ル（低級）アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシ
カルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、フエネ
チルオキシカルボニルなど）］がある。この発明の目的
化合物（Ｉ）の製造方法１〜13について次に詳述する。
【００２５】(1)方法１：化合物（Ｉ）またはその塩
は、化合物（ＩＩ）もしくはアミノ基における反応性誘
導体またはこれらの塩に、化合物（ＩＩＩ）もしくはカ
ルボキシ基における反応性誘導体またはこれらの塩を作
用させることにより製造できる。出発化合物（ＩＩ）お
よび（ＩＩＩ）の適当な塩としては化合物（Ｉ）に対し
て例示したのと同じものが挙げられる。化合物（ＩＩ）
のアミノ基における反応性誘導体の適当な例としては、
たとえば、化合物（ＩＩ）とシリル化合物［例、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリル
アセトアミドなど］との反応により形成されたシリル誘
導体；イソシアネート；イソチオシアネート；アミノ基
とカルボニル化合物［たとえば、アルデヒド化合物
（例、アセトアルデヒド、イソペントアルデヒド、ベン
ズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フエニルアセトア
ルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベ
ンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロ
キシナフトアルデヒド、フルフラール、チオフエンカル
ボアルデヒドなど）またはケトン化合物（例、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ア
セチルアセトン、アセト酢酸エチルなど）］との反応に
より形成されるシッフ塩基またはそのエナミン型互変異
性体などの慣用のものが挙げられる。化合物（ＩＩＩ）
の適当な反応性誘導体には、たとえば酸ハライド、酸無
水物、活性アミド、活性エステルなどが含まれ、好まし
い例としては、酸塩化物および酸臭化物；置換りん酸
（例、ジアルキルりん酸、フエニルりん酸、ジフエニル
りん酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化りん酸など）、
ジアルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、炭酸ア
ルキル（例、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸プロピルな
ど）、脂肪族カルボン酸（例、ピバル酸、ペンタン酸、
イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸な
ど）、芳香族カルボン酸（例、安息香酸など）などの酸
との混合酸無水物；対称酸無水物；イミノ基を含む複素
環化合物（例、イミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾールもしくはテトラゾー
ル）との活性酸アミド；活性エステル（例、ｐ−ニトロ
フエニルエステル、２,４−ジニトロフエニルエステ
ル、トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロフエニ
ルエステル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾフ
エニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフ
エニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カル
ボキシメチルチオエステル、ピリジルエステル、ピペリ
ジニルエステル、８−キノリルチオエステル、または
Ｎ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ
−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾ
トリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステ
ル）などが挙げられる。
【００２６】また、Ａがアミノメチレンである化合物
（ＩＩＩ）の反応性誘導体として、下記一般式の化合物
も使用できる。
【化３９】 （式中、Ｒ1 は上記定義のとおり）適当な反応性誘導体
は、上記の中から、実際に使用する化合物（ＩＩ）およ
び（ＩＩＩ）の種類に応じて任意に選択できる。この反
応は、有機または無機塩基［たとえばアルカリ金属
（例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカ
リ土類金属（例、カルシウムなど）、アルカリ金属水素
化物（例、水素化ナトリウムなど）、アルカリ土類金属
水素化物（例、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属
水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属ア
ルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム第３級ブトキシドなど）、トリアル
キルアミン（例、トリエチルアミンなど）、ピリジン化
合物（例、ピリジン、ルチジン、ピコリンなど）、キノ
リンなど］の存在下で行なうことができる。この反応に
遊離酸またはその塩の形態で化合物（ＩＩＩ）を使用す
る場合には、反応を縮合剤の存在下に行なうのが好まし
い。縮合剤としては、カルボジイミド化合物［例、Ｎ,
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ,Ｎ′−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等］、ケテンイミン化合物［例、Ｎ,Ｎ′−
カルボニルビス（２−メチルイミダゾール）、ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフエニル
ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミンなど］、オレフィン
系またはアセチレン系エーテル化合物（例、エトキシア
セチレン、β−クロロビニルエチルエーテルなど）、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール誘導体のスルホン酸エ
ステル［例、１−（４−クロロベンゼンスルホニルオキ
シ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールなど］、
トリアルキルホスフアイトもしくはトリフエニルホスフ
インと四塩化炭素、ジスルフィドもしくはジアゼンジカ
ルボキシレート（例、ジアゼンジカルボン酸ジエチルな
ど）との混合物、りん化合物（例、ポリりん酸エチル、
ポリりん酸イソプロピル、塩化ホスホリル、三塩化りん
など）、塩化チオニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベ
ンズイソオキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フエニル
イソオキサゾリウム−３−スルホネート、いわゆるビル
スマイヤー試薬と呼ばれる試薬（ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルホルムアミドなどのアミド化合物と塩化
チオニル、塩化ホスホリル、ホスゲンなどのハロゲン化
合物との反応によって形成される）が挙げられる。この
反応は、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルアミ
ドなどの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒または溶
媒混合物中で一般に実施される。これらの溶媒のうち、
親水性溶媒は水と混合して使用してもよい。反応温度は
特に制限されないが、一般に反応は冷却下ないし加温下
に実施される。
【００２７】(2)方法２：化合物（Ｉ−b）またはその塩
は、化合物（Ｉ−a）またはその塩をＡ1 中のアミノ保
護基の脱離反応に付すことにより製造できる。この脱離
反応に適した方法としては、加水分解、還元などの慣用
法が挙げられる。 (ｉ) 加水分解 加水分解は酸の存在下で行なうのが好ましい。適当な酸
としては、無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硫酸な
ど）、有機酸（例、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プ
ロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸など）、酸性イオン交換樹脂などが挙げられる。こ
の反応でトリフルオロ酢酸を使用する場合、反応をカチ
オン捕捉剤（例、アニソールなど）の存在下に行うのが
好ましい。この加水分解に適した酸は、脱離させる保護
基の種類に応じて選択することができる。たとえば、こ
の加水分解法は、好ましくは置換もしくは非置換低級ア
ルコキシカルボニルまたは置換もしくは非置換低級アル
カノイルのようなアミノ保護基の脱離に適用できる。加
水分解は通常水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジオキサンまたはこれらの混合物のような反応に悪
影響を及ぼさない慣用溶媒中で行なわれ、また上記の酸
が液体である場合には溶媒としても使用できる。この加
水分解の反応温度は特に制限されないが、反応は通常は
冷却下ないし若干の加温下において行なわれる。 (ｉｉ) 還元 還元は化学的還元と接触還元を含む常法により行なわれ
る。化学還元に用いられる適当な還元剤は、金属（例、
スズ、亜鉛、鉄など）または金属化合物（例、塩化クロ
ム、酢酸クロムなど）と有機または無機酸（例、ぎ酸、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せによる
ものが挙げられる。接触還元に使用される適当な触媒
は、白金触媒（例、白金板、スポンジ白金、白金黒、コ
ロイド白金、酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒
（例、スポンジパラジウム、パラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム炭素、コロイドパラジウム、パラジウ
ム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バリウムなど）、ニッ
ケル触媒（例、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニ
ッケルなど）、コバルト触媒（例、還元コバルト、ラネ
ーコバルトなど）、鉄触媒（例、還元鉄、ラネー鉄な
ど）、銅触媒（例、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅な
ど）その他の慣用のものである。還元法は、脱離すべき
保護基の種類に応じて選択でき、たとえば、化学還元は
ハロ（低級）アルコキシカルボニルなどのＡ1 のアミノ
保護基の脱離に、また接触還元は置換もしくは非置換ア
ル（低級）アルコキシカルボニルなどのＡ1 アミノ保護
基の脱離に好ましくは適用できる。還元は、通常、水、
メタノール、エタノール、プロパノール、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミドまたはこれらの混合物のような反応に
悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。さら
に、化学還元で用いる上記の酸が液体である場合には、
それも溶媒として使用できる。また、接触還元に使用す
る適当な溶媒は上記の溶媒のほかに、ジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの他の慣用の
溶媒、またはこれらの混合物でもよい。この還元の反応
温度は特に制限されないが、反応は通常は冷却ないし加
温下に行なわれる。この発明は、この反応中に、Ｒ1 中
の保護されたアミノ基および／またはＲ3の保護された
カルボキシ基がそれぞれ遊離アミノ基および／または遊
離カルボキシ基に変換される場合もその範囲内に包含す
る。
【００２８】(3)方法３：化合物（Ｉ−d）またはその塩
は、化合物（Ｉ−c）またはその塩をＲ1 a中のアミノ保
護基の脱離反応に付すことにより製造できる。この反応
は加水分解、還元などの常法により行なわれる。加水分
解と還元の方法、反応条件（例、反応温度、溶媒など）
は、方法２で述べた化合物（Ｉ−a）のアミノ保護基の
脱離反応に対する説明と実質的に同様であるので、その
説明を援用する。この発明は、この反応中にＡにおける
保護されたアミノ基および／またはＲおよびＡの保護さ
れたカルボキシ基がそれぞれ遊離アミノ基および／また
は遊離カルボキシ基に変換される場合もその範囲内に包
含する。 (4)方法４：化合物（Ｉ−f）またはその塩は、化合物
（Ｉ−e）またはその塩をＲ3 aのカルボキシ保護基の脱
離反応に付することにより製造できる。この反応は加水
分解、還元などの常法により実施できる。加水分解と還
元の方法、および反応条件（例、反応温度、溶媒など）
は、方法２で述べた化合物(Ｉ-a)のアミノ保護基の脱離
反応に対する説明と実質的に同様であるので、その説明
を援用する。この発明はその範囲内に、Ｒ1 およびＡに
おける保護されたアミノ基および／またはＡにおける保
護されたカルボキシ基がこの反応中にそれぞれ遊離アミ
ノ基および／または遊離カルボキシ基に変換される場合
も包含する。
【００２９】(5)方法５：化合物（Ｉ−e）またはその塩
は、化合物（Ｉ−f）またはその塩にカルボキシ保護基
を導入することにより製造できる。この反応に使用され
るカルボキシ保護基の導入剤としては、アルコールまた
はその反応性均等物（例、ハロゲン化剤、スルホン酸エ
ステル、硫酸エステル、ジアゾ化合物など）その他の慣
用のエステル化剤がある。この反応は塩基の存在下でも
実施でき、その適当な例は方法１の説明で例示したもの
と同様である。反応は金属ヨウ化物（例、ヨウ化ナトリ
ウムなど）の存在下で実施するのが好ましい。この反応
は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、メタノール、エタノールなど、または
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で通常は行なわれる。反応温度は特に制限され
ないが、反応は通常は冷却ないしやや加温下に行なわれ
る。カルボキシ保護基の導入剤としてアルコールを使用
する場合、反応は方法１で例示したような縮合剤の存在
下で行なうことができる。 (6)方法６：化合物（Ｉ−h）またはその塩は、化合物
（Ｉ−g）またはその塩を還元することによって製造で
きる。還元は還元剤を用いる還元、接触還元などの常法
により実施できる。適当な還元剤としては、カルボニル
基からヒドロキシメチル基への転化に繁用されるもの、
たとえば、水素化ホウ素金属（例、水素化ほう素ナトリ
ウム、水素化ほう素カリウム、水素化シアノホウ素ナト
リウムなどの水素化ほう素アルカリ金属）、水素化リチ
ウムアルミニウムなど、ジボランその他が挙げられる。
接触還元に使用される触媒としては方法２の接触還元に
対して例示したものと同様のものが挙げられる。この反
応は一般に、水、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなど、またはこれらの混合物のよ
うな、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわ
れる。反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却
ないし加温下に実施される。
【００３０】(7)方法７：化合物（Ｉ−i）またはその塩
は、化合物（ＩＶ）またはその塩に化合物（Ｖ）を作用
させることにより製造できる。出発化合物（ＩＶ）の適
当な塩としては化合物（Ｉ）に対して述べたような塩基
との塩が含まれる。この反応は、通常、酢酸エチル、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、水など、またはこれらの混合物の
ような、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行な
われる。反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷
却ないし加温下に行なわれる。 (8)方法８：化合物（Ｉ−l）またはその塩は、化合物
（Ｉ−k）またはその塩をＡ6 中のカルボキシ保護基の
脱離反応に付することにより製造できる。この反応は、
加水分解、還元などの常法により行なわれる。加水分解
と還元の方法および反応条件（例、反応温度、溶媒な
ど）は方法２で述べた化合物（Ｉ−a）のアミノ保護基
の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるので、そ
の説明を援用する。この発明はその範囲内に、Ｒ1 中の
保護されたアミノ基および／またはＲ3 中の保護された
カルボキシ基が、この反応中に遊離アミノ基および／ま
たは遊離カルボキシ基にそれぞれ変換される場合も包含
する。 (9)方法９：化合物（Ｉ−n）またはその塩は、化合物
（Ｉ−m）またはその塩をＲ3 b中のアミノ保護基とカル
ボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造できる。
この反応は加水分解、還元などの常法により実施され
る。加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温
度、溶媒など）は、方法２で述べた化合物（Ｉ−a）の
アミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様で
あるので、その説明を援用する。 この反応において
は、アミノ保護基とカルボキシ保護基は同時にまたは別
に脱離させることができる。
【００３１】(10)方法10：化合物（Ｉ−p）またはその
塩は、化合物（Ｉ−o）またはその塩をＡ8 中のアミノ
保護基とカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造できる。この反応は加水分解、還元などの常法によ
り行なわれる。加水分解と還元の方法および反応条件
（例、反応温度、溶媒など）は、方法２で述べた化合物
（Ｉ−a）のアミノ保護基の脱離反応に対する説明と実
質的に同様であるので、その説明を援用する。この反応
では、アミノ保護基とカルボキシ保護基は同時または別
個に脱離させることができる。 (11)方法11：化合物（Ｉ−k）またはその塩は、化合物
（Ｉ−l）またはその塩にカルボキシ保護基を導入する
ことにより製造できる。この反応は、方法５で述べた化
合物（Ｉ−f）へのカルボキシ保護基の導入に対する方
法と実質的に同様の方法により行なわれ、したがって反
応条件（例、反応温度、溶媒など）もその説明を援用す
る。 (12)方法12：化合物（Ｉ−r）またはその塩は、化合物
（Ｉ−q）またはその塩に化合物（ＶＩＩ）を作用させ
ることにより製造できる。この反応は、通常、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、水など、またはこれらの混合
物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行
なわれる。反応温度は特に制限されないが、この反応は
一般に室温ないし加熱下に行なわれる。 (13)方法13：化合物（Ｉ−s）またはその塩は、化合物
（Ｉ−r）またはその塩に塩基を作用させることにより
製造できる。この方法で使用する適当な塩基としては、
方法１で例示したものが挙げられる。この反応は、水、
メタノール、エタノールなど、またはこれらの混合物の
ような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で一般に
行なわれる。反応温度は特に制限されないが、反応は通
常冷却ないし加温下に行なわれる。
【００３２】上に説明した方法１−13により得られた目
的化合物（Ｉ）の単離と精製は、常法、たとえば抽出、
沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラフなどにより実
施できる。出発化合物（ＩＩ−d）、（ＩＩ−g）、（Ｉ
ＩＩ−b）ないし（ＩＩＩ−e）、（ＩＩＩ−g）、（Ｉ
ＩＩ−l）、（ＩＶ）および（ＸＩＶ−c）の製造法Ａ〜
Ｆについて、次に詳述する。 方法Ａ−１：化合物（ＩＩ−b）またはその塩は、化合
物（ＩＩ−a）またその塩に、化合物（ＶＩＩＩ）また
はメルカプト基における反応性誘導体を作用させること
により製造できる。化合物（ＩＩ−a）および（ＩＩ−
b）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）に対して例示さ
れたような塩基との塩がそのまま挙げられる。化合物
（ＶＩＩＩ）の適当な「メルカプト基における反応性誘
導体」としては、化合物（Ｉ）に対して例示されたよう
な塩基との塩が挙げられる。この反応は好ましくは塩基
の存在下に行なわれ、その適当な例は、方法１の説明中
に述べたものと同じである。反応は通常は、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノー
ル、エタノール、クロロホルムなど、またはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。反応温度は特に制限されないが、この反応
は通常室温ないし加温下に行なわれる。 方法Ａ−２：化合物（ＩＩ−c）またはその塩は、化合
物（ＩＩ−b）またはその塩を還元することにより製造
できる。化合物（ＩＩ−c）の適当な塩としては、化合
物（Ｉ）に対して例示した塩基との塩がそのまま挙げら
れる。この反応で使用する還元剤としては、スルフィニ
ル基からチオ基への転化に繁用されるもの、たとえばハ
ロゲン化りん（例、三塩化りん、五塩化りんなど）、ハ
ロゲン化第一スズ（例、塩化第一スズなど）、ハロゲン
化けい素（例、四塩化けい素など）、過剰量のハロゲン
化低級アルカノイル（例、臭化アセチル、塩化アセチル
など）のような酸ハロゲン化物、アルカリ金属ハロゲン
化物（例、ヨウ化ナトリウムなど）とハロ（低級）アル
カン酸無水物（例、無水トリフルオロ酢酸など）のよう
な酸無水物との組合せなどが挙げられる。反応は通常、
低級アルケン（例、２−メチル−２−ブテンなど）、低
級アルキレンオキシド（例、エチレンオキシド、プロピ
レンオキシドなど）その他の酸捕捉剤の存在下に行なわ
れる。反応はまた、クロロホルム、塩化メチレン、テト
ラヒドロフラン、ベンゼンなど、またはこれらの混合物
のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で一般
に行なわれる。反応温度は特に制限されないが、反応は
通常、冷却ないし加温下に行なわれる。
【００３３】方法Ａ−３：化合物（ＩＩ−d）またはそ
の塩は、化合物（ＩＩ−c）またはその塩をＲa のアミ
ノ保護基の脱離反応に付すことにより製造できる。化合
物（ＩＩ−d）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）に対
して例示したものがそのまま挙げられる。この脱離反応
に適した方法としては、イミノハロゲン化とイミノエー
テル化からなり、場合によってその後に加水分解を行な
うという結合法などの慣用の方法が挙げられる。この方
法の第一および第二工程は無水溶媒中で行なうのが好ま
しい。第一工程（すなわち、イミノハロゲン化）に適し
た溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの非プロト
ン性溶媒であり、第二工程（すなわち、イミノエーテル
化）に適した溶媒は通常第一工程と同じものである。こ
の両工程とも通常冷却下に行なわれる。この両工程と最
終工程（すなわち、加水分解工程）は、最も好ましくは
１バッチ方式で実施される。適当なイミノハロゲン化剤
としては、りんハロゲン化合物（例、三塩化りん、五塩
化りん、三臭化りん、五臭化りん、オキシ塩化りんな
ど）、塩化チオニル、ホスゲンなどが挙げられる。適当
なイミノエーテル化剤としては、アルカノール（例、メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノールなど）もしくはアルコキシを有する上記
アルカノール（例、２−メトキシエタノール、２−エト
キシエタノールなど）のようなアルコール、ならびにア
ルカリ金属、アルカリ土類金属のような金属のアルコキ
シド（例、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシ
ド、マグネシウムエトキシド、リチウムメトキシドな
ど）その他が挙げられる。こうして得られた反応生成物
は、必要ならば、常法により加水分解する。加水分解は
室温または冷却下に行なうのが好ましく、単に反応混合
物を水、または水で湿らせたもしくは水と混和したアル
コール（例、メタノール、エタノールなど）のような親
水性溶媒に投ずるだけで進行する。この溶媒には、必要
により、方法１および２で例示したような酸または塩基
を添加してもよい。 方法Ｂ−１：化合物（ＩＩＩ−b）は、化合物（ＩＩＩ
−a）に化合物（ＩＸ）またはその塩を作用させること
により製造できる。化合物（ＩＸ）の適当な塩として
は、化合物（Ｉ）に対して例示したものがそのまま挙げ
られる。この反応は方法１で例示したような塩基の存在
下に行なうのが好ましい。この反応は通常、水、ジオキ
サン、テトラヒドロフランなど、またはこれらの混合物
のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行な
われる。反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷
却ないし加温下に行なわれる。
【００３４】方法Ｂ−２：化合物（ＩＩＩ−c）または
その塩は、化合物（ＩＩＩ−b）を還元することにより
製造できる。化合物（ＩＩＩ−c）の適当な塩として
は、化合物（Ｉ）に対して例示したような酸付加塩がそ
のまま挙げられる。この還元は化学還元、接触還元など
の常法により実施できる。化学還元と接触還元の方法お
よび反応条件（例、反応温度、溶媒など）は方法２で説
明したものと実質的に同様であるので、その説明を援用
する。 方法Ｂ−３：化合物（ＩＩＩ−d）は、化合物（ＩＩＩ
−c）またはその塩にアミノ保護基を導入することによ
り製造することができる。この反応で使用するアミノ保
護基導入剤としては、慣用のアシル化剤、たとえば、前
述のアシル基に対応する酸またはその反応性誘導体
（例、酸ハロゲン化物、酸無水物など）、２−低級アル
コキシカルボニルオキシイミノ−２−フエニルアセトニ
トリル（例、２−第三級ブトキシカルボニルオキシイミ
ノ−２−フエニルアセトニトリルなど）、低級アルコキ
シカルボニルで置換されたアルキルケトン（例、アセト
酢酸メチルなどのアセト酢酸低級アルキルエステルな
ど）その他が挙げられる。この反応は通常、水、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなど、またはこれらの混合物のような反
応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。こ
の反応は塩基の存在下に行なうのが好ましく、その適当
な例は、方法１の説明に示されているものである。反応
温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし加温
下に行なわれる。 方法Ｂ−４：化合物（ＩＩＩ−e）またはその塩は、化
合物（ＩＩＩ−d）をカルボキシ保護基の脱離反応に付
すことにより製造できる。化合物（ＩＩＩ−e）の適当
な塩としては、化合物（Ｉ）に対して例示された塩基と
の塩が挙げられる。この反応は加水分解、還元などの常
法により行なわれる。加水分解と還元の方法および反応
条件（例、反応温度、溶媒など）は方法２で述べたアミ
ノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。また、加水分解は塩基の存
在下でも実施でき、その適当な例は方法１の説明中に列
挙されているものと同じものである。 方法Ｂ−５：化合物（ＩＩＩ−g）またはその塩は、化
合物（ＩＩＩ−f）またはその塩をカルボキシ保護基の
脱離反応に付すことにより製造できる。化合物（ＩＩＩ
−f）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）で例示した酸
付加塩が挙げられ、化合物（ＩＩＩ−g）の適当な塩と
しては化合物（Ｉ）で例示したような塩がそのまま挙げ
られる。この反応は方法Ｂ−４と実質的に同じであるの
で、反応法、反応条件（例、反応温度、溶媒など）はそ
の説明を援用する。 方法Ｂ−６：化合物（ＩＩＩ−e）またはその塩は、化
合物（ＩＩＩ−g）またはその塩にアミノ保護基を導入
することにより製造できる。この反応は方法Ｂ−３と実
質的に同じであるので、反応法と反応条件（例、反応温
度、溶媒など）はその説明を援用する。
【００３５】方法Ｃ：化合物（ＩＶ）またはその塩は、
化合物（ＩＶ−a）もしくはアミノ基における反応性誘
導体またはこれらの塩に、化合物（Ｘ）もしくはカルボ
キシ基における反応性誘導体またはこれらの塩を作用さ
せることにより製造できる。化合物（ＩＶ−a）の適当
な塩としては、化合物（Ｉ）に対して例示したものがそ
のまま挙げられ、化合物（Ｘ）の適当な塩としては、上
述したような塩基との塩が挙げられる。この反応は方法
１と実質的に同じ方法であるので、反応法、反応条件
（例、反応温度、溶媒、塩基など）はその説明を援用す
る。この方法には、カルボニル均等物、たとえばＡ5 が
オキソを有する低級アルキレンである化合物（Ｘ）のア
セタールもこの反応に使用でき、このようなアセタール
は、反応後に常法（例、加水分解など）によりオキソ基
に容易に転換できる。 方法Ｄ−１：化合物（ＩＩ−f）またはその塩は、化合
物（ＩＩ−e）もしくはカルボキシ基における反応性誘
導体またはこれらの塩に、保護されたアミノと保護され
たカルボキシとで置換された低級アルカノール（ＸＩ
Ｉ）を作用させることにより製造できる。化合物（ＩＩ
−e）と（ＩＩ−f）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）
に対して例示されたものがそのまま挙げられる。化合物
（ＩＩ−e）のカルボキシ基における反応性誘導体の適
当な例としては、方法１で述べた化合物（ＩＩＩ）と同
じものが挙げられる。この反応は方法５において化合物
（Ｉ−f）へのカルボキシ保護基の導入に関して説明し
たのと実質的に同じ方法により行なわれるので、反応条
件（例、反応温度、溶媒など）についてもその説明を援
用する。 方法Ｄ−２：化合物（ＩＩ−g）またはその塩は、化合
物（ＩＩ−f）またはその塩をＲa のアミノ保護基の脱
離反応に付すことにより製造できる。化合物（ＩＩ−
g）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）に対して例示し
たものがそのまま挙げられる。この反応は方法Ａ−３に
おいて化合物（ＩＩ−c）のアミノ保護基の脱離反応に
関して説明したのと実質的に同じ方法によって実施さ
れ、したがって、反応条件（例、反応温度、溶媒など）
についてもその説明を援用する。
【００３６】方法Ｅ−１：化合物（ＩＩＩ−i）は化合
物（ＩＩＩ−h）にヒドロキシルアミンまたはその塩を
作用させることにより製造できる。ヒドロキシルアミン
の適当な塩としては、化合物（Ｉ）に対して例示したの
と同じ酸付加塩が挙げられる。ヒドロキシルアミンの塩
を試剤として使用する場合には、反応は方法１で列挙し
たような塩基の存在下に行なうのが普通である。反応は
メタノール、エタノールなど、またはこれらの混合物の
ような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で一般に
行なわれる。反応温度は特に制限されないが、通常は反
応を冷却ないし加温下に行なう。 方法Ｅ−２：化合物（ＩＩＩ−j）は、化合物（ＩＩＩ
−i）に化合物（ＸＩＩＩ）もしくはカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはこれらの塩を作用させることに
より製造できる。化合物（ＸＩＩＩ）の適当な塩として
は化合物（Ｉ）に対して例示したのと同じような塩基と
の塩が挙げられる。化合物（ＸＩＩＩ）のカルボキシ基
における適当な反応性誘導体としては、方法１において
化合物（ＩＩＩ）に対して例示したのと同様のものが挙
げられる。この反応は方法１と実質的に同じ方法により
実施されるので、反応条件（例、反応温度、溶媒など）
についてはその説明を援用する。 方法Ｅ−３：化合物（ＩＩＩ−k）またはその塩は、化
合物（ＩＩＩ−j）またはその塩にアンモニアを作用さ
せることにより製造できる。化合物（ＩＩＩ−k）の適
当な塩としては、化合物（Ｉ）に対して例示したのと同
様の酸付加塩が挙げられる。この反応は、ジオキサンな
どの反応に悪影響を及ぼさない溶媒の存在下または不存
在下のいずれでも実施できるが、普通は溶媒を存在させ
ずに反応を行なう。反応温度は特に制限されないが、一
般には冷却ないし加温下に反応を行なう。化合物（ＩＩ
Ｉ−k）が幾何異性体の一方である場合、これを常法に
より他方の異性体に転化することができる。 方法Ｅ−４：化合物（ＩＩＩ−l）またはその塩は、化
合物（ＩＩＩ−k）またはその塩をＲ c のカルボキシ保
護基の脱離反応に付すことにより製造できる。化合物
（ＩＩＩ−l）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）に対
して例示されたものがそのまま挙げられる。この反応は
加水分解、還元などの常法により行なわれる。加水分解
と還元の方法および反応条件（例、反応温度、溶媒な
ど）は、方法２で述べた化合物（Ｉ−a）のアミノ保護
基の脱離反応に関する説明と実質的に同様であるので、
その説明を援用する。
【００３７】方法Ｆ−１：化合物（ＸＩＶ−b）は、化
合物（ＸＩＶ−a）またはヒドロキシ基における反応性
誘導体にＮ−ヒドロキシフタルイミドを作用させること
により製造できる。ヒドロキシ基における適当な反応性
誘導体としては、塩化物、臭化物などのハロゲン化物が
挙げられる。この反応は、方法１において例示したよう
な塩基の存在下に行なうのが好ましい。化合物（ＸＩＶ
−a）を遊離の状態で使用する場合、反応は一般に方法
１で例示したような縮合剤の存在下に実施できる。この
反応は通常テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなど、またはこれらの混合物のような反応に悪
影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。反応温度
は特に制限されないが、通常冷却ないし加温下に反応を
行なう。 方法Ｆ−２：化合物（ＸＩＶ−c）またはその塩は、化
合物（ＸＩＶ−b）をフタロイル基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。化合物（ＸＩＶ−c）の適当な塩
としては、化合物（Ｉ）に対して例示したのと同様の酸
付加塩が挙げられる。この反応は加水分解などの常法に
より実施される。加水分解の方法および反応条件（例、
反応温度、溶媒など）は、方法２で述べた化合物（Ｉ−
a）のアミノ保護基の脱離反応に関する説明と実質的に
同様であるので、その説明を援用する。このようにして
製造された出発化合物（ＩＩ−d）、（ＩＩ−g）、（Ｉ
ＩＩ−b）ないし（ＩＩＩ−e）、（ＩＩＩ−l）、（Ｉ
Ｖ）および（ＸＩＶ−c）の単離は、この発明の目的化
合物に関して述べたような常法により行なうことができ
る。上述した方法１〜13およびＡ〜Ｆの反応中または反
応混合物の後処理中に、出発または目的化合物が光学お
よび／または幾何異性体である場合に、これが他方の光
学および／または幾何異性体に転化されることがある
が、このような場合もこの発明の範囲に包含される。目
的化合物がその４位または７位に遊離カルボキシ基また
は遊離アミノ基を有している場合には、常法により医薬
として許容される塩に転化してもよい。この発明の目的
化合物（Ｉ）とその医薬として許容される塩は新規化合
物であって、抗菌作用を有し、グラム陽性菌とグラム陰
性菌の両方を含む多様な病原菌の発育を阻害し、特に経
口投与用の抗菌剤として有用である。次に目的化合物
（Ｉ）の有用性を示すために、この発明のいくつかの代
表的化合物（Ｉ）の試験管内抗菌活性の試験データを下
記に示す。
【００３８】試験：試験管内抗菌活性 試験化合物 Ａ：７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
DL−グリコールアミド］−３−メチルチオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸。 Ｂ：７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）
−Ｄ−グリシンアミド］−３−メチルチオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。 Ｃ：７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）
−Ｄ−グリシンアミド］−３−アリルチオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。 Ｄ：７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）
−Ｄ−グリシンアミド］−３−メトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸。 試験法 下記の２倍寒天平板希釈法により試験管内抗菌活性を求
めた。各試験菌種をトリプチケースソイブロス中で１晩
培養した試験菌株（生存細菌数：約108 ／ｍｌ）の１白
金耳を、各種濃度の抗菌剤を含有するハート・インフュ
ージョン寒天（HI寒天）に接種し、37℃で20時間培養
後、最低発育阻止濃度（MIC）をμｇ／ｍｌの単位で測
定した。 試験結果
【表１】 この発明の目的化合物（Ｉ）およびその医薬として許容
される塩を予防及び治療の目的で投与するにあたって、
この化合物を有効成分として含有し、これに経口、非経
口および外用投与に適した有機または無機、固体または
液体の賦形剤のような医薬として許容される担体を混合
した慣用の製剤形態で使用される。この製剤は錠剤、顆
粒、散剤、カプセル剤のような固体形態、または溶液、
懸濁液、シロップ、乳剤、レモネードなどの液体形態で
よい。必要に応じて、上記の製剤に、補助物質、安定
剤、湿潤剤、ならびにその他の慣用の添加剤、たとえば
乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、ショ糖、コ
ーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒
天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エ
チレングリコールなどを混入してもよい。化合物（Ｉ）
の投与量は、患者の年令、状態、病気の種類、投与する
化合物（Ｉ）の種類などに応じて選択される。一般に、
１日１mgから約4000mgさらにはそれ以上の量が患者に投
与できる。病原菌感染症の治療には、この発明の目的化
合物(Ｉ)の１回当りの平均投与量として約50mg、100m
g、250mg、500mg、1000mg、2000mgの量が使用できる。
次にこの発明を実施例により説明する。
【００３９】出発化合物の製造 製造例１ ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−クロロメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシドベンズ
ヒドリル（25ｇ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（150
ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（6.42ｍｌ）と２−プ
ロペン−１−チオール（8.0ｍｌ）を加え、この混合物
を25℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（1.5ｌ）に投じた後、析出した固体を濾取
し、水とジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、
７−（２−フエニルアセトアミド）−３−アリルチオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシドベ
ンズヒドリル（24.2ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール） : 1775, 1715, 1644, 1170, 1030 c
m-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 3.00 (2H,d,J=7Hz), 3.6 (6H,m),
5.0 (1H,d,J=5Hz),5.90 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 4.8-5.6
(3H,m), 7.00 (1H,s), 7.4 (15H,s),8.40 (1H,d,J=8H
z)
【００４０】製造例２ 製造例１と実質的に同様の方法で７−（２−フエニルア
セトアミド）−３−クロロメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸−１−オキシドベンズヒドリル（15ｇ）をメ
タンチオールの30％メタノール溶液（15ｍｌ）と反応さ
せることにより、７−（２−フエニルアセトアミド）−
３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
−１−オキシドベンズヒドリル（13.7ｇ）を得た。I.R.
(ヌジョール) : 3300, 1775, 1710, 1650, 1172, 1027
cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.80 (3H,s), 3.3-4.0 (6H,m),
5.02 (1H,d,J=5Hz),5.93 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 7.02 (1
H,s), 7.50 (15H,s), 8.40 (1H,d,J=8Hz)
【００４１】製造例３ 製造例１と実質的に同様の方法で７−（２−フエニルア
セトアミド）−３−クロロメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸−１−オキシドベンズヒドリル（15ｇ）をエ
タンチオール（4.05ｍｌ）と反応させることにより、７
−（２−フエニルアセトアミド）−３−エチルチオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシドベン
ズヒドリル（14.１ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3280, 1776, 1708, 1647, 1172, 1
015 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 0.95 (3H,t,J=7Hz), 2.28 (2H,q,
J=7Hz), 3.5-4.0 (6H,m), 5.02 (1H,d,J=5Hz), 5.93 (1
H,dd,J=5Hz, 8Hz), 7.02 (1H,s), 7.5(15H,s), 8.43 (1
H,d,J=8Hz)
【００４２】製造例４ ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−アリルチオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシドベ
ンズヒドリル（26ｇ）の塩化メチレン（500ｍｌ）溶液
に、５℃で撹拌しながら三塩化リン（20ｍｌ）を滴下
し、撹拌を１時間続けた。この混合物を塩化メチレン
（200ｍｌ）と水（400ｍｌ）との混合物に投入し、有機
層を分取し、これを塩化ナトリウム水溶液（200ｍｌ）
で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し
た。溶媒を除去した後、残渣をジイソプロピルエーテル
で粉末化して、７−（２−フエニルアセトアミド）−３
−アリルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（22ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 1770, 1715, 1650 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 3.0 (2H,d,J=7Hz), 3.6 (6H,m),
5.00 (1H,d,J=5Hz),5.67 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 4.8-5.5
(3H,m), 6.90 (1H,s), 7.40 (15H,m), 9.10 (1H,d,J=8
Hz)
【００４３】製造例５ ７−（２−フエニルアセトアミド）−３−メチルチオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸−１−オキシドベ
ンズヒドリルエステル（15.1ｇ）の塩化メチレン（150
ｍｌ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（5.7ｍｌ）を
添加し、次に氷冷下に臭化アセチル（5.2ｍｌ）を滴下
し、撹拌を30分間続けた。水を加えた後、混合物を炭酸
水素ナトリウム水溶液でpH約５に調整し、塩化ナトリウ
ム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧蒸発させて、７−（２−フエニルアセトアミ
ド）−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（13.5ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3380, 1785, 1715, 1652 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.83 (3H,s), 3.60 (4H,ブロード
s), 3.66 (2H,ブロード s), 5.23 (1H,d,J=5Hz), 5.75
(1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.97 (1H,s),7.43 (15H,s), 9.1
7 (1H,d,J=8Hz)
【００４４】製造例６ 製造例５と実質的に同様の方法により、７−（２−フエ
ニルアセトアミド）−３−エチルチオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸−１−オキシドベンズヒドリル
（30ｇ）を２−メチル−２−ブテン（11.1ｍｌ）の存在
下に臭化アセチル（10.2ｍｌ）と反応させて、７−（２
−フエニルアセトアミド）−３−エチルチオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（23ｇ）を
得た。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1772, 1701, 1650 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.00 (3H,t,J=7Hz), 2.33 (2H,q,
J=7Hz), 3.56 (6H,ブロード s), 5.17 (1H,d,J=5Hz),
5.76 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 7.00 (1H,s), 9.13 (1H.d,J
=8Hz)
【００４５】製造例７ 五塩化リン（16.1ｇ）とピリジン（6.3ｍｌ）の塩化メ
チレン（100ｍｌ）懸濁液に、５℃で７−（２−フエニ
ルアセトアミド）−３−アリルチオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（22ｇ）と塩化メチ
レン（100ｍｌ）を加え、混合物を同温度で１時間撹拌
した。-20℃に冷却後、メタノール（20ｍｌ）をこれに
加え、-10℃で30分間撹拌した。この混合物に水（10ｍ
ｌ）を加え、10分間撹拌した。分取した塩化メチレン層
に、水溶液のpH値が5.0になるまで炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、この混合物を振とうした。有機層を分取
し、これを塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られた残渣をジ
イソプロピルエーテルで粉末化して、７−アミノ−３−
アリルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（6.5ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 1770, 1710 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 2.93 (2H,d,J=7Hz), 3.3-3.7 (4
H,m), 5.00 (1H,d,J=5Hz), 5.60 (1H,d,J=5Hz), 4.5-5.
6 (3H,m), 6.91 (1H,s), 7.5 (10H,m)
【００４６】製造例８ 製造例７と実質的に同様の方法により、７−（２−フエ
ニルアセトアミド）−３−メチルチオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（13.5ｇ）を五塩
化リン（7.74ｇ）、ピリジン（３ｍｌ）およびメタノー
ル（100ｍｌ）と反応させて、７−アミノ−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（5.0ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 1765, 1725 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.81 (3H,s), 3.52 (2H,ブロード
s), 3.60 (2H,ブロード s), 4.83, 5.13 (2H,ABq,J=5H
z), 6.97 (1H,s), 7.40 (10H,s)
【００４７】製造例９ 製造例７と実質的に同様の方法により、７−（２−フエ
ニルアセトアミド）−３−エチルチオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（23.0ｇ）を五塩
化リン（12.90ｇ）、ピジン（5.0ｍｌ）およびメタノー
ル（165ｍｌ）と反応させて、７−アミノ−３−エチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（10.0ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 1770, 1720 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 0.96 (3H,t,J=7Hz), 2.30 (2H,q,
J=7Hz), 3.50 (2H,ブロード s), 3.60 (2H,ブロード
s), 4.80, 5.17 (2H,ABq,J=5Hz), 7.00(1H,s), 7.43 (1
0H,s)
【００４８】製造例10 ジケテン（1.3ｍｌ）の塩化メチレン（10ｍｌ）溶液に
臭素（1.24ｇ）の塩化メチレン（10ｍｌ）溶液を-30℃
で撹拌下に滴下し、撹拌を-20℃で30分間続けて、４−
ブロモアセトアセチルブロマイドの溶液を調製した。こ
の溶液を、-30〜-20℃で撹拌下に７−アミノ−３−メチ
ルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（4.44ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド（5.
46ｇ）との塩化メチレン（100ｍｌ）溶液に５分間かけ
て滴下し、撹拌を-10℃で30分間続けた。水を加えた
後、得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7.
5に調整した後、有機層を分取し、これを水と塩化ナト
リウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固して、７−（４−ブロモアセトアセトアミ
ド）−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（6.0ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 1770, 1710, 1625 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.77 (3H,s), 3.6 (6H,m), 4.33
(2H,s), 5.15 (1H,d,J=4Hz), 5.73 (1H,dd,J=4Hz, 8H
z), 6.86 (1H,s), 7.3 (10H,m), 9.1(1H,d,J=8Hz)
【００４９】製造例11 ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（19ｇ）のメタノー
ル（200ｍｌ）溶液に、50％ギ酸（200ｍｌ）と亜鉛（29
ｇ）を加え、この混合物を５〜10℃で６時間撹拌した。
濾過後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水(150ｍｌ)に
溶解した。得られた水溶液を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液でpH6.5に調整した後、エタノール（150ｍｌ）、２−
第３級−ブトキシカルボニルオキシイミノ−２−フエニ
ルアセトニトリル（18.2ｇ）およびトリエチルアミン
（8.0ｇ）を加えた。室温で24時間撹拌後、反応混合物
を濾過し、有機溶媒を除去した。残留する水溶液を酢酸
エチルで洗浄し、10％塩酸でpH４に調整した後、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発乾
固し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ
−第３級−ブトキシカルボニル−２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）グリシン（3.3ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3250, 3180, 1720, 1700, 1670, 1
640, 1540, 1510 cm-1NMRδppm(DMSO-d6) : 1.40 (9H,
s), 5.18 (1H,d,J=8Hz), 7.17 (1H,s), 8.43(1H,s)
【００５０】製造例12 ブロモ酢酸（10.45ｇ）をメタノール（30ｍｌ）に溶解
した。この溶液に、酢酸エチルに溶解した等量のジフエ
ニルジアゾメタンを45℃で加え、反応混合物を同温度で
１時間撹拌した。得られた溶液を５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶液を次に減圧蒸発して、油状
生成物を得た。この油状物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（60ｍｌ）に溶解した。この溶液に、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド（11.7ｇ）とトリエチルアミン（15.1ｍ
ｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得ら
れた混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（500ｍｌ）に
投入し、析出した沈殿を濾取し、水洗した後、塩化メチ
レン（700ｍｌ）に溶解した。この溶液を飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧蒸発させて、２−フタルイミドオキシ酢酸ベン
ズヒドリル（20.4ｇ）、融点173〜175℃を得た。 I.R.(ヌジョール) : 1754, 1730 cm-1 NMRδppm(CDCl3) : 4.93 (2H,s), 7.0 (1H,s), 7.3 (10
H,s), 7.73 (4H,s)
【００５１】製造例13 ２−フタルイミドオキシ酢酸ベンズヒドリル（10ｇ）の
塩化メチレン（100ｍｌ）溶液に、ヒドラジン水化物
（6.08ｇ）のメタノール（７ｍｌ）溶液を加えた。反応
混合物を室温で１時間撹拌した後、析出した沈殿を濾別
し、塩化メチレンで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、濃
塩酸でpH7.0に調整し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液を減
圧蒸発して、２−アミノオキシ酢酸ベンズヒドリル（6.
0ｇ）を得た。 I.R.(液膜) : 3320, 1750 cm-1 NMRδppm(CDCl3) : 4.33 (2H,s), 5.86 (2H,ブロード
s), 7.00 (1H,s), 7.3(10H,s)
【００５２】製造例14 （２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシ
ル酸（6.0ｇ）の水（60ｍｌ）およびピリジン（６ｍ
ｌ）懸濁液に、２−アミノオキシ酢酸ベンズヒドリル
（9.0ｇ）のテトラヒドロフラン（40ｍｌ）溶液を加え
た。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた
溶液に酢酸エチル(200ｍｌ)を加え、有機層を分取し、
これを５％塩酸（100ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−ベンズヒド
リルオキシカルボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性
体）（13.0ｇ）、融点143〜151℃を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3150, 1733, 1692 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 5.0 (2H,ブロード s), 6.97 (1H,
s), 7.40 (20H,m),7.56 (1H,s), 8.60 (1H,s), 12.77
(1H,ブロード s)
【００５３】製造例15 ２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸
（シン異性体）（7.5ｇ）のテトラヒドロフラン（40ｍ
ｌ）溶液に、-16℃で10分間かけて無水トリフルオロ酢
酸（7.9ｇ）を加えた。反応混合物に-10℃でトリエチル
アミン（5.3ｍｌ）を加えた後、この混合物を０〜５℃
で90分間撹拌した。この混合物に酢酸エチル（100ｍ
ｌ）と水（100ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でpH7.5に調整した。水層を濃塩酸でpH2.0に調整
し、酢酸エチル（200ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧蒸発により除去して油状物を得た。
これにｎ−ヘキサンを加え、析出物を濾取して、結晶性
の２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ
−２−［２−（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）
チアゾール−４−イル］酢酸（シン異性体）（6.0
ｇ）、融点178〜180℃を得た。 I.R.(ヌジョール) : 1752, 1726 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 4.98 (2H,s), 6.92 (1H,s), 7.32
(10H,m), 7.69 (1H,s)
【００５４】目的化合物の製造 実施例１ Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−メタンスル
ホンアミドフエニル）−Ｄ−グリシン(3.3ｇ)とトリエ
チルアミン（1.34ｍｌ）のテトラヒドロフラン（50ｍ
ｌ）溶液に、-10〜-７℃で撹拌しながら、クロロぎ酸エ
チル（0.91ｍｌ）のテトラヒドロフラン（10ｍｌ）溶液
を滴下し、同温度で撹拌を40分間続けて、上記の活性酸
の溶液を得た。この溶液を、７−アミノ−３−メチルチ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（3.0ｇ）の塩化メチレン（100ｍｌ）溶液に、-30℃
で撹拌しながら５分間かけて滴下し、同温度で撹拌を１
時間続けた。水を加えた後、反応混合物を30分間撹拌
し、次に塩化メチレン（100ｍｌ）で抽出した。抽出液
を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ｍｌ）で２回と塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧蒸発させて、７−［Ｎ−第３級ブトキシカ
ルボニル−２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）
−Ｄ−グリシンアミド］−３−メチルチオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（6.5ｇ）を
得た。 I.R.(ヌジョール) : 1780, 1710, 1680, 1152 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.36 (9H,s), 1.76 (3H,s), 2.98
(3H,s), 3.3-3.8 (4H,m), 5.12 (1H,d,J=5Hz), 5.73
(1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.93 (1H,s), 7.1-7.4 (14H,m),
9.93 (1H,d,J=8Hz)
【００５５】実施例２ 実施例１と実質的に同様の方法により、７−アミノ−３
−エチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（3.08ｇ）をＮ−第３級ブトキシカルボニ
ル−２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ−
グリシン（3.3ｇ）と反応させて、７−［Ｎ−第３級ブ
トキシカルボニル−２−（３−メタンスルホンアミドフ
エニル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−エチルチオメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（5.
4ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3250, 1780, 1700, 1530, 1490, 1
455 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 0.98 (3H,t,J=7Hz), 1.38 (9H,
s), 2.28 (2H,q,J=7Hz),2.97 (3H,s), 3.4-3.8 (4H,m),
5.12 (1H,d,J=5Hz), 5.24 (1H,m), 5.73(1H,dd,J=5Hz,
7Hz), 6.93 (1H,s), 7.0-7.7 (14H,m), 9.89 (1H,d,J=
8Hz), 10.43 (1H,s)
【００５６】実施例３ (1) ７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸第３級ブチルのトシレート（13.1ｇ）の
塩化メチレン（200ｍｌ）懸濁液に水（100ｍｌ）を加え
た後、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH約６に調整した。
塩化メチレン層を分取した後、残った水溶液を塩化メチ
レン（50ｍｌ）で抽出した。合わせた塩化メチレン溶液
を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、活性炭処理し、減圧蒸発させて、７−
アミノ−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸第３級ブチル（5.7ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3370, 1760, 1740, 1710 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.5 (9H,s), 2.3 (2H,ブロード
s), 3.24 (3H,s), 3.51(2H,s), 4.15 (2H,s), 4.8 (1H,
d,J=5Hz), 5.04 (1H,d,J=5Hz) (2) 一方、Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−
メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ−グリシン（8.89
ｇ）とトリエチルアミン（2.61ｇ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（95ｍｌ）溶液に、クロロぎ酸エチル（2.8ｇ）
の乾燥テトラヒドロフラン（25ｍｌ）溶液を-10〜-７℃
で撹拌しながら10分間かけて滴下し、撹拌を同温度で40
分間続けて、上記の活性酸の溶液を調製した。 (3) 実施例３−(1)により得られた化合物（5.65ｇ）の
乾燥塩化メチレン（190ｍｌ）溶液に、上で調製した活
性酸の溶液を-30℃で撹拌しながら10分間かけて滴下
し、撹拌を同温度で１時間続けた。水（100ｍｌ）を加
えた後、反応混合物を30分間撹拌した。これから塩化メ
チレン層を分取し、残留する水溶液を塩化メチレンで抽
出した。合わせた塩化メチレン溶液を５％炭酸水素ナト
リウム水溶液（100ｍｌ）で２回と塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭処
理した後、減圧蒸発させて、７−［Ｎ−第３級ブトキシ
カルボニル−２−（３−メタンスルホンアミドフエニ
ル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−メトキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸第３級ブチル（17.8ｇ）を
得た。 I.R.(ヌジョール) : 3250, 1780, 1710, 1680 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.36 (9H,s), 1.46 (9H,s), 2.97
(3H,s), 3.18 (3H,s),3.4 (2H,ブロード s), 4.07 (2
H,ブロード s), 5.03 (1H,d,J=5Hz), 5.24(1H,d,J=8H
z), 5.73 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.93-7.43 (4H,m), 7.5
(1H,d,J=8Hz), 9.16 (1H,d,J=8Hz), 9.73 (1H,ブロー
ド s) 下記の実施例４〜７に記載の化合物は、実施例３と実質
的に同様にして２−（３−メタンスルホンアミドフエニ
ル）−Ｄ−グリシンに、相当する７−アミノセファロス
ポラン酸誘導体を反応させることにより得られた。
【００５７】実施例４ ７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ
−グリシンアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸。 I.R.(ヌジョール) : 1758, 1687 (肩), 1666, 1144, 97
4 cm-1
【００５８】実施例５ ７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ
−グリシンアミド］−３−エチルチオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸。 I.R.(ヌジョール) : 3500, 3150, 1780, 1685, 1460 cm
-1
【００５９】実施例６ ７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ
−グリシンアミド］−３−メトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸。 I.R.(ヌジョール) : 3500, 3150, 1760, 1685 cm-1
【００６０】実施例７ ７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ
−グリシンアミド］−３−アリルチオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。 I.R.(ヌジョール) : 1760, 1680, 1600, 1140 cm-1
【００６１】実施例８ ７−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−メタ
ンスルホンアミドフエニル）−Ｄ−グリシンアミド］−
３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（6.5ｇ）とアニソール（5.0ｍｌ）とト
リフルオロ酢酸（20ｍｌ）との混合物を25℃で15分間撹
拌した。反応後、反応混合物をジイソプロピルエーテル
(300ｍｌ)に滴下し、析出した固体を濾取し、ジイソプ
ロピルエーテルで洗浄した後、水（50ｍｌ）と酢酸エチ
ル（50ｍｌ）との混合物に溶解させた。水層を分取した
後、これを酢酸エチルで洗浄し、さらに水溶液から酢酸
エチルを減圧下で完全に除去した。得られた水溶液を炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH3.8に調整し、ダイヤイオ
ンHP−20（商標、三菱化成社製）（90ｍｌ）を用いてカ
ラムクロマトグラフに付した。水（180ｍｌ）で洗浄
後、溶離を30％イソプロピルアルコールで行ない、目的
化合物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、７−［２
−（３−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ−グリシ
ンアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（4.8ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 1758, 1687 (肩), 1666, 1144, 97
4 cm-1 NMRδppm(D2O+DCl) : 1.98 (3H,s), 3.15 (3H,s), 3.45
(2H,ブロード s),3.56 (2H,ブロード s), 5.12 (1H,d,
J=5Hz), 5.30 (1H,s), 5.70 (1H,d,J=5Hz), 7.45 (4H,
s)
【００６２】実施例９ 実施例８と実質的に同じようにして、７−［Ｎ−第３級
ブトキシカルボニル−２−（３−メタンスルホンアミド
フエニル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−エチルチオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（3.7ｇ）をアニソール（7.4ｍｌ）の存在下にトリフル
オロ酢酸（7.4ｍｌ）と反応させることにより、７−
［２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ−グ
リシンアミド］−３−エチルチオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（1.6ｇ）を得た。融点188℃（分
解）。 I.R.(ヌジョール) : 3500, 3150, 1780, 1685, 1460 cm
-1 NMRδppm(D2O+DCl) : 1.13 (3H,t,J=7Hz), 2.48 (2H,q,
J=7Hz), 3.11 (3H,s),3.3-3.8 (4H,m), 5.30 (1H,s),
5.65 (1H,d,J=5Hz), 7.43 (4H,s)
【００６３】実施例10 ７−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−メタ
ンスルホンアミドフエニル）−Ｄ−グリシンアミド］−
３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸第
３級−ブチル（15ｇ）のアニソール（11.25ｍｌ）溶液
に、15℃以下で撹拌下に10分間かけてトリフルオロ酢酸
（33.75ｍｌ）を滴下し、撹拌を15〜20℃で30分間続け
た。反応混合物をジイソプロピルエーテル（750ｍｌ）
に投入し、室温で20分間撹拌した。析出した固体を濾取
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、これを酢酸
エチル（100ｍｌ）と水（100ｍｌ）との混合物に投じ、
しばらく撹拌した。これから水溶液を分取し、残ってい
る有機層を水で抽出した。合わせた水溶液を減圧濃縮
し、濃縮液を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH約3.8に調
整した後、非イオン性吸着樹脂のダイヤイオンHP−20
（225ｍｌ）を用いてカラムクロマトグラフ処理した。
カラムを水（450ｍｌ）で洗浄した後、30％イソプロピ
ルアルコールで溶離した。目的化合物を含有する画分を
集め、減圧蒸発させ、残渣を凍結乾燥して、７−［２−
（３−メタンスルホンアミドフエニル）−Ｄ−グリシン
アミド］−３−メトキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（4.45ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3500, 3150, 1760, 1685 cm-1 NMRδppm(D2O+DCl) : 3.13 (3H,s), 3.26 (3H,s), 3.42
(2H,q,J=18Hz), 4.25(2H,s), 5.06 (1H,d,J=5Hz), 5.2
7 (1H,s), 5.73 (1H,d,J=5Hz), 7.42(4H,s)
【００６４】実施例11 ７−アミノ−３−アリルチオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル（3.3ｇ）とＮ−第３級ブ
トキシカルボニル−２−（３−メタンスルホンアミドフ
エニル）−Ｄ−グリシン（3.44ｇ）を、実施例１と実質
的に同様に処理して、油状生成物（6.5ｇ）を得た。こ
の油状物とトリフルオロ酢酸（15ｍｌ）とアニソール
（15ｍｌ）との混合物を20℃で30分間撹拌した後、ジイ
ソプロピルエーテルに滴下した。析出した固体を濾取
し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、水（50ｍｌ）と
酢酸エチル（50ｍｌ）との混合物に溶解させた。水層を
分取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、これから有機
溶媒を完全に除去した。得られた水溶液を凍結乾燥し
て、７−［２−（３−メタンスルホンアミドフエニル）
−Ｄ−グリシンアミド］−３−アリルチオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩（２ｇ）
を得た。 I.R.(ヌジョール) : 1760, 1680, 1600, 1140 cm-1 NMRδppm(D2O+DCl) : 3.20 (2H,m), 3.23 (3H,s), 3.6
(7H,m), 5.2 (1H,d,J=5Hz), 5.45 (1H,s), 5.80 (1H,d,
J=5Hz), 7.55 (3H,m)
【００６５】実施例12 ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−メチルチ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（6.0ｇ）のテトラヒドロフラン（30ｍｌ）溶液に、2
5℃で撹拌しながらテトラヒドロフラン（30ｍｌ）と水
（24ｍｌ）にチオ尿素（0.85ｇ）と炭酸水素ナトリウム
（0.94ｇ）をとかした溶液を滴下し、撹拌を28〜30℃で
１時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（100ｍｌ）と
水（100ｍｌ）との混合物に投じ、有機層を分取し、こ
れを塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−メ
チルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（4.0ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 1773, 1715, 1653 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.85 (3H,s), 3.3-3.8 (6H,m),
5.25 (1H,d,J=5Hz),5.80 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.32 (1
H,s), 7.00 (1H,s), 7.43 (10H,s),8.95 (1H,d,J=8Hz)
【００６６】実施例13 アセトン（40ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（15ｍｌ）との混合物に７−アミノ−３−メトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸第３級ブチルのトシ
レート（2.0ｇ）を溶解し、これに、テトラヒドロフラ
ン（10ｍｌ）中の２−（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体）
（1.06ｇ）、オキシ塩化りん（0.85ｇ）およびＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（0.41ｇ）から調製された活性酸
の溶液を、０〜５℃で10分間かけて滴下した。添加中、
反応混合物のpHは飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH7.0〜
7.5に維持した。１時間撹拌した後、反応混合物を水（5
0ｍｌ）で希釈し、次に酢酸エチルで２回抽出した。合
わせた抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗
浄し、乾燥した後、減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣
をジエチルエーテルで粉末化して、７−［２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−メトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸第３級ブチル（シン異性体）（1.14
ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3250, 3100, 1790, 1710, 1660 cm
-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.49 (9H,s), 3.21 (3H,s), 3.28
(2H,ブロード s),3.89 (3H,s), 4.1 (2H,s), 5.16 (1
H,d,J=5Hz), 5.80 (1H,dd,J=5Hz,8Hz), 7.36 (1H,s),
8.48 (1H,s), 9.6 (1H,d,J=8Hz), 12.66 (1H,ブロード
s)
【００６７】実施例14 実施例13と実質的に同様の方法により、７−アミノ−３
−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸第
３級ブチル（0.90ｇ）を２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性
体）（0.85ｇ）と反応させて、７−［２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸第３級ブチル（シン異性体）（0.91ｇ）
を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3250, 3050, 1780, 1690 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.47 (9H,s), 1.97 (3H,s), 3.29
(2H,ブロード s),3.55 (2H,ABq,J=13Hz), 3.87 (3H,
s), 5.21 (1H,d,J=5Hz), 5.76 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 7.
38 (1H,s), 8.49 (1H,s), 9.66 (1H,d,J=8Hz), 12.56(1
H,ブロード s) 次の実施例15〜17に記載の化合物は、実施例13と同様に
して７−アミノセファロスポラン酸誘導体を、相当する
酸と反応させることにより得られた。
【００６８】実施例15 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸。 I.R.(ヌジョール) : 1763, 1654 cm-1
【００６９】実施例16 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体）。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1780, 1720, 1660, 1640 cm
-1
【００７０】実施例17 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−メチルチオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）。 I.R.(ヌジョール) : 3350, 1770, 1670 cm-1
【００７１】実施例18 塩化メチレン（10ｍｌ）中の７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド］−３−メチルチオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（3.3ｇ）、トリフルオロ酢酸（10ｍｌ）およびアニソ
ール（10ｍｌ）の混合物を10℃で１時間撹拌した。反応
混合物にベンゼン（50ｍｌ）を加えた後、混合物中のト
リフルオロ酢酸を減圧下に共沸蒸留により除去した。残
留する水層を酢酸エチル（100ｍｌ）と水（100ｍｌ）と
の混合物中に投じた後、炭酸水素ナトリウムでpH7.5に
調整した。水溶液を分取した後、これから有機溶媒を減
圧蒸発により完全に除去し、10％塩酸でpH3.0に調整し
た。析出した固体を濾取し、乾燥して、７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（0.
95ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 1763, 1654 cm-1 NMR δppm(DMSO-d6) : 2.01 (3H,s), 3.48 (2H,s), 3.6
5 (4H,ブロード s),5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.67 (1H,dd,J
=5Hz, 8Hz), 6.38 (1H,s), 9.00(1H,d,J=8Hz)
【００７２】実施例19 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸第３級ブチル（シ
ン異性体）（1.0ｇ）の塩化メチレン（20ｍｌ）冷懸濁
液にトリフルオロ酢酸（4.4ｇ）とアニソール（0.2ｍ
ｌ）を加え、混合物を40℃に徐々に加温した後、10℃で
３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させた後、残渣に酢
酸エチル（20ｍｌ）を加え、次いで炭酸水素ナトリウム
水溶液で抽出した。得られた水溶液を希塩酸でpH2.0に
調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、水および塩化ナトリウム水溶液で順
に洗浄し、乾燥後、減圧下で蒸発乾固した。残渣をジエ
チルエーテル中で30分間撹拌し、残留する固体を濾取し
て、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（0.56ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3250, 1780, 1660 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 3.22 (3H,s), 3.55 (2H,ブロード
s), 3.90 (3H,s),4.19 (2H,s), 5.17 (1H,d,J=5Hz),
5.81 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 7.43 (1H,s), 8.51 (1H,s),
9.67 (1H,d,J=8Hz), 12.58 (1H,ブロード s)
【００７３】実施例20 実施例19と同様の方法により、７−［２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸第３級ブチル（シン異性体）（0.9ｇ）
をアニソール（0.9ｍｌ）の存在下にトリフルオロ酢酸
（5.8ｇ）と反応させて、７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体）（0.64ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3250, 1780, 1660 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.99 (3H,s), 3.38-4.1 (4H,m),
3.93 (3H,s), 5.25(1H,d,J=5Hz), 5.79 (1H,dd,J=5Hz,
8Hz), 7.45 (1H,s), 8.43 (1H,s),9.69 (1H,d,J=8Hz),
12.68 (1H,ブロード s)次の実施例21と22に記載の化合
物は、実施例19と同様の方法により、アニソールの存在
下で相当するセファロスポラン酸誘導体の第３級ブチル
エステルをトリフルオロ酢酸と反応させることにより得
られた。
【００７４】実施例21 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−メトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体）。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1780, 1720, 1660, 1640 cm
-1
【００７５】実施例22 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−メチルチオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）。 I.R.(ヌジョール) : 3350, 1770, 1670 cm-1
【００７６】実施例23 メタノール（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２ｍｌ）
の混合物中の７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−メトキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（0.52ｇ）の懸濁液に濃塩酸（0.18ｇ）を添
加し、この混合物を30℃で４時間撹拌した。反応混合物
を冷却後、ジイソプロピルエーテルで希釈し、析出した
結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥
して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−メトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性
体）（0.45ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1780, 1720, 1660, 1640 cm
-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 3.26 (3H,s), 3.58 (2H,ブロード
s), 4.0 (3H,s), 4.24(2H,s), 5.24 (1H,d,J=5Hz), 5.
82 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 7.01 (1H,s),9.87 (1H,d,J=8H
z)
【００７７】実施例24 実施例23と同様の方法により、７−［２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体）（0.6ｇ）をメタノール
（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合物中
で濃塩酸（0.4ｇ）と反応させて、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）（0.23ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3350, 1770, 1670 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 2.01 (3H,s), 3.2-4.1 (4H,m),
3.88 (3H,s), 5.25 (1H,d,J=5Hz), 5.78 (1H,dd,J=5Hz,
8Hz), 6.82 (1H,s), 7.24 (2H,ブロードs), 9.64 (1H,
d,J=8Hz)
【００７８】実施例25 塩化メチレン（100ｍｌ）中の７−アミノ−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（10ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド（18.4
ｇ）の溶液に、（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）グリオキシル酸（6.56ｇ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミドおよびオキシ塩化リン（3.46ｍｌ）から常法に
より調製された活性酸を-15℃で加え、この混合物を-20
〜-15℃で15分間撹拌した。反応混合物を水に投じた
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去して得た残渣
（13.4ｇ）を、ベンゼンと酢酸エチルの５：１混合物
（容積比）を溶離剤としてシリカゲル（100ｍｌ）でク
ロマトグラフに付した。目的化合物を含有する画分を集
め、蒸発乾固して、７−［（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）グリオキシルアミド］−３−メチルチオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（7.1ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1780, 1700, 1656 cm-1 NMRδppm(DMSO-d ) : 1.83 (3H,s), 3.58 (2H,ブロード
s), 3.67 (2H,ブロード s), 5.33 (1H,d,J=5Hz), 5.87
(1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.90 (1H,s),7.40 (10H,s), 8.4
7 (1H,s), 8.58 (1H,s), 9.88 (1H,d,J=8Hz), 12.68(1
H,ブロード s) 実施例25と同様の方法により、７−アミノ−３−置換セ
ファロスポラン酸誘導体を、相当する酸と反応させて、
下記の化合物を得た。
【００７９】実施例26 ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシ
ルアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1762, 1522 cm-1
【００８０】実施例27 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−DL−
グリシンアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1755, 1686, 1600 cm-1
【００８１】実施例28 塩化メチレン（100ｍｌ）とテトラヒドロフラン（80ｍ
ｌ）中の７−アミノ−３−メチルチオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（4.92ｇ）とＮ−
第３級ブトキシカルボニル−２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−DL−グリシン（4.0ｇ）との混
合物に、Ｎ,Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（2.39ｇ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌し
た。不溶物を濾去した後、濾液を蒸発乾固し、得られた
残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を炭酸水素ナト
リウムの水溶液と塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去する
と、７−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（２−
ホルムアミドチアゾール−４−イル）−DL−グリシンア
ミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（9.4ｇ）が得られた。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1770, 1710, 1680, 1615 cm
-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.36 (9H,s), 1.80 (3H,s), 3.58
(4H,m),5.16 (d.J=5Hz), 5.23 (d,J=5Hz) } (1H),5.38
(1H,d,J=8Hz), 5.6-5.9 (1H,m), 6.90 (1H,s), 7.13
(1H,s), 7.33(10H,ブロード s), 8.47 (1H,s), 9.08 (1
H,d,J=8Hz)
【００８２】実施例29 メタノール（50ｍｌ）中の７−［（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）グリオキシルアミド］−３−メチ
ルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（3.0
ｇ）と濃塩酸（３ｍｌ）との混合物を室温で２時間撹拌
した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの水溶液でpH５
〜６に調整した後、減圧濃縮した。濃縮液中の析出した
結晶を濾取して、７−［（２−アミノチアゾール−４−
イル）グリオキシルアミド］−３−メチルチオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸（1.1ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1762, 1522 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 2.00 (3H,s), 3.65 (4H,ブロード
s), 5.22 (1H,d,J=5Hz), 5.68 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),
7.37 (2H,ブロード s), 7.83 (1H,s), 9.73 (1H,d,J=8H
z)
【００８３】実施例30 メタノール（100ｍｌ）とテトラヒドロフラン(25ｍｌ)
中の７−［Ｎ−第３級−ブトキシカルボニル−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−DL−グリシン
アミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル(9.4ｇ)と濃塩酸（4.16ｍ
ｌ）との混合物を30〜35℃で５時間撹拌した。反応混合
物を炭酸水素ナトリウムでpH4.5に調整した後、蒸発乾
固し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液
を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させて、７−［Ｎ−第３級ブトキシカ
ルボニル−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
DL−グリシンアミド］−３−メチルチオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（7.4ｇ）を得
た。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1772, 1716, 1685, 1623, 1
244, 1170, 1160 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.40 (9H,s), 1.80 (3H,s), 3.6
(4H,m), 5.0-5.4 (2H,m), 5.6-5.9 (2H,m), 6.93 (1H,
s), 7.30 (1H,s), 7.43 (10H,ブロードs), 8.93 (1H,d,
J=8Hz) 下記化合物は、ホルムアミド基を有する７−アシルアミ
ノ−３−置換セファロスポラン酸誘導体を実施例30と同
様にして塩酸と反応させることにより得られた。
【００８４】実施例31 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−DL−
グリシンアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1755, 1686, 1600 cm-1
【００８５】実施例32 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−DL−
グリコールアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1752, 1675, 1600 cm-1
【００８６】実施例33 塩化メチレン（70ｍｌ）、アニソール（７ｍｌ）および
トリフルオロ酢酸（14ｍｌ）からなる溶液に７−［（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシルア
ミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（7.0ｇ）を溶解し、この溶液
を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣
を水に溶解し、濃塩酸でpH2.0に調整し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をジイソプ
ロピルエーテルで粉末化して、７−［（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）グリオキシルアミド］−３−
メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（3.
3ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3120, 1762, 1731, 1677 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 2.00 (3H,s), 3.63 (4H,ブロード
s), 5.24 (1H,d,J=5Hz), 5.73 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz),
8.43 (1H,s), 8.57 (1H,s), 9.90(1H,d,J=8Hz), 12.80
(1H,ブロード s) 下記化合物は、７−アシルアミノ−３−置換セファロス
ポラン酸ベンズヒドリルエステル誘導体を実施例33と同
様にアニソールの存在下に２,２,２−トリフルオロ酢酸
と反応させることにより得られた。
【００８７】実施例34 ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシ
ルアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1762, 1522 cm-1
【００８８】実施例35 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−DL−
グリコールアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1752, 1675, 1600 cm-1
【００８９】実施例36 ７−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−DL−グリシンアミド］−３
−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル(7.0ｇ)、アニソール（７ｍｌ）および２,
２,２−トリフルオロ酢酸（21ｍｌ）からなる混合物を
５℃で30分間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエ
ーテル（300ｍｌ）を滴下し、析出物を濾取し、ジイソ
プロピルエーテルで洗浄した後、酢酸エチル(50ｍｌ)と
水（100ｍｌ）との混合物に溶解した。水層を分取し、
水層中の酢酸エチルを完全に除去した後、残っている水
溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4.2に調整し
た。得られた水溶液を非イオン性吸着樹脂のダイヤイオ
ンHP−20（100ｍｌ）でクロマトグラフに付した。水（2
50ｍｌ）で洗浄後、30％イソプロピルアルコール水溶液
で溶離を行なった。目的化合物を含有する画分を集め、
蒸発させた後、凍結乾燥して、７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−DL−グリシンアミド］−３−
メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（2.
9ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1755, 1686, 1600 cm-1 NMRδppm(D6O+DCl) : 2.07 (3H,s), 3.5-4.0 (4H,m),
5.27 (1H,d,J=5Hz),5.50 (1H,s),5.60 (d,J=5Hz), 5.72
(d,J=5Hz) } (1H),7.27 (1H,s)
【００９０】実施例37 ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシ
ルアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（1.1ｇ）のメタノール（80ｍｌ）溶液
に、５〜10℃で水素化ほう素ナトリウム（150mg）を加
え、この混合物を同温度で30分間撹拌した。反応混合物
を10％塩酸でpH5.0に調整した後、溶媒を留去した。残
渣に水（50ｍｌ）を加え、次いで10％塩酸でpH5.0に調
整した。得られた水溶液を非イオン性吸着樹脂ダイヤイ
オンHP−20（50ｍｌ）でクロマトグラフに付した。水
（100ｍｌ）で洗浄した後、30％イソプロピルアルコー
ル水溶液で溶離を行なった。目的化合物を含有する画分
を集め、蒸発乾固後、凍結乾燥して、７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−DL−グリコールアミ
ド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（0.75ｇ）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1752, 1675, 1600 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 2.00 (3H,s), 3.48 (2H,ブロード
s), 3.67(2H,ブロード s), 4.93 (1H,s), 5.07 (1H,d,
J=5Hz), 5.57 (1H,m),6.50 (1H,s), 7.03 (2H,ブロード
s),8.33 (d,J=8Hz), 8.42 (d,J=8Hz) } (1H)
【００９１】実施例38 オキシ塩化リン（1.23ｍｌ）とＮ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド（1.1ｍｌ）から調製したビルスマイヤー試薬を
乾燥テトラヒドロフラン（40ｍｌ）に懸濁させた。この
懸濁液に２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノ酢
酸（シン異性体）（4.0ｇ）を氷冷下に撹拌しながら加
え、混合物を同温度で50分間撹拌して、活性酸の溶液を
調製した。一方、７−アミノ−３−メチルチオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（4.66
ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド（8.6ｇ）を塩化
メチレン（50ｍｌ）に溶解した。この溶液に、上記の活
性酸溶液を-20℃で１度に加え、混合物を同温度で１時
間撹拌した。得られた溶液に水（100ｍｌ）と酢酸エチ
ル（200ｍｌ）を加え、有機層を分取し、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させて、７−［２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−第３
級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−
３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（シン異性体）（8.0ｇ）、融点132〜13
8℃を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3260, 1783, 1725, 1687 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.47 (9H,s), 1.83 (3H,s), 3.60
(2H,ブロード s),3.66 (2H,ブロード s), 4.98 (2H,ブ
ロード s), 5.32 (1H,d,J=5Hz),5.92 (1H,dd,J=5Hz, 8H
z), 6.95 (1H,s), 7.4 (10H,m), 7.48 (1H,s),8.54 (1
H,s), 9.63 (1H,d,J=8Hz), 12.65 (1H,ブロード s)
【００９２】実施例39 実施例38と同様の方法により、７−アミノ−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（4.0ｇ）を、２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメ
トキシイミノ酢酸(シン異性体)（6.18ｇ）、オキシ塩化
リン（1.42ｍｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（1.21ｍｌ）から調製された活性酸の溶液と反応させ
て、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイ
ミノアセトアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
（7.8ｇ）、融点135〜142℃を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3250, 1780, 1722, 1685 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.83 (3H,s), 3.63 (4H,m), 5.0
(2H,ブロード s), 5.35(1H,d,J=5Hz), 5.98 (1H,dd,J=5
Hz, 8Hz), 6.95 (1H,s), 6.98 (1H,s),7.37 (20H,m),
7.50 (1H,s), 8.57 (1H,s), 9.82 (1H,d,J=8Hz), 12.73
(1H,ブロード s)
【００９３】実施例40 実施例38と同様の方法により、７−アミノ−３−メチル
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（3.0ｇ）を、２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ−２−［２−（２,２,２−トリフルオ
ロアセトアミド）チアゾール−４−イル］酢酸(シン異
性体)（3.68ｇ）、オキシ塩化リン（0.89ｍｌ）および
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.75ｍｌ）から調製さ
れた活性酸の溶液と反応させて、７−［２−ベンズヒド
リルオキシカルボニルメトキシイミノ−２−｛２−
（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−
４−イル｝アセトアミド］−３−メチルチオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性
体）（5.6ｇ）を得た。融点165〜169℃ I.R.(ヌジョール) : 3300, 1786, 1733, 1675, 1610 cm
-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 2.00 (3H,s), 3.56 (4H,m), 4.84
(2H,s), 5.26 (1H,d,J=5Hz), 5.86 (1H,dd,J=5Hz, 8H
z), 6.84 (1H,s), 6.88 (1H,s), 7.3(20H,m), 9.62 (1
H,d,J=8Hz)
【００９４】実施例41 ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（8.0ｇ）の
メタノール（160ｍｌ）懸濁液に濃塩酸（5.6ｍｌ）を加
え、混合物を35℃で１時間撹拌した。得られた溶液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5.0に調整した。メタ
ノールを減圧留去した後、残渣を水（100ｍｌ）と酢酸
エチル（200ｍｌ）に溶解した。酢酸エチル層を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメト
キシイミノアセトアミド］−３−メチルチオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性
体）（7.0ｇ）、融点140〜145℃を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3250, 1780, 1723, 1680 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.43 (9H,s), 1.83 (3H,s), 3.63
(4H,m), 4.6 (2H,ブロード s), 5.29 (1H,d,J=5Hz),
5.87 (1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 6.83 (1H,s), 6.95 (1H,s),
7.4 (10H,m), 9.52 (1H,d,J=8Hz)
【００９５】実施例42 実施例41と同様の方法により、７−［２−（２−ホルム
アミドチアゾール−４−イル）−２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニルメトキシイミノアセトアミド］−３−メ
チルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）（7.5ｇ）を濃塩酸（3.9ｍｌ）
と反応させて、７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキ
シイミノアセトアミド］−３−メチルチオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性
体）（7.0ｇ）、融点148〜155℃を得た。 NMRδppm(DMSO-d6) : 1.83 (3H,s), 3.60 (4H,m), 4.90
(2H,ブロード s),5.30 (1H,d,J=5Hz), 5.87 (1H,dd,J=
5Hz, 8Hz), 6.86 (1H,s), 6.93 (1H,s), 6.97 (1H,s),
7.4 (20H,m), 9.67 (1H,d,J=8Hz)
【００９６】実施例43 ７−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−｛２−
（２,２,２−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−
４−イル｝アセトアミド］−３−メチルチオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸（シン異性体）（4.1ｇ）
と酢酸ナトリウム(9.56ｇ)との水溶液（41ｍｌ）を室温
で19.5時間撹拌した。得られた溶液を濃塩酸でpH2.0に
調整した。析出物を濾取し、五酸化リンで乾燥して、７
−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−メチルチ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体）（1.8ｇ）、融点173〜176℃（分解）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3370, 1772, 1670 (ブロード) cm
-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 2.00 (3H,s), 3.57 (4H,m), 4.60
(2H,ブロード s),5.17 (1H,d,J=5Hz), 5.73 (1H,dd,J=
5Hz, 8Hz), 6.77 (1H,s), 9.45 (1H,d,J=8Hz)
【００９７】実施例44 ７−［２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−｛２−（２,２,２−トリフルオロアセトアミ
ド）チアゾール−４−イル｝アセトアミド］−３−メチ
ルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（シン異性体）（5.6ｇ）とアニソール（5.6ｍ
ｌ）との塩化メチレン（11.2ｍｌ）溶液に、10℃でトリ
フルオロ酢酸（11.2ｍｌ）を加えた。この混合物を室温
で1.5時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル（400ｍ
ｌ）と石油エーテル（100ｍｌ）との混合物に投じた。
析出物を濾取し、石油エーテルで洗浄して、７−［２−
カルボキシメトキシイミノ−２−｛２−（２,２,２−ト
リフルオロアセトアミド）チアゾール−４−イル｝アセ
トアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体）（4.2ｇ）、融点183〜186
℃（分解）を得た。 I.R.(ヌジョール) : 3300, 1778, 1723, 1660 cm-1 NMRδppm(DMSO-d6) : 2.00 (3H,s), 3.62 (4H,m), 4.70
(2H,s), 5.24 (1H,d,J=5Hz), 5.80 (1H,dd,J=5Hz, 8H
z), 7.60 (1H,s), 9.68 (1H,d,J=8Hz)

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は一般式： 【化２】 で示される基（ここでＲ4 は低級アルキル、Ｒ5 はアミ
    ノまたは保護されたアミノである）、Ｒ2 は低級アルコ
    キシメチル、低級アルキルチオメチルまたは低級アルケ
    ニルチオメチル、Ｒ3 はカルボキシまたは保護されたカ
    ルボキシ、Ａはアミノ、保護されたアミノ、ヒドロキ
    シ、オキソおよび式：＝Ｎ〜ＯＲ6 の基よりなる群から
    選ばれた置換基を有していてもよい低級アルキレン（こ
    こで、Ｒ6 は水素、低級アルケニル、低級アルキニル、
    低級アルキル、またはカルボキシ、保護されたカルボキ
    シ、アミノ、保護されたアミノおよび複素環式基から選
    ばれた１または２以上の置換基で置換された低級アルキ
    ルである）をそれぞれ意味し、但し、Ｒ2 が低級アルコ
    キシメチルであるとき、Ｒ6 は低級アルキルでない］で
    示される化合物または医薬として許容されるその塩。
JP6133051A 1979-11-19 1994-06-15 ７−アシルアミノ−３−置換セファロスポラン酸誘導体 Pending JPH07138263A (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7939985 1979-11-19
GB7939985 1979-11-19
GB8004335 1980-02-08
GB8004335 1980-02-08
GB8012991 1980-04-21
GB8012991 1980-04-21

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1329956A Division JPH06104673B2 (ja) 1979-11-19 1989-12-19 ７―アシルアミノ―３―置換セファロスポラン酸誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07138263A true JPH07138263A (ja) 1995-05-30

Family

ID=27260806

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1329956A Expired - Lifetime JPH06104673B2 (ja) 1979-11-19 1989-12-19 ７―アシルアミノ―３―置換セファロスポラン酸誘導体
JP6133051A Pending JPH07138263A (ja) 1979-11-19 1994-06-15 ７−アシルアミノ−３−置換セファロスポラン酸誘導体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1329956A Expired - Lifetime JPH06104673B2 (ja) 1979-11-19 1989-12-19 ７―アシルアミノ―３―置換セファロスポラン酸誘導体

Country Status (4)

Country Link
US (5) US4409215A (ja)
EP (2) EP0029557B1 (ja)
JP (2) JPH06104673B2 (ja)
DE (1) DE3070286D1 (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4409215A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
EP0076528B1 (fr) * 1980-02-18 1990-05-23 Roussel-Uclaf Nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolylacétamido céphalosporanique et leur préparation
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4486425A (en) * 1980-09-30 1984-12-04 Sankyo Company Limited 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carboxylates
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration
DE3177090D1 (en) * 1980-12-31 1989-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
IE53429B1 (en) * 1981-08-03 1988-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
FR2546520B1 (fr) * 1983-05-27 1985-08-30 Sanofi Sa Nouveaux composes antibiotiques derives des cephalosporines
GB8329030D0 (en) * 1983-10-31 1983-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
US4812562A (en) * 1985-07-25 1989-03-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Cephalosporin derivatives
DE3804841A1 (de) * 1988-02-17 1989-08-31 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3919259A1 (de) * 1989-06-13 1990-12-20 Hoechst Ag Kristalline cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung
YU48484B (sh) * 1991-05-24 1998-09-18 Hoechst Aktiengesellschaft Kristalne kiselinske adicione soli diastereomerno čistih 1-(2,2-dimetilpropioniloksi)-etilestara 3-cefem-4-karbonske kiseline
DE59209994D1 (de) * 1991-09-07 2004-04-29 Aventis Pharma Gmbh Diastereomer des 3-Cephem-4-carbonsäure-1-(-isopropoxycarbonyloxy)ethylesters und Verfahren zu dessen Herstellung
TW212181B (ja) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
ES2117066T3 (es) * 1992-05-21 1998-08-01 Hoechst Ag Procedimiento para la disociacion de esteres profarmacos de cefalosporina para dar acido 7-amino-3-metoximetil-cef-3-em-4-carboxilico.
US6334872B1 (en) 1994-02-18 2002-01-01 Organogenesis Inc. Method for treating diseased or damaged organs
AT413383B (de) 1998-01-09 2006-02-15 Sandoz Ag Verfahren zur isolierung eines diastereoisomerengemisches von cefpodoxim proxetil
WO2002068429A1 (en) 2001-02-27 2002-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cefpodoxime proxetil
EP1389187A4 (en) * 2001-04-17 2005-03-16 Ranbaxy Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF CEFPODOXIMIC ACID
US20040242863A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-02 Carenini Alessandro Riccardo Preparation of cefalosporins intermediates and conversion of said intermediates into active compound precursors
WO2005019227A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of cephalosporin antibiotic
MX352760B (es) 2011-09-09 2017-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp Star Metodos para tratar infecciones intrapulmonares.
EP2758407A1 (en) 2011-09-20 2014-07-30 Dhanuka Laboratories Ltd. An improved process for cefpodoxime acid
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
MX2020004205A (es) 2013-03-15 2021-11-16 Merck Sharp & Dohme Llc Composiciones antibioticas de ceftolozano.
US20140275000A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5010873A (ja) * 1973-06-01 1975-02-04
JPS51149296A (en) * 1975-06-09 1976-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Cephems or penams and their preparation
JPS53112895A (en) * 1977-03-12 1978-10-02 Hoechst Ag Cephem derivative and process for preparing same
JPS53130691A (en) * 1977-04-15 1978-11-14 Hoechst Ag Cephem derivative and process for preparing same
JPS549296A (en) * 1977-04-02 1979-01-24 Hoechst Ag Cephem derivative and its preparation
JPH02300191A (ja) * 1979-11-19 1990-12-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ７―アシルアミノ―３―置換セファロスポラン酸誘導体

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1241656A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
GB1279402A (en) * 1968-06-14 1972-06-28 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin derivatives
ZA698494B (en) 1969-02-26 1971-07-28 Lilly Co Eli Sulfur-containing cephalosporing antibiotics
JPS502518B1 (ja) * 1970-12-24 1975-01-27
GB1389194A (en) 1971-01-29 1975-04-03 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
GB1399088A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4033950A (en) * 1971-05-14 1977-07-05 Glaxo Laboratories Limited 3-Hydroxymethyl-7β-(2-alkoxy-or benzyloxyimino-2-arylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and salts thereof
US3821207A (en) 1971-06-21 1974-06-28 Smithkline Corp 7-heterocyclic substituted cephalosporins
JPS4822486U (ja) * 1971-07-20 1973-03-14
GB1325846A (en) * 1972-02-23 1973-08-08 Lilly Co Eli Process for the preparation of a 3-thiomethyl cephalosporin
US4024249A (en) * 1973-03-30 1977-05-17 Ciba-Geigy Corporation Heteroarylacetamido cephalosporin
US4007173A (en) * 1973-05-07 1977-02-08 Smithkline Corporation α-amino-α-(ureidophenyl)acetamidocephalosporins
JPS5934715B2 (ja) * 1973-07-06 1984-08-24 藤沢薬品工業株式会社 ７−置換アシルアミノ−３−置換−３−セフエム−４−カルボン酸類の製造法
AR205537A1 (es) 1973-05-10 1976-05-14 Fujisawa Pharmaceutical Co Procedimiento para la preparacion de derivados de acido 7-substituido fenilglicinamido - 3 - substituido - 3 - cefem - 4 - carboxilicos
NZ176206A (en) * 1973-12-25 1978-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Cephalosporins
JPS5729474B2 (ja) * 1974-01-14 1982-06-23
US3960849A (en) * 1974-03-13 1976-06-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino-1,2,4-oxadiazolyl-3-acetyl cephalosporins
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
US4338436A (en) * 1976-08-26 1982-07-06 Eli Lilly And Company 7-[2-[(Substituted benzoyl)amino]acetamido]cephalosporins
PH17188A (en) * 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
FR2476087A1 (fr) * 1980-02-18 1981-08-21 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkyl-thiomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5010873A (ja) * 1973-06-01 1975-02-04
JPS51149296A (en) * 1975-06-09 1976-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Cephems or penams and their preparation
JPS53112895A (en) * 1977-03-12 1978-10-02 Hoechst Ag Cephem derivative and process for preparing same
JPS549296A (en) * 1977-04-02 1979-01-24 Hoechst Ag Cephem derivative and its preparation
JPS53130691A (en) * 1977-04-15 1978-11-14 Hoechst Ag Cephem derivative and process for preparing same
JPH02300191A (ja) * 1979-11-19 1990-12-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ７―アシルアミノ―３―置換セファロスポラン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US4462999A (en) 1984-07-31
JPH02300191A (ja) 1990-12-12
EP0029557A3 (en) 1981-09-09
US5026695A (en) 1991-06-25
EP0029557B1 (en) 1985-03-13
DE3070286D1 (en) 1985-04-18
JPH06104673B2 (ja) 1994-12-21
EP0108977A3 (en) 1985-05-15
US4409215A (en) 1983-10-11
US5594132A (en) 1997-01-14
EP0029557A2 (en) 1981-06-03
US4904652A (en) 1990-02-27
EP0108977A2 (en) 1984-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07138263A (ja) ７−アシルアミノ−３−置換セファロスポラン酸誘導体
EP0030630B1 (en) 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them; their starting compounds and their preparation
US4596829A (en) 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS6320435B2 (ja)
JPH0641473B2 (ja) 新規セフエム化合物およびその製造法
JPH0354111B2 (ja)
JPS58164594A (ja) ７―アシルアミノ―３―セフェム―４―カルボン酸誘導体
CA1206956A (en) 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds and processes for production of the same
JPH064642B2 (ja) 新規セフエム化合物およびその製造方法
US4731443A (en) 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives
US5252731A (en) Cephalosporin intermediates
EP0214462A2 (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem compounds and processes for production of the same
JPH027316B2 (ja)
JPS58135894A (ja) ７―置換ブチルアミド―３―ビニルセファロスポラン酸誘導体
BE900230A (fr) Procede de preparation de composes de cephem a activite antimicrobienne et nouveaux produits ainsi obtenus.