AT413383B - Verfahren zur isolierung eines diastereoisomerengemisches von cefpodoxim proxetil - Google Patents
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Description
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AT 413 383 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isolierung eine Diastereoisomerengemisches von Cefpodoxim Proxetil, insbesondere die Isolierung und die Steuerung des Diastereo-merenverhältnisses von N-Formylcefpodoxim-Proxetil der Formel 10 15 20 25
„OCH3 N
einer wichtigen Zwischenstufe bei der Herstellung von Cefpodoxim-Proxetil der Formel „OCH3
N
Cefpodoxim ist ein modernes, oral verfügbares Cephalosporinantibiotikum der 3. Generation mit 30 einem breiten Wirkungsspektrum sowohl im grampositiven als auch gramnegativen Bereich. Um es oral applizieren zu können, liegt der Wirkstoff als Pro drug, und zwar als 1-(lsopropoxycarbonyl)oxyethylester (Proxetil) vor (siehe Koichi Fujimoto, Sadao Ishihara, Hiroaki Yanagisawa, Junay Ide, Eiji Nakayama, Hideo Nakao, Shin-ichi Sugawara und Masayy-uki Iwata, Journal of Antibiotics, Vol. XL, Nr 3, Seiten 370 ff, 1987). Die Handelsform ist ein 35 amorphes Diastereomerengemisch (B/A+B) mit einem definierten Verhältnis der beiden Diastereomeren mit einem Verhältnis von 0.5 bis 0.6 für das apolarere der beiden Diastereomeren. Der Grund für ein Einhalten eines begrenzten Bereiches für das Diastereomerenverhältnis liegt in der unterschiedlichen Bioverfügbarkeit (siehe EP 531 875) der einzelnen Diastereomeren. 40 Eine der bevorzugten Herstellungsmethoden ist die Acylierung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester der Formel
mit einem reaktiven Derivat der Z-2-(Methoxyimino)-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)essigsäure (siehe z.B. Journal of Antibiotics, Vol XL, Nr 3, Seite 370 ff, 1987 und Eiji Nakayama, Koichi Fujimoto, Shigeki Muramatsu und Junya Ide, Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 44, 83-92, 1992 55 (Sankyo Kenkyusho Nenpo)) und anschließender Abspaltung der Formylgruppe (siehe auch JP 3
AT 413 383 B
Kokai 03/031 286).
Bei der Durchführung dieses Verfahrens kann die Verbindung der Formel III isoliert und anschließend weiter zur Verbindung der Formel I umgesetzt werden. Es ist jedoch auch möglich, 5 ohne Isolierung der Verbindung der Formel III die weitere Umsetzung zur Verbindung der Formel I durchzuführen.
Folgt man beispielsweise bei der Herstellung der Verbindung der Formel III der in EP 531 875 beschriebenen Vorgangsweise, so erhält man nach Isolierung der Verbindung der Formel III io diese als Tosylat in nur 71 % Ausbeute.
Isoliert man aber die Verbindung der Formel III nicht, hat man Probleme, das von der Pharmakopoe vorgegebene Diastereomerenverhältnis zu erreichen, da bei der Veresterung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure mit racemischem 1-Jodethylisopropylcar-15 bonat ein Produkt mit einem Diastereomerengehalt von 50:50 bis 52:48 (aufgrund der besseren Wasserlöslichkeit von Diastereomer B) erhalten wird.
Damit stellt sich die Aufgabe, eine Isolierung von N-Formylcefpodoxim zu finden, die einerseits erlaubt, das Diastereomerenverhältnis in der gewünschten Richtung zu beeinflussen, anderer-20 seits technisch leicht durchzuführen ist.
Im oben zitierten Report der Sankyo Res. Lab wird die Isolierung der Verbindung der Formel I durch Abdampfen des Lösungsmittels Essigester aus dem Reaktionsgemisch und Einträgen des Rückstandes in Diisopropylether durchgeführt. Ether sind aufgrund ihrer leichten Entzünd-25 lichkeit in der Produktion äußerst problematisch. Zudem kann man im Produktionsmaßstab Lösungen praktisch nicht zur Trockene eindampfen und den auf diese Weise erhaltenen (festen) Eindampfrückstand manipulieren.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird 30 a) durch Zusatz geeigneter Stoffe ein dünnflüssiger, leicht zu handhabender Eindampfrückstand erzeugt und b) durch Zusatz eines Wasser-Alkohol-Gemisches bei der anschließenden Isolierung der Verbindung der Formel I diese in einem gut filtrierbaren Zustand erhalten, wobei die Einstellung 35 des Diastereomerenverhältnisses durch die zugesetzte Alkoholmenge steuerbar ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann ausgeführt werden, indem man einer Lösung der Verbindung der Formel I in einem Essigester ein organisches Amid, z.B. ein Amid der Ameisensäure oder Essigsäure, oder ein cyclisches Amid, z.B. Pyrrolidon oder N-Methylpyrrolidon, oder 40 einen Harnstoff, z.B. Tetramethylharnstoff, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU) oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU), zusetzt. Anschließend wird im Vakuum der Essigester abgedampft und der dünnflüssige, leicht handhabbare Eindampfrückstand auf ein Gemisch Wasser/Alkohol getropft bzw. fließen gelassen oder zum Eindampfrückstand ein Alkohol/Wassergemisch unter kontrollierten Bedingungen gegeben, wobei das amor-45 phe Produkt in gut filtrierbarer Form ausfällt. In der bevorzugten Ausführungsform kann der entsprechende Alkohol auch der Lösung der Verbindung der Formel I im entsprechenden Amid oder Harnstoff zugegeben und anschließend das Gemisch in Wasser eingetragen oder Wasser dem Gemisch zugegeben werden. Durch das Alkohol/Wasser-Verhältnis läßt sich dabei das Diastereomerenverhältnis steuern. Je mehr Alkohol gegenwärtig, umso höher der Anteil des so apolareren Diastereomere im isolierten Produkt. Üblicherweise werden dabei 10 bis 50 prozen-tige Lösungen der Verbindungen der Formel I im oben genannten Amid oder Harnstoff und geringeren Mengen eines Essigsäure C1-C4 -Alkylesters, vorzugsweise ca. 30%ige Lösungen mit ca. 3-10, vorzugsweise 5 bis 6 ml eines Alkohols und Wasser, zweckmäßig eine größere Menge als 5 ml pro g Verbindung der Formel I, vorzugsweise einer Menge von 10 bis 30 ml pro 55 g der Verbindung der Formel I eingesetzt. Als Alkohole eignen sich C1 bis C6 Alkohole, bevor- 4
AT 413 383 B zugt sind Methanol oder Ethanol oder ein verzweigter oder unverzweigter Butylalkohol.
Im folgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. 5
Beispiel: a) Herstellung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyl-oxy)ethylester (Diastereomerengemisch) durch Alkylierung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3- io cephem-4-carbonsäure
Eine Suspension von 30 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure in 300 ml Aceton wird mit 18,6 g DBU (= 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-7-en) versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wird auf 0° gekühlt und innerhalb von 15 15 Minuten mit 261 g einer 14%igen Toluollösung von 1-Jodethylisopropylcarbonat versetzt.
Nach einer Reaktionszeit von 4 Stunden bei 0° wird auf eine Mischung von 600 ml Wasser und 21 ml HCl konz. ausgeladen und der pH-Wert auf 1,0 korrigiert. Die wäßrige Phase wird 2 x mit je 100 ml Hexan extrahiert, mit 700 ml Essigester versetzt und mit 5N NaOH ein pH-Wert von 8,2 eingestellt. Die organische Phase wird 2 x mit je 100 ml gesättigter NaCI-Lösung extrahiert, 20 über MgS04 getrocknet und filtriert. Man erhält eine Essigesterlösung der Titelverbindung mit einem Diastereomerenverhältnis B/(A+B) von 0.49. b) Herstellung von 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester (Diastereo- 25 merengemisch) durch Acylierung von 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-l-(isopropoxycarbonyloxy) ethylester
Eine Lösung von 37.4 g 7-Amino-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(iso- propoxycarbonyloxy)ethylester mit einem Diastereomerenverhältnis B/(A+B) von 0.49 in 689 ml 30 Essigester wird mit Eiswasser gekühlt. Bei einer Temperatur von 2-3° gibt man portionsweise innerhalb 25 Minuten 0.105 mol (2-N-Formylaminothiazol-4-yl)methoxyiminoacetyl- chlorid.Hydrochlorid zu und rührt das Gemisch weitere 10 Minuten, wobei der pH-Wert gleichzeitig mit einer Lösung von 18.48 g Natriumbicarbonat in 345 ml Wasser von pH 6.5 auf 7.3 gestellt wird. Man rührt weitere 55 Minuten, trennt dann die Phasen, versetzt die Essigesterpha-35 se mit 350 ml Wasser und korrigiert wiederum den pH-Wert mit gesättigter Natriumbicarbonat-lösung auf 7.4. Nach Phasentrennung wird die organische Phase zweimal mit je 175 ml Wasser gewaschen, anschließend mit 117 ml Dimethylformamid vermischt und am Rotavapor bei 407100 mbar eingedampft, bis kein Essigester mehr übergeht. Die Titelverbindung zeigt im Eindampfrückstand ein Diastereomerenverhältnis B/(A+B) von 0.49. Der Rückstand wird in 40 Teile geteilt und wie folgt gefällt:
Je 37 g des Eindampfrückstandes werden mit der in unten stehender Tabelle beschriebenen Menge an Ethanol verdünnt, und unter Rühren wird langsam innerhalb einer Stunde die in der unten stehenden Tabelle angegebene Menge Wasser zugetropft, wobei die Titelverbindung 45 ausfällt. Anschließend wird die Suspension noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, das Produkt dann über eine Nutsche isoliert, dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen und über Nacht im Trockenschrank bei 40 - 45° über Phosphorpentoxid getrocknet.
Versuch ml Ethanol ml Wasser Diastereomerenverhältnis (B/A+B) Isolierbarkeit A 58.5 292.5 0.508 gut B 58.5 146.2 0.524 mäßig 55
Claims (1)
- 5 AT 413 383 B Versuch ml Ethanol ml Wasser Diastereomerenverhältnis (B/A+B) Isolierbarkeit C 58.5 117 0.541 mäßig D 74 292.5 0.512 sehr gut E 74 370 0.508 sehr gut Vergleich 0 370 0.491 schlecht c) Herstellung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester (Diastereomerengemisch) aus 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]-3-methoxy-15 methyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-(isopropoxycarbonyloxy)ethylester Je 5 g der nach Stufe b) erhaltenen Verbindungen (Experimente A bis E) werden in ein Gemisch aus 35 ml Methanol und 0.6 ml konz. Schwefelsäure eingetragen. Nach 90 Minuten Rühren wird das Gemisch langsam in ca. 25 Minuten in ein Gemisch aus 2.1 g Natriumbicarbo-20 nat und 400 ml Wasser eingetragen, wobei die Titelverbindung ausfällt. Man rührt die Suspension noch eine Stunde nach, isoliert dann das Produkt über eine Nutsche, wäscht es mit Wasser und trocknet es über Nacht im Vakuum bei 35° über Phosphorpentoxid. Diastereomerenverhältnis: 25 aus Experiment A 0.511 aus Experiment B 0.528 aus Experiment C 0.544 aus Experiment D 0.515 30 aus Experiment E 0.526 Vergleichansatz: 0.493 35 Patentansprüche: 1. Verfahren zur Isolierung eines Diastereoisomerengemisches der beiden Diastereoisome-ren (A) und (B) von 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1 -(isopropoxycarbonyl-oxy)ethylester der Formelwobei das Verhältnis B/(A+B) 0.5 bis 0.6 und wobei B das apolarere der beiden Diastereoi-someren ist, dadurch gekennzeichnet, dass man der Lösung der Verbindung der Formel I 55 ein Amid der Ameisensäure oder Essigsäure oder ein cyclisches Amid, wie Pyrrolidon oder N-Methylpyrrolidon, oder Tetramethylharnstoff, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU) oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6,-tetra-hydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) zusetzt, das Lösungsmittel anschließend abdampft und den Eindampfrückstand mit Alkohol und Wasser versetzt. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine Verbindung der Formel o fIIo mit einem reaktiven Derivat der Z-2(Methoxyimino)-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)essigsäure in einem Lösungsmittel zum Erhalt einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 umgesetzt wird, b) einer Lösung der in Stufe a) erhaltenen Verbindung der Formel I ein Amid der Ameisensäure oder Essigsäure oder ein cyclisches Amid, wie Pyrrolidon oder N-Methylpyrrolidon, oder Tetramethylharnstoff, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU) oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6,-tetra-hydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) zusetzt, das Lösungsmittel anschließend abgedampft und der Abdampfrückstand mit Alkohol und Wasser versetzt wird. Verfahren zur Isolierung eines Diastereoisomerengemisches der beiden Diastereoisome-ren (A) und (B) von 7-[2-(2-Formylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetamido]3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1 -(isopropoxycarbonyl-oxy)ethylester der FormelNwobei das Verhältnis B/(A+B) 0.5 bis 0.6 und wobei B das apolarere der beiden Diastereoi-someren ist, dadurch gekennzeichnet, dass a) man der Lösung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 ein Amid der Ameisensäure oder Essigsäure oder ein cyclisches Amid, wie Pyrrolidon oder N-Methylpyrrolidon, oder Tetramethylharnstoff, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU) oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6,-tetra-hydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) zusetzt, das Lösungsmittel anschließend abdampft und den Eindampfrückstand mit Alkohol und Wasser versetzt, und b) das Diastereoisomerengemisch, das in Stufe a) erhalten wird, durch Abspalten der Formylgruppe in eine Verbindung der Formel II in der Form eines Diastereoisomerengemisches B/(A+B) von 0.5 bis 0.6 und wobei B das apolarere der beiden Diastereoisomeren ist überführt und isoliert. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 7 AT 413 383 B a) eine Verbindung der Formelmit einem reaktiven Derivat der Z-2-(Methoxyimino)-2-(2-formylaminothiazol-4-yl)essigsäure zum Erhalt einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 acyliert wird, 15 b) man einer Lösung der in Stufe a) erhaltenen Verbindung der Formel I ein Amid der Ameisensäure oder Essigsäure oder ein cyclisches Amid, wie Pyrrolidon oder N-Methylpyrrolidon, oder Tetramethylharnstoff, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon (DMEU) oder 1,3-Dimethyl-3,4,5,6,-tetra-hydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) zusetzt, das Lösungsmittel anschließend abdampft und den Eindampfrückstand mit Alkohol und Wasser versetzt, und 20 c) das Diastereoisomerengemisch, das in Stufe b) erhalten wird, durch Abspalten der Formylgruppe in eine Verbindung der Formel II in der Form eines Diastereoisomerengemi-sches B/(A+B) von 0.5 bis 0.6 und wobei B das apolarere der beiden Diastereoisomeren ist überführt und isoliert. 25 Keine Zeichnung 30 35 40 45 50
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