KR100407584B1

KR100407584B1 - 세포독심 프록세틸 디아스테레오이성체의 제조 방법

Info

Publication number: KR100407584B1
Application number: KR10-2000-7007324A
Authority: KR
Inventors: 줄리아 그라일; 요아네스 루데셔; 클라우스 토트쉬니흐; 지그프리트 울프
Original assignee: 바이오케미 게젤샤프트 엠베하
Priority date: 1998-01-09
Filing date: 1999-01-07
Publication date: 2003-12-01
Also published as: US6489470B1; WO1999035149A1; CN1288466A; ATA2198A; JP2002500226A; EP1045852A1; DE69927943D1; ES2251826T3; AU2615999A; EP1045852B1; DE69927943T2; KR20010024823A; CN1142938C; ATE307817T1; AT413383B; JP3911124B2

Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물을 알코올 및 물로 처리하는 것을 포함하는, 디아스테레오이성체가 화학식 (I)에서 별표의 탄소원자에 관련하여 존재하는 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물의 디아스테레오이성체의 비를 조정하는 방법 및 목적하는 디아스테레오이성체의 비, 에컨대 0.5 내지 0.6로 세포독심 프록세틸을 생산하는 방법에 있어서 이 공정의 용도를 제공한다.

<화학식 I>

Description

세포독심 프록세틸 디아스테레오이성체의 제조 방법{Process for the preparation of cefpodoxime proxetil diastereoisomers}

본 발명은 머크 인덱스(The Merck Index), 12판, 항목 1991에 기재된 하기 화학식 II의 세포독심 프록세틸에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 고리 시스템(화학식 II에서 별표(*)로 표시됨)의 4 위치에서의 카르복실 에스테르 그룹 중의 에스테르 그룹의 산소에 부착된 탄소 원자에 관련하여 존재하는 두 개의 존재하는 디아스테레오이성질체의 비를 조정, 예컨대 변화시키는 방법에 관한 것이다.

현재 시판되는 세포독심 프록세틸의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)는 0.53 근방이다. B는 두 디아스테레오이성체 중 보다 무극성이다. 이들 개별 디아스테레오이성체의 상이한 생체내이용성(bioavailability)으로 인해, 세포독심 프록세틸의 경구 투여용의 상업적인 형태는 정의된 비(B/A+B)의 범위 이내에 있어야 하는데; 그렇지 않으면 그러한 형태는 생물학적동등성이 없을 수도 있다. 0.5 내지 0.6의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)가 상업적인 형태로 생물학적동등성이 있는 것으로 밝혀졌다. 세포독심 프록세틸 중의 디아스테레오이성체 A 및 B의 디아스테레오이성체의 함량의 결정은 예컨대 문헌[Pharmacopeial Forum, Vol. 23, No. 4, p.4388 ff(1977]에 기재된 바와 같이 HPLC에 의해 수행할 수 있으며, 이 인용 문헌의 내용은 여기에서 참고로 인용하며, 이로부터 디아스테레오이성체의 비 (B/A+B) 및 (A/A+B)를 계산할 수 있다.

세포독심 프록세틸의 생산에 있어서 한 방법은 하기 화학식 (III)의 7-아미노-3-메톡시-메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸에스테르와 활성화된 Z-2-(메톡시이미노)-2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-아세트산과의 아실화를 경유하여 하기 화학식 (I)의 N-포르밀세포독심 프록세틸을 얻음으로서 수행할 수 있다.

본 발명자들은 화학식(I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물은 0.48 내지 0.50 이하의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)로 얻어질 수 있음을 발견하였다. 얻어진 화학식 (I)의 화합물 중의 포르밀 그룹을 분할하여 화학식 (II)의 세포독심 프록세틸을 얻는 반응은 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)에 유의한 영향을 미치지 않으며 결과적으로 얻어진 세포독심 프록세틸 중의 (B/A+B)는 0.5 내지 0.6의 외측에 존재할 수 있다. 놀랍게도 본 발명자들은 포르밀 그룹을 분할함으로서 0.5 내지 0.6인 디아스테레오이성체의 비의 세포독심 프록세틸을 초래할 수 있는, 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 적절한 디아스테레오이성체의 비가 얻어지는 간단한 방법을 발견하기에 이르렀다.

일면에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을, 예를 들면, 첨가제 중에서, 예컨대 유기 아미드, 우레아, 이미다졸리디논 또는 피리미디논으로 부터 선택된 화합물 중에서, 예컨대 첨가제 중의 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물의 10 내지 50%(w/w) 용액 중에서; 알코올, 예컨대 (C_1-6)알코올류 중에서 선택된 알코올; 및 물로 처리, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을 화학식 (I)의 화합물 그램 당 3 ml 내지 10 ml 알코올 및 10 ml 내지 30 ml 물로 처리하는 것을 포함하는, 디아스테레오이성체가 화학식 (I)에서 별표의 탄소원자에 관련하여 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)(여기서, B는 두 디아스테레오이성체 중 보다 무극성임)의 조정, 예컨대 변화시키는, 예를 들면 디아스테레오이성체의 비 (B/A+B)를 0.5 내지 0.6으로 조정하는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 방법은 다음과 같이 수행될 수 있다:

화학식 (I)의 화합물은, 예를 들면 통상의 방법으로, 및 예컨대 다음과 같이 생산될 수 있다:

공지되고, 예를 들면 통상의 방법으로 얻을 수 있는 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(AMCA)의 고리 시스템의 4 위치의 카르복실산 그룹을 에스테르화시켜 화학식 (III)의 화합물을 얻을 수 있다. 이는 통상의 방식으로, 예를 들면 AMCA를 다음 화학식의 화합물

X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂(여기서, X는 이탈기, 예컨대 할로겐화물, 예, 요오드화물 등의 통상의 이탈기임)과 예를 들면 용매의 존재 하에서 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 에스테르화는 예를 들면 통상의 용매 중에서, 예컨대 케톤류, 즉 아세톤 등의 유기 용매 중에서, 탄화수소, 예컨대 톨루엔 중에서; 및 염기의 존재하에서, 예컨대 1,5-디아자비시클로(4,3,0)논-5-엔(DBN) 및 1,8-디아자비시클로(5,4,0)운데스-7엔(DBU) 등의 아미딘 중에서; 또는 구아니딘, 예컨대 테트라메틸구아니딘, 펜타메틸구아니딘, 테트라에틸구아니딘, 테트라메틸에틸구아니딘 및 테트라메틸벤질구아니딘 등의 선형 구아니딘, 또는 시클릭 또는 비시클릭 구아니딘, 예컨대 1,5,7-트리아지비시클로-(4,4,0)-데스-5-엔 및 그의 7-메틸, 7-에틸, 7-벤질 및 7-페닐 유도체 중에서 수행할 수 있다. 얻어진 화학식 (III)의 화합물은 필요에 따라 예를 들면 통상의 방법으로 단리할 수 있다.

예를 들면, 상기한 바와 같이 얻어진, 예를 들면 단리하거나 단리하지 않은, 바람직하게는 단리하지 않은 화학식 (III)의 화합물의 고리 구조의 7 위치의 질소 원자는 예를 들면, 통상의 방식으로 아실화시킬 수 있다. 이는 예를 들면, 에스테르화 반응에서 얻어진 화학식 (III)의 화합물과, 예를 들면 빌스마이어(Vilsmeier) 반응에 의해 얻을 수 있는 활성화된 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산을 포함하는, 염, 즉 염산염 형태의, 예를 들면 Z-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노-아세트산 클로라이드 등의 에스테르 및 산할로겐화물을 포함하는, 활성화된 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산과의 반응에 의해 수행할 수 있다. 빌스마이어 활성화된 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산은 예를 들면, 통상의 방식으로, 예컨대 반응 혼합물 증의 반응기 자체 내에서, 예를 들면, Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산을, 예를 들면 빌스마이어 반응 조건 하에서 포스포록시할로게나이드, 예컨대 클로라이드로 처리함으로써 얻을 수 있다.

아실화는 유기 용매 중에서 예를 들면, 카르복실산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 등의 아세테이트; 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 메틸렌 클로라이드 등의 지방족을 포함하는 유기 용매 중에서, 예를 들면 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재 하에서, 예컨대 pH 조정제의 존재하에서 수행할 수 있다. pH 조정은 예를 들면, 무기 염기, 예컨대 탄산염 또는 중탄산염, 예컨대 소듐 및 포타슘, 또는 예를 들면 약하게, 염기성 음이온 교환수지 등의 염기를 약 2.5 내지 8.0의 pH가 되게 첨가함으로써 수행할 수 있다. 얻어진 화학식 (I)의 화합물은 예를 들면, 통상의 방식으로 단리할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물은 0.47 내지 0.5 이하의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)로 얻을 수 있다.

예를 들면, 상기한 바와 같이 얻어진, 예를 들면 단리를 하거나 하지 않은, 바람직하게는 단리를 하지 않은 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물의 디아스테레오이성체의 비의 조정, 예컨대 변화를 위해, 예를 들면 상기한 바의 아실화로부터의 반응 혼합물은 알코올 및 물로, 예컨대 첨가제의 존재하에서, 예를 들면 반응 조건 하에서 액체이고 화학식 (I)의 화합물이 용해될 수 있는 화합물, 예컨대 유기 아미드로부터 선택된 화합물, 예컨대 포름산 또는 아세트산의 아미드, 또는 시클릭 아미드, 예컨대 피롤리돈 또는 N-메틸피롤리돈, 또는 우레아, 예컨대 테트라메틸우레아, 또는 이미다졸리돈, 예컨대 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMEU) 또는 피리미디논, 예컨대 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈 (DMPU) 또는 상기한 바의 개별 첨가제의 혼합물, 바람직하게는 유기 아미드 또는 우레아의 존재 하에서 처리할 수 있다. 첨가제는 아실화 단계에서 얻어진 반응 혼합물에 첨가해도 좋다. 예를 들면 첨가제를 포함하는 예를 들면, 아실화 반응후에 반응 혼합물에 첨가된 아실화 단계에서 얻어진 반응 혼합물로부터 상기한 바의 첨가제와는 다른 아실화 단계에서 사용된 용매는 증발시켜, 예를 들면 첨가제의 주요 부분을 증발 잔류물에 유지시킬 수 있다.

아실화 단계에서 얻은 반응 혼합물 또는 이하 예를 들면 상기한 바와 같이 얻을 수 있는 것으로 언급하는 증발 잔류물은 예를 들면 아실화 단계로 부터 유래한, 예컨대 물, 예컨대 소량을 함유하는 첨가제 및 예를 들면, 증발 단계가 사용되었던가 또는 어느 정도인가에 따라서 화학식 (I)의 화합물에 대하여 미량으로부터 30%(w/w) 이하까지의 양의 예컨대, 첨가제 이외의 유기 용매, 예컨대 에스테르화 및(또는) 아실화 단계에서 사용된 바의 유기 용매를 포함하는 첨가제 중의 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물의 용액, 예컨대 10 내지 50% (w/w) 용액일 수 있다.

아실화 단계에서 얻은 반응 혼합물 또는 상기한 바와 같이 얻은 증발 잔류물은

- 증발 잔류물 또는 아실화 단계에서 얻은 반응 혼합물을 예를 들면 알코올/물의 혼합물 내로, 또는

- 알코올/물의 혼합물을, 예를 들면 증발 잔류물 또는 아실화 단계에서 얻은 반응 혼합물 내로, 또는

- 증발 잔류물 또는 아실화 단계에서 얻은 반응 혼합물을 예를 들면, 알코올 내로; 또는 알코올을 예컨대 증발 잔류물 또는 아실화 단계에서 얻은 반응 혼합물 내로; 및 물을 예를 들면 얻은 혼합물 내로 첨가, 예컨대 적가; 또는 얻은 혼합물을 물에, 예를 들면 물내로 첨가하여, 예를 들면, 첨가, 예컨대 적가 또는 유동하게 함으로써 물 및 알코올로 처리할 수 있다.

적합한 알코올류는 예를 들면 (C_1-6)알코올류, 바람직하게는 메탄올 및 에탄올 및 개별 알코올류의 혼합물을 포함한다. 알코올의 적합한 양은 바람직하게는 화학식 (I)의 화합물의 그램 당 3 내지 10 ml, 예컨대 5 내지 6 ml의 양을 포함한다. 적합한 물의 양은 화학식 (I)의 화합물의 그램 당 5 ml 이상의 양, 예컨대 10 내지 30 ml를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물은 예를 들면 무정형으로, 예컨대 여과 가능한 형태로 석출될 수 있다. 얻어진 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)는 혼합물 중의 알코올/물 비에 의존하며 물에 대하여 알코올의 양을 증가시킴에 따라 증가할 수 있다. 약 1:1 내지 1:6, 바람직하게는 1:1.5 내지 1:5의 알코올/물비를 편리하게 사용하여 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)가 적어도 0.5 이상인 디아스테레오이성체의 혼합물을 얻을 수 있다.

또다른 일면에 있어서, 본 발명은

예를 들면 0.5 이하의 디아스테레오이성체의 비의 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을, 예컨대 화학식 (III)의 화합물, 예컨대, 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 화학식 X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂(여기서, X는 이탈기임)으로 에스테르화시킴으로써 얻은 화학식 (III)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을 활성화된 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산으로 아실화시킴으로써 생성시키고,

화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을 첨가제 중에서, 예컨대 유기 아미드, 우레아, 이미다졸리디논 또는 피리미디논으로 부터 선택된 화합물 중에서, 예컨대 첨가제 중의 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물의 10 내지 50%(w/w) 용액을; 예컨대 (C_1-6)알코올류 중에서 선택된 알코올 및 물로 처리, 예컨대 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을 화학식 (I)의 화합물 그램 당 3 ml 내지 10 ml 알코올 및 10 ml 내지 30 ml 물로 처리하고; 티아졸 그룹에 부착된 아미노 그룹으로부터 포르밀 그룹을 분할하는 것을 포함하는,

디아스테레오이성체가 화학식 (II)에서 별표의 탄소원자에 관련하여 존재하는, 0.5 내지 0.6의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)(여기서, B가 두 디아스테레오이성체 중 보다 무극성임)의 화학식 (II)의 세포독심 프록세틸의 디아스테레오이성체의 혼합물의 생산 방법을 제공한다.

또다른 일면에 있어서, 본 발명은

다음의 단계들

i) 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 용매의 존재하에서 및 예를 들어, 염기의 존재하에서 화학식 X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂(여기서, X는 이탈기임)으로 에스테르화시키고,

ii) 단계 i)에서 얻은 화학식 (III)의 화합물의 고리 시스템의 7 위치의 아민 그룹을 활성화된 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산, 예컨대 할로겐화물로, 예컨대 염기의 존재 하에서 아실화시키고,

iii) 유기 아미드, 우레아, 이미다졸리디논 또는 피리미디논 중에서 선택된 화합물을 단계 ii)에서 얻은 반응 혼합물에 첨가하고 아실화 단계에서 사용된 용매를 증발시키고,

iv) 단계 iii)에서 얻은 증발 잔류물을 알코올 및 물로 처리하는 것에 특징이 있는

추가의 일면에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 용액에 유기 아미드, 우레아, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMEU) 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논(DMPU)를 첨가하고, 이어서 용매를 증발에 의해 제거하고 증발 잔류물을 물/알코올과 혼합시킴을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)-아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시-카르보닐옥시)-에틸 에스테르(디아스테레오이성체 혼합물로서)의, 예컨대 화학식 (III)의 화합물과 Z-2-(메톡시이미노)-2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-아세트산의 용매 중에서 반응 후에, 단리 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 방법은 0.5 내지 0.6의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)(여기서, B는 두 디아스테레오이성체 중 보다 무극성임)의 세포독심 프록세틸의 생산에 유용하다. 예컨대 제약 조성물 중의 세포독심 프록세틸의 0.5 내지 0.6의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)는 예컨대 현재 시판중인 제약 조성물 중의 세포독심 프록세틸에 생물학적 동등성을 갖는다. 따라서 본 발명의 방법에 의해 생산된 세포독심 프록세틸은 현재 시판중인 세포독심 프록세틸에서와 같은 투여량 및 적응증에 사용될 수 있다.

본 발명을 보다 자세히 설명하지만 그의 범위를 어떠한 식으로도 제한하지 않는 다음의 실시예에서 주어진 모든 온도는 섭씨 온도이다.

다음의 약어를 사용하였다:

DBU = 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-운데스-7-엔

DMF = N,N-디메틸포름아미드

TMG = 테트라메틸구아니딘

AMCA = 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산

화학식 (III), (I)의 화합물 및 세포독심 프록세틸에서의 디아스테레오이성체의 함량 A 및 B의 결정은 예컨대 문헌[Pharmacopeial Forum, Vol.23, No. 4, p.4388 ff(1977]에 기재된 바와 같이 HPLC에 의해 수행할 수 있으며, 이로부터 (B/A+B) 및 (A/A+B)의 디아스테레오이성체의 비를 계산할 수 있다.

실시예 1

a) 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르

아세톤 300 ml 중의 AMCA 30 g의 현탁액을 DBU 18.6 g과 혼합하고 실온에서15분 동안 교반시켰다. 얻어진 용액을 약 0 ℃까지 냉각시키고 1-요오도에틸이소프로필 카아보네이트의 14% 톨루엔 용액 261g으로 약 15분에 걸쳐서 혼합하였다. 교반을 약 0 ℃에서 약 4 시간 동안 계속하고 얻어진 용액을 물 600 ml 및 진한 HCl 21 ml의 혼합물 상에 부었다. 얻어진 혼합물의 pH를 약 1.0으로 조정하였다. 수성상을 헥산 200 ml로 추출하고, 에틸 아세테이트 700 ml과 혼합하고 약 8.2의 pH를 5N NaOH를 첨가함으로써 조정하였다. 이상계를 얻고 유기상을 포화 NaCl 수용액으로 추출하고 MgSO₄상에 건조시키고 여과하였다. 에틸 아세테이트 중의 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르의 용액을 얻었다. 디아스테레오이성체의 비 B(A+B)=0.49.

b)7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르

에틸 아세테이트 689 ml 중의 0.49의 디아스테레오이성체의 비 (B/A+B)를 가진 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르 37.4 g의 용액을 빙수로 냉각시켰다. 약 2-3 ℃의 온도에서, Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노-아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드 0.105 mol을 약 25 분의 시간에 걸쳐서 부분씩 첨가하고 얻어진 혼합물을 추가로 약 10 분 동안 교반시켰다. pH를 동시에 물 345 ml 중의 중탄산 나트륨 18.48 g의 용액을 첨가함으로써 약 6.5에서 7.3으로 조정하였다. 교반을 약 1 시간 동안 계속하였다. 이상계가 형성되었으며 상들을 분리하였다; 유기상을 물 350 ml과 혼합하고 얻어진 혼합물의 pH를 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가함으로써 약 7.4로 조정하였다. 형성된 상들을 분리하고 유기상을 물 350 ml로 세척하고 DMF 117 ml과 혼합하고 에틸 아세테이트가 더 이상 증류되지 않을 때 까지 40℃/100 mbar로 회전 증발기 상에서 증발에 의해 농축시켰다. 0.49의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)의 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르를 함유하는 증발 잔류물을 얻었다. 증발 잔류물을 여러부분으로 분할하였다.

7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐)옥시)에틸 에스테르는 다음과 같이 석출된다:

증발 잔류물의 각각의 37g 부분들을 하기 표 1의 "에탄올 ml" 하에 나타낸 에탄올 양으로 처리하고, 약 1시간에 걸쳐서 하기 표 1의 "물 ml"로 나타낸 물의 양을 교반하에 적가하였다. 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르가 석출되었다. 얻어진 현탁액을 추가로 실온에서 약 30 분 동안 교반하고, 석출물을 흡인 여과기를 통해 단리하고(표 1에 나타낸 단리 능력 특성; "매우양호"는 석출물이 매우 용이하게 여과가능함을 의미하고, "양호"는 석출물이 용이하게 여과가능하며, "평균"은 석출물이 여과가능함을 의미하며, "열등"은 석출물이 나쁘게 여과됨을 의미한다), 물로 세척하고 건조 챔버 중의 오산화인 상에서 40-45℃에서 밤새 건조시켰다. 하기 표 1에 나타낸 바의 디아스테레오이성체의비(B/A+B)의 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르를 얻었다.

실 험	에탄올 ml	물 ml	디아스테레오이성체 비(B/A+B)	단리 능력
A	58.5	292.5	0.508	양호
B	58.5	146.2	0.524	평균
C	58.5	117	0.541	평균
D	74	292.5	0.512	매우 양호
E	74	370	0.508	매우 양호
비 교	0	370	0.491	열등

c)7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르

상기 표 1에 나타낸 바의 실험 A 내지 E 및 비교에 따라 얻은 화합물들 각각 5g을 메탄올 35ml 및 진한 황산 0.6 ml의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 약 90 분 동안 교반시키고 약 25 분 동안 중탄산 나트륨 2.1g 및 물 400 ml의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르가 석출되었다. 얻은 현탁액을 약 1 시간 동안 교반시키고 석출물을 흡인 여과기를 통하여 단리시키고, 물로 세척하고 진공 중의 약 35℃에서 밤새 오산화인 상에서 건조시켰다.

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르는 하기 표 2에 나타낸 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)로 얻었다.

실 험	디아스테레오이성체 비(B(A+B)
A	0.511
B	0.528
C	0.544
D	0.515
E	0.526
비 교	0.493

실시예 2

a) Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노)-아세트산의 빌스마이어 활성화

에틸 아세테이트 200 ml 및 DMF 54 ml의 혼합물을 약 -10℃로 냉각시키고, 옥시염화인 10.06 ml(0.11 mol)로 처리하고, 약 -10℃에서 약 1 시간 동안 교반시켰다. 얻은 혼합물을 약 -15℃까지 냉각시키고 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노)-아세트산 26.36g(0.115 mol)을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물을 약 -10℃에서 약 1 시간 동안 교반하고 약 -25℃로 냉각시키고 이는 (빌스마이어) 활성화된 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노)-아세트산을 함유하였다.

물 748 ml 중의 중탄산 나트륨 33.6 g을 0.5 이하의 디아스테레오이성체의 비 (B/A+B)의 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소-프로폭시카르보닐옥시)-에틸 에스테르 0.105 mol의 558 ml 용액에 약 5℃ 이하의 온도에서 첨가하고 추가의 에틸 에스테르 228 ml을 얻은 혼합물에 첨가하였다. 얻은 혼합물에 단계 a) 에서 얻은 혼합물을 약 5℃의 온도에서 약 1 시간 이내에 적가하였다. 온도를 4℃ 이하로 유지시켰다. 얻은 혼합물(pH 6.2)를 약 30분 동안 교반시켰다. 이상계를 얻고, 상들을 분리하고 유기상을 물 370 ml로 세척하였다. 유기상의 pH를 중탄산나트륨 수용액의 첨가에 의해 7.1로 조정하였다. 얻은 혼합물을 약 15 분 동안 교반시키고 이상계를 얻었다. 상들을 분리하고 유기상을 물 188 ml 및 5 M 수성 황산 10 ml로 처리하였다. 얻은 혼합물을 약 15 분 동안 교반시키고, 얻은 상들을 분리하였다. 유기상을 물 약 200 ml로 세척하고 N,N-디메틸아세트아미드 117 ml과 혼합하였다. 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트가 더 이상 증류되지 않을 때까지 진공 중에서 농축시켰다(회전증발기(rotovapor), 40℃/100 mbar). 0.49의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)의 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르를 얻었다.

증발 잔류물을 부분씩 분할하여 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르를, 실시예 1 b)에서와 유사하되 증발 잔류물을 37g 대신에 33.8g을 사용하고, 하기 표 3에 나타낸 에탄올의 양을 사용하고, 상기 표 1에 나타낸 양 대신에 하기 표 3에 나타낸 물의 양을 사용하여 석출시켰다. 하기 표 3에 나타낸 바의 디아스테레오이성체의 비 (B/A+B) 및 (A/A+B)의 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르를 얻었다.

실 험	에탄올 ml	물 ml	디아스테레오이성체 비(B(A+B)	디아스테레오이성체 비(A/A+B)
A	58.5	292.5	0.503	0.497
B	58.5	146	0.518	0.482
C	58.5	117	0.538	0.462
D	0	370	0.497	0.503

실시예 3

a)7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르

아세톤 300 ml 중의 AMCA 30g의 현탁액을 TMG 14.2g과 혼합하여 실온에서 20 분 동안 교반시켰다. 얻은 용액을 약 0 ℃로 냉각시키고 톨루엔 250 ml 중의 1-요오도에틸이소프로필 카아보네이트 38.0g의 용액으로 약 5 분에 걸쳐 혼합하였다. 교반을 약 0 ℃에서 약 4 시간 동안 계속하고 얻은 용액을 물 600 ml 및 진한 HCl 20㎖의 혼합물에 부었다. 얻은 혼합물의 pH를 1.0으로 조정하였다. 수성상을 톨루엔 200 ml로 추출하고, 염화 메틸렌 500 ml과 혼합하고 약 8.2의 pH를 5N NaOH를 첨가함으로써 조정하였다. 이상계를 얻었다; 유기상을 물로 추출하고 MgSO₄상에 건조시켰다. MgSO₄를 여과하고 염화 메틸렌 50 ml로 세척하였다. 염화 메틸렌 중의 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르의 용액 590 ml을 얻었다(함량 62 g/l). 디아스테레오이성체의 비 B/A+B) = 0.48; A(A+B) = 0.52.

b) Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노)-아세트산의 빌스마이어 활성화

에틸 아세테이트 200 ml 대신에 염화 메틸렌 100 ml을 사용하고 DMF를 54 ml 대신에 27 ml 및 (2-N-포르밀아미노-티아졸-4-일)-메톡시이미노)-아세트산을 26.36g 대신에 13.18g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2 a)에 기재된 바와 유사하게 수행하였다. 빌스마이어 활성화된 Z-(2-포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노)-아세트산를 얻었다.

c)7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르

이는

- 물 748 ml 대신에 물 374 ml 중의 중탄산 나트륨 33.6g 대신에 16.8g을 사용하고, 혼합물을 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소-프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르 0.0525mol 을 함유하는 실시예 3 a)에 따라 얻은 용액 317㎖에 첨가하고; 및

- 에틸 아세테이트 228 ml 대신에 염화 메틸렌 73 ml을 첨가하고;

- 얻은 혼합물을 실시예 2 a)에 따라 얻은 혼합물 대신에 실시예 3 b)에 따라 얻은 (빌스마이어) 활성화된 (2-N-포르밀아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노)-아세트산을 함유하는 혼합물에 첨가하고,

- 제1상을 분리한 후에 실시예 2 b)에 기재된 것보다 절반량의 1상을 분리한 후의 용매, 물, 산 및 염기를 사용하고, 디메틸아세트아미드 대신에 DMF를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2 b)에 기재된 바와 유사하게 수행하였다.

0.47의 디아스테레오이성체의 비 (B/A+B)의 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르를 얻었다.

증발 잔류물 32.9 g에 에탄올 58.5 ㎖을 첨가하였다. 얻은 반응 혼합물에 물 105 ml을 적가하였다. 0.50의 디아스테레오이성체의 비 (B/A+B)의 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르를 얻었다.

증발 잔류물 32.9 g에 물 370 ml을 적가하였다. 0.475의 디아스테레오이성체의 비 (B/A+B)의 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸 에스테르를 얻었다.

Claims

(정정) 하기 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을알코올 및 물로 처리하는 것을 포함하는, 디아스테레오이성체가 화학식 (I)에서 별표로 표시된 탄소 원자와 관련하여 존재하는 하기 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물의 디아스테레오이성체의 비(B/A+B)(여기서 B는 두 디아스테레오이성체 중 보다 무극성임)의 조정 방법.

<화학식 I>
제1항에 있어서, 디아스테레오이성체의 비 (B/A+B)를 0.5 내지 0.6으로 조정하는 것을 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 첨가제 중의 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을 알코올 및 물로 처리하는 것을 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 유기 아미드, 우레아, 이미다졸리디논 또는 피리미디논 중에서 선택된 화합물 중에서 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을 처리하는 것을 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 알코올을 (C_1-6)알코올류로부터 선택하는 것을 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 첨가제 중의 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물의 10 내지 50%(w/w)용액을 알코올 및 물로 처리하는 방법.
제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을 화학식 (I)의 화합물의 그램 당 3 ml 내지 10 ml의 알코올 및 10 내지 30 ml의 물로 처리하는 것을 포함하는 방법.
하기 화학식 (III)의 화합물을 활성화된 Z-2-(포름아미도티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산으로 아실화시킴으로써 하기 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을 생성시키고,

제 1항에서 얻은 화학식 (I)의 화합물의 디아스테레오이성체의 혼합물을 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 따라 처리하고, 티아졸릴 그룹에 부착된 아미노 그룹으로부터 포르밀 그룹을 분할시키는 것을 포함하는,

디아스테레오이성체가 화학식 (II)에서 별표의 탄소원자에 관련하여 존재하는, 0.5 내지 0.6의 디아스테레오이성체의 비 (B/A+B)(여기서, B는 2개의 디아스테레오이성체 중 보다 무극성임)로 하기 화학식 (II)의 세포독심 프록세틸의 디아스테레오이성체의 혼합물을 제조하는 방법.

<화학식 II>

<화학식 I>

<화학식 III>
제8항에 있어서, 화학식 (III)의 화합물이, 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 화학식 X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂(여기서, X는 이탈기임)의 화합물로 에스테르화시킴으로써 생산되는 것인 방법.
(정정)

i) 7-아미노-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산을 화학식 X-CH-(CH₃)-O-CO-O-CH(CH₃)₂(여기서, X는 이탈기임)의 화합물로 에스테르화시키고,

ii) 단계 i)에서 얻은 화학식 (III)의 화합물의 고리 시스템의 7 위치에서의 아민그룹을 활성화된(2-N-포르밀아미노티아졸-4-일)-메톡시이미노 아세트산으로 아실화시키고,

iii) 유기 아미드, 우레아, 이미다졸리디논 또는 피리미디논 중에서 선택된 화합물을 단계 ii)에서 얻은 반응 혼합물에 첨가하고 아실화 단계에서 사용된 용매를 증발시키고,

iv) 단계 iii)에서 얻은 증발 잔류물을 알코올 및 물로 처리하는 단계에 특징이 있는

디아스테레오이성체가 화학식 (II)에서 별표의 탄소원자에 관련하여 존재하는, 0.5 내지 0.6의 디아스테레오이성체의 비 (B/A+B)(여기서, B는 2 개의 디아스테레오이성체 중 보다 무극성임)로 제8항에서 정의된 화학식 (II)의 세포독심 프록세틸의 디아스테레오이성체의 혼합물을 제조하는 방법.
하기 화학식 (I)의 화합물의 용액에 유기 아미드, 우레아, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMEU) 또는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU)를 첨가하고, 이어서 용매를 증발에 의해 제거하고 증발 잔류물을 물/알코올과 혼합시킴을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 7-[2-(2-포르밀아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-(메톡시이미노)-아세트아미도]-3-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산-1-(이소프로폭시-카르보닐옥시)-에틸 에스테르(디아스테레오이성체 혼합물로서)의 단리 방법.

<화학식 I>

<화학식 III>