KR830000341B1 - 세팔로스포린 유도체의 제법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 제법 Download PDF

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이사오 마쓰나가
다까오 노또
도시유끼 네하시
유우스께 하라다
히사오 엔도
다까오 기무라
히로시 오까자끼
하루끼 오가와
미노루 신도
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우에노 기미오
쥬우가이세이야꾸 가부시끼 가이샤
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제법
본 발명은 넓은 항균 스펙트럼을 가지며, 그램 양성균 및 그램음성균의 많은 균주에 대해서 활성인 세팔로스포린 유도체의 제법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)
Figure kpo00001
상기 식에서,
Y는 수소원자 또는 보호기를 나타내고,
R1은 수소원자 또는 저급알킬기를 나타내고,
R2은 수소원자 또는 수산기를 나타내며,
R3는 적어도 2개가 인접해서 존재하는 2-3개의 수산기 또는 저급알카노일옥시기를 나타내며, R3의 치환위치는, R1이 저급알킬기이며, 또한 R3가 수산기인 경우는 3-5 위치에서 선택되고 기타의 경우는 2-6 위치에서 선택된다.
R4는 수소원자 또는 메톡시기로 나타내며
R5는 아세톡시 또는 -S-R6를 나타낸다(여기에서, R6는 1 또는 2 이상의 질소 원자 및 경우에 따라서는 1개의 황원자를 함유하고 또한 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋은 5원 복소환을 뜻한다).
7-아실아미드 측쇄의 α-벤조일우레이도기를 갖는 세팔로스포린 유도체는 이미 보고되어 있다.
예를들면, 미합중국 특허 제392536호, 동 제4061630, 영국 특허 제1479711호, 동 제1498025호, 동 제1505885호, 동 제1508314호, 동 제1518722호, 동 제1521 073호 및 서독공개특허 제2653621호이다. 그러나, 이들 상응하는 벤조일기의 치환기로서, 수산기 및 저급알카노일기의 어느 것에 대해서도 언급되어 있지 않다.
미합중국특허 제368747호, 영국특허 제1525626호 및 일본특개소 52-5758호는 해당 벤조일기의 치환기로서, 수산기에 대해서는 전혀 언급하고 있지 않지만, 저급알카노일옥시기에 대해서는 언급하고 있다. 더우기, 이들 모든 선행문헌도, 다른 몇개의 치환기와 함께 단지 “저급알카노일옥시기”를 열거하고 있는 것에 불과하며, 저급알카노일옥시기가 2-3개라는 것 및 적어도 2개가 인접되어 있다는 것에 대해서는 언급이 없고, 또 구체적인 화합물에 대해서의 언급은 일체 없다.
즉, 전기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 세팔로스포린 유도체는 신규 화합물이다.
본 발명의 화합물은 그램양성균 및 그램음성균에 대해서 강한 항균력을 갖는다. 특히, 슈도모나스속균 및 세라시아속균에 대해서는 세팔로스포린, 세팔로리딘 기타 종래 널리 이용되고 있는 세팔로스포린계 항균제에 비해서 현지한 효력을 갖는다. 또, 본 물질은 동물 투여후의 흡수, 배설, 분포, 대사등의 체내 작용에 대해서도 우수하며, 또한 우수한 감염 방어 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항균제로서 유용하다.
그리고, 본 발명의 화합물 중에서, 일반식(Ⅰ)에 있어서 R3가 저급알카노일옥시기인 것은, 그 저급알카노일기를 탈리시킴으로써 R3가 수산기인 화합물을 얻을 수 있으므로 중간체로서도 유용하다.
일반식(Ⅰ)에 있어서, R1기로 나타내는 저급알킬기는, 탄소수 1-4개의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로서, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, T-부틸기와 같은 것들이며, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기이다. R3기에서의 저급알카노일옥시기중 저급알카노일기는, 탄소수 2-4개의 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기로써, 예컨대, 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸로일기, 이소부틸로일기와 같은 것이며, 바람직하기로는 아세틸기이다. R1이 저급알킬기이며 R3가 수산기인 경우에 있어서는, 수산기가 벤조일고리 위의 2 위치 또는 6 위치에 존재하면, 우레이도기가 불안정하게 되기 때문에, 그런 경우에 R3의 치환위치는 제한되는 것이 된다. 즉, R1이 저급알킬기이며, 또한 R3이 수산기인 경우의 R3의 치환위치는 3 및 4 위치 또는 3, 4, 및 5 위치중에서 선택된다.
상술한 R1과 R3의 조합 이외의 경우로는, R3의 치환위치는 2 및 3 위치, 3 및 4 위치, 2, 3및 4 위치, 3, 4 및 5위치, 2, 3 및 5위치, 2, 3, 및 5 위치중에서 선택할 수가 있고, 좋기로는 2 및 3위치, 3 및 4위치 또는 3,4 및 5위치이다.
R6에 있어서 정의되는 5원 복소환은, 예를들면 1,3,4-티오티아졸, 트리아졸, 테트라졸과 같은 것이며, 이들이 저급알킬기로 치환되어 있어도 좋다. 저급알킬기로서는 탄소수 1-3개의 측쇄 또는 직쇄의 알킬기이며, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기이며, 바람직하기로는 메틸기이다.
본 발명에 따른 세팔로스포린 유도체는 카르복실기를 갖기 때문에, 여기에서 여러가지 염기성 물질과 염을 형성할 수가 있다. 이들 모든 염류는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물의 염의 예로서는, 무기 염기의 염 예를들면, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속의 염, 칼슘과 같은 알칼리토류 금속의 염 및 유기 염기의 염 예를들면, 프로카인 및 디벤질에틸렌디아민염을 들 수 있다. 이들의 염은, 상법에 의해서, 즉 세팔로스포린 유도체의 유리카르복실기를 상술의 무기 또는 유기염기를 처리함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물 중에는, 7-아세트아미드기 중의 부제탄소원자 때문에 DL-, D- 및 L-광학 이성체가 존재한다. 이들은 어느 것이나 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 α-아미노벤질 세팔로스포린 또는 그의 반응성 유도체와 하기 일반식(Ⅲ)로 표시되는 벤조일이소시아네이트 또는 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 카르바민산 할라이드를 반응시키고 필요에 따라 Y를 수소원자로 변환시키는 것을 특징으로 하여 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 유도체 또는 그 염의 제법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, 및 R5는 전술한 바와 같으며,
Y는 수소원자 또는 보호기를 의미하고,
X1은 할로겐원자를 의미한다.
일반식(Ⅱ)로 표시되는 α-아미노벤질세팔로스포린의 반응성 유도체라 함은 , 7위치 아실기 중의 α-아미노기가 활성화된 유도체를 뜻하며, 활성화는 이 아미노기에 예를 들면 트리메틸실릴기를 도입함으로써 이루어진다.
일반식(Ⅱ)에 있어서, Y가 보호기를 의미할 경우 그 예로서, 우선 트리메틸시릴기나 벤즈히드릴기와 같은 카르복실기에 대해서 에스테르를 구성할 수 있는 기를 들 수가 있다. 트리메틸실리기는 물 또는 알코올로 처리함으로써 벤즈히드릴기는 트리플루오로 초산으로 처리함으로서 용이하게 탈리시킬 수가 있다.
Y에 해당하는 보호기의 다른 예로서는, 3-카르복실기에 있어서 염을 형성할 수 있는 무기 또는 유기염기를 들 수가 있고, 예를들면 알칼금속염, 알칼리토류금속염, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘 N-메틸모르폴린 피리딘 등의 3급 유기 염기이다. 이들 염의 탈리는 산으로 처리함으로써 이룰 수 있다.
또, Y가 보호기, 그 중에서도 에스테르를 구성할 수 있는 기를 의미할 경우, 아미드 결합형성 반응은, 치환우레이드페닐초산을 반응성 유도체로 유동함이 없이 카르복실산 그대로 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 등의 카르보디이미드류를 축합제로서 사용해서 효율좋게 수행시킬 수가 있다.
일반식(Ⅲ)로 표시되는 벤조일이소아네이트를 반응시킬때는, 일반식(Ⅰ)에 있어서 R1이 수소원자인 화합물이 얻어지고, 일반식(Ⅳ)로 표시되는 카르바민산 할리드를 반응시킬때는, 일반식(Ⅰ)에 있어서 R1이 저급알킬기인 화합물이 얻어진다. 이들의 반응은 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하고, 용매로서는 디클로르메탄, 1,2-디클로르에탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세톤테트라히드로푸란, 초산에틸, 디옥산과 같은 불활성 유기 용매가 쓰인다. 또, 친수성 용매에 대해서는 물과 혼합해서 사용할수도 있다. 반응온도는 통상적으로 냉각 또는 실온의 범위에서 선택된다. 즉, 통상은 -30-35℃, 바람직하기로는 -10 20℃이다.
반응시간은, 반응온도, 반응에 제공되는 화합물, 용매 등에 의해서 다르지만 수십분 또는 24시간, 바람직하기로는 0.5-5 시간의 범위에서 적당히 선택된다. 반응 혼합물로부터 단리하는 일은 앞에 설명한 것과 같은 통상의 방법에 따라서 용이하게 이룰 수가 있다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 목적 화합물의 하나인 광학활성체(D- 또는 L-이성체)의 제조는 α 아미노페닐초산류 또는 치환우레이도 페닐초산의 단계에 있어서, 통상의 광학 분할기술, 예를들면, 아미노산 화학〔J.P Greenstein. M. Winitz, “Chemistry of the Amino Acids Vol.1, P715-760, John Wiley & Sons, N.Y. (1961년)〕에 기재되어 있는 기술을 적용해서 얻어진 광학활성의 원료화합물을 써서 할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물은 다른 세팔로스포린계 화합물의 경우와 마찬가지로 여러 가지의 투여방법에 적합한 형태로 처방할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예 태양에는, 사람 또는 동물의 약용에 적합한 여러가지의 제약조성물이 포함된다. 그들의 조성물은 필요한 제약 담체 또는 부형제를 사용해서 상법에 의해서 제공된다.
즉, 주사용 조성물로서 제공하는 경우는 유성 또는 수성 담체 중에서 현탁액, 용액 유탁액과 같은 제형을 취할수가 있다. 좌제는 통상의 좌제 기질, 예를들면, 코코아유제 혹은 기타의 글리세리드를 이용할 수도 있다.
이들의 조성물은, 투여방법에 따라서 0.1%이상, 예를들면 5-9%, 바람직하기로는 10-60% 활성물질을 함유할 수가 있다.
사람에 대한 투여량은, 성인의 경우 100-3000㎎의 범위에서 선택된다. 예를들면, 투여경로, 횟수 혹은 체중, 연령, 증상에도 따르지만 1일 500-2000㎎의 투여량은 좋은 예이다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조 방법을 구체적 예에 의해서 설명한다.
또, 생성물의 박층 크로마토그래피에 의한 분석은, 담체로서 실리카겔 60F254(메르크사제 프리코오티드 플레이트)을 사용하고, 전개 용매로서는 다음의 조성의 것을 사용했다.
(Ⅰ) 초산에틸-에타놀-초산(25: 5: 1 용량부)
(Ⅱ) 초산에틸-에타놀-초산-물(10: 4: 2: 1 용량부)
[실시예 1]
(1) N-메틸-3,4-디아세톡시벤즈아미드 15.00g과 트리메틸실릴클로라이드 6.4g과를 함유한 무수디클로로메탄 용액 70㎖에, 트리에틸아민 6.04g을 함유한 무수디클로로메탄용액 20㎖를, 실온에서 적하한다. 혼액을 30분간 가열 환류시키고, 이어서 냉각하면서 -5-5℃로 포스겐 42㎎을 함유한 무수디클로로메탄 용액 82㎖를 가한다. 액온을 서서히 실온까지 상승시킨후, 감압하에서 과잉의 포스겐 및 용매를 유거하고, 건고시켜서, 조제(粗製)인 N-(3,4-디아세톡시벤조일)-N-메틸카르바민산 클로리이드를 얻는다. 이것을 냉각한 무수 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 불용물을 여과 제거하고, 아래에 기술하는 반응에 제공한다.
(2) 7-〔D(-)-α-아미노-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도〕-3-(1,2,3-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 4.0g의 무수디클로로메탄 50㎖ 현탁액에 실온에서 N, O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드 4.3㎖를 가하고, 균일하게 될 때까지 교반하고, 이것에 상기(Ⅰ)에서 얻어진 N-(3,4-디아세톡시벤조일) -N-메틸카르바민산 클로라이드 2.8g의 무수디클로로메탄 용액 30㎖를 교반하면서 적하한다. 5-10℃로 1.5시간 교반한 후, 감압하에서 실온으로 증발 건고시키고, 잔사에 무수메타놀을 가해서 다시 감압하에 증발 건고시킨다. 잔사에 초산에틸 150㎖와 냉포화 탄산수소나트륨 수용액 150㎖를 가하고, 빙수 냉각하에서 교반한다. 불용물을 제거한 후 수층을 분취해서, 냉 2N-염산으로 pH 값을 약 1로 조절한다. 석출하는 불용물을 여과 회수하고, 물 100㎖로 씻는다. 얻어진 불용물을 아세톤 100㎖에 용해시키고 활성탄 처리한후, 감압하에서 용매를 유거한다. 잔사를 에테르 100㎖로 처리하면 7-〔D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도〕-3-(1,2,3-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하, 화합물 J라고도 함)을 황백색 분말로서 4.5g 얻는다.
TLC : Rf 0.40, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00003
(㎝-1) 3700-2300, 1770, 1760, 1680, 1510
NMR : (아세톤-d6, 60㎒) δ(ppm) 2.26(6H,s), 3.20(3H,s), 3.6(2H,s), 3.6( 2H, br), 4.1(2H,br), 5.01(1H,d,J=5㎐), 5.5-6.0(2H,m), 6.7-7.7(7H,m), 7.86(1H ,s)
UV : (EtOH) λmax(nm) 268
(a) 마찬가지로 해서 7-〔D(-)-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도〕-3(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서 7-〔D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도〕-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(이하, 화합물 S라고도 함)을 백색 분말로서 얻었다.
TLC : Rf 0.52, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00004
(㎝-1) 3700-2300, 1775, 1690, 1510
NMR : (아세톤-d6, 60㎒) δ(ppm) 2.29(6H,s), 3.17(3H,s), 38(2H,br), 3.98 3H,s), 4.40(2H,brs), 5.09(1H,d,J=5㎐), 5.4-6.0(2H,m), 6.7-7.7(7H,m)
(b) 마찬가지로 해서 7-(D(-)-α-아미노-α-페닐아세트아미도)-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산에서 7-〔D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일-3-메틸-1-우레이도〕-α-페닐아세트아미도〕-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(이하, 화합물 N이라고도 함)을 백색 분말로서 얻는다.
TLC : Rf 0.62, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00005
(㎝-1) 3700-2300, 1780, 1745, 1695, 1510
NMR : (아세톤-d6, 60㎒) δ(ppm) 2.00(3H,s), 2.28(6H,s), 3.15(3H,s), 3.5(2H,brs), 4.6-5.3(3H,m), 5.5-6.0(2H,m), 7.2-7.7(8H,m)
(c)마찬가지로 해서 7-[D(-)-α-아미노-α-(4-히드록시페닐) 아세아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산에서 7-〔D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(이하, 화합물 O라고도 함)을 백색분말로서 얻는다. 단, 정제는 다이아이온 HP-20 대신에 실리카겔을 사용한 칼럼 크로마토그래피[메타놀 : 클로로포름=1 : 20(v/v)으로 용출]에 의해서 했다.
TLC : Rf 0.54, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00006
(㎝-1) 3700-2300, 1775, 1745-1670, 1510
NMR : (아세톤-d6, 60㎒) δ(ppm) 2.00(3H,s), 2.28(6H,s), 3.16(3H,s), 3.5(2H,brs), 4.6-5.3(3H,m), 5.5-6.1(2H,m), 6.7-7.7(7H,m)
(d)마찬가지로 해서 7-〔D(-)-α-아미노-α-페닐아세트아미도-3-(5-메틸1,3 4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서 7-〔D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세일아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 P라고도 함)을 황백색분말로서 얻는다.
TLC : Rf 0.54, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00007
(㎝-1) 3700-2300, 1775, 1670, 1510
NMR : (아세톤-d6, 60㎒) δ(ppm) 2.28(6H,s), 2.67(3H,s), 3.15(3H,s), 3.74(2H,brs), 4.44(2H, ABq), 5.12(1H,d,j=5㎐),5.6-6.0(2H,m), 7.2-7.7(8H,m)
(e)마찬가지로 해서 7-[D(-)-α-아미노-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서 7-〔D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도 ]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 Q라고도 함)을 백색분말로서 얻는다.
TLC : Rf 0.48, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00008
(㎝-1) 3700-2300, 1775, 1685, 1510
NMR : (아세톤-d6, 60㎒) δ(ppm) 2.28(6H,s), 2.68(3H,s), 3.14(3H,s), 3.65(2H,brs), 4.41(2H, ABq), 5.03(1H,d,j=5㎐),5.6~6.0(2H,m), 6.6~7.6 (7H,m)
(f)마찬가지로 해서 7-[D(-)-α-아미노-α-페닐아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산으로부터 7-〔D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일옥시티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 R라고도 함)을 백색분말로서 얻는다.
TLC : Rf 0.55, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00009
(㎝-1)3700-2300, 1775, 1690, 1510
NMR : (아세톤-d6, 60㎒)δ(ppm) 2.27(6H,s), 3.13(3H,s), 3.75(2H,brs), 3.93(3H,s), 4.37(2H, brs), 5.11(1H,d,j=5㎐), 5.6~5.9(2H,m), 7.2~7.7(8H,m)
(g)마찬가지로 해서 7β-[D( )-α-아미노-α-페닐아세트이미도)-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산으로부터 7β-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(이하, 화합물 Z라고도 함)을 황백색 분말로서 얻었다.
TLC : Rf 0.60, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00010
(㎝-1)3700-2300, 1775, 1740, 1680,1505
NMR : (아세톤-d6, 60㎒)δ(ppm) 2.01(3H,s), 2.28(6H,s), 3.17(3H,s), 3.2(2H,brs), 3.50(3H,s), 4.91(2H,ABq), 5.09(1H,s), 5.72(1H,d,j=7㎐), 7.2~7.7(8H,m), 8.60(H,s), 9.85(1H,d,J=7㎐)
(h)마찬가지로 해서 7β-(D(-)-α-아미노-α-페닐아세트이미도)-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산으로부터 7β-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산(이하, 화합물 AA라고도 함)을 황백색 분말로서 얻었다.
TLC : Rf 0.54, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00011
(㎝-1)3700-2300, 1775, 1720~1680,1510
NMR : (아세톤-d6, 60㎒)δ(ppm) 2.28(6H,s), 3.16(3H,s), 3.48(2H,brs), 3.94(3H,s), 4.36(2H,ABq), 5.03(1H,s), 5.70(1H,d,j=7㎐), 7.2~7.6(8H,m), 8.6(1H,s), 9.82(1H,d,J=7㎐)
[실시예 2]
(1) 2,3-디아세톤벤즈아미드 4.0g의 1,2-디클로로에탄 40㎖용액에, 옥사릴클로라이드 5.3g을 냉각 교반하면서 가한다. 이어서, 혼합액을 서서히 가열해서 환류되게 하고 10시간 반응시킨다. 반응 혼합물에서 용매와 과잉의 옥사릴클로라이드를 유거해서 2,3-디아세톡시벤조일이소시아네이트를 얻는다. 이것을 무수 디클로로메탄 40㎖에 용해시키고, 뒤에 기술하는 반응을 제공한다.
(2) 7-(D(-)-α-아미노-α-페닐아세트아미도)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 12.0g을 무수 디클로로메탄 200㎖에 현탁시키고, 실온하에서, N, O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 20㎖를 적하세서 균일하게 될 때까지 교반한다. 이어서, 교반하면서, 상기 (1)에서 조제한 2,3-디아세톡시벤조일이소시아네이트의 무수디클로로메탄용액을, 5~10℃로 적하한다. 동 온도로 2시간 교반한 후, 감압하에 실온에서 증발 건고시키고, 잔사에 무수메타놀을 가해서 다시 감압하에서 증발 건고시킨다. 잔사에 초산에틸 250㎖와 냉포화 탄산수소 나트늄 수용액 300㎖와의 혼액을 가하고, 빙수 냉각하에 충분히 교반한다. 불용물을 제거한 후, 수층을 분취하고 냉 2N-염산으로 pH값을 약 1로 조절한다. 석출하는 침전물을 여취하여, 물 100㎖로 씻은 후, 아세톤 150㎖로 용해시키고, 활성탄으로 처리한 후 감압하에 용매를 유거한다. 잔사를 에테르 100㎖로 처리하면 7-[D(-)-α-{3-(2,3-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카트복실산(이하, 화합물 M이라고도 함) 7g을 황백색 분말로서 얻는다.
IR :
Figure kpo00012
(㎝-1)3700-2300, 1775, 1690, 1530, 1490
NMR : (아세톤-d6, 60㎒)δ(ppm) 2.28(6H,s), 3.75(2H,brs), 3.95(3H,s), 4.4(2H,brs), 5.07(1H,d,j=5㎐), 5.6~6.0(2H,m), 7.2~8.0(8H,s)
실시예 1~2의 방법으로 제조된 본 발명의 화합물의 몇가지에 대해서, 각종 균에 대한 최소 생육저지농도(MIC)를 다음 표에 나태낸다. 표 중 사용된 균은 다음 번호로써 나타낼 수 있다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 α-아미노벤질 세팔로스포린 또는 그의 반응성 유도체와 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 벤조일 이소시아네이트 또는 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 카르바민산 할라이드를 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 유도체 또는 그 염의 제법.
    Figure kpo00015
    상기식에서,
    R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 수산기를 나타내며,
    R3는 적어도 2개가 인접해서 존재하는 2~3개의 수산기 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내며, R3의 치환위치는, R3이 저급 알킬기이며, 또한 R3가 수산기인 경우는 3~5위치에서 선택되고 기타의 경우는 2~6위치에서 선택된다.
    R4는 수소원자 또는 메톡시기를 나타내며,
    R5는 아세톡시 또는 -S-R6를 나타내며(여기에서, R6는 1 또는 2 이상의 질소 원자 및 경우에 따라서는 1개의 황원자를 함유하고 또한 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 5원 복소환을 뜻한다.)
    Y는 수소원자 또는 보호기를 나타내며,
    X1은 할로겐원자를 나타낸다.
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