KR830000340B1 - 세팔로스포린 유도체의 제법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 제법 Download PDF

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데이조 시노자끼
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이사오 마쓰나가
다까오 노또
도시유끼 네하시
유우스께 하라다
히사오 엔도
다까오 기무라
히로시 오까자끼
하루끼 오가와
미노루 신도
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우에노 기미오
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제법
본 발명은 넓은 항균 스펙트럼을 가지며, 그램 양성균 및 그램 음성균의 많은 균주에 대해서 활성인 세팔로스포린 유도체의 제법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 유도체 및 그 염의 제법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서,
R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R2은 수소원자 또는 수산기를 나타내며,
Y는 수소원자 또는 보호기를 나타내며,
R3는 적어도 2개가 인접해서 존재하는 2∼3개의 수산기 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내며, R3의 치환위치는 R1이 저급 알킬기이며, 또한 R3가 수산기인 경우는 3∼5위치에서 선택디고 기타의 경우는 2∼6위치에서 선택된다.
R4는 수소원자 또는 메톡시기를 나타내며,
R5는 아세톡시 또는 -S-R를 나타낸다(여기에서 R6는 1또는 2이상의 질소원자 및 경우에 따라서는 1개의 황원자를 함유하고 또한 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 5원 복소환을 뜻한다).
7-아실아미드 측쇄의 α-위치에 벤조일우레이도기를 갖는 세팔로스포린 유도체는 이미 보고되어 있다. 예를 들면 미합중국 특허 제3925368호, 동 제4061630호, 영국특허 제1479711호, 동 제1498025호, 동 제1505885호, 동 제1508314호, 동 제1518722호, 동 제1521073호 및 서독공개특허 제 2653621호이다. 그러나, 이들 당해 벤조일기의 치환기로서, 수산기 및 저급 알카노일기의 어느 것에 대해서도 언급되어 있지 않다.
미합중국특허 제3687949호, 영국특허 제1525626호 및 일본특개소 52-5787호는 해당 벤조일기의 치환기로서, 수산기에 대해서는 전연 언급하고 있지 않지만, 저급 알카노일옥시기에 대해서는 언급하고 있다. 더우기 이들 모든 선행문헌도, 다른 몇개의 치환기와 함께 단지 “저급알카노일옥시기”를 열거하고 있는 것에 불과하며, 저급 알카노일옥시기가 2∼3개라는 것 및 적어도 2개가 인접되어 있다는 것에 대해서는 언급이 없고, 또 구체적인 화합물에 대해서의 언급은 일체 없다.
즉, 전기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 세팔로스포린 유도체는 신규 화합물이다.
본 발명의 화합물은 그램 양성균 및 그램 음성균에 대해서 강한 항균력을 갖는다. 특히 슈도모나스속균 및 세라시아속균에 대해서는 세팔로스포린, 세팔로리딘 기타 종래 널리 이용되고 있는 세팔로스포린계 항균제에 비해서 현저한 효력을 갖는다. 또 본 물질은 동물투여 후의 흡수, 배설, 분포, 대사등의 체내작용에 대해서도 우수하며, 또한 우수한 감염 방어효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항균제로서 유용하다.
그리고 본 발명의 화합물 중에서, 일반식(Ⅰ)에 있어서 R3가 저급 알카노일 옥시기인 것은, 그 저급 알카노일기를 탈리시킴으로써 R3가 수산기인 화합물을 얻을 수 있으므로 중간체로서도 유용하다.
일반식(Ⅰ)에 있어서, R1기로 나타내는 저급 알킬기는, 탄소수 1개∼4개의 직쇄 또는 측쇄의 알킬로써, 예컨데 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기와 같은 것들이며, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기이다. R3기에서의 저급 알카노일옥시기중 저급 알카노일기는, 탄소수 2∼4개의 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기로써 예컨데 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸로일기, 이소부틸로일기와 같은 것이며, 바람직하기로는 아세틸기이다. R1이 저급 알칼기이며, R3가 수산기인 경우에 있어서는, 수산기가 벤조일 고리위의 2위치 또는 6위치에 존재하면, 우레이도기가 불안정하게 되기 때문에 그런 경우에 R3의 치환위치는 제한되는 것이 된다. 즉 R1이 저급 알킬기이며, 또한 R3이 수산기인 경우의 R3의 치환위치는 3 및 4위치 또는 3,4 및 5위치중에서 선택된다. 상술한 R1과 R3의 조합이외의 경우로는, R3의 치환위치는 2 및 3위치 3 및 4위치 , 2,3 및 4위치, 2,4 및 5위치, 2,3 및 5위치 또는 2,3 및 6위치에서 선택할 수가 있고, 바람직하기로는 2 및 3위치, 3 및 4위치 또는 3,4 및 5위치이다.
R6에 있어서 정의되는 5원 복소환은, 예를들면 1,3,4-티오티아졸, 트리아졸, 테트라졸과 같은 것이며, 이들이 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋다. 저급 알칼기로서는 탄소수 1∼3개의 측쇄 또는 직쇄의 알킬기이며, 예컨데 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기이뎌, 좋기로는 메틸기이다.
본 발명에 따른 세팔로스포린 유도체는 카르복실기를 갖기 대문에, 여기에서 여러가지 염기성 물질과 염을 형성할 수 있다. 이들 모든 염류는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물의 염의 예로서는, 무기염기의 염 예를들면, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속의 염, 칼슘과 같은 알칼리토류금속의 염 및 유기염기의 염 예를들면, 프로카인 및 디벤질에틸렌디아민염을 들수 있다. 이들의 염은 상법에 의해서, 즉 세팔로스포린 유도체의 유리 카르복실기를 상술의 무기 또는 유기염기를 처리함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물중에는, 7-아세트아미드기중의 부제탄소 원자때문에, DL-, D-및 L-광학이성체가 존재한다. 이들은 어느 것이나 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 7-아미노 세팔로스포린 또는 그의 반응성 유도체를 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 치환우레이도 페닐초산 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴을 특징으로 하여 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 유도체 또는 그 염의 제법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기 식에서,
R1,R2,R3,R4및 R5는 전술한 바와 같으며, Y는 수소원자 또는 보호기를 나타낸다.
여기에서, 상기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 7-아미노세팔로스포린의 반응성 유도체라 하는 것은, 이 화합물중의 7위치 아미노가 활성화된 유도체를 의미한다. 7위치 아미노기는 예를들면 트리메틸시릴기의 도입에 의해서 활성화된다.
일반식(Ⅱ)에 있어서, Y가 보호기를 나타낼 경우 그 예로서, 우선 트리메틸실릴기나 벤즈히드릴기와 같은 카르복실기에 대해서 에스테르를 구성할 수 있는 기를 들 수가 있다. 트리메틸실릴기는 물 또는 알코올로 처리함으로써, 벤즈히드릴기는 트리플루오로 초산으로 처리함으로써 용이하게 탈리시킬 수가 있다.
Y에 해당되는 보호기의 다른 예로서는, 3-카르복실기에 있어서 염을 형성할 수 있는 무기 또는 유기염기를 들 수가 있고, 예를들면 알칼리금속염, 알칼리토류금속염, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 3급 유기염기이다. 이들 염의 탈리는 산으로 처리함으로써 이룰 수 있다.
일반식(Ⅲ)으로 표시되는 치환우레이드 페닐초산의 반응성 유도체라 함은, 이 화합물중의 카르복실기가 활성화된 유도체를 의미한다. 예를들면 산무수물, 활성에스테르, 활성 아미드 등이다. 구체적으로는, 예를 들면 피발산, 트리클로로초산, 펜탄산과 같은 지방족 카르본산과의 혼합무수물, 알킬탄산무수룰, 페닐인산 혼합무수물, 방향족카르본산 혼합무수물, 1-히드록시벤조트리아조릴에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미딜에스텔, N-히드록시프탈이미딜에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 페닐아조페닐에스테르, 시아노메틸에스테르, 메톡시메틸에스테르, 아미다졸, 트리아졸, 테트라졸 등과의 산아미드 등이다.
또 Y가 보호기, 그중에서도 에스테르를 구성할 수 있는 기를 의미할 경우, 아미드결합 형성반응은, 치환 우레이드 페닐초산을 반응성 유도체로 유도함이 없이 카르복실산 그대로 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디에틸카르보디이미드, N-시클로헥실, N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N,N'디이소프로필카르보디이미드 등의 카르보디이미드류를 축합제로서 사용해서 효율좋게 수행시킬 수가 있다.
또 일반식(Ⅲ)에 있어서 R2는 수소원자이고, R3가 저급 알카노일옥시기인 경우는 치환우레이드 페닐초산을 할로겐화물의 형태로 반응에 제공할 수가 있다.
아미드결합 형성반응은 통상적으로 용매중에서 하는 것이 좋고, 용매로서는 아세톤, 테트라히드로푸란, 디메틸포름알데히드, 피리딘, 아세트니트릴, 디옥산, 클로로포름, 디클로르메탄, 식초산에틸과 같은 불활성 유기용매가 쓰인다. 이들중 친수성 용매는 물과 혼합해서 사용하는 것도 가능하다.
반응은, 통상적으로 냉각하거나 실온에서 하게되나, 가온하에서 하는 일도 있다. 즉 통상 -30∼35℃, 바람직하기로는 -20∼20℃이다. 반응시간은 반응속도 반응에 쓰이는 화합물 용매등에 의해서 다르지만, 10분 또는 수십시간 사이에서 적당히 선택된다. 즉, 통상은 0.5∼48시간, 바람직하기로는 1∼24시간이다.
반응혼합물에서 목적물을 단리하는 일은 통상의 방법에 따라서 용이하게 할 수가 있다. 예를들면 디클로르메탄, 크로로포름, 초산에틸과 같은 유기용매에 의한 추출 혹은 실리카겔, 이온교환수지, 크로스링크된 덱스트란(a crosslinked dextran), 스트렌이나 아크릴 에스테르의 고도로 간격이 있고 중합체 등의 각종의 크로마토그래피에 의해서 할 수가 있다.
전기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 치환 우레이도 페닐초산은 신규 화합물이지만, 예를들면 상응하는 α-아미노페닐 초산류를 상응하는 벤조일이소시아네이트류 또는 N-벤조일-N-저급 알킬카르바민산할라이드류 또는 수산기가 보호된 이들 화합물과 반응시키고, 이어서 필요에 따라 수산기의 보호기를 탈리시킴으로써 용이하게 제조할 수가 있다. 여기에서 쓰이는 적당한 보호기 및 그들의 탈리수단에 대해서는 본원의 분할출원에서 상세히 기술한다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 목적 화합물의 하나인 광학활성체(D- 또는 L-이성체)의 제조는, α-아미노페닐 식초산류 또는 치환 우레이도 페닐초산의 단계에 있어서, 통상의 광학분할기술, 예를들면, 아미노산화학(J.P. Greenstein, M.Winitz, Chemistry og the Amino Acids″Vol. 1, p 715∼760, John Wiley & Sons.N.Y.(1961년)에 기재되어 있는 기술을 적용해서 얻어진 광학활성의 원료화합물을 써서 할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물은 다른 세팔로스포린계 호합물의 경우와 마찬가지로 여러가지의 투여방법에 적합한 형태로 처방할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시의 태양에는 사람 또는 동물의약용에 적합한 여러가지의 제약조성물이 포함된다. 그들의 조성물은 제약담체 또는 부형제를 사용해서 상법에 의해서 제공된다.
즉, 주사용 조성물로서 제공하는 경우는 유성 또는 수성 담체중에서 현탁액, 용액, 유탁액과 같은 제형으로 할 수 있다. 좌제는 통상의 좌제 기질 예를들면 코코아유제, 혹은 기타의 글리세리드를 이용할 수도 있다.
이들의 조성물은 투여방법에 따라서 0.1%이상, 예를들면 5∼995, 바람직하기로는 10∼60% 활성물질을 함유할 수가 있다.
사람에 대한 투여량은, 성인의 경우 100∼3000mg의 범위에서 선택된다. 예를들면 투여경로, 횟수 혹은 체중, 연령, 증상에도 따르지만 1일 500∼2000mg의 투여량이 좋은 예이다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조방법을 구체적 예에 의해서 설명한다.
또, 생성물의 박층 크로마토그래피에 의한 분석은, 담체로서 실리카겔 60F254(메르크사제 프리코오티드 프레이트)을 사용하고, 전개 용매로서는 다음의 조성의 것을 사용했다.
(Ⅰ) 초산에틸-에티놀-초산(25 : 5 : 1 용량부)
(Ⅱ) 초산에틸-에티놀-초산-물(10 : 4 : 2 : 1 용량부)
[실시예 1]
(1) N-메틸-3,4-디아세톡시벤즈아미도 15.00g과 트리메틸실릴크로라이드 6.4g과를 함유한 무수디클로로메탄 용액 70ml에, 트리에틸아민 6.04g을 함유한 무수디클로로메탄 용액 20ml를, 실온에서 적하한다. 혼액을 30분간 가열 환류시키고 이어서 냉각하면서 -5∼5℃로 포스겐 42mg을 함유한 무수디클로로메탄 용액 82ml를 가한다. 액온을 서서히 실온까지 상승시킨 후, 감압하에서 과잉의 포스겐 및 용매를 유거하고, 건고시켜서, 조제(粗劑)인 N-(3,4-디아세톡시벤조일)-N-메틸카르바민산크로리드를 얻는다. 이것을 냉각한 무수디크로로메탄 50ml에 용해시키고, 불용물을 여과 제거하고, 아래에 기술하는 반응에 제공된다.
(2) D(-)-페닐글리신 14.00g을 무수클로로메탄 150ml에 현탁시키고, 실온에서 N,0-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 44.3ml를 가해서 교반하고, 이어서, 상기(1)에서 조제한 N-(3,4-디아세톡시벤조일)-N-메틸카르바민산크로라이드의 무수디크로로메탄 용액을, 교반하면서 적하한다. 5∼10℃로 1.5시간 교반한 후, 감압하에서 실온으로 증발 건고시키고, 잔사에 무수메타놀을 가해서, 다시 감압하에 증발건고시킨다. 잔사에, 식초산에틸 500ml와 냉 1N-염산을 가하여 유기층을 분취한다. 이 유기층을 냉포수 식염수 500ml로 씻고, 이어서 냉포화 탄산수소나트륨 수용액 700ml로 3회에 걸쳐서 추출한다. 분리된 수층을 초산에틸 100ml로 잘 씻은 후 냉 2N-염산으로 pH값을 약 2.5로 조절하고, 초산에틸 500ml로 추출한다. 유기층을 냉포화 식염수로 씻은 후, 무수황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에서 용매로 유거하면 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산의 백색분말 15.0g을 얻는다.
TLC : Rf 0.52, 전개용매(Ⅰ)
IR :
Figure kpo00003
(cm-1) 3700∼2400, 1775, 1740, 1700, 1510.
NMR : (DMSC-d6, 60OMHz) δ(ppm) 2.29(6H,s) 3.12(3H,s), 5.35 (1H,d,J=7Hz), 7.2∼7.6(8H,m), 9.65(1H,d,J=7Hz)
그리고 또, 본 화합물은 다음과 같은 방법에 의해서도 제조할 수가 있다.
D(-)-페닐글리신에 N-메틸이소시아네이트를 반응시켜서 얻어지는 (-)-α-(3-메틸-1-우레이도)-α-페닐초산 6.4g과 트레메틸실릴클로라이드 7g을 테트라히드로푸란 50ml에 가하고, 교반하면서 10℃이하로 냉각, 3,4-디아세톡시벤조일 클로라이드 7.9g을 함유한 테트라히드로푸란 용액 20ml를 적하한 후 50℃로 2시간 교반한다. 10℃이하로 냉각하고, 소량의 메타놀을 함유한 클로로포름을 전개용매로 해서 실리카겔(와코 순약사제 와코겔(-200)을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 이해서 정제하고, 백색 분말상 목적물 5g을 얻었다.
(3)D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐 초산 2. 0g을 메타놀 20ml에 용해시키고, 방수 냉각하면서, 29% 암모니아수 4ml를 적하한다. 액온을 서서히 실온까지 상승시키면서 30분간 교반하고, 감압하에 실온에서 농축한다. 잔사에 초산에틸 200ml와 냉포화탄산수소나트룸 수용액 70ml를 가하고, 수층의 pH값을 8.5로 조절한다. 수층을 분리하고, 냉 2N-염산으로 pH값을 약 2.5로 조절하고, 초산에틸 200ml로 추출한다. 유기층을 냉포화 식염수로 씻고, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 증발 건고시키면 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산의 백색분말 1.3g을 얻는다.
(4) 5산화인 위에서 충분히 건조시킨 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일) -3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산 4.00g을 1-드록시벤조트리아졸 1.57g과 같이 무수테트라히드로푸란 60ml에 용해시킨다. 이 용액에 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 2.87g의 무수테트라히드로푸란 용액 20ml를 질소분위기중 0℃(빙욕)에 있어서 적하한다. 액온을 서서히 실온까지 상승시키면서 교반하고, 2시간 후에 침전물(디시클로헥실뇨소)를 여과 제거한다. 이 여액은 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산의 1-벤조트리아졸릴에스테르를 함유하며, 아래 기술한 반응에 제공된다.
(5) 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 6.32g을 무수디크로로메탄 100ml에 현탁시키고, 질소분위기 중에서 실온에 있어서 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드 11.5ml를 가하고, 균일하게 될때까지 교반한다. 혼합액을 5∼10℃로 유지하면서 (4)에서 조제한 테트라히드로푸란 용액의 전량을 교반하에 적하한다. 같은 온도로 8시간 교반한 후, 감압하에 실온으로 증발건고시키고, 잔사에 무수메타놀을 가해서 다시 감압하에 증발 건고시킨다. 잔사에 초산에틸 100ml 및 냉포화 탄산수소나트륨 150ml를 가해 잘 교반한다. 불용물을 여과 제거한 후, 수층을 2N-염산으로 pH 약 1.0으로 조절한다. 석출한 불용물을 여과 소수하고, 물 100ml로 씻는다. 이어서 불용물을 아세톤 70ml에 용해하고, 활성탄으로 처리한 후, 감압하에 실온으로 증발 건고시킨다. 잔사에 아세톤 5ml를 가한 후, 에테르 50ml로 처리하면 7-[(D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 A라고도 함) 3.5g이 황백색의 무정형 고체로서 얻어진다.
TLC : Rf0.45, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00004
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1675, 1520
NMR : (DMSO-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.02(3H,s), 3.12(3H,s), 3.47(2H,brs), 4.7∼5.2(3H,m), 5.5∼5.9(2H,m), 6.8∼7.6(8H,m)
UV : (EtOH) λmax(nm) 265,290(shoulder)
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(a) 하기의 물성을 갖는 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산
TLC : Rf0.51 전개용매(Ⅰ)
IR :
Figure kpo00005
(cm-1) 3700∼2300, 1770 1740, 1700∼1680,1510
NMR : (DMSO-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.28(3H,s), 3.12(3H,s), 5.23 (1H,d,J=7Hz), 6.6∼7.6(7H,m), 9.50(1H,d,J=7Hz)
을 사용하는 것을 제외하고는 상기 방법과 동일하게 처리하며, 7-[(D(-)-α -[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도 ]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 B라고도 함)을 황백색의 무정형 고체로서 얻는다.
TLC : Rf 0.42, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00006
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1675, 1510
NMR : (DMSO-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.01(3H,s), 3.19(3H,s), 3.5(2H,brs), 4.80∼5.15(3H,m), 5.5∼6.1(2H,m), 6.7∼7.6(7H,m)
UV : (EtOH) λmax(nm) 267,292(shoulder)
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(b) 전기(3)에서 얻어진 (D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산과 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산으로부터, 마찬가지로 해서 7-[(D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 C라고도 함)을 황백색의 무정형 고체로서 얻는다.
TLC : Rf 0.40, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00007
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1680, 1515
NMR : (DMSO-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.69(3H,s), 3.19(3H,s), 3.68(2H,brs), 4.4(2H, br), 5.04(1H,d,J=5Hz), 5.6∼6.1(2H,m), 6.9∼7.7(8H,m)
UV : (EtOH) λmax(nm) 272
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(c) 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산과 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르본산에서 7-[(D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시 벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)-아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 D라고도 함)을 황백색의 무정형 고체로서 얻는다.
TLC : Rf 0.39, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00008
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1680, 1510
NMR : (DMSO-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.70(3H,s), 3.18(3H,s), 3.7(2H,brs), 4.4(2H, br), 5.05(1H,d,J=5Hz), 5.5∼6.0(2H,m), 6.7∼7.5(7H,m)
UV : (EtOH) λmax(nm) 270, 280(shouldr)
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(d) 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산과 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서 7-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미드]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-카르복실산(이하 화합물 E라고도 함)을 황백색의 무정형 고체로서 얻는다.
TLC : Rf 0.39, 전건용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00009
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1680, 1515
NMR : (DMSO-d6, 6OMHz) δ(ppm) 3.10(3H,s), 3.6(2H,br), 3.93(3H,s), 4.31(2H, brs), 5.1(1H,d,J=5Hz), 5.4∼5.8(2H,m), 6.8∼7.6(8H,m)
UV : (EtOH) λmax(nm) 265, 285(shouldr)
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(e) 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산과 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서 7-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도-α-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-카르복실산(이하 화합물 F라고도 함)을 황백색의 무정형 고체로서 얻는다.
TLC : Rf 0.39, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00010
(cm-1) 3700∼2300, 1770, 1675, 1510
NMR : (DMSO-d6, 6OMHz) δ(ppm) 3.11(3H,s), 3.6(2H,br), 3.95 (3H,s), 4.31(2H, brs), 5.1(1H,d,J=5Hz), 5.3∼5.9(2H,m), 6.5∼7.5(7H,m)
UV : (EtOH) λmax(nm) 265, 280(shouldr), 290(shoulder)
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(f) 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐초산과 7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서 7-[D(-)-α-{3-(3,4-히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(페닐아세트아미드]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-카르복실산(이하 화합물 G라고도 함)을 황백색의 무정형 고체로서 얻는다.
TLC : Rf 0.39, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00011
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1680, 1520
NMR : (DMSO-d6, 6OMHz) δ(ppm) 3.17(3H,s), 3.7(2H,br), 4.5(3H,s), 5.04(1H,d,J=5Hz), 5.6∼6.0(2H,m), 6.9∼7.7(8H,m), 9.36(1H,s)
UV : (EtOH) λmax(nm) 268
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(g) 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산과 7-아미노-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서7-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 H라고도 함)을 황백색의 무정형 고체로서 얻는다.
TLC : Rf 0.39, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00012
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1680, 1510
NMR : (DMSO-d6, 6OMHz) δ(ppm) 3.18(3H,s), 3.7(2H,brs), 4.5 (2H,brs), 5.05(1H,d,J=5Hz), 5.5∼6.0(2H,m), 6.7∼7.5(7H,m), 9.73(1H,s)
UV : (EtOH) λmax(nm) 270, 280(shoulder)
염화제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(h) 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산과7-아미노-3-(1,2,3-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서7-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-3-(1,2,3-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 I라고도 함)을 황백색 분말로서 얻는다.
TLC : Rf0.39, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00013
(cm-1) 3700∼2300, 1770, 1680, 1515
NMR : (DMSO-d6, 6OMHz) δ(ppm) 3.11(3H,s), 3.6(2H,brs), 3.95(2H,brs), 5.03(1H,d,J=5Hz), 5.4∼5.9(2H,m), 6.6∼7.5(7H,m), 7.95(1H,s)
UV : (EtOH) λmax(nm) 272, 280(shoulder)
염화제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(i) 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시 벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산과 7-아미노-3-(1,2,3-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨 -4-카르복실산에서 7-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미드]-3-(1,2,3-트리아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 J라고도 함)을 황백색 분말로서 얻는다.
TLC : Rf0.40, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00014
(cm-1) 3700∼2300, 1770, 1680, 1510.
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.26(3H,s), 3.20(2H,s), 3.6(2H,br), 4.1(2H,br), 5.01(1H,d,J=5Hz), 5.5∼6.0(2H,m), 6.7∼7.7(7H,m), 7.86(1H,s)
UV : (EtOH) λmax(nm) 268
[실시예 2]
(1) 2,3-디아세톡시벤즈아미드 4.0g의 1,2-디클로로에탄 40ml용액에, 옥사릴클로라이드 5,3g을 냉각교반하면서 가한다. 이어서 혼합액을 서서히 가열해서 환류되게 하고, 10시간 반응시킨다. 반응 혼합물에서 용매와 과잉의 옥사릴클로라이드를 유거해서 2,3-디아세톡시벤조일 이소시아네이트를 얻는다. 이것을 무수디클로로메탄 40ml에 용해시키고, 뒤에 기술하는 반응에 제공한다.
(2) D(-)-페닐글리신 5.3g을 무수디클로로메탄 100ml에 현탁시키고, 실온에서 N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드 19ml를 적하해서, 균일하게 될때까지 교반한다. 이어서 교반하면서, 상기 (1)에서 조제한 2,3-디아세톡시벤조일이소시아네이트의 무수 디클로로메탄용액을 5∼10℃로 적하한다. 동온도에서 1.5시간 교반한 후, 감압하에 실온에서 증발 건고시키고, 잔사에 무수메타놀을 가해서, 다시 감압하에서 증발 건고시킨다. 잔사에 냉회염산 20ml를 가하고, 5∼10분간 교반한다. 얻어진 백색 침전물을 여과 회수하고, 이어서 냉포화 탄산수소나트륨 수용액 250ml에 용해시키고, 불용물을 여과 제거한다. 수층을 초산 에틸 250ml로 씻은 후, 냉 2N-염산으로 pH값을 약 1로 조절하고, 석출한 백색침전물을 여취한다. 물 이어서 에테르로 씻은 후 풍건해서 D(-)-α-[3-(3,3-디아세톡시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐초산의 백색분말 4.5g을 얻는다. 융점 200∼201℃(분해)
원소분석 : C20H18N2O8
C H N
계산치(%) 57.97 4.38 6.76
실험치(%) 57.64 4.39 6.65
(3) D(-)-α-[3-(2,3-디아세톡시벤조일)-우레이도]-α-페닐초산 20g을 메타놀 20ml에 현탁시키고, 빙수 냉각하면서, 29% 암모니아수 2.5ml를 정한다. 5∼10℃로 30분간 교반하고, 감압하에 실온에서 농축한다. 잔사에 초산에틸 50ml와 냉포와 탄산수소나트륨 수용액 100ml를 가하고, 수층의 pH값을 8.5로 조절한다. 수층을 분취해서, 불용물을 여과 제거한 후, 냉 2N-염산으로 수층의 pH값을 약 2.5로 조절한다. 석출된 백색 침전물을 여과하고, 물, 이어서 에테르로 씻은 후, 풍건해서 D(-)-α-[3-(2,3-디히드록시벤조일)-우레이도]-α-페닐 초산 1.4g을 얻는다.
융점 211∼212℃ (분해)
원소분석 : C16H14N2O6H2O
C H N
계산치(%) 55.17 4.63 8.04
실측치(%) 55.44 4.38 8.08
(4) D(-)-α-[3-(2,3-디히드록시벤조일)-우레이도]-α-페닐초산 4.00g을 1-히드록시벤조트리아졸 1.63g과 같은 무수테트라히드로푸란 100ml에 녹인다. 이 용액에 N,N'-디시클로헥실 카르보디이미드 2.99g의 무수테트라히드로푸란용액 20ml를, 0'5℃에 있어서 적하한다. 액온을 서서히 실온까지 상승시키면서 교반하고, 2.5시간 후에 침전물(디시클로헥실뇨소)를 여과 제거한다. 이 용액은 D(-)-α-[3-(2,3-디히드록시벤조일)-우레이도]-α-페닐초산 1-벤조트리아졸릴 에스테르를 함유하고, 후술한 반응에 제공된다.
(5) 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 5.2g을 무수 디클로로메탄 200ml에 현탁시키고, 이것에 실온에서 N,O-비스 (트리메틸실릴) 아세트아미드 7.8ml를 가하고, 균일하게 되게끔 교반한다. 혼합액을 5∼10℃로 유지하면서, (4)에서 조제한 테트라히드로푸란 용액의 전량을 교반하면서 적하한다. 불용물이 석출되어 나오므로, 다시 N,O-비스(트리메틸시릴) 아세트 아미드를 액이 균일하게 될때까지 가한다. 동 온도에서 8시간 교반한 후, 감압하에서 실온으로 증발 건조시키고, 잔사에 무수메타놀을 가해서 다시 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사에 초산에틸 200ml를 가하고, 잘 교반한다. 불용물을 여과 제거한 후, 수층을 냉 2N-염산으로 약 1.0으로 조절한다. 석출한 불용물을 여취해서, 물 100ml로 씻는다. 이어서 불용물을 아세톤 150ml에 녹이고, 활성탄으로 처리한 후, 감압하에서 실온으로 증발 건조시킨다. 잔사를 에테를 70ml로 처리하면 7-[D-(-)-α-{3-(2,3-디히드록시벤조일) -1-우레이도}-α-페닐 아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 K라고도 함) 4.0g가 황백색 분말로서 얻어진다.
TLC : Rf0.38, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00015
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1680, 1530,1490.
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 3.7(2H,br), 3.96(3H,s), 4.37 (2H,brs), 5.05(1H,d,J=5Hz), 5.5∼6.0(2H,m), 6.8∼7.7(8H,m).
UV : (EtOH) λmax(nm) 256, 280(shoulder), 310(shoulder)
염화제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(a) 실시예로 (1)에 있어서, 2,3-디아세톡시벤즈아미드 대신에 3,4-디아세톡시벤즈아미드를 써서, 이하 실시예 2(1),(2),(3),(4)와 마찬가지로 반응처리해서 얻어진 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐초산의 1-벤조트리아졸릴 에스테르와 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨 -4-카르복실산을 실시예 2(5)와 마찬가지로 반응 처리해서 7-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시 벤조일)-1-우레이도}-α-페닐 아세트아미드]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 L라고도 함)을 황백색의 분말로서 얻는다.
TLC : Rf0.36, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00016
(cm-1) 3700∼2300, 1770, 1675, 1525
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.69(2H,br), 3.72(3H,s), 4.4 (2H,br), 5.13(1H,d,J=5Hz), 5.5∼5.9(2H, m), 6.8∼7.7(8H,m).
UU : (EtOH) λmax(nm) 268, 290(shoulder)
염화제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(b) 실시예로 (2)에서 얻어진 얻어진 D(-)-α-[3-(2,3-디아세톡시벤조일)-1-우레이도]-α-페닐초산과 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨 -4-카르복실산을 실시예 (4) 및 (5)과 마찬가지로 반응시켜서 7-[D(-)-α-{3-(2,3-디아세톡시 벤조일)-1-우레이도}-α-페닐 아세트아미드]-3-(1-메틸-1H-1-테트라졸-5-일티오 메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 M라고도 함)을 황백색 분말로서 얻는다.
IR :
Figure kpo00017
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1690, 1530, 1490.
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.28(6H,s), 3.75(2H,brs), 3.95 (3H,s), 4.4(2H, brs) 5.07(1H, d, J=5Hz), 5.6∼6.0(2H, m), 7.2∼8.0(8H,m).
[실시예 3]
(1) 7-아미노-3-아세톡시 메틸-3-세펨-4-카르복실산 8.2g을 무수 디클로로메탄 80ml에 현탁시키고, 이것에 실온에서 트리메틸아민 10.2g을 적하해서, 동온도에서 30분간 교반한다. 이 용액은 후술의 반응에 제공된다.
(2) 실시예 1(2)에서 얻어진 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시 벤조일)-3-메틸-1-우레이도] 페닐초산 8.6g와 피발산클로라이드 3.0g을 무수 디클로로메탄 40ml에 용해시키고, 이것에 트리에틸아민 2.4g을 -15℃ 이하에서 적하한다. 동온도에서 1시간 교반한 후, (1)에서 조제한 디클로로메탄용액을 -10℃이하에서 적하한다. 동온도에서 1∼1.5시간 교반한 후, 감압하에 증발 건조시킨다. 잔사에 초산에틸 200ml 및 냉포화 탄산수소 나트륨 200ml 및 냉포화 탄산수소 나트륨 200ml를 가해서 잘 교반하고 불용물을 여과 제거한 후, 수층의 PH를 냉 2N-염산으로 약 1.0으로 하고, 초산에틸 200ml로 추출한다. 분취한 유기층을 냉포화 식염수로 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압하에서 용매를 유거한다. 잔사를 다이아이온 HP-20(미쓰비시화성공업주식회사제 “역층형 크로마토그래피용 수지”의 상품명)의 칼럼 크로마토그래피에 걸고, 메타놀-물(3:1v/v)로 용출하는 획분을 모아서, 감압하에 용매를 유거하면 7-[D-α-[3-(3,4-디아세톡시 벤조일)-3-메틸-1-우레이도]- α-페닐 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 N라고도 함) 7.0g을 백색분말로서 얻는다.
TLC : Rf0.62, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00018
(cm-1) 3700∼2300, 1780, 1745, 1695, 1510.
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.00(3H,s), 2.28(6H, s), 3.15(3H,s), 3.5(2H, brs), 4.6∼5.3(3H, m), 5.5∼6.0(2H,m), 7.2∼7.7(8H, m).
(a) 마찬가지로 해서 7-아미노-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산[단, N, O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드로실릴화 해서 쓴다]와, 실시예 1(a)에서 얻어진 D(-)-α-[3,4-디아세톡시 벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시 페닐) 초산에서 7-[D(-)-α{3-3,4-디아세톡시 벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시 페닐) 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 o라고도 함)을 백색분말로서 얻는다. 단, 정제는 다이아이온 HP-20 대신에 실리카겔을 사용한 칼럼크로마토그래피[메타놀 : 클로로포름 = 1 : 20(v/v)으로 용출]에 의해서 했다.
TLC : Rf0.54, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00019
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1770∼1670, 1510.
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.00(3H,s), 2.28(6H, s), 3.16(3H,s), 3.5(2H, brs), 4.6∼5.3(3H, m), 5.5∼6.1(2H,m), 6.7∼7.7(8H, m).
(b)실시예 3(1),(2)와 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]페닐초산과 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서 7-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 t라고도 함)을 황백색분말로서 얻는다.
TLC : Rf0.50, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00020
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1690, 1510.
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.28(6H, s), 2,67(3H,s), 3.15(3H,s), 3.74(2H, brs), 4.44(2H, ABq), 5.12(1H,d,J=5Hz), 5.6∼6.0(2H, m), 7.2∼7.7(8H, m)
(c)실시예 3(a)와 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-치드록시페닐)초산과 7-아미노-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서 7-[D-(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 Q라고도 함)을 백색 분말로서 얻는다.
TLC : Rf0.48, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00021
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1685, 1510.
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.28(6H, s), 2,68(3H,s), 3.14(3H,s), 3.65(2H, brs), 4.41(2H, ABq), 5.03(1H,d,J=5Hz), 5.5∼6.0(2H, m), 6.6∼7.6(7H, m)
(d) 실시예 3(1),(2)와 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3,4-디아세톡시벤조일) -3-메틸-1-우레이도] 페닐초산과 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서 7-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일옥시티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 R라고도 함)을 백색 분말로서 얻는다.
TLC : Rf0.55, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00022
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1690, 1510.
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.27(6H, s), 3,13(3H,s), 3.75 (3H,brs), 3.93(3H, s), 4.37(2H, brs), 5.11(1H,d,J=5Hz), 5.6∼5.9(2H, m), 7.2∼7.7(8H, m)
(e) 실시예 3(a)과 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3,4-디아세톡시벤조일) 3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)초산과 7-아미노-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서 7-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 S라고도 함)을 백색 분말로서 얻는다.
TLC : Rf0.52, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00023
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1690, 1510.
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.29(6H, s), 3,17(3H,s), 3.8 (2H,br), 3.98(3H, s), 4.40(2H, brs), 5.09(1H,d,J=5Hz), 5.4∼5.9(2H,m), 6.7∼7.7(7H,m)
[실시예 4]
실시예 1(3)에서 얻어진 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도] 페넬초산 3.25g 및 무수피리딘 0.90g의 무수초산에틸 10ml용액에 피발산 클로라이드 1.14g을 -10∼15℃에서 적하하고 동온도에서 15분간 교반한다. 이어서, 여기에 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴에스테르 3.3g의 무수디클로로메탄 35ml용액을 -10∼15℃에서 적하하고, 도온도에서 2시간, 0∼10℃로 2시간, 실온에서 1시간 교반한 후 감압하에서 농축 건고한다. 잔사를 물 50ml의 혼합용매에 용해시키고, 빙수 냉각하면서, 2N-염산으로 pH 1.5부근으로 조정한다. 이어서 초산에틸층을 분취해서, 냉포화 탄산수소나트륨 수용액, 냉포화 식염수로 순차 씻은 후, 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 유거한다. 잔사를 실리카겔의 칼럼 크로마토그래피에 걸고, 초산에틸-벤젠(1 : 1v/v)로 용출하는 획분을 모은다. 감압하에 용매를 유거하면 7β-[D(-)-α-{13-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴에스테르 3.30g을 황백색 분말로서 얻는다. 본품의 0.50g을 무수디클로로메탄 3ml에 용해시키고, 빙수 냉각하에 아니졸 1.5ml, 트리플루오로초산 3.0ml를 가하고, 0∼5℃로 30분간 교반하고, 감압하에서 농축한다. 잔사를 에테르로 처리하면 7β-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 T라고도 함)의 황백색 분말을 얻는다.
TLC : Rf0.51, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00024
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1680, 1515.
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 3.18(3H,s), 3,49(3H,s), 3.5 (2H,brs), 3.94(3H, s), 4.37(2H, ABq), 5.03(1H,s), 5.70(1H,d, J=7Hz), 6.9∼7.7(8H,m), 8.6(1H,s), 9.90(1H,d,J=7Hz)
UV : (EtOH) λmax(nm) 272, 290(shoulder)
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(a) 마찬가지로 해서, D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도] 페닐초산과 7β-아미노-7-메톡시-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴에스테르에서 7β-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 U라고도 함)의 황백색 분말을 얻는다.
TLC : Rf0.52, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00025
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1680, 1515.
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(b) 마찬가지로 해서, D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도] 페닐초산과 7β-아미노-7α -메톡시-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴에스테르에서 7β-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일) -3-메틸-1-우레이도]-α-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 V라고도 한다)의 황백색 분말을 얻는다.
TLC : Rf0.52, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00026
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1680, 1520.
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(c) 마찬가지로 해서, D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐) 초산과 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산벤즈히드릴 에스테르에서, 7β-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르본산(이하 화합물 W라고도 함)의 황백색 분말을 얻는다.
TLC : Rf0.52, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00027
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1675, 1510
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(d) 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐) 초산과 7β-아미노-7α -메톡시-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산벤즈히드릴에스테르에서 7β-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일) -3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도]-7α-메톡시-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 X라고도 한다)의 황백색 분말을 얻는다.
TLC : Rf0.50, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00028
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1680, 1510.
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
(e) 마찬가지로 해서 D(-)-α-[3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐) 초산과 7β-아미노-7α -메톡시-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산벤즈히드릴에스테르에서, 7β-[D(-)-α-{3-(3,4-디히드록시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-α-(4-히드록시페닐) 아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 Y라고도 한다)의 황백색 분말을 얻는다.
TLC : Rf0.50, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00029
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1680, 1510.
염화 제2철 정색반응 : 양성(암록색)
[실시예 5]
(1) 실시예 1(2)에서 얻어진 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]페닐초산 1.38g을 무수디클로로메탄 30ml에 용해시키고, 이것에 -15∼-20℃로 클로로탄산에틸 0.35g을 함유한 무수디클로로메탄 10ml를, 이어서 동 온도로 N-메틸모르폴린 0.32g을 함유한 무수디클로로메탄 10ml를 적하해서, -10∼-15℃에서 1시간 교반한다. 이어서, 이것에 7β-아미노-3-아세톡시메틸-7α-메톡시 -3-세펨-4-카르복실산벤즈히드릴에스테르 1.50g의 무수디클로로메탄 10ml용액을 -10° ∼15℃로 적하하고, 동온도에서 2시간, 0∼10℃로 1시간 실온에서 1시간 교반한 후, 감압하에서 농축 건고시킨다. 잔사를 물 50ml와 초산에틸 50ml의 혼합용매에 용해시키고, 빙수 냉각하에서 2N-염산으로 pH 1.5부근으로 조정한다. 이어서, 초산에틸층을 분취해서, 냉포화 탄산수소나트륨 수용액, 냉포화 식염수로 순차 씻은 후 무수황산마그네슘으로 탈수한 후, 감압하에서 용매를 유거한다. 잔사를 실리카겔의 컬럼크로마토그래피에 걸고, 초산에틸-벤젠(1 : 2v/v)로 용출되는 획분을 모으면 7β-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트 아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산벤즈히드릴에스테르 1.52g을 황백색 분말로서 얻었다.
IR :
Figure kpo00030
(cm-1) 3300, 1775, 1740∼1680, 1510∼1490
NMR : (CDCl3, 6OMHz) δ(ppm) 2.01(3H,s), 2,28(3H,s), 3.19(3H,s), 3.2(2H, brs), 3.51(3H, s), 4.89(2H,ABq), 5.02(1H,s), 5.62(1H,d,J=7Hz), 6.90(1H,s), 7.0∼7.7(19H,d,J=7Hz)
(2) (1)에서 얻어진 7β-[D(-)-α-3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-7-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산벤즈히드릴에스테르 0.40g을 무수디클로로메탄 3ml에 용해시키고, 빙수 냉각하에서 아니솔 1.5ml, 트리플루오로초산 3.0ml를 가하고, 0∼5℃로 30분간 교반하고, 감압하에서 농축한다. 잔사를 에테르로 차리하면 7β-[D(-)-α-3-(3,4-디아세톡시 벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트 아미도]-7α--메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 Z라고도 함) 0.22g을 황백색 분말로서 얻었다.
TLC : Rf 0.60, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00031
(cm-1) 3700∼2300, 1775, 1740∼1680, 1515.
NMR : (아세톤-d6, 6OMHz) δ(ppm) 2.01(3H,s), 2.28(6H,s), 3.17 (3H,s), 3.2(2H,brs), 3.50(3H,s) 4.91(2H, ABq), 5.09(1H,s), 5.72(1H,d,J 7Hz), 7.2∼7.7(8H,m), 8.60(1H,s), 9.85(1H,d,J=7Hz)
(a) 실시예 1(2)에서 얻어진 D(-)-α-[3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도]-페닐초산과 7β-아미노-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산벤즈히드릴에스테르를 황백색 발포체로서 얻어진다.
IR :
Figure kpo00032
(cm-1) 3400, 1775, 1730∼1690, 1510∼1490
NMR : (CDCl3, 6OMHz)δ(ppm) 2.28(6H,s), 3,17(3H,s), 3.50(3H,s), 3.74(3H,s), 3.8(2H,brs), 4.3(2H,br), 5.01(1H,s), 5.67(1H,P,J=7Hz), 6.89(1H,s), 7.1∼7.7(19H,brs), 9.99(1H,d,J=7Hz)
얻어지는 7β-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산벤즈히드릴에스테르를 실시예 5 (2)와 마찬가지로 해서 7β-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 AA라고도 한다)를 황백색 분말로서 얻었다.
TLC : Rf 0.54, 전개용매(Ⅱ)
IR :
Figure kpo00033
(cm-1) 3700∼2700, 1775, 1720∼1680, 1510
NMR : (아세톤-d6 6OMHz)δ(ppm) 2.28(6H,s), 3.16(3H,s), 3.48(3H,s), 3.8(2H,brs), 3.94(3H,s), 4.36(2H,ABq), 5.03(1H,s), 5.70(1H,d,J=7Hz), 7.2∼7.6(8H,m), 8.6(1H,s), 9.82(1H,d,J=7Hz)
실시예 1∼5의 방법으로 제조된 본 본명의 화합물의 몇가지에 대해서, 각종균에 대한 최소 생육 저지농도(MIC)를 다음 표에 나타낸다. 다음 표중, 사용된 균은 다음의 번호로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 7-아미노세팔로스포린 또는 그의 반응성유도체와 하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 치환 우레이도페닐 초산 또는 그의 반응성 유도체를 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 유도체 또는 그의 염의 제법.
    Figure kpo00038
    상기식에서,
    R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    R2는 수소원자 또는 수산기를 나타내며,
    R3는 적어도 2개가 인접해서 존재하는 2∼3개의 수산기 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내며, R3의 치환 위치는, R1이 저급 알킬기이며, 또한 R3가 수산기인 경우는 3∼5위치에서 선택되고 기타의 경우는 2∼5위치에서 선택되고 기타의 경우는 2∼6위치에서 선택된다.
    R4는 수소원자 또는 메톡시를 나타내며,
    R5는 아세톡시 또는 -S-R6를 나타내며(여기에서, R6는 1 또는 2 이상의 질소원자 및 경우에 따라서는 1개의 황원자를 함유하고 또한 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 5원 복소환을 뜻한다.)
    Y는 수소원자 또는 보호기를 나타낸다.
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