KR830000342B1 - 세팔로스포린 유도체의 제법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명의 넓은 항균 스펙트럼을 가지며, 그램 양성균 및 그램 음성균의 많은 균주에 대해서 활성인 세팔로스포린 유도체의 제법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 유도체 및 그 염의 제법에 관한 것이다.
상기 식에서,
Y는 수소원자 또는 보호기를 나타내며,
R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R2는 수소원자 또는 수산기를 나타내며,
R3는 적어도 2개가 인접해서 존재하는 2~3개의 수산기 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내며, R3의 치환위치는, R1이 저급 알킬기이며, 또한 R3가 수산기인 경우는 3~5 위치에서 선택되고 기타의 경우는 2~6 위치에서 선택된다.
R4는 수소원자 또는 메톡시기를 나타내며,
R5는 아세톡시 또는 -S-R6를 나타낸다(여기에서, R6는 1 또는 2 이상의 질소원자 및 경우에 따라서는 1개의 황원자를 함유하고 또한 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 5원 복소환을 뜻한다).
7-아실아미드 측쇄의 α-위치에 벤조일우레이드기를 갖는 세팔로스포린 유도체는 이미 보고되어 있다.
예를 들면 미합중국 특허 제3925368호, 동 제4061630호, 영국 특허 제1479711호, 동 제1498025호, 동 제1505885호, 동 제1508314, 동 제1518722호, 동 제1521073호 및 서독 공개특허 제2653621호이다. 그러나, 이들 해당 벤조일기의 치환기로서, 수산기 및 저급 알카노일기의 어느 것에 대해서도 언급되어 있지 않다.
미합중국 특허 제368949호, 영국 특허 제1525626호 및 일본 특개소 52-5787호는 해당 벤조일기의 치환기로서, 수산기에 대해서는 전연 언급하고 있지 않지만, 저급 알카노일옥시기에 대해서는 언급하고 있다.
더우기 이들 모든 선행 문헌도 다른 몇개의 치환기와 함께 단지 “저급알카노일옥시기”를 열거하고 있는 것에 불과하며, 저급 알카노일옥시기가 2 또는 3개라는 것 및 적어도 2개가 인접되어 있다는 것에 대해서는 언급이 없고, 또 구체적인 화합물에 대해서의 언급은 일체 없다.
즉, 전기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 세팔로스포린 유도체는 신구 화합물이다.
본 발명의 화합물은 그램 양성균 및 그램 음성균에 대해서 강한 항균력을 갖는다. 특히 슈도모나스속균 및 세라시아속균에 대해서는 세팔로스포린, 세팔로리딘 기타 종래 널리 이용되고 있는 세팔로스포린계 항균제에 비해서 현저한 효력을 갖는다. 또 본 물질은 동물 투여후의 흡수, 배설, 분포, 대사 등의 체내 작용에 대해서도 우수하며, 또한 우수한 감염 방어효과를 나타낸다. 따라서 본 발명의 화합물은 향균제로서 유용하다.
그리고 본 발명의 화합물 중에서, 일반식(Ⅰ)에 있어서 R3가 저급 알카노일옥시기인 것은, 그 저급 알카노일기를 탈리시킴으로써 R3가 수산기인 화합물을 얻을 수 있으므로, 중간체로서도 유용하다.
일반식(Ⅰ)에 있어서도, R1기로 나타내는 저급 알킬기는, 탄소수 1개~4개의 직쇄 또는 측쇄의 알키로써 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기와 같은 것들이며, 바람직하기로는 메틸기, 에틸기이다. R3기에서의 저급 알카노일옥시기중 저급 알카노일기는, 탄소수 2~4개의 직쇄 또는 측쇄의 알카노일로써, 예컨데 아세틸기, 프로피오닐기, 부틸로일기, 이소부틸로일기와 같은 것이며, 바람직하기로는 아세틸기이다. R1이 저급 알킬기이며 R3가 수산기인 경우에 있어서는, 수산기가 벤조일 고리 위의 2 위치 또는 6 위치에 존재하면, 우레이도기가 불안정하게 되기 때문에, 그런 경우에 R3의 치환위치는 제한되는 것이 된다. 즉, R1이 저급 알킬기이며 , 또한 R3이 수산기인 경우의 R3의 치환위치는 3 및 4 위치 또는 3,4 및 5위치 중에서 선택된다. 상술한 R1과 R3의 조합 이외의 경우로는, R3의 치환위치는 2및 3 위치, 3 및 4 위치, 2,3 및 4 위치, 2,4 및 5 위치, 2,3 및 5 위치 또는 2,3 및 6위치에서 선택할 수가 있고, 좋기로는 2 및 3 위치, 3 및 4 위치 또는 3,4 및 5위치이다.
R6에 있어서 정의 되는 5원 복소환은, 예를 들면 1,3,4-티오티아졸, 트리아졸, 테트라졸과 같은 것이며, 이들이 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋다. 저급 알킬기ㅣ로서는 탄소수 1~3개의 측쇄 또는 직쇄의 알킬기이며 예컨데, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기이며, 바람직하기로는 메틸기이다.
본 발명에 따른 세팔로스포린 유도체는 카르복실기를 갖기 때문에, 여기에서 여러가지 염기성 물질과 염을 형성할 수가 있다. 이들 모든 염류는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물의 염의 예로서는, 무기염기의 염, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속의 염, 칼슘과 같은 알칼리토류 금속의 염 및 유기염기의 염, 예를 들면, 프로카인 및 디벤질에틸렌디아민염을 들 수가 있다. 이들의 염은, 상법에 의해서, 즉 세파로스포린 유도체의 유리 카르복실기를 상술의 무기 또는 유기염기를 처리함으로써 제조된다.
본 발명의 화합물 중에는, 7-사세트아미드기 중의 부제 탄소원자 때문에, DL-, D- 및 L-광학이 성체가 존재한다. 이들은 어느 것이나 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 하기 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 α-우레이도벤질세팔로스포린 또는 그의 반응성 유도체와 하기 일반식 (Ⅲ)로 표시되는 벤조일할라이드를 반응시키고 이어서 필요에 따라 Y를 수소원자로 변환시킴을 특징으로 하는 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 유도체의 제법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1,R2,R3및 R4는 전술한 바와 같으며,
Y는 수소원자 또는 보호기를 나타내며,
X2는 할로겐 원자를 나타낸다.
일반식 (Ⅱ)로 표시되는 α-우레이도 벤질 세팔로스포린의 반응성 유도체라 함은, 7 위치 아실기준의 α-우레이도기가 활성화된 유도체를 의미한다. 이 기는, 예를 들면 트리메틸실리기의 도입에 의해서 활성화된다.
일반식(Ⅱ)에 있어서, Y가 보호기를 의미할 경우 그 예로서, 우선 트리메틸시릴기나 벤즈히드릴기와 같은 카르복실기에 대해서 에스테르를 구성할 수 있는 기를 들 수가 있다.
트리메틸실릴기는 물 또는 알코올로 처리함으로써 벤즈히드릴기는 트리프루오로 초산으로 처리함으로써 용이하게 탈리시킬 수가 있다.
Y에 해당되는 보호기의 다른 예로서는, 3-카르복실기에 있어서 염을 형성할 수 있는 무기 또는 유기 염기를 들 수가 있고, 예를 들면 알칼리 금속염, 알칼리토류금속염, 트리에틸아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 3급 유기염기이다. 이들 염의 탈리는 산으로 처리함으로써 이룰 수 있다.
또, Y가 보호기, 그 중에서도 에스테르를 구성할 수 있는 기를 의미할 경우, 아미드 결합 형성 반응은, 치환 우레이드 페닐 식초산을 반응성 유도체로 유도함이 없이 카르복실산 그대로 N,N'-디시클로헥실 카르보디아미드, N,N'-디에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 등의 카르보디이미드류를 축합제로서 사용해서 효울 좋게 수행시킬 수가 있다.
반응은 용매 속에서 시키는 것이 좋고, 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 초산에틸, 디옥산, 아세트니트릴 등의 불활성 유기용매가 쓰인다. 반응 온도는 통상 -10℃~25℃의 범위에서 선택된다. 바람직하기로는 0~10℃이다. 시간은 반응 온도, 반응에 제공되는 화합물, 용매 등에 따라서 다르지만 수시간 내지 수십시간의 범위에서 적당히 선택된다. 즉, 통상은 1~48시간, 바람직하기로는 1~10시간이다.
반응 혼합물에서 목적물의 단리는 전술한 것과 같은 통상의 방법에 따라서 용이하게 할 수가 있다.
일반식 (Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 목적 화합물의 하나인 광학 활성체(D- 또는 L-이성체)의 제조는, α-아미노 페닐 초산류 또는 치환우레이도 페닐 초산의 단계에 있어서, 통상의 광학 분할기술, 예를 들면, “아미노산화학”[J.P. Greenstein, M. Winitz, “Chemistry of the Amino Acids” Vol. 1, p. 715~760, John Wiley & Sons, N.Y. (1961)〕에 기재되어 있는 기술을 적용해서 얻어진 광학 활성의 원료 화합물을 써서 할 수가 있다.
본 발명의 목적 화합물은 다른 세팔로스포린계 화합물의 경우와 마찬가지로 여러가지의 투여 방법에 적합한 형태로 처방할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시의 태양에는, 사람 또는 동물 의약용에 적합한 여러가지의 제약 조성물이 포함된다. 그들의 조성물은 필요한 제약 담체또는 부형제를 사용해서 상법에 의해서 제공된다.
즉, 주사용 조성물로서 제공하는 경우는 유성 또는 수성 담체 중에서 현탁액, 용액, 유탁액과 같은 제형을 취할 수가 있다.
좌제는 통상의 좌제 기질 예를 들면 코코아 유제 혹은 기타의 글리세리드를 이용할 수도 있다.
이들의 조성물은, 투여방법에 따라서 0.1% 이상, 예를 들면 5~99%, 바람직하기로는 10~60% 활성물질을 함유할 수가 있다.
사람에 대한 투여량은, 성인의 경우 100~3000㎎의 범위에서 선택된다. 예를 들면 투여경로, 횟수 혹은 체중, 연령, 증상에도 따르지만 1일 500~2000㎎의 투여량이 좋은 예이다.
이하에 본 발명의 화합물의 제조 방법을 구체적 예에 의해서 설명한다.
또, 생성물의 박층 크로마토그래피에 의한 분석은, 담체로서 실리카겔 60F254(메르크사제 프레크르판)을 사용하고, 전개용매로서는 다음의 조성의 것을 사용했다.
(Ⅰ)초산에틸-에타놀-초산 (25 : 5 : 1 용량부)
(Ⅱ)초산에틸-에타놀-초산-물 (10 : 4 : 2 : 1 용량부)
[실시예 1]
1몰 당량의 7-[D(-)-α-아미노-α-페닐아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일리오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에 1.2몰 당량의 N-메틸이소시아네이트를 반응시켜서 얻어진 7-[D(-)-α-(3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아ㅣ졸-2-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산 4g을 디클로로메탄 80㎖에 현탁시켜서, 5-10℃에서 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미도를 7.5㎖를 적하한다. 실온에서 균일하게 될때까지 교반한 후, 3,4-디아세톡시벤조일클로라이드 1,9g을 함유한 무수 디클로로메탄 용액 10㎖를 가하고, 실온에서 5시간 교반한다. 이엇, 감압하에서 실온으로 증발 건고시키고, 잔사에 무수 메타놀을 가해서, 다시 감압하에서 증발 건고시킨다.
잔사에 초산에틸 150㎖와 냉포화 탄산수소나트륨 수용액 200㎖의 혼합액을 가하고, 빙수 냉각하면서 잘 교반한다. 불용품을 제거한 후, 수층을 분취하고, 냉 2N-염산으로 P 의 백색 분말 3.5g을 얻는다.
(a) 마찬가지로 해서 2,3-디아세톡시벤조일클로라이드와 7-[D(-)-α-우레이도-α-페닐아세트아미도]-3-(5-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산으로부터 화합물 M을 얻는다.
(b) 마찬가지로 해서 3,4-디아세톡시벤조일클로라이드와 7-[D(-)-α-(3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산에서 7-[D(-)-α-{3-(2,3-디아세톡시벤조일)-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 M이라고도 함)을 황백색 분말로서 얻는다.
NMR : (아세톤-d6, 60㎒) δ(ppm) 2.28(6H, s), 3.75(2H,brs), 3.95, s), 4.4(2H, brs), 5.07(1H, d, J=5㎐), 5.6~6.0(2H, m), 7.2~8.0(8H, m).
(c) 마찬가지로 해서 3,4-디아세톡시벤조일클로라이드와 7-[D(-)-α-(3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸-3-세펨-4-카르복실산에서 7-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일옥시디오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 R이라고도 함)을 백색 분말로서 얻는다.
TLC : Rf 0.55, 전개용매(Ⅱ)
NMR : (아세톤-d6, 60㎒) δ(ppm) 2.27(6H, s), 3.13(3H, s), 3.75(2H,br s), 3.93(3H, s), 4.37(2H, brs), 5.11(1H, d, J=5㎐), 5.6~5.9(2H, m), 7.2~7. 7(8H, m).
(d) 마찬가지로 하여 3,4-디아세톡시벤조일클로라이드와 7β-[D(-)-α-(3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산에서 7β-[D(-)-α-{-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 Z라고도 함)을 황백색 분말로서 얻었다.
TLC : Rf 0.60, 전개용매(Ⅱ)
NMR : (아세톤-d6, 60㎒) δ(ppm) 2.01(3H, s), 2.28(6H, s), 3.17(3H, s), 3.2(2H,brs), 3.50(3H, s), 4.91(2H, ABq), 5.09(1H, s), 5.72(1H, d, J=7㎐), 7.2~7.7(8H, m), 8.60(1H, s), 9.85(1H, d, J=7㎐).
(e) 마찬가지로 하여 3,4-디아세톡시벤조일클로라이드와, 7β-[D(-)-α-(3-메틸-1-우레이도)-α-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산에서 7β-[D(-)-α-{-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]-7α-메톡시-3-아세톡시메틸-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오메틸)-3-세펨-4-카르복실산(이하 화합물 AA라고도 함)을 황백색 분말로서 얻었다.
Rf : 0.54, 전개용매(Ⅱ)
NMR : (아세톤-d6, 60㎒) δ(ppm) 2.28(6H, s), 3.16(3H, s), 3.48(3H, s), 3.8(2H,brs), 3.94(3H, s), 4.36(2H, ABq), 5.03(1H, s), 5.70(1H, d, J=7㎐), 7.2~7.7(8H, m), 8.6(1H, s), 9.82(1H, d, J=7㎐).
실시예 1의 방법으로 제조된 본 발명의 화합물의 몇가지에 대해서, 각종 균에 대한 최소 생육 저지농도(MIC)를 다음 표에 나타낸다. 다음 표중 사용된 균은 다음 번호로 나타낼 수 있다.
Claims (1)
- 하기 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 α-우레이도 벤질 세팔로스포린 또는 그의 반응성 유도체와 하기 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 벤조일 할라이드를 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 세팔로스포린 유도체 또는 그 염의 제법.상기 식에서,R1은 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,R2는 수소원자 또는 수산기를 나타내며,R3는 적어도 2개가 인접해서 존재하는 2~3개의 수산기 또는 저급 알카노일옥시기를 나타내며, R3의 치환위치는, R1이 저급 알킬기이며, 또한 R3가 수산기인 경우는 3~5 위치에세 선택되고 기타의 경우는 2~6 위치에서 선택된다.R4는 수소원자 또는 메톡시기를 나타내며,R6는 아세톡시 또는 -S-R6를 나타내며(여기에서, R6는 1 또는 2 이상의 질소 원자 및 경우에 따라서는 1개의 황원자를 함유하고 또한 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 5원 복소환을 뜻한다).Y는 수소원자 또는 보호기를 나타내며,X2은 할로겐 원자를 나타낸다.
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