KR820001455B1 - 벤질페니실린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

벤질페니실린 유도체의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 우수한 항균활성을 갖는 벤질페니실린 유도체 또는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

(식중, R₁은 수소원자 또는 저급알킬기를, R₂는 수소원자 원자 또는 수산기를, R₃은 적어도 2개가 인접이여 존재하는 2내지 3개의 저급알카노일옥시기를 나타낸다.)

상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은 물헌 미재의 신규화합물로서, 우수한 항균활성을 갖는다. 즉, 이화합물은 슈도모나스속균에 대하여 종래 공지의 항균화합물류보다 현저한 효력을 시험관내시험 및 동물시험에서 나타내며 또한 우수한 감염 방지효과를 나타낸다. 또한 이 화합물은 중성 조건하에서 안정함과 동시에 산성 조건하에서도 비교적 안정하다. 따라서, 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 페니실란산 유도체는 우수한 항균제로서 유용하다.

일반식(Ⅰ)에 있어서, 기호 R₁이 의미하는 바의 저급알킬기는 탄소수 1내지 4를 가지며 분지되어 있어도 되는 것으로 예를들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기와 같은 것인데, 메틸기, 에틸기가 바람직하다. R₃이 의미하는 바의 저급알카노일옥시기에 있어서의 저급알카노일기는 탄소수 2내지 4를 가지며 분지되어 있어도 되는 것으로 예를들어 아세틸기, 프로피오닐기, 부티로일기, 이소부틸로일기와 같은 것인데, 아세틸기가 바람직하다. R₃의 치환위치는 2,3위, 3,4위, 2,3,4위, 3,4,5위, 2,4,5위, 2,3,5위, 2,3,5위에서 선택할 수가 있는데 그중에서도 2,3위, 3,4위 또는 3,4,5위가 바람직하다.

상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 벤질페니실린 유도체는 카르복실기를 갖기 때문에 이 기에 있어서 여러 가지의 염기성 물질과 염을 형성할 수가 있다. 이들 모든 염류는 본 발명의 목적화합물의 범위에 포함된다. 이 페니실린 유도체의 염의 예로서는 무기염기의 염, 예를들어 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리금속의 염, 칼슘과 같은 알칼리 토류금속의 염기의 염, 예를들어 프로카인 또는 디벤질에틸렌디아민염을 들 수 있다. 이들 염은 벤질페니실린 유도체의 유리카르복실기를 상술한 무기 또는 유기염기로 처리함으로써 제조된다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 벤질페니실린 유도체는 6-아세트아미드기중의 부제탄소 원자 때문에 DL-, D- 및 L- 이성체와 같은 광학이성체가 존재한다. 이들은 모두 본 발명의 목적화합물의 범위내에 포함된다.

본 발명은 상술한 일반식(Ⅰ)로 표시되는 벤질페니실린 유도체 또는 그 염의 제조방법에 관한 것으로, 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 α-아미노벤질페니실린류, 또는 그의 반응성 유도체에 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 벤조일이소시아네이트류 또는 일반식(Ⅳ)로 표시되는 벤조일카르바민산할리이드류를 반응시키는 것을 특징으로 하는 것이다.

(식중, R₂및 R₃는 앞서 정의된 바와 같고 R₁₁은 저급알킬기를, X는 할로겐원자를 나타낸다)

여기서, 일반식(Ⅱ)로 표시되는 α-아미노벤질페니실린류의 반응성 유도체라 함은, 이 혼합물중의 α-아미노기가 활성화된 유도체를 의미하는 것이고, 활성화는, 예를들어, 트리에틸시릴기의 도입으로 행하여 진다.

일반식(Ⅲ)으료 표시되는 벤조일이소시아네이트류를 반응시킬 때는 일반식(Ⅰ)에 있어서 R₁이 수소원자인 화합물이 얻어지고, 일반식(Ⅳ)로 표시되는 벤조일 카르바민산할라이드류를 반응시킬 때는 일반식(Ⅲ)에 있어서 R₁이 저급알킬기인 화합물이 얻어진다.

이들 반응은 용매중에서 행하는 것이 바람직하고, 용매로서는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 아세트니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 초산에틸, 디옥산과 같은 불활성 유기용매가 사용된다. 또한 이들중의 친수성 용매는 물과 혼합하여 사용하는 일도 가능하다.

반응온도는 통산적으로 냉각내지 실온의 범위에서 선택된다. 즉, -30 내지 35℃, 바람직하기로는 -10 내지 20℃이다.

반응시간은 반응온도, 반응에 제공되는 화합물, 용매등에 따라서도 상이되지만, 수 10분 내지 24시간, 바람직하기로는 0.5 내지 5시간 사이에서 적절히 선택된다.

반응혼합물로 부터의 목적물의 단리는 통상의 페니실린류의 분리법, 예를들어 디클로로메탄, 초산에틸과 같은 유기용매에 의한 추출, 혹은 실리카겔, 이온교환수지, 덱스트란 가교중합체 스틸렌 또는 아크릴산 에스테르의 다공질 중합체 등을 사용한 각종 크로마토그라피에 의하여 행할 수가 있다.

일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 목적화합물의 하나인 광학활성체(D- 또는 L-이성체)의 제조는 원료화합물인 α-아미노벤질페니실린류(Ⅱ)에 있어서 소망의 광학활성체를 선택 사용함으로써 행하여 진다.

본 발명의 목적화합물은 다른 페니실린계 화합물의 경우와 같이 여러 가지의 투여방법에 적합한 형태로 처방할 수가 있다. 따라서, 본 발명의 실시형태에는 사람 또는 동물의 약용에 적합한 여러 가지 제조조성물이 포함된다. 이들 조성물을 필요한 제약 담체 또는 부형제를 사용하여 통상법에 의하여 제공된다. 즉, 주사용 조성물로서 제공하는 경우는 유성 또는 수성 부형제중에서 현탁액, 용액, 유탁액 등의 제형을 취할 수가 있다.

좌제로 할 수도 있고, 통상의 좌제기재, 예를들어 코코아유지 혹은 기타의 글리세리드를 사용할 수가 있다.

이들 조성물은 투여방법에 따라서 0.1%이상, 예를들어 5내지 99%, 바람직하기로는 10내지 60%의 활성물질을 함유할 수가 있다.

사람에 대한 투여량은 통상 성인의 경우 100내지 3000mg의 범위에서 선택된다. 예를들어 투여 경로, 횟수 또는 체중, 연령, 증상에 따라 다르지만 1일 500내지 2000mg의 투여량이 바람직한 예이다.

본 발명의 목적 화합물의 몇가지에 관해, 각종 균에 대한 생육 최소 저지농도(MIC)를 카르베니실린과 비교하여 나타내면 다음과 같다.

(1) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산

(2) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]페니실란산

(3) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산

(4) 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]페니실란산

(5) 6-[D(-)-α-{3-(3,4, 5-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산

이하에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하겠으나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것이 아님은 물론이다.

[실시예 1]

(1) 3,4-디아세톡시벤즈아미드 7.5g의 1,2-디클로로에탄 80ml용액에 옥삭클로라이드 10.1g을 냉각교반하에 첨가한다. 이어서 혼합액을 서서히 가열하여 환류에 이르게하고 13시간 반응시킨다. 반응혼합물에서 용매와 과잉의 옥삭릴클로라이드를 감압 유거하여 3,4-디아세톡시벤조일이소시아네이트를 얻는다. 이것을 무수 디클로로메탄 40ml에 용해시켜서 후술하는 반응에 제공한다.

(2) 암피실린 삼수화물 12.8g을 무수디클로로메탄 100ml에 현탁시켜 실온하에 N,O-비스(트리메틸시릴)아세트아미드 40ml를 적가하고 균일하게 될 때까지 교반한다. 혼합액을 5내지 10℃로 유지하면서 (1)에서 얻은 디클로로메탄 용액의 전량을 적가하고 2시간 동온도에서 교반한다. 이어서 감압하에 실온에서 증발 견고시켜 잔사에 무수메탄올을 가하여 다시 감압하여 증발 건고시킨다. 잔사에 초산에틸 300ml의 2N-염산 100ml를 가한후 유기층을 분취한다.

이 유기층을 냉포화 탄산 수소나트륨 수용액 200ml로 3회로 나누어 추출한다. 분취한 수층을 초산에틸 200ml로 세척한 후, 2N-냉염산으로 pH값을 약 2.5로 조절하고 초산에틸 150ml로 추출한다. 유기층을 냉포화식염수로 세척하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서 활성탄 처리하여 감압하에 실온에서 농축하고 잔사를 n-헥산 80ml로 처리하면 6-[D(α)-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산 8.0g 이 황백색의 무정형 고체로서 얻어

R_f: 0.43, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄

＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR :

3700∼2300, 1770, 1700∼1620, 1525, 1490

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.42(3H,s), 1.54(3H,s), 2.28(6H,s), 4.23(1H,s), 5.3∼6.1(3H,m), 7.0∼8.0(8H,m)

[실시예 2]

실시예 1(2)에 있어서 암피실린 삼수화물 12.8g대신에 아목시시린 삼수화물 13.1g을 사용하여 이하 동일하게 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]페니실란산 9.0g이 황백색의 무정형 고체로서 얻어진다.

R_f: 0.43, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄

＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR :

3700∼2300, 1770, 1710∼1630, 1550∼1450

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.47(3H,s), 1.56(3H,s), 2.28(6H,s), 4.24(1H,s), 5.3∼6.0(3H,m), 6.6∼8.2(7H,m)

[실시예 3]

(1) 실시예 1(1)에 있어서 3,4-디아세톡시벤즈아미드 7.5g 대신에 3,4,5-트리아세톡시벤즈아미드 8.0g과 옥삭릴클로라이드 8.6g를 사용하여 이하 동일하게 처리하여 3,4,5-트리아세톡시벤조일이소시아네이트를 얻는다.

(2) 암피실린 삼수화물과 상기에서 얻은 이소시아네이트를 실시예 1(2)와 동일하게 반응시켜 처리함으로써 6-[D(-)-α-{3-(3,4,5-트리아세톡시벤조일)-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산 5.0ml 담갈색의 무정형 고체로서 얻는다.

R_f: 0.41, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄

＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR :

3700∼2300, 1775, 1700∼1600, 1520, 1485

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.46(3H,s), 1.55(3H,s), 2.30(9H,s), 4.26(1H,s), 5.3∼1.6(3H,m), 7.2∼7.7(5H,m), 7.83(2H,s)

[실시예 4]

(1) N-메틸-3,4-디아세톡시벤즈아미드 15.0g과 트리메틸시릴클로라이드 6.49g과를 무수 디클로로메탄 용액 70ml에 트리에틸아민 6.04g을 함유하는 무수디클로로메탄 용액 20ml를 실온하에서 적가한다. 혼액을 20분간 가열 환류시켜 이어서 냉각하에 -5내지 5℃에서 포스겐 42ml를 함유하는 무수디클로로메탄용액 82ml를 가한다. 액온을 서서히 실온으로까지 상승시킨 후, 감압 하광임의 포스겐 및 용매를 유거하여 건고시키면 조제의 N-(3,4-디아세톡시벤조일)-N-메틸카르바민산 클로라이드를 얻는다. 이것을 냉각한 무수 디클로로메탄 50ml에 용해시켜 불응물을 여거하여 후술하는 반응에 제공한다.

(2) 아목시실린 삼수화물 10.00g의 무수 디클로로메탄 70ml현탁액에 15내지 20℃에서 N,O-비스(트리메틸시릴)아세트아미드 11.8ml를 첨가하여 균일하게 될 때까지 교반하고, 여기에 상기(1)에서 조제된 무수 디클로로메탄 15ml를 적가한다. 1.5시간 교반하여 감압하에 실온에서 증발 건고시키고, 잔사에 메탄올을 가하여 다시 감압하에 증발 건고시킨다. 잔사에 초산에틸 200ml와 냉1N-염산을 가한후, 유기층을 분취한다. 이 유기층을 냉포화식염수 200ml로 세척하고, 이어서 냉포화탄산수소나트륨 수용액 300ml로 3회로 나누어 추출한다. 수층을 분취하여 초산에틸 150ml씩을 사용하여 2회 세척한 후, 냉 2N-염산으로 pH값을 약 2.5로 조절하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 냉포화 식염수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축하고, 잔사를 n-헥산 50ml로 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]페니실란산의 백색분말이 얻어진다.

R_f: 0.40, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄

＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR :

3700∼2300, 1770, 1720∼1620, 1510

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.45(3H,s), 1.57(3H,s), 2.28(6H,s), 3.11(3H,s), 4.23(1H,s), 5.3∼5.8(3H,m), 6.6∼7.8(7H,m)

[실시예 5]

실시예 4(2)에 있어서 아목시실린 삼수화물 10.00g 대신에 암피실린 삼수화물 9.64g을 사용하여 동일하게 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일)-3-메틸-1-우레이도}-α-(4-히드록시페닐)아세트아미도]페니실란산의 백색분말을 얻는다.

R_f: 0.44, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄

＜메르크사제 예비-피복판＞

IR :

3700∼2300, 1780, 1720∼1620, 1510

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.48(6H,s), 2.27(6H,s), 3.18(3H,s), 4.34(1H,s), 5.35∼5.75(3H,m), 7.1∼7.6(7H,m)

[실시예 6]

실시예 1(1)에 있어서 3,4-디아세톡시벤즈아미드 대신에 2,3-디아세톡시벤즈아미드를 사용하여 동일하게 반응 처리하여 2,3-디아세톡시벤조일이소시아네이트의 무수 디클로로메탄용액을 얻는다. 이것을 실시예 1(2)와 동일하게 하여 암피실린 수화물과 반응시켜 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(2,3-디아세톡시벤조일(-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도]페니실란산 7.7g을 얻는다.

R_f: 0.41, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄

＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR :

3700∼2300, 1775, 1700∼1620, 1530, 1490

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 1.42(3H,s), 1.56(3H,s), 2.27(3H,s), 4.22(1H,s), 5.3∼6.1(3H,m), 7.0∼8.0(8H,m)

[실시예 7]

실시예 4(1)에 있어서 N-메틸-3,4-디아세톡시벤즈아미드 15.0g 대신에 N-에틸-3,4-디아세톡시벤즈아미드 15.84g을 사용하여 동일하게 처리하여 N-(3,4-디아세톡시벤조일)-N-에틸카르바민산 클로라이드를 얻는다. 이것을 암피실린 삼수화물 15.4g과 실시예 4(2)와 동일하게 반응시켜 처리하면 6-[D(-)-α-{3-(3,4-디아세톡시벤조일-3-에틸-1-우레이도}-α-페닐아세트아미도] 페니실란산을 얻는다.

R_f: 0.47, 담체 : 실리카겔 60F₂₅₄

＜메르크사제 예비-피복판＞

전개용매 : 초산에틸-에타놀-초산(25:5:1용량부)

IR :

3700∼2300, 1775, 1750∼1620, 1510

NMR:(DMSO-d₆, 60MHz)δ(ppm) : 0.8∼1.3(3H,m), 1.42(3H,s), 1.56(3H,s), 2.28(6H,s), 3.4∼4.0(3H,m), 4.22(1H,s), 5.3∼5.8(3H,m), 7.1∼7.7(8H,m)

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 α-아미노벤질페니실린류 또는 그의 반응성 유도체에 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 벤조일이소시아네이트류 또는 일반식(Ⅳ)로 표시되는 벤조일카르바민산 할라이드류를 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 표시되는 벤질페니실란 유도체 또는 그의 염의 제조방법

   

   식중 R₁은 수소원자 또는 저급알킬기를, R₂는 수소원자 또는 수산기를, R₃은 적어도 2개가 인접하여 존재하는 2개 내지 3개의 저급알카노일옥시기를 나타내며, R₁₁은 저급알킬기를, X는 할로겐원자를 나타낸다.