KR840000482B1

KR840000482B1 - 세팔로 스포린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR840000482B1
Application number: KR8200406A
Authority: KR
Inventors: 이한구; 김재영; 송태홍
Original assignee: 이성훈; 주식회사 중외제약
Priority date: 1982-02-01
Filing date: 1982-02-01
Publication date: 1984-04-12
Also published as: KR830009115A

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로 스포린 유도체의 제조방법

제1도 : 세파드록실 포름아마이드 착화합물의 적외선 스펙트럼 그라프.

제2도 : 세파드록실 디메틸포름 아마이드 착화합물의 적외선 스펙트럼 그라프.

본 발명은 신규한 세파드록실 포름아마이드 착화합물의 제조방법에 관한 것이다.

세파이드록실 포름아마이드는 세파드록실 모노하이드 레이트의 제조에 있어서 중간체로서 매우 유용한 화합물이다.

세파이드록실의 신규결정성 모노하이드레이트는 많은 종류의 그람양성 및 그람음성 미생물에 의한 질병치료에 광범위한 항생효과를 가지고 있다. 미합중국 특허 제3985741호에서는, 7-아미노데스 아세톡시 세팔로 스포란산(7-ADCA)을 D-(-)-α-(p-하이드록시 페닐)글라이신의 α-아미노기를 메틸아세토 아세ㅌ이트 같은 β-케로 화합물로 보호한 후 D-(-)-α-(p-하이드록시페닐)글라이신의 혼합무수물 형태로한 후 7-ADCA와 아실화시켜 다음과 같은 구조식을 갖는 세파드록실을 제조함을 밝혔다.

상기 특허의 특허청구범위의 내용은 D-(-)-α-(p-하이드록시페닐)글라이신을 혼합무수물 형태로하여 아실화시켜 세파드록실의 용액을 얻은후 이용액에 과량의디메틸포름아마이드를 가하여 세파드록실 디메틸포름아마이드 용매 화합물을 얻은 후, 이것을 50℃의 메틸알콜 과물의 혼합용매 속에서 슬러리하여 결정화시켜 세파드록실 모노하이드레이트의 결정을 얻는 것을 내용으로 하고 있으며, 미합중국 특허 4160863호에서는 D-(-)-α-(p-하이드록시페닐)글라이신 클로라이드 하이드로클로라이드와 7-아미노데스아세톡시 세팔로 스포란산(7-ADCA)의 실릴에스테르를 반응시킨후 알코올류나 물을 사용하여 용매 분해한후, 얻어진 세파드록실 용액을 과량의 디메틸포름아마이드 존재하에서 세파드록실의 디메틸포름아마이드 용매 화합물이 용액으로부터 침전될때까지 염기성물질, 즉 트리에틸아민같은 제3급 아민염기를 사용하여 중화한 다음, 여과, 세척하여 결정성 세파드록실 디메틸포름아마이드 용매화합물을 얻고 산성화된 물과 아세토니트릴의 혼합물에 용해하고 세파드록실 모노하이드레이트가 용액으로부터 결정화 될때까지 용액의 pH을 상승시키거나 결정화 될때까지 7-(D-α-아미노-α-(p-하이드록시페닐)아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카르복실산의 디메틸포름아마이드 용매화합물을 물 또는 부분적으로 수용성 매질과 접촉시켜 세파드록실 모노하이드레이트의 결정을 제조하는 것을 내용으로하고 있다.

상기 두 가지의 특허내용에서 보는바와 같이 세파드록실의 용액을 얻는 두가지 방법 즉, D-(-)-α-(p-하이드록시페닐)글라이신의 혼합무수물과 7-ADCA를 아실화시키는 방법이나 D-(-)-α-(p-하이드록시페닐)글라이신 클로라이드 하이드로클로아이드를 7-ADCA의 실릴에스테르와 반응시켜 세파드록실의 용액을 제조하는 방법은 페니실린류나 세팔로스포린류의 화학분야에서는 널리 알려진 공지의 방법이다.

상기 종래의 방법중 가장 큰 결점은 불순물의 제거와 용매회수가 난점이었다.

본원의 연구진은 세파드록실 포름아마이드라는 신규한 물질의 제조방법을 발명하였으므로 특허로써 출원하는 바이다.

즉, 이제까지 세파드록실 모노하이드레이트의 결정을 얻은 방법은 세파드록실 디메틸포름아마이드의 용매화합물을 얻은 후 상기에서 기술한 바와같은 방법으로 처리하여 세파드록실 모노하이드레이트의 결정을 얻는방법이나, 또는 대한민국특허공보 공고번호 75-388에 기재되어 있는 바와같은 방법 즉, 세팔로스포린 에스테르를 디메틸포름아마이드 또는 N, N-디메틸아세트 아마이드와 혼합하고 이것을 산성 pH매체 중에서 환원제로 처리하여 세팔로스포린에서 에스테르기를 제거한다음, 이들 혼합물을 염기성 물질과 혼합함을 특징으로하는 세팔로스포란산과 N, N-디메틸포름아마이드(또는 N, N-디메틸아세트아마이드)의 착화합물을 제조하여 세팔로스포린 화합물을 제조하는 방법등이 개발되어 있다.

또한 각종 용매화합물의 개발이 속속이루어지고 있다.

그러나 본원에서는 종래의 용매화합물과는 성질이 다른 신규의 세파드록실 포름아마이드 용매화합물을 발명하였으며 본 발명의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.

상기에서 기술한 것과 같은 두가지 형태의 제법과 유사하게 반응시켜 세파드록실의 용액을 제조한후 과량의 포름아마이드를 첨가하여 -40℃ -+80℃의 온도범위에서 약 2시간 교반한 후 트리에틸아민디에틸아민 또는 암모니아수등을 사용하여 pH를 5.7호 맞추면 세파드록실 포름아마이드의 용매화합물이 서서히 침전된다. 이때 침전용매로서는 포름아마이드와 에틸아세테이트 메틸이소부틸케톤, 테트라하이드로푸란, n-부틸알콜, 이소푸로필알콜, 메틸알콜디옥산, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 사염화탄소, 1, 2-디클로로에탄석유에테르, 디에틸에테르, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, 테트라클로로에탄, 니트로메탄, 벤젠, 톨루엔등의 혼합용매가 사용될 수 있다. 포름아마이드를 첨가하면 착화합물이 생성되고 침전을 여과 건조하면 백색의 분말성 세파드록실포름아마이드의 순수한 용매화합물이 얻어진다.

본원 발명의 특장점은 용매화합물 침전시 사용되는 용매로서 비교적 가격이 높은 디메틸포름아마이드나 N, N-디메틸아세트아마이드 대신에 소량의 포름아마이드와 비교적 가격이 저렴한 상기의 유기용매를 혼합 사용하므로서 용매의 달가가 N, N-디메틸포름아마이드를 단독으로 사용하는 경우보다 적게들고 사용후 용매인 포름아마이드 및 유기용매를 거의 전량회수하여 재사용할 수 있는 이점이 있으며 공지된 용매 화합물보다 용해성이 우수하다는 특징이 있다.

본 발명에 따르는 실시예는 다음과 같다.

[실시예 1]

디-7-(2-아미노-알파-4-하이드록시페닐)-아세트아미도-3-메틸-3-세펨-4-카복실산, 포름아마이드 용매화합물의 제조, 7-ADCA(20g : 0.9338몰)을 200ml의 메틸렌클로라이드에 현탁시키고, 헥사메틸디실라잔 30ml을 가한후 8시간 동안 환류시키면 용액상으로 된다. 이것을 감압하에서 증류시켜서 과량의 헥사메틸디실라잔과 메틸렌클로라이드를 모두 제거한후, 클로로포름 200ml를 가한후 0℃로 유지하면서 퀴놀린 24.8ml을 가하고, 세계 교반하면서, 디-(-)-알파-(파라-하이드록시페닐)글라이신 클로라이드 하이드로클로라이드(순도 80%)27.0g을 약 2시간에 걸쳐서 소량씩 분할하여 가한후, 한시간 더 반응시키고 0℃의 냉각수 159ml을 가한후 30분간 교반시킨후 과량의 포름아마이드 용액과 에틸아세테이트 100ml을 가한후 20℃의 온도에서 암모니수를 가해 pH를 5.4로 조절한후 24시간 교반하면 세파드록실 포름아마이드 용매화합물이 침전된다. 이것을 여과하고 물과 아세톤(1 : 5)의 용액 100ml로 세척한후 다시 아세톤으로 세척하고 40℃-50℃의 감압건조기에서 8시간 건조하면 29.1g의 세파드록실 포름아마이드용매 화합물을 얻는다.

분석치

비선광도 :

(1% in H₂O)=148°-150°

수분 : 2.6%(by k.F)

성상 : 백색분말 상태

IR : 제1도와 같음.

[실시예 2]

탈이온화된 물 50ml와 테트라하이드로푸란 5ml푸로피오니트릴 5ml을 가한후, 30℃에서 천천히 교반하면서 세파드록실 포름 아마이드 용매 화합물을 1시간에 걸쳐서 소량씩 분할하여 총 10g을 가하며, 세파드록실 모노하이드레이트의 결정이 석출한다. 이것을 0℃로 냉각하여 2시간동안 교반한 후 여과한다. 여과케이크를 아세토니트릴 : 물(4 : 1)의 용액 50ml로 세척하고 다시 아세톤 100ml로 세척한후, 40-50℃에서 8시간 감안건조하면 백색결정 세파드록실 모노하이드레이트 9.2g을 얻는다.

분석치

비선광도 :

=+158° pH=4.7 M.O=5.3%

I.R=표준품과 동일함

화학분석(요드적성)=962mg 생체역가=963mcg/mg

[실시예 3]

탈이온화된 물 30ml에 진한 염산 1.7ml을 넣고 세파드록실 포름아마이드 용매 화합물 10g을 넣고 용해시킨후 활성탄 1g을 가해 30분간 교반한 후 여과하고 이 용액에 테트라하이드로푸란 1ml을 가한후, 35℃로 가온하여, 암모니아수로 pH를 2-3으로 조절한후 10분간 교반하면 세파드록실 모노하이드레이트의 결정이 석출되기 시작한다. 다시 암모니아수로 pH를 세파드록실모노하이드레이트의 동전점으로 조절하면 백색결정 세파드록실 모노하이드레이트가 침전된다. 실온에서 2시간 교반한 후 여과하고, 여과케이크를 물 : 아세톤(1 : 1) 100ml로 세척한후 아세톤 100ml로 세척한 다음, 40℃의 온도에서 4시간 감압건조하면 백색결정 세파드록실 모노하이드레이트 9.0g을 얻는다. 분석 데이타는 인체의 약용으로 사용가능 하였다.

Claims

세파드록실 반응용액에 과량의 포름아마이드를 첨가하고 액성을 조절하여 세파드록실 포름아마이드 용매화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서 액성을 pH=5.7로 조절하여 반응을 수행하는 방법.
제1항에 있어서 세파드록실 1몰당 포름아마이드 0.5몰 내지 1몰의 양으로 구성된 세파드록실 포름아마이드를 제조하는 방법.