JPH0665254A - セフォラニド誘導体 - Google Patents

セフォラニド誘導体

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JPH0665254A
JPH0665254A JP5188606A JP18860693A JPH0665254A JP H0665254 A JPH0665254 A JP H0665254A JP 5188606 A JP5188606 A JP 5188606A JP 18860693 A JP18860693 A JP 18860693A JP H0665254 A JPH0665254 A JP H0665254A
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Bristol Myers Squibb Co
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】 セフォラニドの精製中間体を提供する。 【構成】 N,N−ジメチルベンジルアミン7−〔α−
(2−アミノメチルフェニル)アセトアミド〕−3−
〔(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−イルチオ)
メチル〕−3−セフエム−4−カルボキシレートなる
塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はセファロスポリンとよば
れるタイプの抗菌性化合物に関し、特に特定のセファロ
スポリンの誘導体に関する。7−〔α−(2−アミノメ
チルフェニル)アセトアミド〕−3−〔(1−カルボキ
シメチルテトラゾル−5−イルチオ)メチル〕−3−セ
フエム−4−カルボン酸は米国ではセフォラニドと呼ば
れており本明細書及び文献ではしばしばBL−S786
と称される。セフォラニドに関する文献としては、たと
えばLeitner等Laboratory Eval
uation of BL−S786,a Cepha
losporin with Broad−Spect
rumAntibacterial Activit
y,Antimicrobial Agents an
d Chemotherapy, 10(3),426
−435(1976年9月)及びGottstein等
のJ.Antibiotics,29(11),122
6−1229(1976年)及び米国特許第4,10
0,346号がある。Gottstin等は側鎖酸の混
合無水物の製造の間酸除去剤として微量のN,N−ジメ
チルベンジルアミンを、またアシル化前に3−チオール
化−7−アミノセファロスポラン酸を溶解するために多
量のN−メチルモルホリンを用いている。
【0002】最初ベンジルペニシリンと共に用いられる
アミンも、セフォラニドを含むセファロスポリンの酸性
カルボニルと塩をつくることができるものとして(一般
的に、溶解度に関する情報なしに)開示されている(米
国特許第4,100,346号参照)。これらのアミン
にはトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェ
ナミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、デヒ
ドロアビエチルアミン、N,N′−ビス−デヒドロアビ
エチルエチレンジアミン等のトリアルキルアミン、N−
エチルピペリジン等のN−(低級)アルキルピペリジン
等がある;たとえば米国特許第3,488,730号、
3,634,416号(コリジン);3,634,41
7号(ベンジルアミン);3,766,175号(これ
は他の公知例を引用している);3,830,809号
(ジシクロヘキシルアミン);3,907,786号;
3,946,000号及び英国特許第1,265,31
5号及びFarmdoc 79940X(ジベンジルア
ミン)及びFarmdoc11639X(N,N′−ジ
ベンジルエチレンジアミン)を参照されたい。
【0003】リジン、ヒスチジン又はアルギニン等のア
ミノ酸や他のセファロスポリンとの塩又は錯体について
は、Farmdoc66666V及び95117X及び
米国特許第3,984,403号及び英国特許第1,4
60,327号をまたBL−S786との塩又は錯体に
ついてはResearch Disclosure,1
57,75−76(1977年5月)を参照されたい。
【0004】下記に用いるBDMAはN,N−ジメチル
ベンジルアミンの名でも知られるベンジルメチルアミン
を意味する。7−アミノ−3−(1−カルボキシメチル
−1H−テトラゾル−5−イル)セファロスポラン酸の
アシル化によってつくった粗製セフォラニドの精製に用
いられた以前の方法はカラムクロマトグラフィー等電点
での拡大炭素処理プラス再結晶を含んでいた。これは特
殊なカラムと耐熱性濾過器を必要とし、低品質の物質で
はよく作動せず、母液を損失した上(カラム流出液中に
おけるように)生成物の希釈溶液を生じ、適切な純度と
品質(たとえば色)と全回収率を得ることはできない。
本発明の目的はかかる欠点の解消にある。本発明は下記
の連続工程を含む粗製セフォラニドの精製工程で得られ
る化合物を提供する。この精製法は生物検査で少なくと
も80%の純度をもつセフォラニドの精製を意図したも
のだが、生物検査で62.5%といった低純度の物質の
精製にも用いうる。また着色したもしくは純白でない外
観の製品をもたらすようなごく微量の不純物の除去にも
用いうる。
【0005】この方法は好ましくは次の工程からなる: (a) 若干過剰量のN,N−ジメチルベンジルアミン
(9〜30%)の使用も含めほぼ等モル量のN,N−ジ
メチルベンジルアミン(BDMA)と双性イオン性セフ
ォラニドと水混和性で実質上中性の有機溶媒を含む水性
溶媒混合物(好ましくは50%(V/V)の水性アセト
ン又は50%(V/V)の水性メタノール)とを5℃〜
35℃、好ましくは27〜30℃の温度で、pH7.4
〜7.6で混和してセフォラニドのN,N−ジメチルベ
ンジルアンモニウム塩をつくり; (b) 更なる量の水混和性中性有機溶媒を好ましくは
30〜35℃に加温下に加えて溶液から塩を析出させ; (c) 濾過又は遠心分離によって結晶性塩を回収し; (d) この結晶性塩を、必要ならpH6.8〜7.2
に調節して、水に、又はpH1.0より低い酸性にした
水性アセトン又は水性メタノール等の水性水混和性溶媒
混合物に溶かし; (e) 所望により純粋な白色生成物の生成を確実にす
るためにこの溶液を脱色性炭素で処理し; (f) 不溶性物と脱色性炭素を濾過により除き、濾液
をたとえば50容量%の水と50容量%の有機溶媒で構
成される溶媒を与えるに十分な水混和性有機溶媒(たと
えばアセトン、メタノール)で希釈し; (g) 状況に応じたとえば6Nの水性HCl又は濃水
性アンモニアを用いてpH2.3〜2.5に調節し; (h) 生成物を18〜23℃でしずかな攪拌下にたと
えば2時間かけて析出させ; (i) 結晶生成物を濾過又は遠心分離で回収する。 この方法(工程(c))で得られる中間体N,N−ジメ
チルベンジルアンモニウム7−〔α−(2−アミノメチ
ルフェニル)アセトアミド〕−3−〔1−カルボキシメ
チルテトラゾル−5−イルチオ)メチル〕−3−セフエ
ム−4−カルボキシレートは新規化合物であり、本発明
の化合物である。
【0006】
【実施例】次に実施例を示す。 実施例1. BDMA・BL−S786塩の酸性炭素処理を伴う精製 容量比1:1のアセトン:水80m1に粗製BL−S7
86、バイオポテンシ−743mcg/mg、10.0
gを懸濁させた。N,N−ジメチルベンジルアミン3.
25mlでpHを7.7に調節し完全な溶液を得た。B
L−S786アミン塩の結晶種を用いて晶析を開始し1
60mlのアセトンを30〜60分かけて徐々に加え
た。室温で1時間攪拌後、得られたスラリーを0〜5℃
に冷却し2.5時間保持した。沈澱を濾取し、容量比
5:1のアセトン:水60mlで洗い、さらに40ml
のアセトンで洗った。乾燥後BL−S786・BDMA
塩7.90gを得た。この固体をHO150mlとメ
タノール75mlの混液に加え濁った溶液を得た。この
溶液をHO30mlに30gのp−トルエンスルホン
酸水和物を溶かした液に溶かした。得られた多少濁った
溶液にpH<1.0にて1.0gの炭素(Darco
KB)を加え、この混合物を15〜20分攪拌しつつ室
温に保持した。炭素を濾過で取り除き、HO18ml
とMeOH7mlの混液で洗った。得られた透明でほと
んど無色の溶液をNHOHでpH2.4に調節し、生
成物を25℃で1.25時間、0〜5℃で1.75時間
かけて晶析した。固体を濾取し、0〜5℃でHO70
mlで洗い、次いでMeOH70mlで洗った。乾燥後
ほとんど白色のBL−S786遊離酸5.72gを得
た。このIRとNMRスペクトルは極めて正しいもので
バイオポテンシーは1052mcg/mgだった。活性
回収率は81.2%だった。
【0007】実施例2. BDMA・BL−S786塩の製造 予め行った微生物検査で800〜1000mcg/Kg
のバイオポテンシーを有し、且つ着色不純物を有するB
L−S786の1.0Kgの粉砕物を水4.0リットル
とアセトン4.0リットルの混液に26〜30℃で攪拌
して溶かす。約0.326リットルのN,N−ジメチル
ベンジルアミン(BDMA)を加え、更なる量のBDM
Aを用いてpH7.4〜7.6に調節する。これは27
〜30℃で行う。BL−S786の完全溶解はpH6と
pH7の間で起こり、BDMA塩の晶析がはじまる。晶
析が起こらないときは前に行った実験からの結晶性BD
MA・BL−S786の5gを結晶種として加えうる。
pH7.4〜7.6になってからスラリーを30〜35
℃に加温し、同温度に加温したアセトン16.0リット
ルを静かな攪拌下40〜50分かけて加える。次いでこ
のバッチを30分間30〜35℃に保ち0〜5℃に2時
間冷却する。前記スラリーから濾過により結晶性BDM
A・BL−S786塩を回収し、ロート上にてアセトン
で2度洗う。溶媒量が2%以下になるまでケーキを40
〜45℃で乾燥する。生物検査又は高性能液体クロマト
グラフィーにより約825mcg/mlを示す。この塩
は貯蔵安定性を有し冷室にてプラスチック裏打ちしたド
ラム中に保存しうる。重量収率は出発物質の品質に依存
する。 出発物質BL−S786の分析 BDMA・BL−S786の重量収率 1000mcg/mg 95% 800mcg/mg 85%
【0008】実施例2に関する備考 (1) BL−S786のすべてが溶解する前にアミン
塩の晶析が始まりうる。 (2) バイオポテンシーが非常に低い(600〜70
0mcg/mg)BL−S786を用いた場合は、BD
MA・BL−S786塩の濾過が困難となりうる。これ
は加えたアセトンが濾過を遅延させるか止める可能性の
あるゲル状物を沈澱を引き起こす時に起こる。こうなっ
た時はスラリーを冷却せず、25〜30℃で攪拌し、濾
過すべきである。80%アセトン/水で更に希釈するこ
とはしばしば有効である。アミン塩はロート上で十分に
洗わないとアセトン・水でスラリー化しうる。 (3) アミン塩ケーキはアセトンでまだ湿っている間
に次の処理に移しうる。しかし実施例3に示す次工程以
後を正しく行うためには乾燥重量を知っておく必要があ
る。 (4) 生じたアミン塩は出発物質である粗製BL−S
786のバイオポテンシー(635mcg/mg〜92
3mcg/mg)にかかわらずほぼ純粋である。着色物
その他のほとんどすべての不純物はアミン塩ケーキの濾
過と洗浄の間に除去される。 (5) 実施例2で得たBDMA・BL−S786の分
析データは次のとおりである: (a)元素分析:実測値: C,52,87; H,5.08; N,16.58。 C2934の計算値: C,53,16; H,5.24; N,17.12。
【0009】
【表1】
【0010】
【化1】
【0011】
【表2】
【0012】
【表3】
【0013】実施例3. BDMA・BL−S786塩の中性炭素処理を伴う精製 実施例2でつくったBDMA・BL−S786塩の塊の
ない結晶固体1.0Kgを18〜23℃の水道水20リ
ットルに加えた。溶解が完結するまで攪拌をつづける
(必要に応じ10%水酸化ナトリウム水溶液を用いてp
H6.8〜7.2に調節する)。脱色性炭素150gを
加え、18〜23℃での攪拌を15分つづける。ケイソ
ウ土濾過助剤150gを加え、混合を生成物の晶析に適
する容器に濾過する。濾過ケーキを水4.0リットルで
洗い、棄てる。濾液と洗液を合し、18〜23℃で静か
な攪拌下にメタノール24リットルで希釈し、6N H
ClでpH2.3〜2.5に調節する。18〜23℃に
て静かな攪拌下に2時間かけて晶析する。生成物を濾取
し、最初水10.0リットルで、次にメタノール10.
0リットルで洗う。ケーキを揮発分が3重量%以下にな
るまで40〜45℃で乾燥する。乾燥した生成物をすり
つぶして30又は40メッシュスクリーンを通るように
する。白色結晶固体としてのBL−S786を752g
得る。活性収率はアミン塩からで95%、全体を通し8
0〜90%である。生成物は96〜97%の回収率で再
結晶しうる。生成物中のBDMA又はp−トルエンスル
ホン酸(実施例1)の存在は薄層クロマトグラフィー
(TLC)で測定しうる。用いるTLC系はアセトン1
0、ベンゼン3、酢酸2、水3(容量部)である。この
系でBL−S786は〜0.28のRfを、BDMAは
〜0.53のRfをそしてp−TSAは〜0.67のR
fを示す。すべてのTLC試料はアルカリ性pHで溶液
状である。BDMAはアセトンで希釈した。他の物質は
pH7.2にてリン酸塩バッファに溶解させた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード ロット スミス アメリカ合衆国ニューヨーク州 13066 ファイエットビル ケスラー レーン 112

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 N,N−ジメチルベンジルアンモニウム
    7−〔α−(2−アミノメチルフェニル)アセトアミ
    ド〕−3−〔(1−カルボキシメチルテトラゾル−5−
    イルチオ)メチル〕−3−セフエム−4−カルボキシレ
    ート。
JP5188606A 1982-10-20 1993-06-22 セフォラニド誘導体 Expired - Lifetime JPH085898B2 (ja)

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