JPH0613524B2 - セフオラニドの精製法 - Google Patents
セフオラニドの精製法Info
- Publication number
- JPH0613524B2 JPH0613524B2 JP58193575A JP19357583A JPH0613524B2 JP H0613524 B2 JPH0613524 B2 JP H0613524B2 JP 58193575 A JP58193575 A JP 58193575A JP 19357583 A JP19357583 A JP 19357583A JP H0613524 B2 JPH0613524 B2 JP H0613524B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- salt
- water
- acetone
- aminomethylphenyl
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はセファロスポリンとよばれるタイプの抗菌性化
合物に関し、特に特定のセファロスポリンの精製法に関
する。
合物に関し、特に特定のセファロスポリンの精製法に関
する。
７−〔α−（２−アミノメチルフェニル）アセトアミ
ド〕−３−〔（１−カルボキシメチルテトラゾル−５−
イルチオ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸は
米国ではセフォラニドと呼ばれており本明細書及び文献
ではしばしばＢＬ−Ｓ７８６と称される。セフォラニド
に関する文献としては、たとえばLeitner等Laboratory
Evaluation of BL-S786,a Cephalosporin with Broad-S
pectrum Antibacterial Activity,Antimicrobial Agent
s and Chemotherapy,10(3),426-435（1976年９月）及び
Gottstein等のJ.Antibiotics,29(11),1226-1229（1976
年）及び米国特許第4,100,346号がある。Gottstein等は
側鎖酸の混合無水物の製造の間酸除去剤として微量のN,
N−ジメチルベンジルアミンを、またアシル化前に３−
チオール化−７−アミノセファロスポラン酸を溶解する
ために多量のＮ−メチルモルホリンを用いている。
ド〕−３−〔（１−カルボキシメチルテトラゾル−５−
イルチオ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸は
米国ではセフォラニドと呼ばれており本明細書及び文献
ではしばしばＢＬ−Ｓ７８６と称される。セフォラニド
に関する文献としては、たとえばLeitner等Laboratory
Evaluation of BL-S786,a Cephalosporin with Broad-S
pectrum Antibacterial Activity,Antimicrobial Agent
s and Chemotherapy,10(3),426-435（1976年９月）及び
Gottstein等のJ.Antibiotics,29(11),1226-1229（1976
年）及び米国特許第4,100,346号がある。Gottstein等は
側鎖酸の混合無水物の製造の間酸除去剤として微量のN,
N−ジメチルベンジルアミンを、またアシル化前に３−
チオール化−７−アミノセファロスポラン酸を溶解する
ために多量のＮ−メチルモルホリンを用いている。
最初ベンジルペニシリンと共に用いられるアミンも、セ
フォラニドを含むセファロスポリンの酸性カルボニルと
塩をつくることができるものとして（一般的に、溶解度
に関する情報なしに）開示されている（米国特許第4,10
0,346号参照）。これらのアミンにはトリエチルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β
−フェネチルアミン、１−エフェナミン、N,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、
N,N′−ビス−デヒドロアビエチルエチレンジアミン等
のトリアルキルアミン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−
（低級）アルキルピペリジン等がある；たとえば米国特
許第3,488,730号、3,634,416号（コリジン）；3,634,41
7号（ベンジルアミン）；3,766,175号（これは他の公知
例を引用している）；3,830,809号（ジシクロヘキシル
アミン）；3,907,786号；3,946,000号及び英国特許第1,
265,315号及びFarmdoc 79940X（ジベンジルアミン）及
びFarmdoc 11639X（N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン）を参照されたい。
フォラニドを含むセファロスポリンの酸性カルボニルと
塩をつくることができるものとして（一般的に、溶解度
に関する情報なしに）開示されている（米国特許第4,10
0,346号参照）。これらのアミンにはトリエチルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β
−フェネチルアミン、１−エフェナミン、N,N′−ジベ
ンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、
N,N′−ビス−デヒドロアビエチルエチレンジアミン等
のトリアルキルアミン、Ｎ−エチルピペリジン等のＮ−
（低級）アルキルピペリジン等がある；たとえば米国特
許第3,488,730号、3,634,416号（コリジン）；3,634,41
7号（ベンジルアミン）；3,766,175号（これは他の公知
例を引用している）；3,830,809号（ジシクロヘキシル
アミン）；3,907,786号；3,946,000号及び英国特許第1,
265,315号及びFarmdoc 79940X（ジベンジルアミン）及
びFarmdoc 11639X（N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン）を参照されたい。
リジン、ヒスチジン又はアルギニン等のアミノ酸や他の
セファロスポリンとの塩又は錯体については、Farmdoc
66666V及び95117X及び米国特許第3,984,403号及び英国
特許第1,460,327号をまたBL-S786との塩又は錯体につい
てはResearch Disclosure,157,75-76（1977年５月）を
参照されたい。
セファロスポリンとの塩又は錯体については、Farmdoc
66666V及び95117X及び米国特許第3,984,403号及び英国
特許第1,460,327号をまたBL-S786との塩又は錯体につい
てはResearch Disclosure,157,75-76（1977年５月）を
参照されたい。
下記に用いるＢＤＭＡはN,N−ジメチルベンジルアミン
の名でも知られるベンジルジメチルアミンを意味する。
の名でも知られるベンジルジメチルアミンを意味する。
７−アミノ−３−（１−カルボキシメチル−１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）セファロスポラン酸のアシル化によ
ってつくった粗製セフォラニドの精製に用いられた以前
の方法はカラムクロマトグラフィーと等電点での拡大炭
素処理プラス再結晶を含んでいた。これは特殊なカラム
と耐熱性過器を必要とし、低品質の物質ではよく作動
せず、母液を損失した上（カラム流出液中におけるよう
に）生成物の希釈溶液を生じ、適切な純度と品質（たと
えば色）と全回収率を得ることはできない。本発明の目
的はかかる欠点の解消にある。
ラゾル−５−イル）セファロスポラン酸のアシル化によ
ってつくった粗製セフォラニドの精製に用いられた以前
の方法はカラムクロマトグラフィーと等電点での拡大炭
素処理プラス再結晶を含んでいた。これは特殊なカラム
と耐熱性過器を必要とし、低品質の物質ではよく作動
せず、母液を損失した上（カラム流出液中におけるよう
に）生成物の希釈溶液を生じ、適切な純度と品質（たと
えば色）と全回収率を得ることはできない。本発明の目
的はかかる欠点の解消にある。
本発明の目的は下記の連続工程を含む粗製セフォラニド
の精製法により達成される。この方法は生物検査で少な
くとも８０％の純度をもつセフォラニドの精製を意図し
たものだが、生物検査で62.5％といった低純度の物質の
精製にも用いうる。また着色したもしくは純白でない外
観の製品をもたらすようなごく微量の不純物の除去にも
用いうる。
の精製法により達成される。この方法は生物検査で少な
くとも８０％の純度をもつセフォラニドの精製を意図し
たものだが、生物検査で62.5％といった低純度の物質の
精製にも用いうる。また着色したもしくは純白でない外
観の製品をもたらすようなごく微量の不純物の除去にも
用いうる。
この方法は好ましくは次の工程からなる： (a)若干過剰量のN,N−ジメチルベンジルアミン（９〜３
０％）の使用も含めほぼ等モル量のN,N−ジメチルベン
ジルアミン（BDMA）と双性イオン性セフォラニドと水混
和性で実質上中性の有機溶媒を含む水性溶媒混合物（好
ましくは５０％（ｖ／ｖ）の水性アセトン又は５０％
（ｖ／ｖ）の水性メタノール）とを５℃〜３５℃、好ま
しくは27〜30℃の温度で、pH7.4〜7.6で混合してセフォ
ラニドのN,N−ジメチルベンジルアンモニウム塩をつく
り； (b)更なる量の水混和性中性有機溶媒を好ましくは30〜3
5℃に加温下に加えて溶液から塩を析出させ； (c)過又は遠心分離によって結晶性塩を回収し； (d)この結晶性塩を、必要ならpH6.8〜7.2に調節して、
水に、又はpH1.0より低い酸性にした水性アセトン又は
水性メタノール等の水性水混和性溶媒混合物に溶かし； (e)所望により純粋な白色生成物の生成を確実にするた
めにこの溶液を脱色性炭素で処理し； (f)不溶性物と脱色性炭素を過により除き、液をた
とえば５０容量％の水と５０容量％の有機溶媒で構成さ
れる溶媒を与えるに十分な水混和性有機溶媒（たとえば
アセトン、メタノール）で希釈し； (g)状況に応じたとえば６Ｎの水性HCl又は濃水性アンモ
ニアを用いてpH2.3〜2.5に調節し； (h)生成物を１８〜２３℃でしずかな攪拌下にたとえば
２時間かけて析出させ； (i)結晶生成物を過又は遠心分離で回収する。
０％）の使用も含めほぼ等モル量のN,N−ジメチルベン
ジルアミン（BDMA）と双性イオン性セフォラニドと水混
和性で実質上中性の有機溶媒を含む水性溶媒混合物（好
ましくは５０％（ｖ／ｖ）の水性アセトン又は５０％
（ｖ／ｖ）の水性メタノール）とを５℃〜３５℃、好ま
しくは27〜30℃の温度で、pH7.4〜7.6で混合してセフォ
ラニドのN,N−ジメチルベンジルアンモニウム塩をつく
り； (b)更なる量の水混和性中性有機溶媒を好ましくは30〜3
5℃に加温下に加えて溶液から塩を析出させ； (c)過又は遠心分離によって結晶性塩を回収し； (d)この結晶性塩を、必要ならpH6.8〜7.2に調節して、
水に、又はpH1.0より低い酸性にした水性アセトン又は
水性メタノール等の水性水混和性溶媒混合物に溶かし； (e)所望により純粋な白色生成物の生成を確実にするた
めにこの溶液を脱色性炭素で処理し； (f)不溶性物と脱色性炭素を過により除き、液をた
とえば５０容量％の水と５０容量％の有機溶媒で構成さ
れる溶媒を与えるに十分な水混和性有機溶媒（たとえば
アセトン、メタノール）で希釈し； (g)状況に応じたとえば６Ｎの水性HCl又は濃水性アンモ
ニアを用いてpH2.3〜2.5に調節し； (h)生成物を１８〜２３℃でしずかな攪拌下にたとえば
２時間かけて析出させ； (i)結晶生成物を過又は遠心分離で回収する。
この方法（工程(c)）で得られる中間体N,N−ジメチルベ
ンジルアンモニウム７−〔α−（２−アミノメチルフェ
ニル）アセトアミド〕−３−〔（１−カルボキシメチル
テトラゾル−５−イルチオ）メチル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレートは新規化合物であり、本発明の一
部と考えられる。
ンジルアンモニウム７−〔α−（２−アミノメチルフェ
ニル）アセトアミド〕−３−〔（１−カルボキシメチル
テトラゾル−５−イルチオ）メチル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレートは新規化合物であり、本発明の一
部と考えられる。
次に実施例を示す。
実施例１ ＢＤＭＡ・ＢＬ−Ｓ７８６塩の酸性炭素処理を伴なう精
製 容量比１：１のアセトン：水８０mlに粗製BL-S786、バ
イオポテンシ−743mcg/mg、１０．０ｇを懸濁させた。
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン３．２５mlでpHを7.7
に調節し完全な溶液を得た。BL-S786アミン塩の結晶種
を用いて晶析を開始し160mlのアセトンを３０〜６０分
かけて徐々に加えた。室温で１時間攪拌後、得られたス
ラリーを０〜５℃に冷却し2.5時間保持した。沈澱を
取し、容量比５：１のアセトン：水６０mlで洗い、さら
に４０mlのアセトンで洗った。乾燥後BL-S786・ＢＤＭ
Ａ塩７．９０ｇを得た。
製 容量比１：１のアセトン：水８０mlに粗製BL-S786、バ
イオポテンシ−743mcg/mg、１０．０ｇを懸濁させた。
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン３．２５mlでpHを7.7
に調節し完全な溶液を得た。BL-S786アミン塩の結晶種
を用いて晶析を開始し160mlのアセトンを３０〜６０分
かけて徐々に加えた。室温で１時間攪拌後、得られたス
ラリーを０〜５℃に冷却し2.5時間保持した。沈澱を
取し、容量比５：１のアセトン：水６０mlで洗い、さら
に４０mlのアセトンで洗った。乾燥後BL-S786・ＢＤＭ
Ａ塩７．９０ｇを得た。
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンの代わりにキノリン及
びイソキノリンを用いたところ結晶性固体塩は取得でき
なかった。
びイソキノリンを用いたところ結晶性固体塩は取得でき
なかった。
この固体をH2O150mlとメタノール７５mlの混液に加えに
ごった溶液を得た。この溶液をH2O３０mlに３０ｇのＰ
−トルエンスルホン酸水和物を溶かした液に溶かした。
得られた多少濁った溶液にpH＜1.0にて1.0gの炭素（Dar
coＫＢ）を加え、この混合物を１５〜２０分攪拌しつつ
室温に保持した。炭素を過で取り除き、H2O １８ml
とMeOH7mlの混液で洗った。得られた透明でほとんど無
色の溶液をNH4OHでpH2.4に調節し、生成物を２５℃で1.
25時間、０〜５℃で1.75時間かけて晶析した。固体を
取し、０〜５℃でH2O７０mlで洗い、次いでMeOH７０ml
で洗った。乾燥後ほとんど白色のＢＬ−Ｓ７８６遊離酸
5.72ｇを得た。このＩＲとＮＭＲスペクトルは極めて正
しいものでバイオポテンシーは1052mcg/mgだった。活性
回収率は８１．２％だった。
ごった溶液を得た。この溶液をH2O３０mlに３０ｇのＰ
−トルエンスルホン酸水和物を溶かした液に溶かした。
得られた多少濁った溶液にpH＜1.0にて1.0gの炭素（Dar
coＫＢ）を加え、この混合物を１５〜２０分攪拌しつつ
室温に保持した。炭素を過で取り除き、H2O １８ml
とMeOH7mlの混液で洗った。得られた透明でほとんど無
色の溶液をNH4OHでpH2.4に調節し、生成物を２５℃で1.
25時間、０〜５℃で1.75時間かけて晶析した。固体を
取し、０〜５℃でH2O７０mlで洗い、次いでMeOH７０ml
で洗った。乾燥後ほとんど白色のＢＬ−Ｓ７８６遊離酸
5.72ｇを得た。このＩＲとＮＭＲスペクトルは極めて正
しいものでバイオポテンシーは1052mcg/mgだった。活性
回収率は８１．２％だった。
実施例２ ＢＤＭＡ・ＢＬ−Ｓ７８６塩の製造 予め行なった微生物検査で800〜1000mcg/Kgのバイオポ
テンシーを有し、且つ着色不純物を有するBL-S786の1.0
Kgの粉砕物を水4.0とアセトン４．０の混液に２６
〜３０℃で攪拌して溶かす。約0.326のN,N−ジメチル
ベンジルアミン（ＢＤＭＡ）を加え、更なる量のＢＤＭ
Ａを用いてpH7.4〜7.6に調節する。これは２７〜３０℃
で行なう。BL-S786の完全溶解はpH６とpH７の間で起
り、ＢＤＭＡ塩の晶析がはじまる。晶析が起こらないと
きは前に行なった実験からの結晶性BDMA・BL-S786の５ｇ
を結晶種として加えうる。pH7.4〜7.6になってからスラ
リーを３０〜３５℃に加温し、同温度に加温したアセト
ン16.0を静かな攪拌下４０〜５０分かけて加える。次
いでこのバッチを３０分間３０〜３５℃に保ち０〜５℃
に２時間冷却する。
テンシーを有し、且つ着色不純物を有するBL-S786の1.0
Kgの粉砕物を水4.0とアセトン４．０の混液に２６
〜３０℃で攪拌して溶かす。約0.326のN,N−ジメチル
ベンジルアミン（ＢＤＭＡ）を加え、更なる量のＢＤＭ
Ａを用いてpH7.4〜7.6に調節する。これは２７〜３０℃
で行なう。BL-S786の完全溶解はpH６とpH７の間で起
り、ＢＤＭＡ塩の晶析がはじまる。晶析が起こらないと
きは前に行なった実験からの結晶性BDMA・BL-S786の５ｇ
を結晶種として加えうる。pH7.4〜7.6になってからスラ
リーを３０〜３５℃に加温し、同温度に加温したアセト
ン16.0を静かな攪拌下４０〜５０分かけて加える。次
いでこのバッチを３０分間３０〜３５℃に保ち０〜５℃
に２時間冷却する。
前記スラリーから過により結晶性ＢＤＭＡ・BL-S786
塩を回収し、ロート上にてアセトンで２度洗う。溶媒量
が２％以下になるまでケーキを４０〜４５℃で乾燥す
る。生物検査又は高性能液体クロマトグラフィーにより
約825mcg/mlを示す。この塩は貯蔵安定性を有し冷室に
てプラスチック裏打ちしたドラム中に保存しうる。重量
収率は出発物質の品質に依存する。
塩を回収し、ロート上にてアセトンで２度洗う。溶媒量
が２％以下になるまでケーキを４０〜４５℃で乾燥す
る。生物検査又は高性能液体クロマトグラフィーにより
約825mcg/mlを示す。この塩は貯蔵安定性を有し冷室に
てプラスチック裏打ちしたドラム中に保存しうる。重量
収率は出発物質の品質に依存する。
実施例２に関する備考 (1)ＢＬ−Ｓ７８６のすべてが溶解する前にアミン塩の
晶析がはじまりうる。
晶析がはじまりうる。
(2)バイオポテンシーが非常に低い（600〜700mcg/mg）
ＢＬ−Ｓ７８６を用いた場合は、BDMA・BL-S786塩の過
が困難となりうる。これは加えたアセトンが過を遅延
させるか止める可能性のあるゲル状物を沈澱を引き起こ
す時に起こる。こうなった時はスラリーを冷却せず、２
５〜３０℃で攪拌し、過すべきである。８０％アセト
ン／水で更に希釈することはしばしば有効である。アミ
ン塩はロート上で十分に洗わないとアセトン・水でスラ
リー化しうる。
ＢＬ−Ｓ７８６を用いた場合は、BDMA・BL-S786塩の過
が困難となりうる。これは加えたアセトンが過を遅延
させるか止める可能性のあるゲル状物を沈澱を引き起こ
す時に起こる。こうなった時はスラリーを冷却せず、２
５〜３０℃で攪拌し、過すべきである。８０％アセト
ン／水で更に希釈することはしばしば有効である。アミ
ン塩はロート上で十分に洗わないとアセトン・水でスラ
リー化しうる。
(3)アミン塩ケーキはアセトンでまだ湿っている間に次
の処理に移しうる。しかし実施例３に示す次工程以後を
正しく行なうためには乾燥重量を知っておく必要があ
る。
の処理に移しうる。しかし実施例３に示す次工程以後を
正しく行なうためには乾燥重量を知っておく必要があ
る。
(4)生じたアミン塩は出発物質である粗製ＢＬ−Ｓ７８
６のバイオポテンシー（635mcg/mg〜923mcg/mg）にかか
わらずほぼ純粋である。着色物その他のほとんどすべて
の不純物はアミン塩ケーキの過と洗浄の間に除去され
る。
６のバイオポテンシー（635mcg/mg〜923mcg/mg）にかか
わらずほぼ純粋である。着色物その他のほとんどすべて
の不純物はアミン塩ケーキの過と洗浄の間に除去され
る。
(5)実施例２で得たBDMA・ＢＬ−Ｓ７８６の分析データ
は次の通りである： (a)元素分析：実測値：Ｃ，52.87；Ｈ，5.08；Ｎ，16.5
8。Ｃ29Ｈ34Ｎ8Ｏ6Ｓ2の計算値：Ｃ，53.16；Ｈ，5.2
4；Ｎ，17.12。
は次の通りである： (a)元素分析：実測値：Ｃ，52.87；Ｈ，5.08；Ｎ，16.5
8。Ｃ29Ｈ34Ｎ8Ｏ6Ｓ2の計算値：Ｃ，53.16；Ｈ，5.2
4；Ｎ，17.12。
(b)赤外、KBrペレット (c)ＮＭＲ（６０MHz） 実施例３ BDMA・BL-S786塩の中性炭素処理を伴う精製 実施例２でつくったBDMA・BL-S786塩の塊のない結晶固体
1.0Kgを１８〜２３℃の水道水２０に加えた。溶解が
完結するまで攪拌をつづける（必要に応じ１０％水酸化
ナトリウム水溶液を用いてpH6.8〜7.2に調節する）。脱
色性炭素150gを加え、１８〜２３℃での攪拌を１５分つ
づける。ケイソウ土過助剤150gを加え、混合を精製物
の晶析に適する容器に過する。過ケーキを水４．０
で洗い、棄てる。液と洗液を合し、１８〜２３℃で
静かな攪拌下にメタノール２４で希釈し、６Ｎ HCl
でpH2.3〜2.5に調節する。１８〜２３℃にて静かな攪拌
下に２時間かけて晶析する。生成物を取し、最初水1
0.0で、次にメタノール10.0で洗う。ケーキを揮発
分が３重量％以下になるまで４０〜４５℃で乾燥する。
乾燥した生成物をすりつぶして３０又は４０メッシュス
クリーンを通るようにする。白色結晶固体としてのＢＬ
−S786を752g得る。活性収率はアミン塩からで９５％、
全体を通し８０〜９０％である。生成物は９６〜９７％
の回収率で再結晶しうる。
1.0Kgを１８〜２３℃の水道水２０に加えた。溶解が
完結するまで攪拌をつづける（必要に応じ１０％水酸化
ナトリウム水溶液を用いてpH6.8〜7.2に調節する）。脱
色性炭素150gを加え、１８〜２３℃での攪拌を１５分つ
づける。ケイソウ土過助剤150gを加え、混合を精製物
の晶析に適する容器に過する。過ケーキを水４．０
で洗い、棄てる。液と洗液を合し、１８〜２３℃で
静かな攪拌下にメタノール２４で希釈し、６Ｎ HCl
でpH2.3〜2.5に調節する。１８〜２３℃にて静かな攪拌
下に２時間かけて晶析する。生成物を取し、最初水1
0.0で、次にメタノール10.0で洗う。ケーキを揮発
分が３重量％以下になるまで４０〜４５℃で乾燥する。
乾燥した生成物をすりつぶして３０又は４０メッシュス
クリーンを通るようにする。白色結晶固体としてのＢＬ
−S786を752g得る。活性収率はアミン塩からで９５％、
全体を通し８０〜９０％である。生成物は９６〜９７％
の回収率で再結晶しうる。
生成物中のＢＤＭＡ又はｐ−トルエンスルホン酸（実施
例１）の存在は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で測
定しうる。用いるＴＬＣ系はアセトン１０、ベンゼン
３、酢酸２、水３（容量部）である。この系でＢＬ−S7
86は〜0.28のＲｆを、ＢＤＭＡは〜0.53のＲｆをそして
ｐ−ＴＳＡは〜0.67のＲｆを示す。すべてのＴＬＣ試料
はアルカリ性pHで溶液状である。ＢＤＭＡはアセトンで
希釈した。他の物質はpH7.2にてリン酸塩バッファに溶
解させた。
例１）の存在は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で測
定しうる。用いるＴＬＣ系はアセトン１０、ベンゼン
３、酢酸２、水３（容量部）である。この系でＢＬ−S7
86は〜0.28のＲｆを、ＢＤＭＡは〜0.53のＲｆをそして
ｐ−ＴＳＡは〜0.67のＲｆを示す。すべてのＴＬＣ試料
はアルカリ性pHで溶液状である。ＢＤＭＡはアセトンで
希釈した。他の物質はpH7.2にてリン酸塩バッファに溶
解させた。
Claims (5)
- 【請求項１】(a)双性イオン性の７−〔α−（２−アミ
ノメチルフェニル）−アセトアミド〕−３−〔（１−カ
ルボキシメチルテトラゾル−５−イルチオ）メチル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸とそれとほぼ等モル量の
Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミンとを水混和性中性有機
溶媒を含有する水性溶媒混合物中で５℃から３５℃の範
囲の温度で混合してＮ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン７
−〔α−（２−アミノメチルフェニル）−アセトアミ
ド〕−３−〔（１−カルボキシメチルテトラゾル−５−
イルチオ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートなる塩をつくり、 (b)この塩を結晶形にて沈澱するに十分な量の水混和性
中性有機溶媒をさらに加え、 (c)この固体塩を回収し、 (d)この塩を水又は水と水混和性有機溶媒との混合物に
実質上中性又は酸性のpHにて溶かし、そして (e)この溶液をpH2.3〜2.5に調節して精製された結晶性
双性イオン性７−〔α−（２−アミノメチルフェニル）
−アセトアミド〕−３−〔（１−カルボキシメチルテト
ラゾル−５−イルチオ）メチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸を沈澱させることを特徴とする36.5重量％ま
での不純物を含むセフォラニドの精製法。 - 【請求項２】工程(a)で用いるセフォラニドが少なくと
も８０％の純度を有する特許請求の範囲第１項記載の方
法。 - 【請求項３】工程(d)で形成される塩の溶液を脱色性炭
素で処理してなる特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】工程(d)における塩を実質上中性のpHにて
溶解する特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】工程(a)における水性溶媒混合物が水とア
セトン又はメタノールとの混合物である特許請求の範囲
第１項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/435,583 US4448958A (en) | 1982-10-20 | 1982-10-20 | Purification of ceforanide |
| US435583 | 1982-10-20 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5188606A Division JPH085898B2 (ja) | 1982-10-20 | 1993-06-22 | セフォラニド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5989687A JPS5989687A (ja) | 1984-05-23 |
| JPH0613524B2 true JPH0613524B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=23728969
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58193575A Expired - Lifetime JPH0613524B2 (ja) | 1982-10-20 | 1983-10-18 | セフオラニドの精製法 |
| JP5188606A Expired - Lifetime JPH085898B2 (ja) | 1982-10-20 | 1993-06-22 | セフォラニド誘導体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5188606A Expired - Lifetime JPH085898B2 (ja) | 1982-10-20 | 1993-06-22 | セフォラニド誘導体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4448958A (ja) |
| EP (1) | EP0106369B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0613524B2 (ja) |
| AT (1) | ATE28875T1 (ja) |
| DE (1) | DE3372969D1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102898442A (zh) * | 2012-10-25 | 2013-01-30 | 河南中帅医药科技发展有限公司 | 头孢雷特的精制方法 |
| CN113956270A (zh) * | 2021-10-28 | 2022-01-21 | 成都大学 | 一种头孢雷特主要降解产物的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3488730A (en) * | 1966-09-08 | 1970-01-06 | Lilly Co Eli | Salts of cephalosporin antibiotics |
| GB1265315A (ja) * | 1968-04-05 | 1972-03-01 | Glaxo Lab Ltd | |
| US3634416A (en) * | 1969-03-21 | 1972-01-11 | Glaxo Lab Ltd | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins |
| US3766175A (en) * | 1971-05-11 | 1973-10-16 | R & L Molecular Research Ltd | Certain 7 - (o-aminomethylphenylacetamido) - 3-((heterocyclylthio)methyl)ceph-3-em-4-carboxylic acids |
| JPS5422998B2 (ja) * | 1972-04-21 | 1979-08-10 | ||
| JPS5246237B2 (ja) * | 1971-12-04 | 1977-11-22 | ||
| US3984403A (en) * | 1972-06-30 | 1976-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Arginine and lysine salts of acid cephalosporins |
| US3830809A (en) * | 1972-08-25 | 1974-08-20 | Bristol Myers Co | Bis-dicyclohexylamine n-carbisobutoxycephalosporin c |
| US3907786A (en) * | 1973-09-04 | 1975-09-23 | Bristol Myers Co | 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts |
| US3946000A (en) * | 1973-10-31 | 1976-03-23 | Bristol-Myers Company | 7-[α-(2-Aminomethyl-1-cyclohexenyl)-acetamido]-3-heterocyclic thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| JPS5653557B2 (ja) * | 1973-10-15 | 1981-12-19 | ||
| US4297489A (en) * | 1974-09-03 | 1981-10-27 | Bristol-Myers Company | 7-α-Amino-substituted acylamino-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids |
| GB1546757A (en) * | 1975-04-10 | 1979-05-31 | Lilly Industries Ltd | Crystalline cephalosporin salts |
| JPS525787A (en) * | 1975-06-27 | 1977-01-17 | Bristol Myers Co | Antiibacterial agent |
| US4327279A (en) * | 1979-11-27 | 1982-04-27 | Sunsetl, Ltd. | Counter-top reheating unit for packaged pre-cooked meals |
-
1982
- 1982-10-20 US US06/435,583 patent/US4448958A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-10-18 JP JP58193575A patent/JPH0613524B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-10-19 DE DE8383110435T patent/DE3372969D1/de not_active Expired
- 1983-10-19 EP EP83110435A patent/EP0106369B1/en not_active Expired
- 1983-10-19 AT AT83110435T patent/ATE28875T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-22 JP JP5188606A patent/JPH085898B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0665254A (ja) | 1994-03-08 |
| US4448958A (en) | 1984-05-15 |
| ATE28875T1 (de) | 1987-08-15 |
| DE3372969D1 (en) | 1987-09-17 |
| JPH085898B2 (ja) | 1996-01-24 |
| EP0106369A3 (en) | 1985-01-30 |
| EP0106369B1 (en) | 1987-08-12 |
| JPS5989687A (ja) | 1984-05-23 |
| EP0106369A2 (en) | 1984-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4504657A (en) | Cephadroxil monohydrate | |
| JPH02311483A (ja) | セフトリアキソンの製造方法 | |
| US4160863A (en) | Process for the preparation of the crystalline monohydrate of 7-[D-α-aα-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JPH07503474A (ja) | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 | |
| JPH0419229B2 (ja) | ||
| EP0392796A3 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
| JPH10511377A (ja) | セフォタキシムの製造 | |
| EP0144032B1 (de) | Cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JPH0613524B2 (ja) | セフオラニドの精製法 | |
| JP2594720B2 (ja) | 結晶質ｔａｃａの製法 | |
| US3790565A (en) | Cephalosporin ca improved process | |
| US3507860A (en) | Process for the purification of crude 7-aminocephalosporanic acid and acid addition salts of 7 - amino - cephalosporanic acid employed therein | |
| US4594417A (en) | Crystalline antibiotic salt | |
| JPH072750B2 (ja) | ６−Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオクソ−１−ピペラジノカルボニルアミノ）−フエニルアセトアミド−ペニシラン酸の製造方法 | |
| KR920003902B1 (ko) | 페니실린 유도체의 수화물 및 그 제조방법 | |
| KR0135979B1 (ko) | 모액으로부터의 항생물질 회수방법 및 그의 약학적으로 허용할 수 있는 신규한 염 | |
| US4400503A (en) | Purification of syn-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino) acetyl]amino]-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3843642A (en) | Cephalosporin c derivatives | |
| US3496171A (en) | Process for improving the physical and chemical properties of cephaloglycin | |
| KR100663239B1 (ko) | 세파제돈산의 정제 방법 | |
| CN111233894B (zh) | 一种头孢妥仑匹酯δ3异构体的制备方法 | |
| US3687947A (en) | Method for recovery of cephaloridine | |
| JPH02101081A (ja) | セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法 | |
| KR840000482B1 (ko) | 세팔로 스포린 유도체의 제조방법 |