JPH0419229B2

JPH0419229B2 -

Info

Publication number: JPH0419229B2
Application number: JP62130077A
Authority: JP
Inventors: Eemu Rune; Ryutsutsu Andore
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-01-23
Filing date: 1987-05-28
Publication date: 1992-03-30
Also published as: GT198172848A; JPS5762288A; JPS60105670A; JPS6230787A; JPS62181248A; JPS55147290A; JPS6226222A; FR2346014A1; JPS638117B2; PL122968B1; JPH0246565B2; JPS6339869A; FR2346014B1; JPS638107B2; JPH0246596B2; ZA77136B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、次の一般式I′ （ここでＲは水素原子又はトリチル基を表わし、
R′は２〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わし、A′は水素原子或るいは当量のアルカリ
金属、アルカリ土金属、マグネシウム又は有機ア
ミノ塩基を表わし、基OR′はsyn位置にある）の新規な７−アミノチアゾリルアセトアミドセフ
アロスポラン酸のオキシム誘導体の製造中間体並
びにそれらの製造法に関するものである。 syn異性体形を有するものとして定義される前
記一般式I′の化合物が、anti異性体形を有するも
のとして定義される次の一般式の化合物よりも広くグラム陽性及び陰性菌、その
他の細菌に対して高い抗菌力を示すことを知り、
本発明を完成した。しかして、本発明の主題は、前記一般式′の
化合物の製造中間体である次の一般式（ここでR₁は水素原子又はトリチル基を表わし、
R′は２〜４個の炭素原子を有する飽和アルキル
基を表わし、Ａは水素原子又はalkを表わし、そ
してalkは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わし、基OR′はsyn位置にある）の化合物にある。これらの化合物のうちでも、特に、次式（ここでR₁はトリチル基であり、R′は前記の意
味を有し、alkは１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基である）の化合物；次式（ここでR₁はトリチル基であり、R′は前記の意
味を有する）の化合物があげられる。前記の式において、R′は表わすアルキル基と
しては、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル及びｔ−ブチル基をあげること
ができる。さらに、Ａが表わすアルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
sec−ブチル及びｔ−ブチル基をあげることがで
きる。特に、本発明の主題は、下記の実施例に記載の
化合物、特に、２−（２−トリチルアミノ−４−
チアゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸のsyn異
性体、２−（２−５トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−エトキシイミノ酢酸エチルのsyn異
性体にある。また、本発明の主題は、前記の化合物を製造す
る方法にあり、これはチオ尿素と次式（ここでR′は前記の意味を有し、alkは１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基を表わす）の化合物と反応させて、塩基で処理した後、次式
（ここでR′及びalkは先に示した意味を有する）
の化合物を得、次いで式の化合物をトリチル基
の官能性誘導体で処理して次式（ここでR₁はトリチル基を表わし、R′は前記の
意味を有する）の化合物を得、さらに式の化合物を塩基、次い
で酸で処理して次式の化合物を得ることからなる。前記の製造法を実施する好ましい方法におい
て、式の化合物を得るのに用いられる塩基は酢
酸カリウムである。しかしながら、アルカリ金属
の炭酸塩及び酸性炭酸塩又は希ソーダ又はカリを
用いることができる。トリチル基の官能性誘導体は、好ましくは、ト
リエチルアミン又はその他のトリアルキルアミ
ン、メチルモルホリン若しくはピリジンのような
その他の第三アミノ塩基の存在下で用いられる塩
化トリチルである。式の化合物をけん化するのに用いられる塩基
は好ましくはか性ソーダであるが、か性カリ又は
バリタのようなその他の塩基も使用することがで
きる。式の酸を単離させるのに使用される酸は好ま
しくは希塩酸であるが、酢酸又はぎ酸も用いるこ
とができる。また、次式の化合物は、次式（ここでalkは前記の意味を有する）の化合物をアルキル化剤で処理して次式の化合物を得、この化合物を臭素化剤で処理して
次式の化合物を得、この化合物をチオ尿素、次いで塩
基と反応させることによつて製造される。式の化合物を式の化合物に変換するのに用
いられるアルキル化剤は、好ましくは塩化、臭化
若しくはよう化アルキルのようなハロゲン化アル
キル又は硫酸アルキルである。式の化合物を式の化合物を変換するのに用
いられる臭素化剤は、好ましくは臭素である。チオ尿素に式の化合物を作用させた後に用い
られる塩基は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又
は酸性炭酸塩である。しかしながら、希ソーダ若
しくはカリ又は酢酸カリウムも用いることができ
る。また、次式の化合物は、次式″ の化合物を当量の、トリチル基の官能性誘導体に
より処理して次式の化合物を得、これをアルキル化剤で処理するこ
とによつて製造される。トリチル基の官能性誘導体は、好ましくは塩化
トリチルである。反応は塩基、好ましくはトリエ
チルアミンの存在下に行なわれる。他のトリアル
キルアミン、メチルモルホリン又はピリジンのよ
うなその他の塩基も用いることができる。式の化合物を製造するのに用いられるアルキ
ル化剤は、好ましくはよう化アルキルのようなハ
ロゲン化アルキル又は硫酸アルキルである。ここに、式の化合物から得られる化合物、
などの立体配置が合成中保持できることが立証
された。式の化合物の立体配置は、これらの化合物の
製造中に係るいくつかのパラメータに依存する。したがつて、チオ尿素と式の化合物との反応
が水性アセトン若しくは水性エタノールのような
水性溶媒中か又は周囲温度で、実質上化学量論的
量のチオ尿素を１〜３時間程度のごく短時間にわ
たつて反応させることによつて行なう場合、或る
いは上記の条件の全てを組合せた場合には、syn
異性体が得られることが立証された。上述した一般式′のsyn形の７−アミノチア
ゾリルアセトアミドセフアロスポラン酸のオキシ
ム誘導体は、次式の７−アミノセフアロスポラン酸を例えば前記の
式（ここでR₁はトリチル基を表わす）の酸（syn異性体）又はこの酸の官能性誘導体と
反応させて次式ａ（ここでR₁及びR′は上で示した意味を有する）
の化合物を得、場合によつては式ａの化合物を
酸媒質中で加水分解して次式ｂを得、そして場合によつては式ａ又はｂの化
合物を通常の方法によつて塩形成することによつ
て製造することができる。この製造では、式の
化合物のsyn立体配置が合成中ずつと維持される
ことがわかつた。前記の製造法においては、７−アミノセフアロ
スポラン酸が式の酸の官能性誘導体、例えば無
水物又は酸塩化物によつて処理される。酸無水物
は、式の酸にクロルぎ酸アルキル又はジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを作用させることにより
その場で形成させることができる。その他のハロ
ゲン化物或るいは他のクロルぎ酸アルキル、ジア
ルキルカルボジイミド又は他のジシクロアルキル
カルボジイミドの作用によりその場で形成される
その他の無水物も使用することができる。酸アジ
ド、活性化された酸アミド又は活性化された酸エ
ステル、例えばヒドロキシスクシンイミド、ｐ−
ニトロフエノール若しくは２，４−ジニトロフエ
ノールによつて形成されたエステルのようなその
他の酸誘導体も使用することができる。７−アミ
ノセフアロスポラン酸の反応が一般式の酸のハ
ロゲン化物によつて又はクロルぎ酸イソブチルに
より形成された無水物によつて行なわれる場合に
は、その反応は好ましくは塩基性試剤の存在下に
行なわれる。塩基性試剤としては、例えば炭酸アルカリ金属
又はＮ−メチルモルホリン、ピリジン若しくはト
リエチルアミンのようなトリアルキルアミンを選
ぶことができる。式ａの化合物に作用させる酸加水分解剤とし
ては、ぎ酸、トリフルオル酢酸又は酢酸をあげる
ことができる。これらの酸は無水の形態で又は水
溶液として使用することができる。式ａ又はｂの化合物は通常の方法によつて
塩形成することができる。塩形成は、例えば、こ
れらの酸に、例えば水酸化ナトリウム若しくはカ
リウム又は重炭酸ナトリウムのような無機塩基或
るいはジエチル酢酸、エチルヘキサン酸又は特に
酢酸のような飽和又は不飽和の脂肪族カルボン酸
の塩を作用させることによつて製造することがで
きる。前述の酸の好ましい塩はナトリウム塩である。同様に、塩形成は、トリエチルアミンのような
有機塩基を作用させることによつて製造すること
ができる。前述したように、一般式′の化合物は、一方
ではぶどう球菌や連鎖球菌のようなグラム陽性細
菌に対して、特にペニシリン耐性ぶどう球菌属細
菌に対して、また他方ではグラム陰性細菌、特に
大腸菌群、グレブシエラ属、サルモネラ属及びプ
ロテウス属細菌に対して非常に良好な抗生物質活
性を持つている。これらの性質は、その製薬上許容できる該化合
物を、感応性微生物により引起される感染症の治
療、特に、例えばぶどう球菌性敗血症、悪性顔面
又は皮膚ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎、腐
販性又は化膿性潰瘍、炭疽、蜂〓織炎、丹毒、急
性インフルエンザ初期又はインフルエンザ後ぶど
う球菌性感染症、気管支肺炎及び肺化膿のような
ぶどう球菌性感染症の治療に薬剤として使用する
のを好適ならしめる。また、これらの製薬上許容できる化合物は、大
腸菌症及び関連感染症、プロテウス属、クレブシ
エラ属及びサルモネラ属細菌により起された感染
症、グラム陰性細菌により起されたその他の疾病
の治療に薬剤として用いることができる。以下、本発明の実施例を示すが、これらは本発
明を何ら制限するものではない。例１２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−エトキシイミノ酢酸、syn異性体工程Ａ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−エトキシイミノ酢酸エチル (a) 19.4ｇのγ−クロル−α−オキシミノアセト
酢酸エチルを60c.c.のアセトンと14.3c.c.の硫酸ジ
エチル中に入れる。全体を氷浴中で10分間冷却
し、55c.c.の2Nソーダを30分間で加え、次いで
全体を40分間かきまぜる。 (b) この反応媒質に7.6ｇのチオ尿素を加え、こ
れを55℃で20分加熱し、アセトンを追出し、そ
の残留物を酢酸エチルで溶解させ、6.9ｇの炭
酸カリウムを加え、全体をかきまぜ、デカンテ
ーシヨンし、酢酸エチルで抽出し、脱水し、濃
縮乾固する。17.4ｇの残留物を分け、シリカで
エーテルで溶離しつつクロマトグラフイーす
る。所期の化合物を回収し、イソプロピルエー
テルで溶解し、真空過し、洗浄し、乾燥し、
2.8ｇの所期化合物を得る。MP＝129℃。得ら
れた化合物はsyn立体配置を有する。工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−エトキシイミノ酢酸エチル 3.16ｇの工程Ａで得られた化合物、６c.c.の乾燥
ジメチルホルムアミド、12c.c.の塩化メチレン及び
1.89c.c.のトリエチルアミンを不活性ガス下に置
く。この混合物を−15℃に冷却し、3.98ｇの塩化
トリチルをゆつくりと加える。全体を半時間放置
し、温度を＋10℃まで上昇させ、次いで全体を周
囲温度で３時間半保つ。13c.c.の1N塩酸を加え、
全体をかきまぜ、デカンテーシヨンし、1N塩酸
で洗浄し、次いで水洗する。塩化メチレンで抽出
し、脱水し、濃縮乾固し、7.89ｇの粗残留物を得
る。得られた化合物はsyn立体配置を有する。工程Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−エトキシイミノ酢酸 7.89ｇの工程Ｂで得られた化合物、40c.c.のジオ
キサン及び19.5c.c.の混合物を110℃で１時間加熱
する。その混合物を真空過し、エーテル−ジオ
キサン混合物、次いでエーテル単独で洗浄し、乾
燥する。6.25ｇのナトリウム塩を得、これを60c.c.
の塩化メチレンと20c.c.の1N塩酸に溶解し、二つ
の相をかきまぜ、20c.c.のメタノールを加え、全体
をデカンテーシヨンし、水洗し、塩化メチレン−
メタノール混合物で抽出し、脱水し、濃縮し、
5.85ｇの純２−（２−トリチルアミノ−４−チア
ゾリル）−２−エトキシイミノ酢酸を単離する。得られた化合物はsyn立体配置を有する。 NMR（60MHz、DMSO）ppm：6.7（チアゾール
環のプロトン）参考例１３−アセトキシメチル−７−〔２（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（エトキシイミノ）アセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体工程Ａ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（エト
キシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−
４−カルボン酸 3.4ｇの例１の工程Ｃで得られた２−（２−トリ
チルアミノ−４−チアゾリル）−２エトキシイミ
ノ酢酸、syn異性体を34c.c.の塩化メチレンに入
れ、この懸濁液を冷却し、970mgのジシクロヘキ
シルカルボジイミドを加え、全体を塩化メチレン
で洗浄し、周囲温度で１時間かきまぜる。ジシク
ロヘキシル尿素を真空過する。液を−20℃に冷却し、10.2ｇの７−アミノセ
フアロスポラン酸を18c.c.の塩化メチレンと1.06c.c.
のトリエチルアミンに溶解してなる溶液（−20℃
に冷却）を一度に加える。全体を１時間半加熱させ、1.8c.c.の酢酸を加え、
９c.c.の1N塩酸を加え、全体をかきまぜ、デカン
テーシヨンし、水洗し、塩化メチレンで抽出し、
脱水し、濃縮し、4.56ｇの所期化合物を得る。得
られた化合物はsyn立体配置を有する。工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（エトキシイミ
ノ）アセトアミド）セフ−３−エム−４−カル
ボン酸 4.56ｇの工程Ａで得られた化合物を23c.c.の50％
水性ぎ酸に入れ、55℃で15分加熱し、次いで水
（30c.c.）で希釈し、トリフエニルカルビノールを
真空過する。液を濃縮乾固し、水で溶解し、
かきまぜ、真空過し、洗浄し、脱水し、116mg
の不純な生成物を得る。液を濃縮することによ
つて二次収量として674mgの結晶性生成物を得る。
全部で790mg。下記の精製を行なう。 1.063ｇの粗生成物を５c.c.の水でペースト状に
し、70℃で５分加熱し、冷却し、半時間かきま
ぜ、真空過し、洗浄し、脱水し、815mgの精製
された生成物を得る。この815mgを２c.c.の水と３
c.c.のアセトンに溶解し、わずかに加熱しながら不
溶物を真空過し、３c.c.の水を加え、全体を60℃
に加熱し、窒素を吹きこんでアセトンを追出し、
生じた粒状物を真空過し、水洗し、次いでエー
テルで洗浄し、438mgの所期化合物を単離する。分析：C₁₇H₁₉O₇N₅S₂ 計算：Ｃ％43.49 Ｈ％4.08 実測：Ｃ％44.5 Ｈ％4.4 計算：Ｎ％14.92 Ｓ％13.66 実測：Ｎ％14.8 Ｓ％13.3 この化合物はsyn立体配置を有する。 NMR（60MHz、DMSO）ppm：2.05（OAc）、6.75
（チアゾール環のプロトン）例２２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
２−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸、syn
異性体工程Ａ：２−アセチル−２−（１−メチルエトキ
シイミノ）酢酸エチル 39.8ｇの２−アセチル−２−ヒドロキシイミノ
酢酸エチルを200c.c.の純アセトンに加える。全体
を氷浴で冷却し、52ｇの炭酸カリウムを加え、次
いで半時間で25c.c.の２−ヨードプロパンを加え
る。次いで全体を２時間かきまぜ、800c.c.の水と
500c.c.の塩化メチレンを加え、全体をかきまぜ、
デカンテーシヨンし、塩化メチレンで抽出し、脱
水、真空過し、濃縮し、41.5ｇの所期化合物を
単離する。工程Ｂ：４−ブロム−２−（１−メチルエトキシ
イミノ）アセチル酢酸エチル 41.5ｇの前記工程で得られた化合物を微量のｐ
−トルエンスルホン酸を含む190c.c.の塩化メチレ
ンに入れる。全体をかきまぜ、次いで11.9c.c.の臭
素を50c.c.の塩化メチレンに溶解してなる溶液を周
囲温度で１時間内に導入する。全体をかきまぜ、
氷冷水を加え、全体をデカンテーシヨンし塩化メ
チレンで抽出し、氷冷水で洗浄し、濃縮し、55ｇ
の所期の誘導体を単離する。工程Ｃ：２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸エチル 14.9ｇのチオ尿素を55c.c.のエタノールと105c.c.
の水に入れ、次いで55ｇの工程Ｂで製造された化
合物を55c.c.のエタノーウに溶解してなる溶液を40
分で加える。全体を周囲温度で２時間半かきま
ぜ、220c.c.の10％酸性炭酸ナトリウム水溶液を加
え、全体をかきまぜ、真空過し、洗浄し、乾燥
し、42.15ｇの粗生成物を単離し、シリカでエー
テルにより溶離してクロマトグラフイーする。所
期化合物に富む画分を回収し、次いで濃縮し、結
晶をイソプロピルエーテルで溶解し、真空過
し、洗浄し、10.75ｇの所期化合物を得る。得られた化合物はsyn立体配置を有する。工程Ｄ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸
エチル 11ｇの工程Ｃで得られた化合物を20c.c.の乾燥ジ
メチルホルムアミド、40c.c.の塩化メチレン及び
6.2c.c.のトリエチルアミンとの混合物に入れる。
その混合物を冷却し、13.2ｇの塩化トリチルをゆ
つくりと加え、全体を２時間半かきまぜ、43c.c.の
1N塩酸を加え、全体をかきまぜ、デカンテーシ
ヨンし、40c.c.の水で洗浄し、塩化メチレンで抽出
し、脱水し、真空過し、濃縮乾固し、27.7ｇの
所期化合物を得る。得られた化合物はsyn立体配置を有する。工程Ｅ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸 27.7ｇの工程Ｄで得られた化合物、150c.c.のジ
オキサン及び65c.c.の2Nソーダの混合物を還流さ
せる。ナトリウム塩が晶出するが、その混合物を
冷却し、真空過し、１：１エーテル／ジオキサ
ン混合物で洗浄し、乾燥し、16.85ｇの粗ナトリ
ウム塩を得る。15.9ｇのこのナトリウム塩を15.9
ｇのジメチルホルムアミド、100c.c.の水及び約500
c.c.の水の混合物に溶解し、30c.c.の2N塩酸を加え、
メタノールを追出し、残留物を水で希釈し、真空
過し、洗浄し、乾燥し、得られた9.8ｇの粘稠
生成物を220c.c.の50：50塩化メチレン／メタノー
ル混合物で溶解し、濃縮乾固し、エーテルで溶解
し、する砕き、結晶を真空過し、洗浄し、乾燥
する。4.9ｇの所期の酸を得る。MP170℃。 300mgの粗生成物を２c.c.の塩化メチレンと１c.c.
のメタノールに溶解し、全体を水と塩化メチレン
で希釈し、次いでかきまぜ、結晶を真空過し、
塩化メチレンで洗浄し、次いで水洗し、乾燥し、
230mgの分析用の純化合物を単離する。分析：計算：Ｃ％68.77 Ｈ％5.34 実測：Ｃ％68.6 Ｈ％5.5 計算：Ｎ％8.91 Ｓ％6.8 実測：Ｎ％8.8 Ｓ％6.8 得られた化合物はsyn立体配置を有する。参考例２３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸、syn異性体工程Ａ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸 4.89ｇの例２の工程Ｅで得られた２−（２−ト
リチルアミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチ
ルエトキシイミノ）酢酸、syn異性体をアルゴン
雰囲気下に13.5c.c.のジメチルホルムアミドに加え
る。溶解後に、その溶液を氷浴で冷却し、1.62ｇ
のジシクロヘキシルカルボジイミドを16c.c.の塩化
メチレンに溶解したものを加える。ジシクロヘキ
シル尿素が晶出する。その混合物を氷浴中でかき
まぜ、真空過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥
し、1.424ｇのジシクロヘキシル尿素を分離する。
液をメタノール−氷の浴で冷却し、次いで1.41
ｇの７−アミノセフアロスポラン酸を30c.c.の塩化
メチレンと1.45c.c.のトリエチルアミンに溶解して
なる溶液を加える。全体を周囲温度で３時間かき
まぜ、20c.c.の1N塩酸を加え、全体をかきまぜ、
デカンテーシヨンし、塩化メチレンで抽出し、脱
水し、真空過し、9.05ｇの所期の化合物と最初
の化合物との混合物を得る。これを塩化メチレンに溶解し、かきまぜながら
結晶化を開始させ、結晶を真空過し、洗浄し、
乾燥し、1.6ｇの最初の純化合物を得る。液を
濃縮乾固し、その残留物を激しくかきまぜながら
イソプロピルエーテルで溶解し、所期化合物であ
る4.91ｇの不溶性の粘稠生成物を単離する。得られた化合物はsyn立体配置を有する。工程Ｂ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸 4.91ｇの工程Ａで得られた粗生成物を30c.c.の50
％水性ぎ酸に加える。全体を60℃の水浴中でかき
まぜ、水で希釈し、生じたトリフエニルカルビノ
ールを真空過し、水で洗浄し、乾燥し、1.39ｇ
のトリフエニルカルビノールを分離する。液を
濃縮乾固し、水で洗浄し、すり砕き、真空過
し、水洗し、乾燥し、800mgの所期化合物を得る。 972mgの粗化合物を４c.c.のメタノールに溶解し、
これを20c.c.のエーテルで希釈し、不溶物を真空
過し、洗浄し、乾燥し、404mgの所期の純粋な酸
を分析用として得る。MP200℃。分析：計算：Ｃ％44.71 Ｈ％4.38 実測：Ｃ％44.5 Ｈ％4.5 計算：Ｎ％14.48 Ｓ％13.26 実測：Ｎ％14.1 Ｓ％13.2 この化合物はsyn立体配置を有する。 NMR（60MHz、DMSO）ppm：2.01（CH₃CO）、
二重項9.46 Ｊ＝8HZ（CONH）、6.7（チアゾー
ル環のプロトン）参考例３３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
anti異性体工程Ａ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル、
anti異性体 11.5ｇのanti異性体である２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エ
チル、90c.c.の乾燥ジメチルホルムアミド及び24c.c.
のトリエチルアミンを混合する。次いで47.6ｇの
塩化トリチルを少量づつ半時間にわたつて導入
し、全体を２時間半自然発生的に加熱せしめ、
150c.c.の2N塩酸と600c.c.の水を加える。全体を15
分かきまぜ、エーテルで３回ペースト状とし、メ
タノール、トリエチルアミン及び水の混合物で溶
解し、かきまぜ、真空過し、洗浄し、乾燥し、
60.2ｇの所期化合物を分離する。3.4ｇの粗生成
物を塩化メチレン−メタノール混合物から再結晶
し、３ｇの純化合物を得る。 MP＝260℃。工程Ｂ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）２−エトキシイミノ酢酸エチル、anti異
性体 11.5ｇの工程Ａで得られた化合物、5.85ｇの炭
酸カリウム及び25c.c.の乾燥ジメチルホルムアミド
を一緒にする。全体を15℃まで冷却し、16.7c.c.の
硫酸エチルを加え、全体を周囲温度で４時間放置
し、420c.c.の水と250c.c.の酢酸エチルを加え、全体
をかきまぜ、デカンテーシヨンし、水洗し、酢酸
エチルで抽出し、脱水し、真空過し、エタノー
ルで溶解し、結晶化せしめ、洗浄し、ペースト状
とし、乾燥し、66ｇの所期化合物を得る。MP＝
165℃。この化合物は次のように再結晶すること
ができる。 797mgを50：50塩化メチレン／エタノール混合
物に溶解し、その溶液を真空過し、濃縮して塩
化メチレンを蒸発させ、生成物を再結晶させ、混
合物を真空過し、洗浄し、乾燥し、596mgの純
化合物を分離する。工程Ｃ：２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−エトキシイミノ酢酸、anti異性体 7.29ｇの工程Ｂで製造した化合物を45c.c.のジオ
キサン及び９c.c.の2Nソーダと混合する。全体を
かきまぜながら水浴中で１時間50分にわたつて50
℃に加熱し、次いで冷却し、氷冷水中で結晶化を
開始させ、結晶を真空過し、洗浄し、4.2ｇの
ナトリウム塩を得る。この塩を50c.c.の塩化メチレ
ン、40c.c.の水及び11c.c.の1N塩酸で溶解し、次い
でかきまぜ、デカンテーシヨンし、塩化メチレン
で抽出し、洗浄し、脱水し、真空過し、濃縮乾
固し、その残留物を50c.c.のエーテルで溶解しかき
まぜ、結晶を真空過し、エーテルで洗浄し、
3.27ｇの所期化合物を得る。 MP＝約200℃（分解） NMR（60MHz、CDCl₃）ppm：7.66（チアゾール
イ環プロト）、7.36（トリチル基のプロトン）工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）−２−エト
キシイミノアセトアミド〕セフア−３−エム−
４−カルボン酸、anti異性体 4.1ｇの工程Ｃで得られた酸、36c.c.のテトラヒ
ドロフラン、27c.c.の塩化メチレン及び0.99c.c.のＮ
−メチルモルホリンをアルゴン下に混合する。こ
の混合物を−20℃に冷却し、1.17c.c.のクロルぎ酸
イソブチルを一滴づつ導入する。全体をこの温度
で３分間放置し、−35℃に冷却し、2.45ｇの７−
アミノセフアロスポラン酸を4.5c.c.の塩化メチレ
ンと2.52c.c.のトリエチルアミンに溶解してなる混
合物を加える。全体を２時間半自然発生的に加熱
させ、溶媒を追出し、残留物を塩化メチレン、水
及び1N塩酸の混合によりPH１〜２まで溶解する。
全体を塩化メチレンで抽出し、洗浄し、脱水し、
真空過し、濃縮し、酢酸エチルで溶解し、イソ
プロピルエーテルで希釈し、かきまぜ、真空過
し、洗浄し、乾燥し、4.87ｇの所期化合物anti異
性体を得る。精製は下記のように行なわれる。 4.78ｇの上記異性体を10c.c.の酢酸エチルに加熱
しながら溶解し、その溶液をイソプロピルエーテ
ルでゆつくりと希釈し、かきまぜ、真空過し、
洗浄し、乾燥し4.53ｇの精製された化合物を得
る。工程Ｅ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミ
ノアセトアミド）セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、anti異性体 4.27ｇの工程Ｄで得られた精製化合物を20c.c.の
50：50水性ぎ酸に加える。この混合物を水浴中で
60゜に加熱し、20分かきまぜ、冷却し、水で希釈
し、10分かきまぜ、次いでトリフエニルカルビノ
ールを真空過し、水洗し、1.44ｇを得る。エタ
ノールを加え、全体を真空下に濃縮する。その残
留物をエタノールで溶解し、エタノールを真空下
に再び追出し、その残留物に30c.c.の水を加え、生
じた混合物を氷水の浴中で１時間かきまぜ、真空
過し、水洗し、乾燥し、2.06ｇの所期化合物を
得る。精製は下記のように行なう。上記の2.06ｇを５c.c.の10％重炭酸ナトリウム水
溶液と５c.c.の水に溶解する。濁つた液体は真空
過し、水洗、純ぎ酸をPH３〜４となるまで滴下
し、得られた結晶を周囲温度で12時間後に真空
過し、水洗し、乾燥し、1.73ｇの純化合物を得
る。 MP＝約200℃（分解） NMR（60MHz、DMSO）ppm：2.04（CH₃CHO）
7.5（チアゾール環のプロトン）参考例４３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−
カルボン酸、anti異性体工程Ａ：２−（トリチルアミノ−３−チアゾリル）
−２−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸エチ
ル、anti異性体 6.86ｇの参考例３の工程Ａに従つて製造された
anti異生体である２−（２−トリチルアミノ−４
−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチ
ル、3.51ｇの炭酸カリウム、15c.c.のジメチルホル
ムアミド及び7.7c.c.のよう化イソプロピルをアル
ゴン雰囲気下に置く。その混合物を４時間半放置
し、250c.c.の蒸留水と150c.c.の酢酸エチルを加え、
全体をかきまぜ、デカンテーシヨンし、洗浄し、
酢酸エチルで抽出し、脱水し、真空過し、濃縮
固定し、エタノールで溶解し、結晶化を開始さ
せ、真空過し、洗浄し、エタノールでペースト
状となし、3.26ｇの所期化合物を得る。 MP＝182℃。工程Ｂ：２−（トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−（１−メチルエトキシイミノ）酢酸、
anti異性体 6.08ｇの工程Ａで得られた化合物を41c.c.のジオ
キサンと8.15c.c.の2Nソーダに加える。全体を水
浴中で２時間55℃に加熱し、次いで冷却し、9.5
c.c.の2N塩酸を加えて２〜３のPHを得、ジオキサ
ンを追出し、その残留物を結晶化せしめ、水で希
釈し、かきまぜ、洗浄し、エーテルでペースト状
とし、乾燥し、5.87ｇの所期化合物を得る。 MP＝約240℃（分解） NMR（CDCl₃、60MHz、）ppm：7.66（チアゾール
のプロトン）、7.31（トリチル基）工程Ｃ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
トリチルアミノ−４−チアゾリル）２−（１−
メチルエトキシイミノ）アセトアミド〕セフ−
３−エム−４−カルボン酸、anti異性体 5.66ｇの工程Ｂで得られた酸を48c.c.のテトラヒ
ドロフラン、48c.c.の塩化メチレン及び1.32c.c.のＮ
−メチルモルホリンの混合物に加える。全体を加
熱溶解させ、−20℃に冷却し、1.56c.c.のクロルぎ
酸イソブチルを加え、全体を−20℃と−10℃の間
で10分間放置し、次いで−35℃に冷却し、次いで
3.26ｇの７−アミノセフアロスポラン酸を60c.c.の
塩化メチレンと3.36c.c.と乾燥トリエチルアミンと
に溶解してなる溶液を一度に導入する。全体を加
熱し、３時間30分かきまぜ、溶媒を追出し、残留
物を酢酸エチルで溶解するのをみきわめ、全体を
イソプロピルエーテルで希釈し、かきまぜ、真空
過し、洗浄し、乾燥し、5.42ｇの所期化合物を
得る。 5.82ｇの上記方法で得られた化合物を20c.c.の酢
酸エチルに加熱溶解し、これを200c.c.のイソプロ
ピルエーテルで希釈し、乾燥して精製し、4.82ｇ
の所期化合物を分離する。工程Ｄ：３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド〕セフ−３−エム
−４−カルボン酸、anti異性体 3.62ｇの工程Ｃで得られた化合物と16c.c.の50−
50水性ぎ酸を混合する。その混合物を20分間60℃
に加熱し、次いで冷却し、16c.c.の水を加え、全体
をかきまぜ、生成したトリフエニルカルビノール
を真空過し、水洗し、乾燥し、これを1.23ｇ得
る。母液を真空下に濃縮乾固し、エタノールで溶解
し、次いでエタノールを真空下に追出し、水で溶
解し、かきまぜ、冷却により結晶を開始させ、得
られた結晶−ガム質混合物を真空過し、水洗
し、乾燥し、1.68ｇの粗製の所期化合物を分離す
る。純粋な試料は次のようにして得られる。２ｇの化合物を５c.c.の10％重炭酸ナトリウム水
溶液と５c.c.の水に溶解し、その溶液を10分かきま
ぜ、真空過し、水洗し、ぎ酸をPH＝３まで加
え、全体を氷浴中で１時間かきまぜ、真空過
し、水洗し、ガム質を10c.c.のエタノールに加熱溶
解し、氷水で冷却し、真空過し、エタノールで
洗浄し、次いでエーテルで洗浄する。748mgの精
製化合物を得る。さらに、液中に結晶性付着物
の生成が認められたが、これを沈殿させることな
くエーテルで希釈し、結晶を真空過し、エタノ
ール−エーテル混合物、次いでエーテルで洗浄す
る。177mgの純結晶性化合物anti異性体を得る。 MP＝約200℃（分解） NMR（DMSO、60MHz）ppm：7.46（チアゾール
環のプロトン）、4.43（イソプロピル基の第三プ
ロトン）本発明の化合物より出発して製造される化合物の
薬理学的性質インヒドロでの活性液体媒質中での希釈法同一量の無菌栄養媒質を配分してある一組の試
験管を用意する。各試験管に量を増加させて被検
化合物を分配し、次いで各試験管に菌株を接種す
る。インキユベーターで37℃において24時間
（24H）又は48時間（48H）インキユベーシヨン
した後、増殖の抑止を光線透過により評価する。
これは最小抑止濃度M.I.C.（μｇ／cm³で表わされ
る）を決定せしめる。用いた被検化合物は、参考例１の化合物、即
ち、３−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、
syn異性体及び対応するanti異性体である参考例
３の化合物、並びに参考例２の化合物、即ち、３
−アセトキシメチル−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸、syn異性体及び対応するanti異性体である
参考例４の化合物である。下記の結果が得られた。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１次の一般式（ここでR₁はトリチル基を表わし、R′は２〜４
個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、Ａは
水素原子又はalkを表わし、そしてalkは１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基を表わし、基
OR′はsyn位置にある）の化合物。２次式（ここでR₁はトリチル基であり、R′は２〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり、alkは１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基であり、基
OR′はsyn位置にある）の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３次式（ここでR₁はトリチル基であり、R′は２〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり、基OR′は
syn位置にある）の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。４２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）
−２−エトキシイミノ酢酸エチルのsyn異性体で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。５次式（ここでR₁はトリチル基であり、R′は２〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり、基OR′は
syn位置にある）の化合物を製造する方法であつて、チオ尿素と次
式（ここでR′は２〜４個の炭素原子を有するアル
キル基を表わし、alkは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基を表わすの化合物と反応させて、塩基で処理した後、次式
（ここでR′及びalkは先に示した意味を有する）の化合物を得、式の化合物をトリチル基の官能
性誘導体で処理して次式（ここでR₁はトリチル基を表わし、R′は先に示
した意味を有する）の化合物を得、式の化合物を塩基、次いで酸で
処理して所望の式の化合物を得ることを特徴と
する式の化合物の製造法。