FR2482594A2 - Nouveaux thioloesters, leur preparation et leur utilisation en synthese - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX THIOLOESTERS DE FORMULE GENERALE I DANS LAQUELLE R EST HYDROGENE, ALCOYLE, VINYLE, CYANOMETHYLE OU UN RADICAL PROTECTEUR, R EST ALCOYLE, L-AMINO-2CARBOXY-2ETHYLE, PHENYLE OU HETEROCYCLYLE ET R EST HYDROGENE OU UN RADICAL PROTECTEUR DE FONCTION AMINE, LEURS ISOMERES SYN OU ANTI ET LEURS MELANGES, ET LEUR PREPARATION. CES PRODUITS SONT UTILES COMME INTERMEDIAIRES POUR LA PREPARATION DE CEPHALOSPORINES BIOLOGIQUEMENT ACTIVES.
Description
Dans le brevet principal ont été décrits de nouveaux thioloesters de formule générale
leurs sels lorsqu'ils existent, leur préparation et leur utilisation.
leurs sels lorsqu'ils existent, leur préparation et leur utilisation.
Dans la formule générale (I),
le symbole RO représente un atome d'hydroèène, un radical alcoyle ou un radical protecteur, le symbole R est choisi parmi les significations suivantes 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle dont la fonction amine est protégée et dont la fonction acide est libre ou protégée, ou phényle 2) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle1 trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, (hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy ou carboxyalcoyle qui peuvent être protégés), (amino, alcoylamino, aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle protégés), dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, acyîaniino, acylaminoalcoyle, thiadiazol-1,2,4 yl-5 (substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy) 3) triazol-1,2,3 yl-5, triazol-1,3,4 yl-5, ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5, 4) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par un radical alcoyle, alcoyloxyalcoyle, phényle, sulfoalcoyle,(hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone ou carboxyalcoyle qui peuvent être protégés), (aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle protégés), dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, 5) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 6) pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino protégé ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo64,5-b] pyridazinyl-6, 7) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend : alcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, phénylalcoyle, allyle ou carbamoylalcoyle ou par un radical d'un second groupe qui comprend hydroxyalcoyle qui peut être protégé, acylaminoalcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégésou par un radical dialcoylamino), les parties alcoyles, lianes à la triazine, des radicaux de ce second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou encore par un radical de formule générale
dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X et Ya sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et R1 représente un radical alcoyle, ou bien Xa et ya sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R1 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et le symbole R' représenteun atome d'hydrogène ou un radical protecteur choisi parmi t.butoxyzarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyl0xycarbonyle ou chloracétyle.
le symbole RO représente un atome d'hydroèène, un radical alcoyle ou un radical protecteur, le symbole R est choisi parmi les significations suivantes 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle dont la fonction amine est protégée et dont la fonction acide est libre ou protégée, ou phényle 2) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle1 trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, (hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy ou carboxyalcoyle qui peuvent être protégés), (amino, alcoylamino, aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle protégés), dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, acyîaniino, acylaminoalcoyle, thiadiazol-1,2,4 yl-5 (substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy) 3) triazol-1,2,3 yl-5, triazol-1,3,4 yl-5, ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5, 4) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par un radical alcoyle, alcoyloxyalcoyle, phényle, sulfoalcoyle,(hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone ou carboxyalcoyle qui peuvent être protégés), (aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle protégés), dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, 5) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 6) pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino protégé ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo64,5-b] pyridazinyl-6, 7) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend : alcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, phénylalcoyle, allyle ou carbamoylalcoyle ou par un radical d'un second groupe qui comprend hydroxyalcoyle qui peut être protégé, acylaminoalcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégésou par un radical dialcoylamino), les parties alcoyles, lianes à la triazine, des radicaux de ce second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou encore par un radical de formule générale
dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X et Ya sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et R1 représente un radical alcoyle, ou bien Xa et ya sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R1 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et le symbole R' représenteun atome d'hydrogène ou un radical protecteur choisi parmi t.butoxyzarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyl0xycarbonyle ou chloracétyle.
Sauf mention spéciale, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-avant ou ci-après sont droits ou ramifiés et contiennent de i à 4 atomes de carbone.
Le groupement -ORO des produits selon le brevet principal peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de l'invention décrite.
La forme syn peut être représentée par la formule générale
La forme anti peut être représentée par la formule générale
Lorsque le radical R est un radical triazinyle tel que défini ci-avant, il peut être représenté par les 2 formes tautomères
I/- Selon le brevet principal,les produits de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment(à l'exception de représenter un radical acyloxyalcoyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dont la partie acyle est éventuellement substituée comme décrit précédemment) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale
sedans laquelle RO représente un radical alcoyle ou un radical protecteur et dans laquelle R" est défini comme R' à l'exception de représenter 11 atome d'hydrogène ou, lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide, R" représente un atome d'hydrogèn sur un thiol de formule générale
R - SH (v) (dans laquelle R est défini comme ci-dessus) ou sur un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux,suivie de ltélimination du radical R" protecteur du radical amino lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R' est un atome d'hydrogène, et éventuellement des autres radicaux protecteurs.
I/- Selon le brevet principal,les produits de formule générale (I) dans laquelle R est défini comme précédemment(à l'exception de représenter un radical acyloxyalcoyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dont la partie acyle est éventuellement substituée comme décrit précédemment) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale
sedans laquelle RO représente un radical alcoyle ou un radical protecteur et dans laquelle R" est défini comme R' à l'exception de représenter 11 atome d'hydrogène ou, lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide, R" représente un atome d'hydrogèn sur un thiol de formule générale
R - SH (v) (dans laquelle R est défini comme ci-dessus) ou sur un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux,suivie de ltélimination du radical R" protecteur du radical amino lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R' est un atome d'hydrogène, et éventuellement des autres radicaux protecteurs.
I1 est entendu que l'acide de formule générale (IV) de forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou à leurs mélanges.
II/- Selon le brevet principal les thioloesters de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical dioxo-516 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégés ou dialcoylamino) et dont la partie alcoyle liée à la triazine contient 2 à 4 atomes de carbone, peuvent être préparés à partir d'un thioloester de formule générale (I) dans laquelle R est dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-I,2,4 yl-3 dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone et dans laquelle le radical R' et le radical RO sont autres que l'atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule.
Les produits de formule générale (I) sont utiles comme inter
médiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale:
dans laquelle le symbole R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcovle, le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:: 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle 2) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcovle, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, thiadiazol-l,2,4 yl-5 (substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy), 3) triazol-1,2,3 yl-5, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-l alcoyloxycar bony1-3 triazol-1,2,4 yl-5 4) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par un radical alcoyle, alcoyloxyalcoyle, phényle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, amîno- alcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou àcylaminoalcoyle 5) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 6) pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolot4, 5-bJ pyridazinyl-6 7) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend : alcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, phénylalcoyle, allyle, formylalcoyle ou carbamoyle ou par un radical d'un second groupe qui comprend hydroxyalcoyle, acylaminoalcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituee par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), les parties alcoyles, liées à la triazine, des radicaux de ce second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou encore par un radical de formule générale (II) tel que défini ci-avant, et le symbole R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de -formule générale
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R5 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle.
médiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale:
dans laquelle le symbole R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcovle, le symbole R est choisi parmi les significations suivantes:: 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle 2) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcovle, dialcoylamino, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, thiadiazol-l,2,4 yl-5 (substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy), 3) triazol-1,2,3 yl-5, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-l alcoyloxycar bony1-3 triazol-1,2,4 yl-5 4) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par un radical alcoyle, alcoyloxyalcoyle, phényle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, amîno- alcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou àcylaminoalcoyle 5) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 6) pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolot4, 5-bJ pyridazinyl-6 7) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend : alcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, phénylalcoyle, allyle, formylalcoyle ou carbamoyle ou par un radical d'un second groupe qui comprend hydroxyalcoyle, acylaminoalcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituee par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), les parties alcoyles, liées à la triazine, des radicaux de ce second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou encore par un radical de formule générale (II) tel que défini ci-avant, et le symbole R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de -formule générale
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R5 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle.
Dans la formule générale (IX) le substituant en position -3 peut se présenter sous forme cis ou trans ou sous forme d'un mélange des formes cils et trans. Dans ce qui suit la stéréoisomerie trans est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z.
La préparation des produits de formule générale (IX) peut être effectuée de la manière suivante
on fait agir un produit de formule générale (I) éventuellement à l'état de sel sur une amino-7 céphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit) de formule générale
dans laquelle n est O ou 1 Lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts)2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z,
R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (X) ou un radical protecteur facilement éliminable (par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle) et R6 représente un radical de formules générales - O 502 R' (xii)
6
ou - O CO R'6 (xiii) dans lesquelles R'6 est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle substitué (par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro), puis le cas écnéant on réduit le sulfoxyde obtenu (lorsque n =1) et élimine le cas échéant les radicaux protecteurs.
on fait agir un produit de formule générale (I) éventuellement à l'état de sel sur une amino-7 céphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit) de formule générale
dans laquelle n est O ou 1 Lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts)2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z,
R'3 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (X) ou un radical protecteur facilement éliminable (par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle) et R6 représente un radical de formules générales - O 502 R' (xii)
6
ou - O CO R'6 (xiii) dans lesquelles R'6 est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle substitué (par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro), puis le cas écnéant on réduit le sulfoxyde obtenu (lorsque n =1) et élimine le cas échéant les radicaux protecteurs.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX)
pour lequel R est dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3, on prépare le produit correspondant dans lequel
le radical formylalcoyle est protégé à l'état d'acétal [sous forme du
radical de formule générale (II)] puis on élimine le groupement protec
teur avant, après ou simultanément aux autres groupements protecteurs
présents dans la molécule, par toute méthode connue de désacétalisation
qui n'altère pas le reste de la molécule.
pour lequel R est dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3, on prépare le produit correspondant dans lequel
le radical formylalcoyle est protégé à l'état d'acétal [sous forme du
radical de formule générale (II)] puis on élimine le groupement protec
teur avant, après ou simultanément aux autres groupements protecteurs
présents dans la molécule, par toute méthode connue de désacétalisation
qui n'altère pas le reste de la molécule.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (six)
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés
anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une
activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs
et Gram-négatifs.
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés
anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une
activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs
et Gram-négatifs.
La présente addition concerne de nouveaux thioloesters de
formule générale (I), leur préparation et leur utilisation.
formule générale (I), leur préparation et leur utilisation.
Selon la présente addition, les produits de formule générale
(I) sont définis comme suit a - Le symbole RO est vinyle ou cyanométhyle,
le symbole R est défini comme précédemment dans le brevet principal ou
est choisi parmi les significations suivantes :
1) pyrimidinyl-2
2) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2
triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par
a) un radical alcoyle substitué par alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle,
acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) un radical dihydroxy-2,3 propyle > dihydroxy-1,3 propyl-2, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyl-2, c) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino substitué (par hydroxy, amino, alcoylamino, ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) un radical répondant à 1'unu d.-s formules générales
dans lesquelles alk, Xα, a et R1 sont définis comme dans le brevet principal et R représente un radical alcoyle contenant l à 3 atomes de carbone.
(I) sont définis comme suit a - Le symbole RO est vinyle ou cyanométhyle,
le symbole R est défini comme précédemment dans le brevet principal ou
est choisi parmi les significations suivantes :
1) pyrimidinyl-2
2) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2
triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par
a) un radical alcoyle substitué par alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle,
acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) un radical dihydroxy-2,3 propyle > dihydroxy-1,3 propyl-2, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyl-2, c) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino substitué (par hydroxy, amino, alcoylamino, ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) un radical répondant à 1'unu d.-s formules générales
dans lesquelles alk, Xα, a et R1 sont définis comme dans le brevet principal et R représente un radical alcoyle contenant l à 3 atomes de carbone.
e) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino
3) triazol-1,3,4 yl-5 oll alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par a) un radical alcoyle non substitue ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle,ou carbamoyle b) un radical allyle c) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou acylamino d) un radical de formule générale (II) telle que définie dans
le brevet principal
4) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;;alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,
5) alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5,
6) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone,
7) a) uxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué au substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyte, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyiaminoàîcoyle, b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2
8) tétrazolyl-5 substitué en position -l par a) sulfamoylalcoyle b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par carboxyalcoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino d) un radical dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyl-2; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle ; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyl-2, ou e) un radical de formule générale (II a) dans laquelle o est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (II b), et le symbole R' est défini comme dans le brevet principal ou représente formyle ou trifluoracétyle, ou bien ss - le symbole RO est défini comme dans le brevet principal, et soit le symbole R est défini comme ci-dessus et le symbole R' est un radical formyle ou trifluoracétyle, soit le symbole R est défini comme ci-dessus à l'exception des définitions déjà décrites dans le brevet principal, et le symbole R est défini comme dans le brevet principal ou représente formyle ou trifluoracétyle.
3) triazol-1,3,4 yl-5 oll alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par a) un radical alcoyle non substitue ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle,ou carbamoyle b) un radical allyle c) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou acylamino d) un radical de formule générale (II) telle que définie dans
le brevet principal
4) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;;alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,
5) alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5,
6) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone,
7) a) uxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué au substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyte, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acyiaminoàîcoyle, b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2
8) tétrazolyl-5 substitué en position -l par a) sulfamoylalcoyle b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par carboxyalcoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino d) un radical dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyl-2; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle ; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyl-2, ou e) un radical de formule générale (II a) dans laquelle o est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (II b), et le symbole R' est défini comme dans le brevet principal ou représente formyle ou trifluoracétyle, ou bien ss - le symbole RO est défini comme dans le brevet principal, et soit le symbole R est défini comme ci-dessus et le symbole R' est un radical formyle ou trifluoracétyle, soit le symbole R est défini comme ci-dessus à l'exception des définitions déjà décrites dans le brevet principal, et le symbole R est défini comme dans le brevet principal ou représente formyle ou trifluoracétyle.
il est entendu que dans la définition ci-dessus, les groupe ment s amino ou alcoylamino qui interviennent dans certains radicaux R sont protégés et les groupements carboxy ou hydroxy peuvent être protégés.
La protection s'effectue par tout groupement habituellement utilisé pour le blocage des amines, des acides carboxyliques ou des alcools et dont la mise en oeuvre n1 altère pas le reste de la molécule.
A titre d'exemples, - les groupements amino et alcoylamino sont protégés par des radicaux tels que t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, chloracétyle, formyle ou trifluoracétyle ; - les groupements carboxy peuvent être protégés par des radicaux tels que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle ; - les groupements hydroxy peuvent être protégés par des radicaux tels que trityle, tétrahydropyrannyle, méthoxy-2 propyl-2 > ou bien sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5 lorsqu'il s'agit de la protection des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2.
Il est également entendu que (sauf mention spéciale), les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus ou qui seront cités par la suite sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
Par ailleurs, de même que dans le brevet principal,les isomères syn et anti et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention.
De même, lorsque le radical R contient un- substituant
hydroxyiminoalcoyle ou alcoyLoxyiminoalcoyle, ce groupement peut présenter les isoméries syn et anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
hydroxyiminoalcoyle ou alcoyLoxyiminoalcoyle, ce groupement peut présenter les isoméries syn et anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Lorsque le radical R est un radical tétrahydro-1,4,5,6
triazinyle substitué en position -1 ou -4 ou tétrahydro-1,2,5,6 tria
zinyle substitué en position -2, il peut être représenté par les
formes tautomères :
triazinyle substitué en position -1 ou -4 ou tétrahydro-1,2,5,6 tria
zinyle substitué en position -2, il peut être représenté par les
formes tautomères :
Parmi les nouvelles significations du radical R ci-dessus, on peut citer notamment ::
pyrimidinyl-2
dioxo-5,6 méthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-l,4X5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (methylcarbamoyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3 dioxo-5,6 éthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2 4 yl-3 (diméthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diéthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (méthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3
dioxo-5,6(méthoxycarbonyl-2 éthyl) -4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3
dioxo-5,6 (éthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4) méthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-i,2,4 yl-3 (diméthyl-2,2 dioxannyl-5)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3
(t. butoxycarbonylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (N-méthyl N-t, butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (N-méthyl N-t, butoxycarbonylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
(N-t.butoxycarbonyl N-éthylamino-2 éthyl) -4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
(N-t.butoxycarbonyl N-éthylamino-3 propyl) -4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
(diméthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
(diméthylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
(diéthylamino-2 éthyl) -4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
(diéthylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (sulfoamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl) -4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (sulfamoylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (sulfamoylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (glycolylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 [(hydroxy-2 propionamido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 r: (N-t.butoxycarbonylglycyl) amino-2 éthyl] -4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(L) (N-t .butoxycarbonylal anyl) amino-2 éthyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(N-t.butoxycarbonylglycyl)amino-3 propyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ((N-t.butoxycarbonyl N-méthylamino) acétamido-2 éthylj-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
(diéthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5 > 6 (éthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-2 éthyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-3 propyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl3-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-3 propyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(éthyl-3 urédio)-2 éthyl]-4 tétrahydo-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(diméthyl-3,3 uréido)-3 propylj-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 [(diéthyl-3,3 urédio)-2 éthyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-i,2,4 yl-3
(diméthoxy-2,2 propyl)-4 dioxo-5,b tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
(diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 ((dioxolannyl-2)-3 hydroxy-2 propylj-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
(diméthoxy-3,3 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5
carbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5
(hydroxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5
(carbamoyloxy-2 éthyle triazol-1,3,4 yl-5
(W.t-butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
(acétamido-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 méthylcarbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 diméthylcarbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylcarbamoyl-2 éthyle -, triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-2,2 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4) méthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthyl-2,2 dioxannyl-5)-5 triazol-1,3,4 yl-5 (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (N-t.butoxycarbonyl N-méthylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (sulfamoylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (glycoloylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 ((N-t.butoxycarbonylglycyl) amino-2 éthyl]-1 triazol-1,3,4 yl-5 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (urédio-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 [(méthyl-3 urédio)-2 éthyl]-4 triazol-1,3,4 yl-5 [(diméthyl-3,3 urédio)-2 éthyl]-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5
(hydroxy-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5
carbamoylméthyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,34 yl-5
(carbamoyl-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5
(acétamido-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5
(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5
(diméthylcarbamoylméthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4) méthyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthyl-2,2 dioxanny-5)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 L (dioxolannyl-2)-2 hydroxy-2 éthyll-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (méthylsulfonylamino-2 éthyl) -, triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (sulfamoylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (uréido-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 ((méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-1 triazol-1,3,4 yl-5 [(diméthyl-3,3 urédio)-2 éthyl]-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (dimethoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diethyl-1,4 dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-1 méthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-5 éthyl-4 méthyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-l triazol-l,2,4 yl-5 (hydroxy-2 éthylthio)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5
oxadiazol-1,3,4 yl-5
méthyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5
phényl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5
t.butoxycarbonylaminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5
acétamidométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5
diméthylaminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5
oxazolyl-2 méthyl-4 oxazolyl-2 sulfamoylméthyl-1 tétrazolyl-5 (carboxyméthylamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (sulfoamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (urédio-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 [(méthyl-3 urédio-2 éthyl]-1 tétrazolyl-5 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-i tétrazolyl-5 (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4) méthyl-1 tétrazolyl-5 (diméthyl-2,2 dioxanyl-5)-1 tétrazol-5 (diméthoxy-2 2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diméthoxy-3,3 propyl)-l tétrazolyl-5 (dioxolannyl-2 éthyl)-l tétrazolyl-5
Lorsque R0 est un radical protecteur, il peut être choisi parmi tous les radicaux protecteurs d'oximes, habituellement utilisés, dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste de la molécule.
pyrimidinyl-2
dioxo-5,6 méthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-l,4X5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (methylcarbamoyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3 dioxo-5,6 éthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2 4 yl-3 (diméthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diéthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (méthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3
dioxo-5,6(méthoxycarbonyl-2 éthyl) -4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4
yl-3
dioxo-5,6 (éthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4) méthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-i,2,4 yl-3 (diméthyl-2,2 dioxannyl-5)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3
(t. butoxycarbonylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (N-méthyl N-t, butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (N-méthyl N-t, butoxycarbonylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
(N-t.butoxycarbonyl N-éthylamino-2 éthyl) -4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
(N-t.butoxycarbonyl N-éthylamino-3 propyl) -4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
(diméthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
(diméthylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
(diéthylamino-2 éthyl) -4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
(diéthylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (sulfoamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl) -4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (sulfamoylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (sulfamoylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (glycolylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 [(hydroxy-2 propionamido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 r: (N-t.butoxycarbonylglycyl) amino-2 éthyl] -4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(L) (N-t .butoxycarbonylal anyl) amino-2 éthyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(N-t.butoxycarbonylglycyl)amino-3 propyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ((N-t.butoxycarbonyl N-méthylamino) acétamido-2 éthylj-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
(diéthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5 > 6 (éthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-2 éthyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-3 propyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl3-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-3 propyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(éthyl-3 urédio)-2 éthyl]-4 tétrahydo-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(diméthyl-3,3 uréido)-3 propylj-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3 [(diéthyl-3,3 urédio)-2 éthyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-i,2,4 yl-3
(diméthoxy-2,2 propyl)-4 dioxo-5,b tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
(diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
dioxo-5,6 ((dioxolannyl-2)-3 hydroxy-2 propylj-4 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3
(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
(diméthoxy-3,3 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5
carbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5
(hydroxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5
(carbamoyloxy-2 éthyle triazol-1,3,4 yl-5
(W.t-butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
(acétamido-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 méthylcarbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 diméthylcarbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylcarbamoyl-2 éthyle -, triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-2,2 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4) méthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthyl-2,2 dioxannyl-5)-5 triazol-1,3,4 yl-5 (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (N-t.butoxycarbonyl N-méthylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (sulfamoylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (glycoloylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 ((N-t.butoxycarbonylglycyl) amino-2 éthyl]-1 triazol-1,3,4 yl-5 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (urédio-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 [(méthyl-3 urédio)-2 éthyl]-4 triazol-1,3,4 yl-5 [(diméthyl-3,3 urédio)-2 éthyl]-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5
(hydroxy-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5
carbamoylméthyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,34 yl-5
(carbamoyl-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5
(acétamido-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5
(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5
(diméthylcarbamoylméthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4) méthyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthyl-2,2 dioxanny-5)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 L (dioxolannyl-2)-2 hydroxy-2 éthyll-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (méthylsulfonylamino-2 éthyl) -, triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (sulfamoylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (uréido-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 ((méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-1 triazol-1,3,4 yl-5 [(diméthyl-3,3 urédio)-2 éthyl]-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (dimethoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diethyl-1,4 dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-1 méthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-5 éthyl-4 méthyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-l triazol-l,2,4 yl-5 (hydroxy-2 éthylthio)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5
oxadiazol-1,3,4 yl-5
méthyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5
phényl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5
t.butoxycarbonylaminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5
acétamidométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5
diméthylaminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5
oxazolyl-2 méthyl-4 oxazolyl-2 sulfamoylméthyl-1 tétrazolyl-5 (carboxyméthylamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (sulfoamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (urédio-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 [(méthyl-3 urédio-2 éthyl]-1 tétrazolyl-5 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-i tétrazolyl-5 (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4) méthyl-1 tétrazolyl-5 (diméthyl-2,2 dioxanyl-5)-1 tétrazol-5 (diméthoxy-2 2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diméthoxy-3,3 propyl)-l tétrazolyl-5 (dioxolannyl-2 éthyl)-l tétrazolyl-5
Lorsque R0 est un radical protecteur, il peut être choisi parmi tous les radicaux protecteurs d'oximes, habituellement utilisés, dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste de la molécule.
A titre d'exemple il peut représenter un radical trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle-2.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) (dans laquelle Ro, R et R1 sont définis comme dans la présente addition], peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale (IV) (dans laquelle RO est défini comme dans la présente addition à l'exception de représenter un atome d'hydrogène,
R" est défini comme Rt à lI exception de représenter un atome d'hydrogène (ou lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide, R" est défini comme ci-dessus ou représente un atome d'hydrogène)] sur un thiol de formule générale (V) (dans laquelle R est défini comne dans la présente addition]
ou sur un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux ,suivie de l'élimination du radical R" protecteur du radical amino (lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R est un atome dXhydrogène) et éventuellement de l'élimination des autres radicaux protecteurs.
R" est défini comme Rt à lI exception de représenter un atome d'hydrogène (ou lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide, R" est défini comme ci-dessus ou représente un atome d'hydrogène)] sur un thiol de formule générale (V) (dans laquelle R est défini comne dans la présente addition]
ou sur un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux ,suivie de l'élimination du radical R" protecteur du radical amino (lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R est un atome dXhydrogène) et éventuellement de l'élimination des autres radicaux protecteurs.
De même que dans le brevet principal, 1' acide de formule générale (IV) de forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn, anti ou à leurs mélanges.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I)
pour lequel RO est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut
être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la
molécule. On utilise notamment le groupement trityle.
pour lequel RO est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut
être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la
molécule. On utilise notamment le groupement trityle.
Par ailleurs, lorsque l'on veut obtenir un produit de
formule générale (I) pour lequel R contient un radical carboxy ou
sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide
de formule générale (IV) sur le thiol correspondant.
formule générale (I) pour lequel R contient un radical carboxy ou
sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide
de formule générale (IV) sur le thiol correspondant.
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient
un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce
radical par un groupement trityle.
un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce
radical par un groupement trityle.
A/ Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (IV) sous forme acide, la condensation s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou ltéthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40 C, puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs.
B/ Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (IV), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale
dans laquelle R et R" sont définis comme ci-dessus et Z représente un
radical tel que succinimido, benzotriazolyl-l nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.
radical tel que succinimido, benzotriazolyl-l nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.
C/ Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, il est également possible de mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide, en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale (IV) sur le thiol, ou sur un de ses sels.
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne ou dioxanne par exemple), un solvant chloré (chloroforme ou chlorure de méthylène par exemple), un amide (diméthylformamide ou diméthylacétamide par exemple) ou une cétone (acétone par exemple), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (triéthylamine par exemple) ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et +400C, puis on élimine éventuellement le ou les groupements protecteurs.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (VI), on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre O et 600 C, puis éventuellement on élimine le ou les groupements protecteurs.
A titre d'exemple, la libération des différents radicaux protégés peut être effeçtuée dans les conditions suivantes - lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R' est hydrogène, on élimine le radical t.butoxycarbonyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre.
Dans ce cas on obtient le produit soit à l'état de sel, soit à l'état de solvateavec l'acide employé. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant entre 0 et 200C. I1 est également possible d'éliminer le radical benzyle protecteur de l'aminothîazole par hydrogénation catalytique.
-lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle le radical R comprend un groupement hydroxy et/ou dans laquelle R" est un atome d'hydrogène, on élimine le ou les groupements trityle par acidolyse par l'acide trifluoracétique anhydre.
L'élimination s'effectue avant, simultanément ou après l'élimination du radical protecteur de l'aminothiazole.
Selon l'addition, les thioloesters de formule générale (I) dans laquelle RO et Rl sont définis comme dans la présente addition et
R contient un substituant carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont
la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégés ou dialcoylamino), peuvent également etre préparés à partir du thioloester correspondant de formule générale :
R contient un substituant carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont
la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégés ou dialcoylamino), peuvent également etre préparés à partir du thioloester correspondant de formule générale :
(dans laquelle R' et RO sont définis comme ci-dessus à l'exception de représenter des atomes d'hydrogène, et Hz -alkoH représente un radical R
substitué par un radical hydroxyalcoyle), par toute méthode connue pour
obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool, sans toucher
au reste de la molécule.
substitué par un radical hydroxyalcoyle), par toute méthode connue pour
obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool, sans toucher
au reste de la molécule.
L'estérification s'effectue à une température comprisé entre -500C et la température de reflux du mélange réactionnel,notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, halogénure par exemple) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne par exemple), un solvant chloré (chlorure de méthylène par exemple), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, ou une trialcoylamine (triéthylamine par exemple) ou d'un agent alcalin de condensation (bicarbonate de sodium par exemple) puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.
L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trlchloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -80 et 200C suivie du traitement par une base (bicarbonate alcalin ou soude par exemple) en milieu aqueux, puis élimination des groupements protecteurs.
Les acides de formule générale (IV) dans laquelle RO est hydrogène, alcoyle ou trityle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 850 662.
Les acides de formule générale (IV) dans laquelle R0 est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079.
Les acides de formule générale (IV) dans laquelle RO est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625.
Les acides de formule générale (IV), dans laquelle R est un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de ltoxime d'un tel acide dans lequel R est hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule.
Les thiols de formule générale (X) (,ui peuvent être mis
en oeuvre sous leur forme tautomère), peuvent être préparés par appli
cation de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R - lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 1210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-3 : selon la méthode décrite par B. BLANK et coll., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4 : selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coll., J. Chem.Soc. 2937 (1960), - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé : par application des méthodes décrites par H. KUMACAI et M. BANDO > Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par
T. HORIE et T. UEDA, Chem. Pharm. Bull., ils 114 (1963), - lorsque R est un radical tétrazolo [4,5-b] pyridazinyl-6 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251, - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical RY choisi parmi
a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, luimême éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2)
b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique)
c) un radical alcoyle t2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulEonylamino, sultamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoylurédio],
d) un radical de formule générale (II a) ou (II b)
e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale
RY NH CS NH-NH2 (VII a) (dans laquelle RY est défini comme ci-dessus), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthyle ou le méthylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANXOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590.
en oeuvre sous leur forme tautomère), peuvent être préparés par appli
cation de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R - lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 1210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-3 : selon la méthode décrite par B. BLANK et coll., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyl-4 : selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coll., J. Chem.Soc. 2937 (1960), - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé : par application des méthodes décrites par H. KUMACAI et M. BANDO > Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par
T. HORIE et T. UEDA, Chem. Pharm. Bull., ils 114 (1963), - lorsque R est un radical tétrazolo [4,5-b] pyridazinyl-6 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251, - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical RY choisi parmi
a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, luimême éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2)
b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique)
c) un radical alcoyle t2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulEonylamino, sultamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoylurédio],
d) un radical de formule générale (II a) ou (II b)
e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale
RY NH CS NH-NH2 (VII a) (dans laquelle RY est défini comme ci-dessus), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthyle ou le méthylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANXOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590.
il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu i de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (I).
La thiosemicarbazide de formule générale (VII a) pet être préparée selon lune des méthodes décrites par K.A. JANSSEN et coll.,
Acta Chim. Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.Y. POTOVSKII. Ocklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé.
Acta Chim. Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.Y. POTOVSKII. Ocklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé.
La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1
par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle,
par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-meme substitué
comme défini ci-dessus en a) à l'exception d'un radical thiazoli
dinyl-2,
par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou
par un radical alcoyloxyiminoalcoyle : par application de lune des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTDINE,
Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-l mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc.
par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle,
par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-meme substitué
comme défini ci-dessus en a) à l'exception d'un radical thiazoli
dinyl-2,
par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou
par un radical alcoyloxyiminoalcoyle : par application de lune des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTDINE,
Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-l mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc.
Japan, 75, 1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemicarbazide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou représente un radical de formule générale (II a) ou (II b) par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc.
Japan, 75, 1149 (1955).
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué) : par acylation respectivement de la dioxo-5 > 6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 , de 1'alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de l'hydroxyalcoyl-i mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé (par exemple selon C-.G. KRUSE et coll., Tet.Lett. 1725 (1976),-par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle.
- Lorsque R est un radical dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxy carbonyl2minoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est. un radical dialcoyl-.1,4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.
- Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 selon la méthode décrite par M. PESSON et M. ANXCINE, C.R. Acad. Sci.,
Ser C, 267 > 25 > 1726 (1968).
Ser C, 267 > 25 > 1726 (1968).
- Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5 : selon la méthode décrite dans la demande de brevet francais 2 215 942.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 selon la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap.
75, 1149 (1955) - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitue par un radical trifluorométhyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, - Lorsque R est un radical thiadiazol-l3s4 yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio : par application de la méthode décrite par
G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).
G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle .
ou alcoyloxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. Ber. 90, 184 (1957).
- Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que défini précédemment en 8 a/ : par application de la méthode décrite par E. HOGGARTH,
J. Chem. Soc. 4811 (1952).
J. Chem. Soc. 4811 (1952).
- Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2 : par application de la méthode décrite précédemment par C. BRADSHER,
J. org. Chem. 32, 2079 (1967).
J. org. Chem. 32, 2079 (1967).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -i par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle : par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., Chem. Ber.
73 286 (1940).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -l par un radical carboxyalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 858 112.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het. Chem. 15, 981 (1978).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou sulfoaminoalcoyle selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636.
Lorsque R est un radical tétrazolyl-j substitué par un radical acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyluréidoalcoyl : à partir du produit correspondant substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isochiocyanata alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 064 242.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2 : par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (iia) tel que défini précédemment en 9e/ou de formule générale (nib) ou un radical dtfsnd précédemment en 9c/ : par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspontant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. ORTH > J. Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963), étant entendu que dans le cas où R contient un substituant hydre ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.
Les produits de formule générale (I) selon la présente addition sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (IX) dans laquelle le symbole R est choisi parmi les significations suivantes 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle , phényle, 2) pyridyl-2 > pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes, 3) pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement
N-oxydé ou tétrazolo (4 > 5-b] pyridazinyl-6, 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ; triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 a) par un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle ; dihydroxy-2,3 propyle ; dihydroxy-1,3 propyl-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyl-2, c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamlno), alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonymamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) par un radical répondant à l'une des formules générales (II a) ou (II b) dans lesquelles Xα, Yα, Rα ;, Rss et alk sont définis comme précédemment, e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino, 5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-l dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, 6) triazol-1,3,4 yl-5 ; triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle, 7) a)- thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxy
alcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone,
alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy > carboxyalcoyle,
amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle,
b)- thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy > 8) a)- oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical
alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,
b)- oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.
N-oxydé ou tétrazolo (4 > 5-b] pyridazinyl-6, 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ; triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 a) par un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle ; dihydroxy-2,3 propyle ; dihydroxy-1,3 propyl-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyl-2, c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamlno), alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonymamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) par un radical répondant à l'une des formules générales (II a) ou (II b) dans lesquelles Xα, Yα, Rα ;, Rss et alk sont définis comme précédemment, e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino, 5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-l dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, 6) triazol-1,3,4 yl-5 ; triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle, 7) a)- thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxy
alcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone,
alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy > carboxyalcoyle,
amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle,
b)- thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy > 8) a)- oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical
alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,
b)- oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.
9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par
a)- un radical alcoyle non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle,
b)- un radical alcoyle contenant 2.à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou
dialcoyluréido,
c)- un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué
par hydroxyimino ou alcoyloxyimino,
d)- un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2 > formyl-2 hydroxy-2 éthyle, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyl-2
e) - un radical de formule générale (II a) pour lequel R est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (II b), le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R3 est défini comme dans le brevet principal.
a)- un radical alcoyle non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle,
b)- un radical alcoyle contenant 2.à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou
dialcoyluréido,
c)- un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué
par hydroxyimino ou alcoyloxyimino,
d)- un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2 > formyl-2 hydroxy-2 éthyle, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyl-2
e) - un radical de formule générale (II a) pour lequel R est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (II b), le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R3 est défini comme dans le brevet principal.
il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés -et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
I1 est également entendu que le substituant en position (-3) des produits de formule générale (IX) peut se présenter sous forme cis ou trans ou d'un mélange des formes cis et trans.
Les produits de formule générale (IX) peuvent être préparés de la manière suivante
On fait agir un thioloester selon la présente addition (éventuellement à l'état de sel) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (xi) (ou le cas échéant sur un mélange de ses isomères) pour laquelle, n et R'3 étant définis comme dans le brevet principal,
R6 représente un radical de formule générale ::
- O S02 R"6 (xII a)
ou - O CO R"'6 (XIII a) dans lesquelles R"6 est un radical alcoyle, triflurométhyle, trichlorométhyle, phényle éventuellement substitué (par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro), et R"'6 est défini comme R"6 ou représente acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle > puis le cas échéant on réduit le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs.
On fait agir un thioloester selon la présente addition (éventuellement à l'état de sel) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (xi) (ou le cas échéant sur un mélange de ses isomères) pour laquelle, n et R'3 étant définis comme dans le brevet principal,
R6 représente un radical de formule générale ::
- O S02 R"6 (xII a)
ou - O CO R"'6 (XIII a) dans lesquelles R"6 est un radical alcoyle, triflurométhyle, trichlorométhyle, phényle éventuellement substitué (par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro), et R"'6 est défini comme R"6 ou représente acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle > puis le cas échéant on réduit le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs.
Il est entendu que,lorsque le radical R du produit de formule générale (I) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement dans les conditions décrites précédemment (notamment lorsque R contient un radical hydroxy ou carboxy).
Lorsque l'on utilise un produit de formule générale (I) dans laquelle R' et/ou RO représentent un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'amine et/ou ltoxime.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX) pour lequel R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, on prépare le produit correspondant dans lequel le radical formylalcoyle ou acylalcoyle est protégé à l'état d'acétal Csous forme d'un radical de formule générale (II a) ou (II b)J puis on élimine le groupement protecteur avant, après ou simultanément aux autres groupements protecteurs présents dans la molécule, par toute méthode connue de désacétalisation qui n'altère pas le reste de la molécule.
L'élimination des groupements de formule générale (II a) ou Cii b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle), s'effectue - en présence d'un acide sulfonique (par exemple acide méthanesulfonique ou acide p.toluènesulfonique dans un solvant organique (par exemple acétoni tri le ou acétone), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que ltacétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 Z d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.
Lorsque dans le produit de formule générale (IX) le radical
R contient un substituant formylalcoyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde.
R contient un substituant formylalcoyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde.
I1 est entendu que les thioloesters de forme syn, anti, ou leurs mélanges conduisent aux thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (IX) de forme syn, anti ou à leurs mélanges.
La réaction des produits de formule générale (I) avec les
amino-7 céphalosporines de formule générale (XI) s'effectue généralement
en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus
particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique
azotée du type
X1 > Y1 et Z1 étant des radicaux alcoyle ou phényle ou 2 d'entre eux formant un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthvlamine, la diéthvlphénvlamine ou la N-méthylmorpholine.
amino-7 céphalosporines de formule générale (XI) s'effectue généralement
en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus
particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique
azotée du type
X1 > Y1 et Z1 étant des radicaux alcoyle ou phényle ou 2 d'entre eux formant un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthvlamine, la diéthvlphénvlamine ou la N-méthylmorpholine.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide, diméthylacétamide par exemple), un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) ou bien dans un mélange de ces solvants.
il est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote.
La réduction du S-oxyde s'effectue par exemple dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (IX) dans laquelle R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (XI) dans laquelle n = 0
L'élimination des différents radicaux protecteurs peut s'effectuer simultanément ou successivement.
L'élimination des différents radicaux protecteurs peut s'effectuer simultanément ou successivement.
A titre d'exemple,
1/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre O et 2O0C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluenesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone à la température de reflux du mélange réactionnel.Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoracétate, de solvate avec l'acide formique, de méthanesulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule.On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction on (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichioracétyle par application de la méthode décrite dans le brevet franchais publie sous le n 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique - lorsqu'il stagit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en milieu basique.
1/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre O et 2O0C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluenesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone à la température de reflux du mélange réactionnel.Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoracétate, de solvate avec l'acide formique, de méthanesulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule.On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction on (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichioracétyle par application de la méthode décrite dans le brevet franchais publie sous le n 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique - lorsqu'il stagit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en milieu basique.
2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue : - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur dtamino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle : par traitement en milieu acide dilué - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou par hydrogénolyse).
3/ L'élimination des groupements protecteurs de l'oxime et/ou des radicaux hydroxy s'effectue - lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle, ou des radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyleou diméthyl-2,2 dioxannyle-5: par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique
Lorsque l'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou diesters formiques correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par chromatographie.
Lorsque l'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou diesters formiques correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par chromatographie.
- lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyle-2 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379.
Les produits de formule générale (XI) peuvent être obtenus à partir d'un produit ou d'un mélange d'isomères de formule générale
(dans laquelle, R6 et n étant définis comme dans l'additron, la position de la liaison est définie comme précédemment pour les produits de formule générale (XI), R"3 est défini comme R'3 à l'exception de représenter atome d'hydrogène et R7 est un radical facilement éliminable), par élimination du radical R7 ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R7 et R"3 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XI) dans lequel R'3 est un atome d'hydrogène.
(dans laquelle, R6 et n étant définis comme dans l'additron, la position de la liaison est définie comme précédemment pour les produits de formule générale (XI), R"3 est défini comme R'3 à l'exception de représenter atome d'hydrogène et R7 est un radical facilement éliminable), par élimination du radical R7 ou éventuellement élimination simultanée des radicaux R7 et R"3 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XI) dans lequel R'3 est un atome d'hydrogène.
Par radical R7 facilement éliminable on entend un radical benzhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2 éthyle, un radical acyle de formule générale
R8 - CO - (XVI) (dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxyg ou phényle), ou bien un radical de formule générale
Rg O CO - (xvii) ndans laquelle R9 est un radical 'alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié [@ sortant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy > nitro ou phényle)], vinvle, allyle ou quinolyleij ou nitrophénylthio.
R8 - CO - (XVI) (dans laquelle R8 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxyg ou phényle), ou bien un radical de formule générale
Rg O CO - (xvii) ndans laquelle R9 est un radical 'alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié [@ sortant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy > nitro ou phényle)], vinvle, allyle ou quinolyleij ou nitrophénylthio.
De plus le radical R7NH peut être remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle tce dernier éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro.
Comme exemples de radicaux R7 pouvant être utilisés on peut citer les radicaux suivants formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, t. butoxycarbonyle chloro-2 diméthyl-l,l 1 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle benzyloxycarbonyle p.méthoxybenzvloxycarbonyle diméthoxy-3,5 5 benzyloxycarbonyle p. nitrobenzyloxycarbonyle diphénylmé thoxycarbonyle (biphénylvl-4)-2 isopropyloxycarbonyle viny loxycarbonyle allyloxycarbonyle quinolyl-8 oxycarbonyle o.nitrophénylthio p.nitrophénylthio
Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer diméthylaminométhylèneimino diméthoxy-3,4 benzylidèneimino nitro-4 benzylidèneimino
L'élimination du radical R7 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.
Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer diméthylaminométhylèneimino diméthoxy-3,4 benzylidèneimino nitro-4 benzylidèneimino
L'élimination du radical R7 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.
A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes - lorsque R7 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p. méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (IX) - lorsque R7 représente formyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle,o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et - lorsque R7NH est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino : par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R7 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 didéthyl-l,l éthoxycarbonyle : par traitement par le zinc dans l'acide acétique, - lorsque R7 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phénoxyacétyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 758 800, - lorsque R7 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle : selon la méthode décrite par H. GERLACH. Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R7 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle : par hydrogénolyse en présence de palladium.
Les produits de formule générale (XV) peuvent être préparés par action d'un dérivé activé des acides Rtt6S03H et R'6COOH, du type
(R''6SO2)2O (XVIII a)
R"6S02 Hal (XIX a)
(R'''6CO)2O (XX a)
R'"6CO Hal (XXI a)
atome (R"6 et R"'6 étant définis comme précédemment et Hal représentant un/ d'halogène) sur un produit (ou un mélange des isomères) de formule générale
(R''6SO2)2O (XVIII a)
R"6S02 Hal (XIX a)
(R'''6CO)2O (XX a)
R'"6CO Hal (XXI a)
atome (R"6 et R"'6 étant définis comme précédemment et Hal représentant un/ d'halogène) sur un produit (ou un mélange des isomères) de formule générale
(dans laquelle R"3, R7 et n sont définis comme précédemment, étant
entendu que
lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3
ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et
lorsque n = 1 le produit se présente sous forme b~yclooctène-2 ou
oxoéthylidène-3 bicyclooctane) suivie éventuellement de la réduction du
sulfoxyde obtenu si lion veut préparer un produit de formule générale
(XV) dans laquelle n = 0 à partir d'un produit de formule générale
(XXII) dans laquelle n = 1.
entendu que
lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3
ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et
lorsque n = 1 le produit se présente sous forme b~yclooctène-2 ou
oxoéthylidène-3 bicyclooctane) suivie éventuellement de la réduction du
sulfoxyde obtenu si lion veut préparer un produit de formule générale
(XV) dans laquelle n = 0 à partir d'un produit de formule générale
(XXII) dans laquelle n = 1.
On opère généralement en présence d'une base tertiaire telle que définie par la formule générale (XIV) , par exemple la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène),dans un ester (acétate d'éthyle), dans un ether (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide), dans i' acéto- ni tri le ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une température comprise entre -780C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Eventuellement on opère sous azote.
il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'inter- médiaire de formule générale (XXII ) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Les produits de formule générale (XXII) peuvent être préparés comme décrit précédemment dans le brevet principal.
Les isomères des produits de formule générale (I), (IX), (XI) et (XV) peuvent être séparés et/ou purifiés par chromatographie ou par cristallisation.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical carboxy ou sulfo peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases organiques azotées tertiaires selon les méthodes connuesen soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) ou d'une amine tertiaire sur un produit de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool ou un éther ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite, après concentration éventuelle de sa solution,il il est séparé par filtration ou décantation.
Comme exemples de sels peuvent etre cités les sels avec les métaux alcalins (tels que les sels de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux et les sels de bases azotées tertiaires (sels de pyridine, de triéthylamine, de diisopropyléthylamine, de N-éthylpipéridine et de N-méthylmorpholine).
Ces sels peuvent être utilisés, de la même manière que les acides correspondants, pour la préparation de céphalosporines de formule générale (IX).
In vitro, les produits de formule générale (IX) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 pg/cm3 sur Escherichia coli souche Monod, å une concentration comprise entre 0,06 et 30 pg/cm3 sur Klebsiella pneumoniae.
De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 ug/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 pgtcm3 sur Enterobacter aerogenes.
In vivo les produits de formule générale (IX) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à
Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mgZkg par jour par voie sous-cutanée, à
Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée.
Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mgZkg par jour par voie sous-cutanée, à
Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (IX) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
EXEMPLE
A une suspension refroidie à +40C de 2,17 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, et de 1,05 g de(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro- triazine-1,2,4 dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,11 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 heures à 20 C, filtre et concentre à sec à2O0C sous 20 nia de mercure (2,7 kPa).
A une suspension refroidie à +40C de 2,17 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, et de 1,05 g de(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro- triazine-1,2,4 dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,11 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 heures à 20 C, filtre et concentre à sec à2O0C sous 20 nia de mercure (2,7 kPa).
Le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution versée dans 250 cn3 d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage on recueille 0,73 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-) 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390, 1370 > 1050, 955, 900, 75S
La (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante
A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute à 200C 9,37 g de (t. butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et goutte à goutte en lo minutes, 5,4 g d'oxalate de méthyle.
La (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante
A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute à 200C 9,37 g de (t. butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et goutte à goutte en lo minutes, 5,4 g d'oxalate de méthyle.
On chauffe à reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir, ajoute 100 cm3 d'eau, ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sultate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation, laisse pendant 2 heures à 20 C, filtre et recueille 4,59 g de cristaux blancs fondant à 1600C de (t. butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370 Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO, # en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3) : 3,32 (q, J = 5, 2H, -CH2CH2NH-) ; 4,38
(t, J = 5, 2H, -CH2-CH2-NH-) ; 6,72 (d, J = 5, 1H, CH2CH2NH-) ; 12,3 (s large, 1H, -NH- triazine).
(t, J = 5, 2H, -CH2-CH2-NH-) ; 6,72 (d, J = 5, 1H, CH2CH2NH-) ; 12,3 (s large, 1H, -NH- triazine).
Le (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante
On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 22,53 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de
méthyle, 90 cm3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec la solution à 300C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthylique. La cristallisa- tion s'amorce en 5 minutes. On laisse pendant 1 heure à 20 C, filtre et sèche. On obtient 11,3 g de cristaux blanc rosé fondant à 85 C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide.
On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 22,53 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de
méthyle, 90 cm3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec la solution à 300C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthylique. La cristallisa- tion s'amorce en 5 minutes. On laisse pendant 1 heure à 20 C, filtre et sèche. On obtient 11,3 g de cristaux blanc rosé fondant à 85 C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-)
3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 et 1160
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz)
1,48 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,45 et 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2CH2-).
3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 et 1160
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz)
1,48 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,45 et 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2CH2-).
A une solution de 17,62 g de t.butoxycarbonylamino-2
éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95 , on ajoute 15,5 cm3 de
triéthylamine et,en maintenant la température entre 200C et 25 C, ajoute
goutte à goutte en 10 minutes 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On
agite pendant 1 heure 30 à 22 C. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure
de méthyle et agite pendant I heure 30 à 22 C. On concentre à sec
à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate
d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, littre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.
éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95 , on ajoute 15,5 cm3 de
triéthylamine et,en maintenant la température entre 200C et 25 C, ajoute
goutte à goutte en 10 minutes 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On
agite pendant 1 heure 30 à 22 C. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure
de méthyle et agite pendant I heure 30 à 22 C. On concentre à sec
à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate
d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, littre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-) 3340, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Rz) 1,50 (@, 9H, -C(CH3)3) ; 2,65 (s, 3j1, -CH3) ; 3,50 et 3,80 (2t,
J = 5, 4H, -CH2-CH2-).
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Rz) 1,50 (@, 9H, -C(CH3)3) ; 2,65 (s, 3j1, -CH3) ; 3,50 et 3,80 (2t,
J = 5, 4H, -CH2-CH2-).
La t. butoxycarbonylamino 2 éthylamine est préparée
par hydrazinolyse de la N-t.butoxycarbonyl phtalimidoéthylamine
A une suspension de 53,7 g dt. N-X.butoxycarbonyl phtalimido-2 éthylamine dans 540 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate d'hydrazine et le mélange est chauffé à reflux pendant 25 minutes. On refroidit à 0 C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 19,6 g de N-t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous le forme d'une huile jaune.
par hydrazinolyse de la N-t.butoxycarbonyl phtalimidoéthylamine
A une suspension de 53,7 g dt. N-X.butoxycarbonyl phtalimido-2 éthylamine dans 540 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate d'hydrazine et le mélange est chauffé à reflux pendant 25 minutes. On refroidit à 0 C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 19,6 g de N-t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous le forme d'une huile jaune.
Spectre infrarouge (CHCl3), bandes caractéristiques (cm-) 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490
Spectre de RMN du proton C6o MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3; 2,20 (s large, 2H, -NH2) ; 2,80 (t, J = 5, 2H,
N2N-CH2-CH2-) ; 3,18 (t, J = 5, 2H, H H2NCH2CH2-) ; 5,50 (s large, 1H, -NHCO-).
Spectre de RMN du proton C6o MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3; 2,20 (s large, 2H, -NH2) ; 2,80 (t, J = 5, 2H,
N2N-CH2-CH2-) ; 3,18 (t, J = 5, 2H, H H2NCH2CH2-) ; 5,50 (s large, 1H, -NHCO-).
Les produits selon l'invention peuvent ètre mis en oeuvre pour la
préparation des produits de formule générale (IX) en opérant de la maniere
suivante :
EXEMPLE DE REFERENCE
On chauffe à @0 C pendant b heures sous azote un mélange de o,614 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, 50 cm3 de
diméthylformamide et 0,70 g de t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6
[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro
1,4,5 > 6 triazine-1,2,4, isomère syn.On dilue le mélange par 150 cm3
d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 120 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 100 cn13 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 29 cm). On élue par 1 -litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 6 sont concentrées à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kpa).
préparation des produits de formule générale (IX) en opérant de la maniere
suivante :
EXEMPLE DE REFERENCE
On chauffe à @0 C pendant b heures sous azote un mélange de o,614 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, 50 cm3 de
diméthylformamide et 0,70 g de t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6
[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro
1,4,5 > 6 triazine-1,2,4, isomère syn.On dilue le mélange par 150 cm3
d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 120 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 100 cn13 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 29 cm). On élue par 1 -litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 6 sont concentrées à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kpa).
On recueille 0,21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (C (t,butoxycarbonylamino -2 éthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz. CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,30 et 4,65 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,38 (m, 2H, -CH2NHCO-) ; 3,95 (m, 2H, -CH2-CHNH-) ; 4,0 (s, 3H, CH3ON=) ; 5,20 (d, J = 4, H6) ; 6,03 (dd, J =4 4 et 9, H7) ; 6,70 (s, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-) ; 6,94
11,7 (s large, -NH- triazine).
Spectre de RMN du proton (350 MHz. CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,30 et 4,65 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,38 (m, 2H, -CH2NHCO-) ; 3,95 (m, 2H, -CH2-CHNH-) ; 4,0 (s, 3H, CH3ON=) ; 5,20 (d, J = 4, H6) ; 6,03 (dd, J =4 4 et 9, H7) ; 6,70 (s, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-) ; 6,94
11,7 (s large, -NH- triazine).
On traite à -10 C pendant I heure 30 sous agitation une solution de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (t. butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de diméthylacétamide par 1,04 cm3 de trichlorure de phospllore. On dilue par 250 cm3 d'acétate d'ethyle, lave par 150 cm3 d'une solution à 2 x de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 nim de mercure (2,7 kPa).On fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 6 litres d'acétate d'éthyle en recueillallt des fractions Je 600 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 à 2U"C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 1,97 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 1,33 (s, 9H, -C(CH3)3 ; 3,20 (m, 2H,
3,64 et 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,83 (t, J = 6, 2H,
3,84 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,25 (d, J = 4, 1H, H6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7) ; 6,72 (s, 1H, Il du thiazole) ; 6,92 (s, 1H,
9,93 CL 7,02 (2d, J = 12, 211, -CH=CH-S-) ; 8,82 (s, lii, -NH-) ; 9,58 (d, J = 9, 111, -NHCo-) ; 12,55 (s, 1H,-NH-triazine).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 1,33 (s, 9H, -C(CH3)3 ; 3,20 (m, 2H,
3,64 et 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,83 (t, J = 6, 2H,
3,84 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,25 (d, J = 4, 1H, H6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7) ; 6,72 (s, 1H, Il du thiazole) ; 6,92 (s, 1H,
9,93 CL 7,02 (2d, J = 12, 211, -CH=CH-S-) ; 8,82 (s, lii, -NH-) ; 9,58 (d, J = 9, 111, -NHCo-) ; 12,55 (s, 1H,-NH-triazine).
On chauffe à 50 C pendant 30 minutes un mélange de 1 > 88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 35 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, laisse refroidir à 20 C, filtre et concentre à sec à 500C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à chaque fois à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On traitc le résidu par 50 cm3 d'éthanol à 45 C pendant 15 minutes, filtre, lave le solide par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. On recueille 1,08 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 {[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-32 thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 3,12 (m, 7H, -CH2-CH2-NH2) ; 3,51 et 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,85 (s, 3H, CH3ON=) ; 4,12 (t, J = 6,
5,12 (d, J = 4, 1H, H6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7) ; 6,44 (d, J J 3, 1H, -CH=CHS-) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,2 (s large, 2H, -NH2) ; 8,18 (s, 1H, H du formiate) ; 9,55 (d, J = 9, 1H, -NHCO-).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 3,12 (m, 7H, -CH2-CH2-NH2) ; 3,51 et 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,85 (s, 3H, CH3ON=) ; 4,12 (t, J = 6,
5,12 (d, J = 4, 1H, H6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7) ; 6,44 (d, J J 3, 1H, -CH=CHS-) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,2 (s large, 2H, -NH2) ; 8,18 (s, 1H, H du formiate) ; 9,55 (d, J = 9, 1H, -NHCO-).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être obtenu de la manière suivante
On agite à 350C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de benzhydryloxyearbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octene-2, forme E et de 30,4 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litre d'acétonitrile. On concentre à sec à 300C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.
On agite à 350C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de benzhydryloxyearbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octene-2, forme E et de 30,4 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litre d'acétonitrile. On concentre à sec à 300C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brun clair.
Rf = 0,32 chromatoplaque de silicagel [chlorure de méthylène-
méthanol 85-15 (vol.)].
méthanol 85-15 (vol.)].
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante
Dans une solution refroidie à -lODC de 180,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (ou-3) (mélange des formes E et Z) dans 1,4 litre de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzoique à 85 % dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est lavé par 1,5 litre d'une solution à 5 x de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) jusqu'au volume de 300 cm3.Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 9,2 cm hauteur : 145 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle, successivement : 15 litres [80-20 (vol.)] et 32 litres [70-30 (vol.)] en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et évaporées, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2.
Dans une solution refroidie à -lODC de 180,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (ou-3) (mélange des formes E et Z) dans 1,4 litre de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzoique à 85 % dans 600 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange est lavé par 1,5 litre d'une solution à 5 x de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) jusqu'au volume de 300 cm3.Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 9,2 cm hauteur : 145 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle, successivement : 15 litres [80-20 (vol.)] et 32 litres [70-30 (vol.)] en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et évaporées, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3 , 6 en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H,-CH3) ; 3,36 et 4,04 (2d, J = 19, 2H,-SCH2-) 4,44 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5 > 73 (d, J = 9, 1H,-CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH-CH-OSO2-) 6,46 (d, J = 7, 1H =CH-OS02-); 6,89 (s,
7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3 , 6 en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H,-CH3) ; 3,36 et 4,04 (2d, J = 19, 2H,-SCH2-) 4,44 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5 > 73 (d, J = 9, 1H,-CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH-CH-OSO2-) 6,46 (d, J = 7, 1H =CH-OS02-); 6,89 (s,
7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E.
Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtlent 43 g de la forme E du produit
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 933, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3 , 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H,-CH3) ; 3,16 et 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,46 (d, J = 4,5 1H, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, 1H,-CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et 4,5, 1H, H en 7) ; 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH-CH-OSO2-) ; 6,83
7,08 (d, J = 13, 1H, =CH-OSO2-) ; 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 933, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3 , 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,46 (s, 3H,-CH3) ; 3,16 et 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,46 (d, J = 4,5 1H, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, 1H,-CONH-); 5,8 (dd, J = 9 et 4,5, 1H, H en 7) ; 6,83 (d, J = 13, 1H, -CH-CH-OSO2-) ; 6,83
7,08 (d, J = 13, 1H, =CH-OSO2-) ; 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t .butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) peut être obtenu de la manière suivante
A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclos4.2.02 octène-2 (forme E) dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau.
A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclos4.2.02 octène-2 (forme E) dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau.
On agite la solution homogène à 200C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa à 200C). On reprend le contrat dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure;2,7 kPa). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine à 50C par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à 5 C et 1 heure à 20 C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée.Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure;2,7 kPa à 200C). On obtient 121 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Le mélange des formes E et Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.02 octène-2 et -3 peut être obtenu en opérant de la manière suivante
On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l biCycloC4.2.0g octène-2 dans 400 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80 C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bis-diméthylamino t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre préchauffée à 800C. Le mélange réactionnel est maintenu à 800C pendant 5 minutes puis versé dans 3 litres d'acétate d'éthyle.Après addition de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa) à 300C et obtient 101 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo LL.2-Og octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée.
On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l biCycloC4.2.0g octène-2 dans 400 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80 C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bis-diméthylamino t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre préchauffée à 800C. Le mélange réactionnel est maintenu à 800C pendant 5 minutes puis versé dans 3 litres d'acétate d'éthyle.Après addition de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa) à 300C et obtient 101 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo LL.2-Og octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29 ; chromacoplaque silicagel [cyclchexane-acétate
d'éthyle 50-50 (vol.)ff.
d'éthyle 50-50 (vol.)ff.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.o] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante
A une solution de 188,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloE4.2.02 octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, à température comprise entre 25 et 300C, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 220C puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure;2,7 kPa) à 400C. le résidu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et la solution est lavee par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
A une solution de 188,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloE4.2.02 octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, à température comprise entre 25 et 300C, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 220C puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure;2,7 kPa) à 400C. le résidu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et la solution est lavee par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C. Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthylique puis séchés. On obtient 191 g de benzhydryloxy carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F = 1790C).
En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 178 C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5
aza-l bicycloE4.2.QZ octène-2 peut être obtenu de la manière suivante
371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclot4.2.O2 octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de
bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres d'eau distillée et
2 litres de dioxanne. On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g
de di t.butyldicarbonate dans 2 litres de dioxanne. Le mélange
réactionnel est agité pendant 48 heures à 250C. La suspension obtenue
est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à
50 C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par
1 litre d'acétate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée.La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 1 litre d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 2 fois 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 500C. On obtient 486 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof4.2.0g octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 1900C, décomposition).
aza-l bicycloE4.2.QZ octène-2 peut être obtenu de la manière suivante
371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l
bicyclot4.2.O2 octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de
bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres d'eau distillée et
2 litres de dioxanne. On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g
de di t.butyldicarbonate dans 2 litres de dioxanne. Le mélange
réactionnel est agité pendant 48 heures à 250C. La suspension obtenue
est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à
50 C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par
1 litre d'acétate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée.La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 1 litre d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 2 fois 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 500C. On obtient 486 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof4.2.0g octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 1900C, décomposition).
EXEMPLES DE REFERENCE 2 A 8
En opérant de manière analogue, les thioloesters selon l'invention peuvent etre mis en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale
identifiés ci-après :
En opérant de manière analogue, les thioloesters selon l'invention peuvent etre mis en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale
identifiés ci-après :
Ex. <SEP> R <SEP> R5 <SEP> Stéréo- <SEP> 1) <SEP> Spectre <SEP> 1R <SEP> (KBr) <SEP> bandes <SEP> caractéristiques <SEP> cm-
<tb> <SEP> chimie <SEP> 2) <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> du <SEP> proton <SEP> 350 <SEP> MHz, <SEP> DMSO <SEP> d6, <SEP> # <SEP> en <SEP> ppm, <SEP> J <SEP> en <SEP> Hz
<tb> 2 <SEP> # <SEP> -CH3 <SEP> isomère <SEP> 1) <SEP> 3420, <SEP> 3320, <SEP> 3210, <SEP> 1780, <SEP> 1720, <SEP> 1690, <SEP> 1660, <SEP> 1530, <SEP> 1040, <SEP> 945
<tb> <SEP> syn, <SEP> 2) <SEP> 2,88 <SEP> et <SEP> 3,08 <SEP> (2a, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 3H, <SEP> -CON(CH3)2) <SEP> ;<SEP> 3,61 <SEP> et <SEP> 3,82 <SEP> (2d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 18,
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<tb> <SEP> 5,21 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> en <SEP> 6) <SEP> ; <SEP> 5179 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 9, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> en <SEP> 7) <SEP> ;
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<tb>
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<tb>
Ex.<SEP> R <SEP> R5 <SEP> Stéréo- <SEP> 1) <SEP> Spectre <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> bandes <SEP> caractéristiques <SEP> cm-
<tb> <SEP> chimie <SEP> 2) <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> du <SEP> proton <SEP> 350 <SEP> MHz, <SEP> @HSO <SEP> d6, <SEP> # <SEP> en <SEP> ppm, <SEP> J <SEP> en <SEP> Bz
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<tb> <SEP> 5,22 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> en <SEP> 6) <SEP> ; <SEP> 5,82 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 9, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> en <SEP> 7) <SEP> ;
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<tb> <SEP> 9,83 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 1H, <SEP> -CONH-)
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<tb> <SEP> 9, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> en <SEP> 7) <SEP> ;<SEP> 6,89 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> du <SEP> thiazole) <SEP> ; <SEP> 6,99 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 1H,
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<tb>
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<tb> 5 <SEP> # <SEP> -CH=CH2 <SEP> 1) <SEP> 3340, <SEP> 1770, <SEP> 1680, <SEP> 1620, <SEP> 1530 <SEP> et <SEP> 1380
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<tb> <SEP> -CONH-)
<tb>
Ex.<SEP> R <SEP> R5 <SEP> Stéréo- <SEP> 1) <SEP> Spectre <SEP> 1R <SEP> (KBr) <SEP> bandes <SEP> caractéristique
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<tb> <SEP> J <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 2H, <SEP> -CH=CH-S-)
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<tb> <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> en <SEP> 7) <SEP> ; <SEP> 6,74 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> du <SEP> thisazole) <SEP> ; <SEP> 6,93 <SEP> et
<tb> <SEP> 7,08 <SEP> (2d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 2H, <SEP> -CH=CHS-) <SEP> ; <SEP> 8,22 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> =MCOO-)
<tb> Ex.<SEP> R <SEP> R5 <SEP> Stéréo- <SEP> 1) <SEP> Spectre <SEP> 1R <SEP> (KBr) <SEP> bandes <SEP> caractéristiques <SEP> cm-
<tb> <SEP> chimie <SEP> 2) <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> du <SEP> proton <SEP> 350 <SEP> MHz, <SEP> CF3CO2D, <SEP> # <SEP> en <SEP> ppm, <SEP> H <SEP> en <SEP> Hz
<tb> 8 <SEP> # <SEP> -CH3 <SEP> isomère <SEP> 1) <SEP> 3350, <SEP> 1780, <SEP> 1680, <SEP> 1655, <SEP> 1620, <SEP> 1530, <SEP> 1120, <SEP> 1040, <SEP> 940
<tb> <SEP> syn, <SEP> 2) <SEP> 3,61 <SEP> (s, <SEP> 6H, <SEP> > <SEP> C(OCH3)2) <SEP> ; <SEP> 3,92 <SEP> (s <SEP> large, <SEP> 2H, <SEP> -SCH2-) <SEP> ; <SEP> 4,31 <SEP> (s,
<tb> <SEP> forme <SEP> E <SEP> 3H, <SEP> =NOCH3-) <SEP> ; <SEP> 4,73 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 2H, > <SEP> NCH2-) <SEP> ; <SEP> 5,0 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 1H,
<tb> <SEP> -CH2-CH < ) <SEP> ; <SEP> 5,38 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> H6) <SEP> ; <SEP> 6,05 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 9, <SEP> H7);
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<tb> <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> H <SEP> en <SEP> 7) <SEP> ; <SEP> 6,74 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> du <SEP> thiazole) <SEP> ;<SEP> 6,95 <SEP> et <SEP> 7,10 <SEP> (2d,
<tb> <SEP> J <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 2H, <SEP> -CH=CH-S-)
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<tb> <SEP> 5,75 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> en <SEP> 7) <SEP> ; <SEP> 6,74 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> du <SEP> thisazole) <SEP> ; <SEP> 6,93 <SEP> et
<tb> <SEP> 7,08 <SEP> (2d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 2H, <SEP> -CH=CHS-) <SEP> ; <SEP> 8,22 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> =MCOO-)
<tb> Ex.<SEP> R <SEP> R5 <SEP> Stéréo- <SEP> 1) <SEP> Spectre <SEP> 1R <SEP> (KBr) <SEP> bandes <SEP> caractéristiques <SEP> cm-
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<tb>
Claims (11)
1 - Un nouveau thioloester caractérisé en ce queil répond à la formule générale :
dans laquelle a/le symbole R est un radical vinyle ou cyanométhyle le symbole R est choisi parmi les significations suivantes : 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle , phényle, 2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes, 3) pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthode, amino ou acylamino) et éventuellement
N-oxydé ou tétrazolo L4,5-bl pyridazinyl-b, 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ; triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 a) par un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical aîcoyîoxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle ; dihydroxy-2,3 propyle ; dihydroxy-1,3 propyl-2 formyloxy-3 hydroxy-2 propyle ; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyl oxy-1,3 propyl-2 > c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amine, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonymaniino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) par ui radical répondant à l'une des torrrrules générales
dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xa et Yα; sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et R1 représente un radical alcoyle, ou bien et et a sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux R1 forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbones et Rss représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino, 5) dialcoyl-t,4 dioxo-5,b tétrahydro-l,4,5,b triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-t,2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, ó) triazol-1,3,4 yl-5 ;; Lriazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-1 triazole-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle, 7) a)- thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle,
b)- thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy, 8) a)- oxadiazol-t,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle,
b)- oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.
dans lesquelles alk, x, Y@ et R1 sont définis comme ci-dessus et ss représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone.
e)- un radical de formule générale -alk CRss(Xα;R1XYαR1) pour lequel R est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale -CH2-CHOH CH(XαR1) (YαR1) et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloror-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle, ou bien ss/ le symbole R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou unradical protecteur et, soit le symbole R est défini comme ci-dessus en a/ et le symbole R' est un radical formyle ou trifluoracétyle, soit le symbole R est choisi parmi les significations 1) pyrimidinyl-2 2) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par a) un radical alcoyle substitué par alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) un radical dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2, formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-fomyloxy-1,3 propyl-2, @) un radical alcoyle cu,tteflanL 2 à 4 dtOtflCS de carbone substitué par amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamillo, acylamino substitué (par hydroxy, amine, alcoylamino, ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoylurédio, d) un radical répondant at l'une des formules générales
d)- un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2 > formyloxy-3 hydroxy-2 propyle, bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyl-2 >
c)- un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino,
b)- un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino > carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoanino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido,
a)- un radical alcoyle non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy ou sulfamoyle,
9) tétrazolyl-5 nun substitué ou substitué en position -1 par
3) triazol-1,3,4 yl-5 on alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position- par a) un radical alcoyle non substitut ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoyltlsio, phényle, ou carbamoyle b) un radical allyle c) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, aleoylamino ou dialcoylamino) alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou acylamino d) un radical de formule générale (II) telle que définie dans le brevet principal.
un un radical alcoyle cunLnanL I à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino on hydroxylimino
étant entendu que les groupements amino ou alcoylamino contenus certains radicaux R sont protégés et les groupements carboxy ou hydroxy sont libres ou protégés, et que les portions ou radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ses isomères syn, anti et leurs mélanges et, lorsque le radical R contient un groupement carboxy ou sulfo, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec les bases azotées tertiaires.
Rss est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale -CH2CHON CH (XαR.) (Yα;R.) et le symbole R' est défini comme ci-dessus en a/,
8) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par a) sulfamoylalcoyle b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par carboxylalcoylamino, sulfoamino, ureidos alcoyluréido ou dialcoyluréido c) un radical ôalcoyle contenant I à S atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino d) un radical dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyl-2 ; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle ; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyl-2, ou e) un radical de formule générale -AlK - CRss (XαR1) (YαR1) dans laquelle
7) a) oxadiazol 1,3,4 yl-5 llvll substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoslcoyle, b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-?
6) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 n 4 atomes de carbone,
5) alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5,
4) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, yl-3 ; alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ; alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3,
2 - Un nouveau thioloester selon la revendication 1, carac terisé en ce que Ré est un radical protecteur choisi parmi trityle, tétrahydropyrannyle et méthoxy-2 propyle-2
3 - Un nouveau thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque R contient un radical amino ou alcoylamino,
celui-ci est protégé par un groupement protecteur choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p .méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trif luoracétyle.
4 - Un nouveau thioloester selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lorsque R comporte un radical carboxy protégé, le groupement protecteur est choisi parmi méthoxyméthyle, t.butyle, benzhy dryle, p.nitrobenzyle et p.méthoxybenzyle.
5 - Un nouveau thioloester selon la revendication 1, protégés, caractérisé en ce que, lorsque R comprend uR ou des radicaux hydroxy le groupement protecteur est choisi parmi trityle, tétrahydropyrannyle, méthoxy-2 propyle-2, ou bien diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5 lorsqu'il s'agit de la protection des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-î,3 propyle-2
6 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide (ou un dérivé réactif de l'acide) de formule générale
dans laquelle R est défini comme dans la revendication étant entendu que l'oxime est préalablement protégé si Ré représente l'hydrogène, et
R" est défini comme R' dans la revendication 1 à l'exception de représenter lXhydrogZne (ou peut représenter un atome d'hydrogène lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide) sur un thiol (libre ou à l'état de sel alcalin ou alcalinoterreux) de formule générale
R - SH dans laquelle R est défini selon la revendication 1, puis le cas échéant élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base organique azotée tertiaire lorsque R contient un radical carboxy ou sulfo
7 - Un procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'acide de formule générale
est utilisé sous forme d'un dérivé réactif choisi parmi l'anhydride, un anhydride mixte, un ester réactif ou le chlorure d'acide.
8 - Un procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise comme dérivé réactif de l'acide de formule générale
un ester réactif de formule générale
dans laquelle R" est défini comme R' dans la revendication 1 à l'exception de représenter l'hydrogène, R" est défini comme dans la revendication 1 et Z est un radical succi nimido, benzotriazolyl-l nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.
9 - Un procédé de préparation des produits selon la revendication 1 pour lesquels R contient un radical carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégés ou par un radical dialcoylamino), caractérisé en ce que l'on transforme le thioloester correspondant de formule générale
dans laquelle R' et RO sont définis comme dans la revendication 1 à l'exception de représenter des atomes d'hydrogène, et R - alk OH représente un radical R contenant un substituant hydroxyalcoyle, par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis élimine éventuellement les groupements protecteurs.
10 - Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la transformation en carbamate s'effectue par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle, suivie du traitement par une base.
11 - Un procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'estérification s'effectue par condensation d'un dérivé réactif de l'acide en présence d'une base azotée ou d'un agent alcalin de condensation.
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| FR2346014A1 (fr) * | 1976-01-23 | 1977-10-28 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
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-
1980
- 1980-05-13 FR FR8010706A patent/FR2482594A2/fr active Granted
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| FR2346014A1 (fr) * | 1976-01-23 | 1977-10-28 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
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Non-Patent Citations (1)
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