FR2482598A2 - Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents

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Abstract

NOUVELLES CEPHALOSPORINES DE FORMULE GENERALEI DANS LAQUELLE: R EST UN RADICAL ALCOYLE, LAMINO-2CARBOXY-2ETHYLE, PHENYLE OU HETEROCYCLYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE ET R EST VINYLE OU CYANOMETHYLE, OU BIEN R EST CHOISI PARMI DIVERS RADICAUX HETEROCYCLIQUES EVENTUELLEMENT SUBSTITUES, R EST HYDROGENE, ALCOYLE, VINYLE OU CYANOMETHYLE ET R EST UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL DE FORMULE GENERALEII DANS LAQUELLE RH OU ALCOYLE ET RALCOYLE OU CYCLOHEXYLE, AINSI QUE LEURS SELS; LEUR PREPARATION; LES MEDICAMENTS QUI LES CONTIENNENT.

Description

Dans le brevet principal, la première et la deuxième additions, ont été décrites les thiovinyl-3 céphalosporines de formule genérale :
Figure img00010001

dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, le symbole R est choisi parmi les significations suivantes: 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle 2) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcovle, dialcoylamino-, dialcoylaminoalcoyle acylamino ou acylaminoalcoyle, thiadiazol-1,2,4 yl-5 (substitue par un radical alcoyle ou alcoyloxy), 3) triazol-1,2,3 yl-5, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-l alcoyloxyár- bonyl-3 triazol-112,4 yl-5 4) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par un radical alcoyle1 alcoyloxyalcoyle, phényle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle 5) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 6) pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo[4,5-ba pyridazinyl-6 7) dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical d'un premier groupe qui comprend : alcoyle, alcoyloxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, phénylalcoyle, allyle, formylalcoyle ou carbamoyle ou par un radical d'un second groupe qui comprend: hydroxyalcoyle, acylaminoalcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), les parties alcoyles, liées à la triazine, des radicaux de ce second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, ou encore par un radical de formule générale ::
Figure img00020001

dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xα et Yα sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et Rα représente un radical alcoyle, ou bien Xα et Yα sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux Rα; forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale
Figure img00020002

dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, étant entendu que les portions radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés èt contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
il est également entendu que le substituant en position (i3) des produits de formule générale (1)-peut se présenter sous forme cis ou trans ou d'un mélange des formes cis et trans.
Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z.
Par ailleurs, il est entendu que le groupement ORO peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti.
La forme syn est représentée par la formule
Figure img00030001
La forme anti est représentée par la formule :
Figure img00030002
Lorsque le radical R est un radical triazinyle, iI peut être représenté par les 2 formes tautomères
Figure img00030003
Lorsque le radical R représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde. On observe notamment ces formes dans les conditions décrites ci-dessous.
Les études de résonance magnétique nucléaire montrent en particulier que - en solvant acide, tel que l'acide formique ou trifluoroacétique (deutérés), en présence ou non d'eau (lourde) le produit se présente principalement sous la forme d'aldéhyde libre.
- en solvant basique tel que l'eau (lourde) additionnée de bicarbonate de sodium, il se présente principalement sous la forme d'hydrate d'aldéhyde.
- en solvant neutre tel que diméthylsulfoxyde (d6), les formes aldéhyde libre et hydrate d'aldéhyde sont présentes, l'addition d'eau entraidant progressivement la conversion de la forme aldéhyde libre en forme hydrate d'aldéhyde.
Selon le brevet principal, la première et la deuxième additions, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale
Figure img00040001

dans laquelle RO est défini comme précédemment, et dont la fonction amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque RO représente l'hydrogène), ou d'un dérivé réactif de cet acide sur une amino-7 céphalosporine de formule générale ::
Figure img00040002

(dans laquelle R est défini comme précédemment, et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (III) ou un radical protecteur facilement éliminable, par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, p.méthoxybenzyle, et n représente O ou i), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1, puis de l'élimination des radicaux protecteurs.
Selon le brevet principal, la première et la deuxième additions, les produits de formule générale (I) dans laquelle RO et R1 sont définis comme précédemment et R est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical acyloxyalcoyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (dont la partie acyle est éventuellement substituée), peuvent être également prépares par action d'un thiol ou dun sel alcalin d'un thiol de formule générale :: R-SH (viI) ans laquelle R qui est défini comme ci-dessus est protégé sous forme d'acétal lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formyleg,sur un dérivé de céphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce dérivé) de formule générale
Figure img00050001

dans laquelle,R , R1 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctene présente la stéréoisomérie E ou Z,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du groupement amino,- choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle,
R3 représente un radical de formule générale
- O - S02 - 3 (six)
ou - O - CO - R'3 (x) dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle substitué (par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro), suivie de la réduction de l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.
Selon la deuxième addition les produits de formule générale (I) dans laquelle,RO et R' étant définis selon le brevet principal.
R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un groupement carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino) dont la partie alcoyle liée à la triazine contient 2 à 4 atomes de carbone, qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (I) dans laquelle R" et R' sont définis comme précédemment et R représente un radical dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale
Figure img00060001

(dans laquelle RO, R1 et n sont définis comme précédemment, R'2 est défini comme R2 à l'exception de représenter l'hydrogène et alk' est un radical alcoylène droit ou ramifié, contenant 2 à 4 atomes de carbone), par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, suivie, s'il y a lieu, de la réduction du sulfoxyde et de l'élimination des radicaux protecteurs.
Selon le brevet principal et ses additions les produits de formule générale (I) dans laquelle R' représente un radical de formule générale (III) dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a té préalablement protégée.
Le cas échéant les isomères des produits de formules générales (I), (VI) ou (XI) sont séparés par chromatographie ou cristallisation.
Les produits selon le brevet principal et ses additions peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés du brevet principal et de ses additions les produits peuvent être obtenus sous forme de trifluoroacétate, solvate avec l'acide formique ou l'eau ou paratoluènesulfonate. Les produits de formule générale (I) obtenus sous forme de ces sels peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles.
Les produits selon le brevet principal et ses additions peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi.
Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'addition dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss- phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
Les produits selon le brevet principal et ses additions peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les dérivés de la céphalosporine selon le brevet principal et ses additions et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes
Gram-positifs et Gram-négatifs.
La présente addition concerne de nouveaux produits répondant à la formule générale (i) dans laquelle, R' étant défini selon le brevet principal, / R est défini comme précédemment dans le brevet principal et ses deux additions et
R est vinyle ou cyanométhyle ou bien ss/ R est choisi parmi les significations
1) pyrimidinyl-2
2) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par a) un radical alcoyle substitué par alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) un radical dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyl-2 formyl-2 hydroxy-2 éthyle ; formyloxy-3 hydroxy-2 propylew bis-formvloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle-2 c) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino substitué (par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) un radical répondant à l'une des formules générales
Figure img00080001

dans lesquelles alk, X , Y et Rα; sont définis comme dans la deuxième addition et Rss représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone e) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino
3) triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle ou carbamoyle b) un radical allyle c) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou acylamino d) un radical de formule générale (II) telle que définie dans la deuxième addition
4) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3;;alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2 dîoxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,
5) alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5,
6) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone,
7) a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2
8) tétrazolyl-5 substitue en position -1 par a) formylalcoyle ou sulfamoylalcoyle b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par carboxyalcoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino d) un radical dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyl-2 formyl-2 hydroxy-2 éthyle ; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2, ou e) un radical de formule générale (IIa) dans laquelle Rss est un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (IIb), et RO est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle.
I1 est entendu que, de même que dans le brevet principal et ses additions, les portions ou radicaux alcoyle ou acyle citées ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont, (sauf Invention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
La stéréochimie des produits selon la présente addition est la même que pour les produits du brevet principal et de ses additions.
De même, lorsque le radical R contient un substituant hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle, ce groupement peut présenter les isoméries syn et anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention.
Lorsque le radical R est un radical tétrahydro-1,4,5,6 triazinyle substitué en position -1 ou -4 ou tétrahydro-1,2,5,6 triazinyle substitué en position -2, il peut être représenté par les forme tautomères
Figure img00100001
Lorsque le radical R contient un substituant formyl alcoyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde.
En général on préfère les produits de formule générale (Ia).
Parmi les significations du symbole R ci-dessus, on peut citer notamment méthyle2 éthyle, propyle, isopropyle, butylej isobutyle, sec.butyle, t.butyle, thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 éthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 propyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 isopropyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 isobutyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 sec. butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 t.butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 hydroxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 Lhydroxy-2 éthyl]-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 aminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 diméthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 àmino-2 éthylj-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 [méthylamino-2 éthyl]-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 tdiméthylamino-2 éthy1-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 carboxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 (carboxy-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthoxy-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylthio-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylsulfonyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 amino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 diméthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 acétylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 hydroxy-2 thiadiazol-1,3,4 y1-5 acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 (acétamido-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 y1-5 éthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5 méthoxy-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5 triazol-1,2,3 yl-5 triazol-1,3,4 yl-5 méthyl-l méthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 méthoxycarbonyl-3 éthyl-l triazol-1,2,4 yl-5 méthyl-l éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 éthyl-l éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 1H-tétrazolyl-5 méthyl-l tétrazolyl-5 éthyl-l tétrazolyl-5 propyl-l tétrazolyl-5 isopropyl-1 tétrazolyl-5 butyl-l tétrazolyl-5 (hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (hydroxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5 méthoxyméthyl-l tétrazolyl-5 carboxyméthyl-l tétrazolyl-5 sulfométhyl-l tétrazolyl-5 (méthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diéthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diméthylamino-3 propyl)-l tétrazolyl-5 (sulfamoylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 pyridyl-2 pyridyl-3 pyridyl-4 oxyde-l pyridyl-2 méthyl-6 pyridazinyl-3 méthyl-6 oxyde pyridazinyl-3 éthyl-6 pyridazinyl-3 éthyl-6 oxyde-l pyridazinyl-3 méthoxy-6 pyridazinyl-3 amino-6 pyridazinyl-3 acétamido-6 pyridazinyl-3 tétrazolo[4,5-b]pyridazinyl-6 dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-526 propyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-526 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthoxyméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl 3 dioxo-5, 6 éthoxyméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5 ,6 phénéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthylthiométhyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1s2,4 yl-3 dioxo-526 méthylthioéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyl-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyloxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthylsulfinyléthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-122,4 yl-3 dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (formyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (acétoxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5 > 6 (propanoyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (bisméthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (bisméthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (biséthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (biséthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-516 (dioxolanne-1,3 yl-2) néthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 E(dioxolanne-1, 3 yl-2)-2 éthyli-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dithiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dîthiolanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (oxathiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1, 2,4 yl-3 dioxo-5,6 t(oxathiolanne-1,3 yl-2)-2 éthyt7-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dioxanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dioxanne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dithianne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(dithianne-1,3 yl-2)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 pyrimidinyl-2 dioxo-5, 6 méthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5, 6 éthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5, 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5, 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diéthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5, 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 2,4 yl-3 acétonyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (oxo-2 butyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (oxo-3 butyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5, 6 (méthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxyearbonyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (thiazolidinyl-2) méthyl-4 triazine-1,2,4 yl-3 (dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5, 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 (dihydroxy-1,3 propyl-2)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (amino-2 thyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 (amino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6(éthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthylamino-2 éthyl) -4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazinetriazine-1,2,4 yl-3 (diméthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylamino-3 propyl) -4 dioxo-5 ,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (sulfoamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl) -4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (sulfamoylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (sulfamoylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycoloylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(hydroxy-2 propionamido)-2 éthyl] -4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl) -4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(L) alanylamino-2 éthyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl) -4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-2 éthyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 (uréido-3 propyi)-4 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-3,6 [(méthyl-3 uréido)-3 propylj-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1 ,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(éthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-4/tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [diméthyl-3,3 uréido)-3 propylj-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(diéthyl-3,3 uréido)-2 éthyl|-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-2,2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-3,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(dioxolannyl-2)-3 hydroxy-2 propyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1 > 2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-3 méthoxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxy-2 hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxy-3 hydroxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-2 propoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxyimino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (formylméthyl)-l triazol-1,324 yl-5 (formyl-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
carbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5
(hydroxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5
(carbamoyloxy-2 éthyl-l triazol-1,3,4 yl-5
(glycyloxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5
(acétamido-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
(diméthoxy-2,2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 méthylcarbamoylméthyl-l triazol-1,3,4 yl-5 diméthylcarbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5
(diméthylcarbamoyl-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
acétonyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 (thiazolidinyl-2 méthyl)-1 triazol-i,3,4 yl-5
(dihydroxy-2,3 propyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
(dihydroxy-i,3 propyl-2)-1 triazol-1,3,4 yl-5
(formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-i triazol-i,3,4 yl-5
(amino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
(méthylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
(diméthylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
(méthylsulfonylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (sulfamoylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (glycoloylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5
(glycylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (méthoxycarbonyîamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (uréido-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 [(méthyl-3 uréido) -2 éthyl] -i triazol-1,3,4 yl-5 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (hydroxyimino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (méthoxyimino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 formylméthyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 éthoxycarbonyl-2 formylméthyl-l triazol-1,3,4 yl-5 (formyl-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (hydroxy-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 carbamoylméthyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (carbamoyl-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (acétamido-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylcarbamoylméthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 acétonyl-i méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (dihydroxy-2,3 propyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (dihydroxy-1,3 propyl-2)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (f ormyl-3 hydroxy-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (sulfamoylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl) -1 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (uréido-2 éthyl)-l triazoî-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 L (méthyl-3 uréido) -2 éthyl] -i triazol-1,3,4 yl-5 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-i,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diéthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-l méthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-4 méthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 (hydroxy-2 éthylthio)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-5 méthyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 phényl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 aminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 acétamidométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 diméthylaminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 oxazolyl-2 méthyl-4 oxazolyl-2 formylméthyl-l tétrazolyl-5
(formyl-2 éthyl)-l tétrazolyl-5
sulfamoylméthyl-l tétrazolyl-5
< carboxyméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5
(sulfoamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5
(uréido-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5
[(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-1 tétrazolyl-5
[(dméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-1 tétrazolyl-5
(hydroxyimino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5
(hydroxyimino-3 propyl) -i tétrazolyl-5
(méthoxyimino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5
(méthoxyimino-3 propyl) -i tétrazolyl-5
(dihydroxy-2,3 propyl)-l tétrazolyl-5
(dihydroxy-1,3 propyl-2)-1 tétrazolyl-5
(formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5
(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5
(diméthoxy-3,3 propyl) -l tétrazolyl-5
(hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl) -1 tétrazolyl-5
(éthoxy-2 hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5
hydtoxy-2 (propoxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5
(hydroxy-3 méthoxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5
(éthoxy-3 hydroxy-3 propyl)-1 tétrazolyl-5
(dioxolannyl-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5
Parmi les significations du symbole R ci-dessus, on
peut citer notamment : hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, iso
propyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, vinyle, cyanométhyle.
Parmi les significations du symbole R' ci-dessus, on
peuvent être cités notamment hydrogène, pivaloyloxyméthyle et acétoxyméthyle
A/ Selon l'invention les produits de formule générale (I)
définis dans la présente addition pour lesquels R est autre qu'un
radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de
formule générale (IIc), peuvent être préparés comme dans le brevet principal et ses additions, par action d'un acide de formule générale
(V) dans laquelle R est défini selon l'addition ou d'un de ses
dérivés réactifs, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (VI) dans laquelle R1 et n sont définis comme précédemment et R est défini selon la présente addition a I'exception de contenir un substituant de formule générale (IIc), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 puis de l'élimination des radicaux protecteurs.
I1 est entendu que l'acide de formule générale (V) sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou leurs mélanges.
al Lorsque l'on utilise le produit de formule générale
(V) sous forme acide -la protection du groupement amino s'effectue par toute méthode connue en soi pour le blocage d'une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. I1 est nécessaire d'utiliser un groupement facilement éliminable tel que le groupement t.butoxy- carbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzoyle, dibenzyle > benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p .méthoxybenzyloxycarbonyle , formyle ou trifluoroacétyle.
Lorsque R" représente un atome d'hydrogene, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue et qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment les groupements trityle, tétrahydropyrannyle àu méthoxy-2 propyl-2.
Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (V), dont la fonction acide est libre et dont la fonction amine a été préalablement protégée, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (VI) dans laquelle, R et n étant définis comme précédemment, R1 représente un radical de formule générale (III) ou un radical protecteur facilement éliminable tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40 C, puis réduit l'oxyde obtenu lorsque l'on a utilisé une amino-7 céphalosporine de formule générale (VI) dans laquelle n = 1, et élimine les groupements protecteurs de la fonction amine et le cas échéant de la fonction acide et de l'oxime.
Il est entendu que les groupements amino, alcoylamino, carboxy et hydroxy qui existent dans certains radicaux R sont ou peuvent être protégés par tous groupements protecteurs habituellement utilisés pour la protection des amines1 des acides carboxyliques ou des alcools et dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste de la molécule.
A titre d'exemples, - les groupements amino et alcoylamino sont protégés par des radicaux tels que t. butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, trityle > benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p méthoxybenzyloxycarbonyle, chloracétyless formyle ou trifluoracétyle - les groupements carboxy peuvent être protégés par des radicaux tels que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p .méthoxybenzy le - les groupements hydroxy peuvent etre protégés par des radicaux tels que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2 ou bien sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5 lorsqu'il s'agit de la protection des radicaux dihydroxy-2 > 3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2.
I1 est également entendu que lorsque dans la formule générale (VI) le radical R contient un groupement hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle > il est préférable de mettre en oeuvre un produit dans la formule duquel n = O.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle? ce radical peut être éventuellement protégé a l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (lia) ou (nib) tel que défini précédemment.
L'élimination du radical protecteur de R est effectuée après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.
La réduction du S-oxyde s'effectue par exemple dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
L'élimination des différents radicaux protecteurs peut s'effectuer simultanément ou successivement.
A titre d'exemple, 1/
L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle > p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre O et 200C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone à la température de reflux du mélange réactionnel.Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, de méthanesulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique.
- lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle : par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n" 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzoyle, dibenzyle oh benzyloxycarbonyle : par hydrogénation catalytique - lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en milieu basique.
2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s 'effectue - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement mdthoxyméthyle : par traitement en milieu acide dilué - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse).
3/ L'élimination des groupements protecteurs de l'oxime et/ou des radicaux hydroxy s'effectue - lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle ou des radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5: par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique.
Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou diesters formiques correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par chromatographie.
- lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379.
4/ L'élimination des groupements de formule générale (IIa) ou (nib) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle) s' effectue - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide paratoluènesulfonique par exemple)dans un solvant organique (acétonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel.
- ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux
(contenant de préférence moins de 10 z d'eau), soit en présence ou
non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acdtalisable tel que défini ci-dessus.
b/ Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (V), il est possible de mettre en oeuvre
l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale
Figure img00250001

dans laquelle RO est défini comme ci-dessus et Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido ; la fonction amine de tels dérivés ayant été préalablement protégée (par exemple comme décrit précédemment en a). I1 est également possible de mettre en oeuvre des dérivés réactifs tels qu'un thiolo ester tel que défini ci-après par la formule générale (XIV) ou un halogénure d'acide.
Dans ce dernier cas, on peut faire réagir le chlorhydrate du chlorure d'acide sur 1'amino-7 céphalosporine de formule générale (VI).
Lorsque l'on met en oeuvre I'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne ou dioxanne par exemple), un solvant chloré (chloroforme ou chlorure de méthylène par exemple), un amide (diméthylformamide ou diméthylacétamide par exemple) ou une cétone (acétone par exemple) > ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (triéthylamine par exemple), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et 400C, puis on réduit, le cas échéante le S-oxyde obtenu, et on remplace éventuellement les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène
Lorsque lton met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XII) ou un thioloester on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre O et 400C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu et on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène.
B/ Selon l'invention, les produits de formule générale (i) dans laquelle R et R' sont définis comme dans la présente addition et R est défini comme dans la présente addition à l'exception de contenir un substituant de formule générale (IIc), peuvent également être préparés par action d'un thiol de formule générale (VIII) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) dans laquelle R,qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l'état d'acétal (tel que défini par les formules générales (IIa) et (IIb) lorsque l'on veut obtenir une céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle
R contient un radical formyle ou acylalcoyle, sur un dérivé de céphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce dérivé) de formule générale (viii) dans laquelle R , R1 et n sont définis comme dans la présente addiction,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un réactif protecteur du groupement amino, tel que défini précédemment en A/ et
R3 représente un radical de formule générale
- O - SO2 - R'3 (IX)
ou - 0 - CO - R"3 (Xa) dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle1 trifluorométhyle, trichlorométhyle, ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle ou nitro, et R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle acyl-2 propyle > alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle, ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, suivie de Ia réduction de l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.
I1 est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (VII) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement dans les conditions décrites précédemment (notamment lorsque R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy).
I1 est également entendu que, lorsque R" représente l'hydrogène, il est préférable de protéger 1'oxime dans les conditions décrites précédemment.
I1 est également entendu que, lorsque le radical R risque d'interférer avec la réaction de réduction, il est préférable d'utiliser un produit de formule générale (VIII) pour lequel n = O (notamment lorsque R comprend un groupement hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle).
On opère généralement en présence d'une base organique, telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire du type
Figure img00270001

où X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la diisopropyléthylamine, ou la diéthylphénylamine.
Lorsque lton fait agir un sel alcalin ou alcalino-terreux du thiol de formule générale (VII), il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus.
La réaction s' effectue avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.
il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.
Eventuellement on opère sous azote.
De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (VIII), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R1 est autre que l'hydrogène.
La réduction de l'oxyde et ltélimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
C/ Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R" et R' sont définis comme dans la présente addition et R qui est défini selon la présente addition est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IIc), peuvent également être préparés par action d'un thioloester de formule générale
Figure img00280001

dans laquelle R" et R2 sont définis comme précédemment dans la présente addition et R est défini comme ci-dessus (étant entendu que lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé et lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé), sur une amino-7 céphalosporine de formule générale
Figure img00280002

dans laquelle R1, R3 et n sont définis comme précédemment et qui présente la stéréoisomérie définie précédemment pour le produit de formule générale (VIII), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteurs.
De même que pour le procédé Al , il est entendu que les thioloesters de forme syn ou anti ou leurs mélanges conduisent respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou leurs mélanges.
il est également entendu que les radicaux R qui comprennent un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés. I1 en est de même pour l'oxime lorsque R représente l'atome d'hydrogène.
De meme, ainsi que pour les procédés décrits précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle > on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (XV) dans laquelle n = o.
La protection et 11 élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
La réaction du thioloester avec 1'amino=7 céphalosporine de formule générale (XV) s'effectue généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'unie base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XIII) , notamment la triéthylamine, la NN-diisopropyl N-éthylamine, la diéthylphénylamine ou la N-méthyîmorpholine.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthylacétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. I1 est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote.
La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
D/ Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont définis comme dans la présente addition et R est défini selon la présente addition à l'exception de contenir un substituant de formule générale (II@), peuvent aussi être préparés par action d'une thiourée du type
R2NH - CS - NH2 < xvi) dans laquelle R2 est défini comme précédemment dans la présente addition à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracétyle, sur un produit de formule générale
Figure img00300001

dans laquelle R , R, R1 et n sont définis comme précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie s'il y a lieu de la réduction du sulfoxyde et de l'élimination des radicaux protecteurs.
On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydroorganique par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, méthanol), les cétones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles (acétonitrile), les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) ou les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins, les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaires (triéthylamine, triméthylamine ou pyrimidine), à une température comprise entre -30 et 600C.
Lorsque l'on opère en présence d'une base, selon la nature de celle-ci et la quantité introduite, on isole ou non l'intermédiaire de formule générale
Figure img00310001

dans laquelle R0 > RO, R, R1 et n sont définis comme précédemment, qui peut alors être cyclisé en milieu acide.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle > ce radical peut être protégé à ltétat d'acéta-l, sous forme d'un radical de formule générale (IIa) ou (nib) tel que défini précédemment.
La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
E/ Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle , R et R' étant définis comme précédemment dans la présente addition, R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,4,6 triazine-1,2,-4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 a 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino, oudialcoylanfino), qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et R est un radical -#-alk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou bien hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5, peuvent être obtenus a partir d'un produit de formule générale
Figure img00310002

dans laquelle R , R1, #-alk'-OH et n sont définis comme précédemment et R@ est défini comme R@ dans la présente addition à l'exception de représenter l'hydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule puis, s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs.
L'estérification s'effectue à une température comprise entre -500C et la température de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée comme la pyrimidine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicàrbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.
L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -80 et 200C, puis élimination des groupements protecteurs.
Les produits de formule générale (I') peuvent être obtenus selon l'un ou autre des procédés décrits précédemment.
F/ Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle, R et R' étant définis comme précédemment dans la présente addiction, R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyley ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine correspondante, peuvent être obtenus a partir d'un produit de formule générale
Figure img00330001

dans laquelle R , R1, R' et n sont définis comme précédemment dans la présente addiction, et
Figure img00330002
NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un.radical oxadiazol-1,3,4 yI-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs.
I1 est entendu que les produits qui contiennent un groupement sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir d'un produit de formule générale (I") dans laquelle n= O.
Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, lorsque RO représente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbonylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, du chloroformiate ou du chlorure de diaîcoylcarbamoyîecorrespondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (V) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (VI).
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (V) sous forme d'anhydride.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide de formule générale (V)
Lorsque lton veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (I") en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -20 et óO C.
La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
G/ - Selon l'invention, les produits de formule générale i) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment dans la présente addition et R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -l,par par un radical thiazolidinyL-2 alcoyle, par un radical de formule générale (lit) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyîe dont la partie7aicoyle contient i à 5 atomes de carbone,ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino
imino alcoyle dont la partie/alcoyle contient i à 5 atomes de carbone, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment dans la présente addition et R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale
Figure img00350001

dans laquelle RO, R1 et R2 sont définis comme précédemment et
Figure img00350002

alktCHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5,
alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-i tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcools d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (I") dans laquelle R1 et R2 sont autres que l'hydro-
gène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydro
furanne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met
en oeuvre un produit de formule générale (I") dans laquelle R1 et R2
sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants
tels que la pyrimidine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide.
Lorsque lton veut préparer un produit de formule générale (I) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale (IIb),on opère en milieu acide.
H/ - Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un radical de formule générale (III),dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel de métal alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale (I) tel que défini ci-dessus dont la fonction amine a été préalablement protégée et dont, le cas échéant, le radical R et l'oxime sont également protégés, sur un produit de formule générale
Figure img00360001

dans laquelle Rtr et R"' sont définis comme précédemment et Z2 représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre O et 300C.
Les produits de formule générale (XVIII) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230.
Les produits de formule générale (V) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 850 662, ou par application de la méthode décrite dans le brevet belge 877 884.
Les produits de formule générale (V) dans laquelle RO est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079.
Les produits de formule générale (V) dans laquelle RO est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625.
Les produits de formule générale (VI) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale
Figure img00370001

(dans laquelle R et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R de représenter un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un radical de formule générale (IIC),R'I est défini comme R1 à l'exception de représenter l'hydrogène et R4 représente un radical facilement éliminable) par élimination du radical R4 ou éventuellement élimination successive ou simultanée des radicaux R4 et R'1 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (VI) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène.
Par radical R4 facilement éliminable on entend un radical benzhydryle ou trityle > un radical trichloro-2,2,2 éthyle, un radical acyle de formule générale :
R5 - CO - (xxa) (dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxyl ou phényle), ou bien un radical de formule générale
R6 O C0- (xxb) cerdans laquelle R6 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié (portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)}, vinyle, allyle ou quinolyle ]] ou nitrophénylthio
De plus le radical R4Nll-peut être remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle {ce dernier éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro}.
comme exemples de radicaux R4 pouvant être utilisés on peut citer les radicaux suivants formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, t. butoxycarbonyle chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle triuêthyîsilyl-2 éthoxycarbonyle benzyloxyearbonyle p.méthoxybenzyloxycarbonyle diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p.nitrobenzyloxycarbonyle diphénylméthoxycarbonyle (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle vinyloxycarbonyle allyloxycarbonyle quinolyl-8 oxyc arbony le o.nitrophénylthio p.nitrophenylthio
Comme-exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer diméthylaminométhylèneimino diméthoxy-3,4 benzylidèneimino nitro-4 benzylidèneimino
L'élimination du radical protecteur R4 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.
A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes - lorsque R4 représente trityle > benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.ni trobenzyloxycarbonyle, selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (I) ; on opère avantageusement par utilisation de l'acide p.toluenesulfonique dans l'acétonitrile, à une tempé- rature comprise entre 0 et 50 C.
- lorsque R4 représente formule, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonylr, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque R4NH-est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 beuzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino, par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R4 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, par traitement par le zinc dans l'acide acétique, - lorsque R4 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phénoxyacétyle, selon la méthode décrite dans fe brevet beige BE 758 800, - lorsque R4 représente triméthylsi lyléthoxycarbonyle, selon la méthode décrite par ti. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R4 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle, par hydrogénolyse en présence de palladium.
Les produits de formule générale (XIX) peuvent être obtenus par action d'un thiol de formule générale(VII), dont le radical R est éventuellement protégé, ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux, sur un dérivé de céphalosporine ou le cas échéant sur un mélange d'isomères d'un dérivé de formule
Figure img00390001

dans laquelle, R'1, R3, R4 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2,et le substituant sur l'atome de carbune en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z.
La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 céphalospo- rine de formule générale (I) à partir d'un thiol de formule générale (VII)et d'un produit de formule générale (VIII),
Les thiols de formule générale(vII)(qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautomère), peuvent être preparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R : - lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite par
H.M. WUEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 73, 1210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-3 : selon la méthode décrite par B. BLANK et coll., J. Med.Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-4 : selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coll., J. Chem. Soc. 2937 (1960), - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé : par application des méthodes décrites par
M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par
T. HORIE et T. UEDA, Chem. Pharm.Bull., 11, 114 (1963), - lorsque R est un radical tétrazolo C4,5-bl pyridazinyl-6 : selon la methode décrite dans le brevet belge 804 251,
- lorsque R est un radical dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical RY choisi parmi ::
a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, luimême éventuellement substitué par un radical alcoyloxy > alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2)
b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 pro
pyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acetal cyclique)
c) un radical alcoyle [2 à 4 atomes de carbone,lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle,
alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éven
tuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido,
dialcoyluréido],
d) un radical de formule générale (lia) ou (IIb),
e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle : en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale
RY NH CS NH-NH2 (Vela) (dans laquelle RY est défini comme ci-dessus), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium, ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bulle Soc. Chim. France (1970) 1590.
I1 n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (I)-
La thiosemicarbazide de-formule générale (VIIa) peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JANSSEN et colle,
Acta Chim. Scand., 22, i (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.Y. POTOVSKII,D3klady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966), étant entendu que, lorsque R&gamma; contient un radical atino, ce dernier est protégé.
La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 subst-itué en position -i
par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle,
par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-meme substitué
comme défini ci-dessus en a) à l'exception d'un radical thiazole
dinyl-2,
par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou
par un radical alcoyloxyiminoalcoyle par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim.France 1590 (1970) - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yI-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle : par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-l mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par H. KANALKA, J arm. Soc.
Japan, 75, 1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 tbiosemi- carbazide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -t par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-l,3 propyl-2 (eentuellement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou représente un radical de formule générale (il) ou (III) par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, j- Pharm. Soc.
Japan, 75, 1149 (1955).
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitues en position -1 par acyloxyalcoyle (eventuellement substitué) : par acylation respectivement de la dioxo-5 > 6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 , de l'alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l mercapto-3 triazol-1,3,4 ou de l'hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé (par exemple selon
C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976), par toute methode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libé- ration du groupement mercapto en milieu acide.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1296 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle : par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3s4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxycarbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical dialcoyl-t,4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1 > 2,4 yl-3 selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.
- Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2s4 yl-3 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 selon la méthode décrite par M. PESSON et N. ANDINE, C.R. Acad. Sci.,
Ser C, 267, 25, 1726 (1968).
- Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5 selon la méthode décrite dans la demande de brevet francais 2 215 942.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 selon la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Jap.
75, 1149 (1955) - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy > alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-I,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de' brevet allemand 1 953 861, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio : par application de la méthode décrite par
G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343'(1977).
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy : selon la méthode décrite dans-la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. Ber. 90, 184 (1957).
- Lorsque R est un radical oxadiazol-t,3,4 yl-5 tel que défini précédemment en 8 a/ : par application de la méthode décrite par E. HOGGARTH,
J. Chem. Soc. 4811 (1952).
- Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2 : par application de la méthode décrite précédemment par C. BRADSHER,
J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle : par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et vol., Chem. Ber.
73 286 (1940).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 858 112.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het. Chem. 15, 981 (1978).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou sulfoaminoalcoyle selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle ou tbiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -I par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyluréidoalcoyle : à partir du produit correspondant substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothiocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 064 242.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2 : par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-i > 3 yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (lia) ou (IIb) tel que défini précédemment en 8e/ ou un radical défini précédemment en 8c/ : par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. ORTH, J. Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963), étant entendu que dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou l'oxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.
Les produits de formules générales (XI) et (XXI) peuvent être préparés par action d'un dérivé activé des acides R'3S03ll et
R"3COOH du type :
Figure img00460001

Ldans ces formules R'3 et R"3 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome dthalogène], sur un produit (ou un mélange des isomères) de formule générale
Figure img00460002

{dans laquelle, n et R'1 étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicycIooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et R'4 représente un radical de formule générale
Figure img00460003

dans laquelle R est défini comme précédemment et R'2 est défini comme
R2 > à l'exception de représenter l-'hydrogène, ou bien R'4 représente un radical R4 tel que défini précédemment}, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (VIII) pour lequel R1 et/ou R2 sont hydrogène).
I1 est entendu que, lorsque R'4 est un radical de formule générale (B IV) dans laquelle R est l'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime. La protection et la libération s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
On opère généralement en présence d'une base tertiaire telle que définie par la formule générale (XIII), par exemple la triéthylamine ourla NN-diméthylaniline dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène),dans un ester (acétate d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide), dans l'acétone nitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une température comprise entre -780C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Eventuellement on opère sous azote.
I1 n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXIII) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide s'effectue selon les méthodes décrites précédemment pour l'obtention du produit de formule générale (I).
Les produits de formule générale (VIII) peuvent également être obtenus par action d'un acide de formule générale (V) dont la fonction amine est préalablement protégée, ou par action d'un de ses dérivés réactifs, sur un produit de formule générale (XV) dans laquelle, R1, R3 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, ou le cas échéant sur unmélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu, puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un acide de formule générale (V) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (VI).
Le cas échéant la réduction de l'oxyde ainsi que l'élimina- tion des radicaux protecteurs peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (I).
Le produit de fonnule générale (XV) peut être obtenu par élimination du radical protecteur R4 d'un produit de formule générale (XXI), ou éventuellement par élimination simultanée des radicaux R4 et R'1 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XV) dans laquelle R1 est hydrogène.
On opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (VI) à partir d'un produit de formule générale (six).
Les produits de formule générale (XXIII), dans laquelle n est égal à 0, peuvent être obtenus par hydrolyse de l'énamine (ou du mélange d'énamines isomères) de formule générale
Figure img00480001

dans laquelle, R'1 et R'4 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctene présente la stéréoisomérie E ou Z, et
R7 et R8 qui sont identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy > amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble -avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle.
De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (XXV) dans laquelle R7 et R8 représentent chacun un radical méthyle.
On opère généralement dans un acide organique (acide formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique par exemple) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, a une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis on traite éventuellement par une base minérale (par exemple bicarbonate alcalin) ou organique (par exemple amine tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables, peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylfonmamide, les alcools. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXV) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Les produits de formule générale (XXIII), dans laquelle n est égal à 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXIII) pour lesquels n est égal à O par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
De même les produits de formules générales (VI), (VIII), (XV),(XV1IS (six) ou (xxi) dans lesquelles n est égal à t peuvent être obtenus respectivement par oxydation des produits de formules générales (VI), (VIII), (xv), (xvII), (XIX) ou (xxi) dans lesquels n est égal à O par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Les produits de formule générale (XXV) dans laquelle R7 et R8 ont la définition précédente, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale
Figure img00490001

éventuellement préparé in situ, [pour lequel R7 et R8 sont définis comme précédemment et Rg et R10' qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale ::
-X2 R11 (XXVII a) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R11 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent 1'un un radical de formule générale (XXVIIa) (dans lequel X2 représente un atome oxygène ou de soufre et R11 est alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale
Figure img00500001

dans laquelle R12 et R13 sont définis comme R7 et R8, soit encore Rg et R10 représentent chacun un radical de formule générale (XXVII)b] sur un dérivé de céphalosporine de formule générale
Figure img00500002

dans laquelle, R'1 et R'4 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.
Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle le radical (XXVIIb) est différent de -NR7R8, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNRt2R13 soit plus volatile que HNR7R8.
On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide, ou dans un mélange de solvants (par exemple diméthylformamide-tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthy 1f ormami de-éther ou diméthylf ormamidedioxanne) à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel.
I1 est entendu que lorsque R'4 est un radical de formule générale (XXIV) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, il est préférable que l'oxime soit protégé dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XXV) dans laquelle R'1 et R'4 sont définis comme précédemment et R7 et R8 représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (XXV) dans laquelle R7 et R8 représentent des radicaux alcoyle1 de préférence méthyle.
La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale
Figure img00510001

dans laquelle R'7 et R'8, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino sur le produit de formule générale (XXV) et l'on opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XXVI)sur un dérivé de formule générale (XXVIII).
Les produits de formule générale (xxvii) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101 41 (1968), Chem. Ber. lol, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXVIII) dans laquelle R'4 représente un radical de formule générale (XXIV) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale
Figure img00510002

dans laquelle R'1 est défini comme précédemment en opérant par action d'un acide de formule générale (V) ou d'un de ses dérivés, dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention des produits de formule générale (I).
Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (XXVIII) et (XXX) dans lesquelles R'1 représente un radical de formule générale (III)peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants selon la méthode décrite précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (r) dans laquelle R1 est un radical de formule générale (III)'a partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène.
L'introduction des groupements protecteurs R'1 et R'4 du produit de formule générale (XXVIII) {ou (XXX) pour R'1} peut être effectuée sur une amino-7 céphalosporine de formule générale
Figure img00520001

dans laquelle la position de la double liaison est définie comme précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans la littérature - lorsque R'4 est un radical formyle, selon J.C. SHEEHAN et coll.,
J. Amer. Chem. Soc. 80 1156 (1958), - lorsque R'4 est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. FLYNN, Cephalosporins and
Penicillins, Ac. Press (1972), - lorsque R'4 est un radical t butoxycarbonyle, selon L. MORODER et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976), - lorsque R'4 est trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, selon
J.UGI et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361 (1978), - lorsque R'4 est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 dimethyl-l,l éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, bcnzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxy- carbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxyearbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet belge 788 885, - lorsque R'4 est diphénylméthoxycarbonyle, par action de I'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R'4 est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, par analogie avec la méthode décrite par Helv.Chim. Acta, 51, 924 (1968), - lorsque R'4 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle, par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R'4 est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio, par analogie avec la méthode décrite par L. ZERVAS et coll., J. Amer. Chem. Soc.
85, 3660 (1963), - lorsque R'4NH-est remplacé par diméthylaminomé thylèneimino, par analogie avec la méthode décrite par J.F. FITT, J. Org. Chem.
42(15), 2639 (1977), - lorsque R'4NH-est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3,4 benzilidèneimino, selon la méthode décrite par R.A. SIRESTONE,
Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R'1 est méthoxyméthyle, selon S. SEKI et coll., Tetrahedron
Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque- R'1 est t.butyle, selon R.J. STEDMAN. J. Med. Chem., 9, 444 (1966), - lorsque R'1 est benzhydryle, selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, - lorsque R'1 est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, selon
R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973).
Les produits de formule générale (VIII)peuvent également être préparés à partir d'un produit de formule générale
Figure img00530001

dans laquelle RO, R1, R3 et n sont définis comme précédemment et Hal est défini comme dans la formule générale (XVII), par analogie avec la méthode décrite pour la préparation des produits de formule générale (I) dans le procédé D.
Les produits de formule générale (XXXII) peuvent être préparés à partir d'un produit de formule générale (XV) par application des méthodes décrites ci-après pour la préparation de produits de formule générale (XVII).
Les thioloesters de formule générale (XIV) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif dtun acide de formule générale
Figure img00540001

[dans laquelle R représente un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle ou un radical protecteur et dans laquelle R'2 est défini comme R2 à l'exception de représenter L'atome d'hydrogène (ou peut représenter l'atome d'hydrogène lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide)7 sur un thiol de formule générale(vII)danslaquelle R est défini comme ci-dessus pour la formule générale (XIV)70u sur un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux suivie de l'élimination du radical R'2 protecteur du radical amino, lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel
R2 est un atome d'hydrogène, et éventuellement des autres radicaux protecteurs.
Lorsque lton veut obtenir un produit de formule générale (XIV) pour lequel R est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement trityle.
Par ailleurs, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) pour lequel R contient un radical carboxy ou sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide de formule générale (V) sur le thiol correspondant.
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical,par exemple par un groupement trityle.
I1 est avantageux de ntéliminer ces groupements protecteurs qu'après la réaction des thioloesters de formule générale (XIV) avec les produits de formule générale (XV) ou (VI).
a/ Lorsque lton utilise le produit de formule générale (Va) sous forme acide, la condensation s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 400C, puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs.
b/ Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (VIta), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester réactif de formule générale :
Figure img00550001

dans laquelle RO et R'2 sont définis comme ci-dessus et Z représente un radical tel que succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.
c/ Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, il est également possible de mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide; en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale (V) sur le thiol, ou sur un de ses sels.
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un
ou dioxanne éther (par exemple tétrahydrofuranne , un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide(par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyrimidine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et +400 C, puis on élimine éventuellement le ou les groupements protecteurs.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (xIIsa)on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre O et 600 C, puis éventuellement on élimine le ou les groupements protecteurs.
A titre d'exemple, la libération des différents radicaux protégés peut être effectuée dans les conditions suivantes - lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) dans laquelle R2 est hydrogène, on élimine le radical t.butoxycarbonyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre.
Dans ce cas on obtient le produit soit à l'état de sel, soit à 11 état de solvate avec l'acide employé. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant entre O et 200 C. Il est également possible d'éliminer le radical benzyle protecteur de l'aminothiazole par hydrogénation catalytique.
- Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) dans laquelle le radical R comprend un groupement hydroxy et/ou dans laquelle
R est un atome d'hydrogène, on élimine le ou les groupements trityle par acidolyse par l'acide trifluoracétique anhydre. L'élimination s'effectue avant, simultanément ou après l'élimination du radical protecteur de ltaminothiazole.
Selon l'invention les thioloesters de formule générale (XIV) dans laquelle R contient un radical carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino ou alcoylamino protégés ou dialcoylamino), peuvent également être préparés à partir du thioloester correspondant de formule générale (XIV) dans laquelle R contient un radical hydroxyalcoyle et dans laquelle le radical R2 et le radical R sont autres que l'atome dthydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule.
on opère généralement selon les méthodes décrites pour l'obtention de produits de formule générale (I) contenant de tels substituants, à partir d'un produit de formule générale (I').
Les produits de formule générale (XVII} dans laquelle R est autre que l'atome d'hydrogène, peuvent etre obtenus par action d'un halogénure d'acide de formule générale :
Figure img00570001

dans laquelle Hal est défini comme précédemment, R'O est défini comme
R0 à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène et Hal' représente le chlore ou le brome, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (VI), suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et de l'élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorganique par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau- cétone (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthyIène), en présence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise entre -40 et +400 c.
Il est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.
il est entendu que,lorsque le radical R de I'amino-7 céphalosporine contient un-radical amino.ou alcoylamino, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un radical hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle, ce dernier est libre ou protégé.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs effectue dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XXXIII) peuvent être obtenus par halogénation d'un produit de formule générale
Figure img00570002

dans laquelle R'O et Hal' sont définis comme précédemment, par toute méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés, qui n'altère pas le reste de la molécule.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIII) dans laquelle Hal représente un atome de brome, on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfoniques (acide méthanesulfoniquey acide p. toluènesulfonique anhydre ou acide benzènesulfonique), soit en présence de lumière ultra-violette.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIII) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le chlorure de sulfuryle.
L'halogénation s'effectue dans un solvant organique tel qu un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroéthane) ou un éther (par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -400C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (XXXIV) peuvent être préparés à partir des esters correspondants, selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 414 508.
Ces esters peuvent eux-mêmes être préparés par application de la méthode décrite par R. BUCOURT et coll., Tetrahedron 34, 2233 (1978).
Les produits de formule générale (XVII) dans laquelle R0 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale
Figure img00580001

dans laquelle R, R1 > Hal et n sont définis comme précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418, puis éventuellement réduction du sulfoxyde -et élimination des radicaux protecteurs.
il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXXV) contient un radical amino, alcoylamino, ou formyle, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un substituant hydroxy, carboxy ou acylalcoyle, celui-ci est libre ou protégé.
Le cas échéant la réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XXXV) peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (VI), par action d'un produit de formule générale
Hal-CH2 COCH2-CO Hal (xxxvi) dans laquelle Hal est défini comme précédemment, (qui peut être formé in situ), en opérant dans les conditions décrites précédemment pour condenser un produit de formule générale (XXXIII) avec un produit de formule générale (VI), ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418.
Les produits de formule générale (XXXVI),qui peuvent être préparés in situ, sont préparés comme décrit dans la demande française ci-dessus.
Les isomères des produits de formules générales (T), (VI), (VIII), (XIV), (XV), (XVII), (XIX), (XXI), (XXIII), (XXV) ou (XXXII) peuvent être séparés par chromatographie ou cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'addition peuvent etre transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés de la présente addition les produits peuvent être obtenus sous forme de trifluoroacétate, solvate avec l'acide formique ou l'eau ou paratoluenesulfonate. Les produits de formule générale (1), dans laquelle R est défini selon la présente addition , obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles.
Les produits selon la présente addition peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec lesbases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'addition dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique.
Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N -benzyl-B-phénethylamine,
NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).
Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie,
Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la présente invention et leurs scls pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils mallifestent une aetivitE remarquable in vitro et in vivo sur les germes
Gram-positifs et Gram-négatits.
In 'ritro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 g/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles a la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 pg/cm3 sur des souches de staplylocoques résistantes 3 la pénicilline G (Staphylococcus aurets MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 pg/cm3 sur Eschericllia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 pg/cm3 sur Klebsiella pneumoniae.De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 g/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 g/cm3 sur Enterobacter aerogenes.
ln vivo les produits d@ formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à
Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à
Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (I) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Dans ces exemples, les produits sont cités selon la nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les dérivés de céphalosporine qui sont cités présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle
Figure img00610001
EXEMPLE 1
A une solution de 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, Forme E) dans 50 cm3 de N,N-diméthylftraamide sec, on ajoute 1,12 g de mercapto-2 pyrimidine et 1,75 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Le mélange réaction nel est agité pendant 15 minutes à 20 C sous azote, puis dilué avec 250 cm3 d'acétate d'éthyle.La solution organique est lavée successive- ment avec 250 cm3 d'eau distillée, 250 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et enfin 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage s@r sulfate de magnésium et filtration,on évapore le solvant sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 5 g de produit brut, qui sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice MERCK (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne 4 cm, hauteur 30 cm) en éluant sous une pression de 60,3 kPa avec 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-5 (vol.) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 15 à 24 sont réunies et concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) j 40 C.On obtient 3,0 g de benzhydryloxycarbonyl-1 {méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 [(pyrimidinyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 2820, 1785, 1730, 1685, 1595, 1585, 1575, 1550, 1495, 1450, 1420, 1190, 1045, 945, 770, 750.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en 3,63 et 3,77 (2d, J - 18, 2H, -SCH2- en 4) ; 4,06 (s, 3H, =NOCH3) 5,08 (d, J = 4, 4, 1H, -H en 6) ; 5,90 (d, J = 4, 1H, -H en 7) ; 6,75 (s, 1H, -H du noyau thiazole) ; 6,94 (s, 1H, -CH# du benzhydryle) ; 6,98 et 7,63 (2d, J = 16, 2H, protons vinyliques trans) ; 7,0 (t, J = @@ 1H, -H en 5 du noyau pyrimidine) ; 7,0 j 7,4 (Mt, 25 H, aromatiques) 8,52 (d, J = 5, 2H, -H en 4 et 6 du noyau pyrimidine) ; 9,0 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxy imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 L(pyrimidinyl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 d'acide formique. On ajoute 13 cm3 d'eau distillée, et on chauffe pendant 30 minutes à 500C.
Après refroidissement, on filtre et lave le filtre avec 5 cm3 d'eau distillée. Le filtrat est concentre sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 300C. Le résidu est repris successivement par 4 fois 30 cm3 d'éthanol absolu et la suspension est évaporée chaque fois comme précédemment. Le résidu sec est repris dans 30 cm3 d'eau distillée, filtré et le gâteau lavé successivement avec 15 cm3 d'eau, 30 cm3 d'éthanol et enfin 30 cm3 d'éther. On sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure ; 0,027 kPa) à 200C. On obtient ainsi 1,4 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 L(pyrimidinyl-2) thio-2 vinylj-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octene-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une poudre beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3320, 3200, 3100 à 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040, 945, 770, 750.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,72 et 3 > 90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2- en 4) ; 3,86 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,20 (d, J = 4, îH > -H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, -H en 7) 6,74 (s, 1H, -H du noyau thiazole) ; 7,12 et 7,46 (2d, J = 16, 2H, protons vinyliques trans) ; 7,14 (s, 2H, -NH2 sur noyau thiazole) 7,27 (large, 1H, -H en 5 du noyau pyrimidine) ; 8,66 (d, J = 5, 2H, -H en 4 et 6 du noyau pyrimidine) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
EXEMPLE 2
Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 240 cm3 de
N,N diméthylformamide est traitée par 0,60 cm3 d'acide formique puis chauffée à 60 C sous azote. On ajoute ensuite 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte à goutte en 10 minutes une solution de 2,8 cm3 de N,N diisopropyléthylamine dans 20 cm3 de N,N diméthylformamide. On agite pendant 2 heures 20 à 60 C puis dilue par 600 cm3 d'eau distillée et extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques sont lavés successivement par 200 cm3 de solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, 200 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchés sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu par concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30 C du solvant est chromatographié sur une colonne (hauteur : 30 cm, diamètre : 5 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant sous 50 kPa par 2,5 litres d'acétate d'éthyle, puis 1,5 litre de mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (95-5 [vol.]). Les fractions 32 à 37 (de 100 cm3) sont réunies et concentrées à sec.On obtient 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleur saumon.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740.
Une solution refroidie à -10 C de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[ N > N diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 48 cm3 de chlorure de méthylène est traitée par 1,47 cm3 de N,N diméthylacétamide puis par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore puis agitée pendant 3 heures vers -10 C.
Le mélangé réactionnel est dilué par 100 cm3 de chlorure de méthylène et versé dans. 100 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par 100 cm3 de solution demisaturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0.06 mm) (diamètre de la colonne : 2,2 cm, hauteur . 30 cm) en éluant par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont réunies et concentrées à sec.
On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 2,97 et 3,40 (2s, 2 x 3H, -CON(CH3)2) ; 3,60 et 3,75. (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,08 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,73 (s large, 2H, -CH2CON#) 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,77 (s, 1H, H en 5 thiazole) ; 6,88 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) 6,92 (s, 1H, -CO2CH(C6H5)2) ; 7,0 à 7,6 (massif, 27H, aromatiques, -CONH- et -CH=CHS-) ; 7,81 (s large, 1H, trityl -NH-) ; 11,25 (s large, 1H,
Figure img00650001

triazine).
On ajoute 9 cm3 d'eau distillée à une solution de 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 15 cm3 d'acide formique à 98 % et chauffe le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 50 C. Après filtration pour éliminer l'insoluble, on concentre à sec sous pression réduite (10 mm de mercure ; 1,33 kPa) à 400C. Le résidu est repris et trituré dans 20 cm3 d'êthanol que l'on concentre ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30 C.Le solide est repris dans 25 cm3 d'méthanol et essoré puis lavé successivement par 3 fois 5 cm3 d'éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,62 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 carboxy-2 {[(N,N diméthylcarbamoyîméthyî)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm1) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 2,88 et 3,08 (2s, 2x 3H, -CON(CH3)2) ; 3,61 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,80 (s large, 2H, -CH2CON# ) 5,21 (d, J = 4, 4, 1H, H en 6) ; 5,79 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,75 (s, 1H, H thiazole) ; 6,88 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) 7,19 (s large, 2H, -NH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C7) ; 12,73 (s, 1H,
Figure img00660001

triazine).
Le sel de sodium de la ,(N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-4 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenu par la méthode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. Fr. (1970) 1590 par action d'oxalate d'éthyle sur la (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 thiosemicarbazide dans le méthanol en présence de méthylate de sodium.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.
EXEMPLE 3
On porte à 80 C pendant 1 heure 20 une solution de 18,2 g de benzhydryloxycarbony 1-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo 4.2.02 octène-2, isomère syn, forme E, 8,4 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 3,11 cm3 de diisopropylbthylamine dans 182 cm3 de diméthylformamide.Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne 4,9 cm, hauteur : 31 cm) et élué par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 20-80 (vol.) puis par 2200 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3.On concentre à sec les fractions 10 à 40 sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en pp 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3) ; 3,32 et 4,50 (2d, J = 18, 2H,
Figure img00670001

4,02 (s, 3H, -OCH3) ; 4,23 (q, J = 7, 2H,-O-CH2CH3) ; 4,60 (s, 2H,
Figure img00670002

; 4,63 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,05 (dd, J = 4 et 9, 1H,
H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,76 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 6,95 (s, 1H,
Figure img00670003

; 11,54 (s, 1H, =N-NHCO- ou
Figure img00670004
A une solution refroidie à -10 C de 6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyt7-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E et de 2,27 cm3 de diméthylacétamide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 1 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à -10 C pendant 1 heure 20.Le mélange est alors dilué dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)(diamètre de la colonne : 2,1 cm, hauteur : 18 cm) et élué par 0,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3.
On concentre à sec les fractions 2 à 7 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7-oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, # en ppm, J en Hz) 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3) ; 3,55 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 4,06 (s, 3H,-OCH3) ; 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH2CH3) ; 4,63 (s, 2H, ' N-CH2COO-) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H,
H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,75 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 6,94 (s, 1H, -COOCH#) ; 11,05 (s, 1H, =N-NHCO- ou
Figure img00680001
On porte à 50 C pendant 15 minutes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 6(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique à 98 X et 30 cm3 d'eau distillée. Le mélange est refroidi, dilué par 70 cm3 d'eau, filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est repris par 3 fois 50 cm3 d'éthanol et à chaque fois concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le solide obtenu est alors mis en suspension dans 50 cm3 d'éthanol à reflux, refroidi, filtré, séché sous vide (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), On obtient ainsi 1,9 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'un solide jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,22 (t, J = 7, 3H, CH3-CH2-) ; 3,60 et 3,85 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, -OCH3) ; 4,15 (q, J = 7, 2H, -OCH2-CH3) ; 4,66 (s, 2H, #N-CH2CO-) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, I w 4 et 9, 1H,
H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,87 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 7,08 (d, J = 16, 1H, -CH =CHS-) ; 7,15 (s large, 2H, -NH2) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,80 (s, 1H, =NNHCO- ou
Figure img00690001
La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenue de la façon suivante
A une suspension de 24,4 g d'hydrazinooxalate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre on ajoute en 5 minutes à 25 C une solution d'isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre. Le mélange passe en solution puis il se forme à nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 heures sous agitation sous azote puis ajoute en 15 minutes une solution préparée à partir de 8,5 g de sodium dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à reflux pendant.4 heures.
La suspension brun rouge obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N et 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insoluble est séparé sur filtre at la phase organique est lavée par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient 43 g d'une gomme brun rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution brune obtenue est lavée par 3 fois 100 cm3 d'éther isopropylique et portée à pH 1 avec la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique 1N, et extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle.La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtre en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,5 g de dioxo-5;6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous forme d'un solide brun.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,38 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3) ; 4 > 30 (q, J = 7, 2H, -CH2CH3) ; 5,03 (s, 2H, #N-CH2 CO-) ; 12,50 (s, 1H, -NHCO-).
L'isothiocyanacétate d'éthyle peut être préparé selon
D. HOPPE et R. FOLLMANN, çhem. Ber. 109 3047 (1976).
EXEMPLE 4
On agite à 60 C, sous azote, pendant 3 heures un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 oxyde (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de diméthylformamide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et dépose la poudre sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 40 cm).On élue par 1,3 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 6 à 20 à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-S aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, # en ppm, J en Hz) 1,32 et 1,43 (2s, 6H, -C(CH@)@) ; 3,34 et 4,05 (2d, J = 18, 2H,
Figure img00700001

; 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH2O-) ; 3,84 (s, 3H, =NOCH3) ; 3,95 (t, J = 6, 2H, # N-CH2-) ; 4,38 (quint., J = 6, 1H, #CH-O) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,06 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,84 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -COOCH#) ] ; 11,60 (s, 1H, =N-NHCO-).
On traite à -100C pendant 40 minutes une solution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octene-2, isomère syn, forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de diméthylacétamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3.
On réunit les fractions 2 à 7 , concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
On chauffe à 50 C pendant 30 minutes un mélange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoi-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d'acide formique et 6,5 cm3 d'eau. On refroidit à 20 C, filtre et concentre à sec à 300C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois. On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'étnanol bouillant, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 à 20 C (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,49 g d'C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.
La RMN montre que ce produit contient environ 25% d'ester formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D2O,# en ppm,
J en Hz) diol 3,87 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J =4,
H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 et 7,10 (2d, J r 16, 2H, -CH=CH-S-) ester formique : 3,87 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,18 (d, J - 4, 1H, H-en 6) 5,75 (d, J - 4, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-) ; 8,22 (s, 1H, HCOO-).
La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4*dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante
On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitant à 250C, 10 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte à goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir à 20 C, dilue par 1 litre d'éther diéthylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique 1N (10 cm3).
On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile résiduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation par grattage et laisse à 4 C pendant 3 heures. Après filtration et séchage, on recueille 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,30 et 1,42 (2s, 6H,#C(CH3)2) ; 3,95 (m, 2H, -CH20-) ; 4,50 (m, 3H,
Figure img00720001
Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante
On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 un mélange de 23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl) dithiocarbamate de méthyle préparé selon le brevet US 4 064 242, 500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'ether diéthylique.
Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide de couleur crème fondant à 145 C.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl3, ô en ppm, J en Hz) 1,38 et 1,48 (2s,
Figure img00730001

; 3,72 (dd, J = 5 et 6, 2H,
Figure img00730002

3,90 (s, 2H,-NH2) ; 4,10 (dd, J = 6 et 7, 2H, -CH2O-) ; 4,38 (m, 1H, ) ; 7,78 (t, J =5, 1H, -CH2NH-) ; 7,98
Figure img00730003
EXEMPLE 5
On agite à 600C pendant 3 heures 30 un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3- thia-5 aza-l bicycio [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 3,46 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-516 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 400 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 300C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On chromatographie le produit en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) 2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 du mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 21 (sous 20 mm de mercure ; 2,7 kPa à 20 C) et recueille 7,69 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {(t .butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-S aza-l bicyclot4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,30 et 4,65 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,38 (m, 2H, -CH2NHCO-) ; 3,95 (m, 2H, -CH2-CH2NH-) ; 4,0 (s, 3H,
CH30N=) ; 5,20 (d, J = 4, H6) ; 6,03 (dd, J = 4 et 9, H7) ; 6,70 (s, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-) ; 6,94 (s, -COOCH#) ; 11,7 (s large, -NH- triazine)
On traite à -100C pendant 1 heure 30 sous agitation une solution de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de diméthylacétamide par 1,04 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 6 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 600 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 1,97 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 1,33 (s, 9H, -C(CH3)3 ; 3,20 (m, 2H, -CH2CH2N# ) ; 3,64 et 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,83 (t, J = 6, 2H, -CH2-CH2N# ) ; 3,84 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,25 (d, J = 4, 1H, H6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9,
1H, H7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (s, 1H, -COOCH# ) ;
9,93 et 7,02 (2d, J - 12, 2H, -CH=CH-S-) ; 8,82 (s, 1H, -NH-) ; 9,58
(d, J = 9, 1H, -NHCO-) ; 12,55 (s, lH,-NH-triazine).
On chauffe à 50 C pendant 30 minutes un mélange de 1,88 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3
[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 35 cm3
d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau,
laisse refroidir à 200C, filtre et concentre à sec à 500C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 2 fois 100 cm3 d'méthanol en concentrant à chaque fois à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On traite le résidu par 50 cm3 d'éthanol à 45 C pendant 15 minutes, filtre, lave le solide par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche.On recueille 1,08 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 {[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-32 thio-2 vinyl]-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930
Spectre de RMN du proton t350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 3,12 (m, 2H, -CH2-CH2-NH2) ; 3,51 et 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, CH3OH=) ; 4,12 (t, J = 6, 2H, # NCH2-CH2-NH2) ; 5,12 (d, J = 4, 1H, H6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7) ; 6,44 (d, J = 8, 1H, -CH=CHS-) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,2 (s large, 2H, -NH2) 8,18 (s, 1H, H du formiate) ; 9,55 (d, J = 9, 1H, -NHCo-).
La (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante
A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute à 20 C 9,37 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemi carbazide et goutte à goutte en 10 minutes, 5,4 g d'oxalate de diéthyle.
On chauffe à reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir, ajoute 100 cm3 d'eau, ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation, laisse pendant 2 heures à 20 C, filtre et recueille 4,59 g de cristaux blancs fondant à 160 C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370 Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO, # # en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,32 (q, J = 5, 2H, -CH2CH2NH-) ; 4,38 (t, J = 5, 2H, -CH2-CH2-NH-) ; 6,72 (d, J = 5, 1H, CH2CH2NH-) ; 12,3 (s large, 1H, -NH- triazine).
Le (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante
On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 22,53 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de
méthyle, 90 cm3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec la solution à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthylique. La cristallisation s'amorce en 5 minutes. On laisse pendant 1 heure à 200C, filtre et sèche. On obtient 11,3 g de cristaux blanc rosé fondant à 85 de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 et 1160
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,45 et 3,80 (2t; J = 5, 4H, -CH CH -).
A une solution de 17,62 g de t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95 %, on ajoute 15,5 cm3 de triéthylamine et,en maintenant la température entre 200C et 250C,ajoute goutte.à goutte en 10 minutes 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On agite pendant 1 heure 30 à 22 C. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure de méthyle et agite pendant 1 heure 30 à 22 C. On concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3440 > 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, # en ppm, J en Hz) 1 > 50 (s, 9H > -C(CH3)3) ; 2,65 (s, 3H, -CH3) ; 3, 50 et 3,80 (2t,
J = 5, 4H, -CH2-CH2-).
La t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine est préparée par hydrazinolyse de la N-t.butoxycarbonyl phtalimidoéthylamine
A une suspension de 53,7 g de N-t.butoxycarbonyl phtalimido-2
éthylamine dans 540 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate
d'hydrazine et le mélange est chauffé à reflux pendant 25 minutes. On
refroidit à 0 C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec
sous pression réduite (2G mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi
19,6 g de N-t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous la forme d'une
huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHCl3), bandes caractéristiques (cm-1)
3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz)
1,48 (s, 9H, -C(CH3)3; 2,20 (s large 2H, -NH2) ; 2,80 (t, J = 5, 2H,
H2N-CH2-CH2-) ; 3,18 (t, J = 5, 2H, H2NCH2CH2-) ; 5 > 50 (s large, 1H,
-NHCO-).
EXEMPLE 6
On agite à 60 C pendant 6 heures et à 200C pendant 8 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 3,95 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 mercapto-5 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 et 1,91 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On verse le mélange dans 700 cm3 d'acétate d'éthyle,
lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium.
et 2 fois 150 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 46 cm).
On elue par 3,5 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 250 cm3. On évapore à sec les fractions 5 à 14 à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 4,35 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme
E sous la forme d'un solide orange.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1800, 1730, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, # C(OCH3)2 ; 3,86 (s, 3H, CH3ON=) ; 3,94 (s, 3H, CH30CO-) 3,64 et 4,35 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,35 (d, J = 6, 2H, #CH-CH2N:) ; 4,58 (t, J = 6 , 1H, # CH-CH2-N) ; 5,05 (d, J = 4, 1H,
H en 6) ; 5,86 (dd, J = 4 et 9, H7) ; 6,80 (s, 1H, H du thiazole) 6,98 (s, 1H, -COOCH#) ; 7,06 (d, J = 16, -CH=CH-S-) ; 7,17 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 8,72 (s, 1H, -NH- thiazolyl) ; 9,0 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
On traite à -6 C pendant 1 heure 20 une solution de 4,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 1,46 cm3 de diméthylacétamide par 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore.
On dilue par 700 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le résidu sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) 2) (diamètre de la colonne : 4,5 cm, hauteur : 28 cm). On élue par 1,7 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 250 cm3.
Les fractions 2 à 6 sont évaporées à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 4 g de meringue orangée. Ce produit est dissous dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle on ajoute sous agitation 450 cm3 d'oxyde de diisopropyle, filtre et sèche. On obtient 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2,
Isomère syn, forme E, sour la forme d'un solide beige.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1790, 1730, 1690, 1520, 1495, 1450, 1210, 1090, 1050, 945, 755 et 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,29 (s, 6H,
Figure img00790001

; 3,65 et 3,87 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, 3,94 (s, 3H, CH30CO-) ; 4,35 (d, J = 6, 2H, #NCH2CH#) ; 4,57 (t, J = 6, 1H,#NCH2CH-) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,94 (s, 1H, -COOCH# ) ; 7,0 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,10 (d,
J = 12, 1H, -CH=CH-S) ; 8,77 (s, 1H, #NH) ; 9,57 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
On agite à 500C pendant 40 minutes une solution de 3,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique. On concentre à sec à 300C' sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 60 cm3 d'acétone, concentre à sec à nouveau à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération 2 fois. On traite le solide restant par 15 cm3 d'acétone à 400C, laisse refroidir et filtre.Après filtration et séchage on recueille 0,65 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, C en ppm, J en Hz) 3,65 (s, 6H, xCH(OCH3)2).; 4,21 (s, 3H, -COOCH3) ; 4,29 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,08 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 7,07 et 7,95 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-) ; 7,48 (s, 1H, H du thiazole)
Le (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 est obtenu par condensation de 81,6 g d'oxalate d'éthyle sur 100 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide en présence de 44 g de méthylate de sodium dans 440 cm3 de méthanol, au reflux sous agitation pendant 4 heures, puis repos pendant une nuit vers 20 C.En fin de réaction le mélange est filtré, le filtrat est concentré à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), on reprend dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie par agitation avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On décante, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 irna de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le résidu sur 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 4,5 cm, hauteur : 25 cm). On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 9 à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 14,3 g d'un solide blanc cristallisé fondant à 123 C.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 3200, 2840, 2600, 1745, 1450, 1085, 1065, 980.
EXEMPLE 7
A une solution de 2,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 75 cm3 de N,N diméthylformamide sec chauffée à 60 C on ajoute 0,75 g de diméthyl-1,4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 puis goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 0,42 cm3 de N,N diisopropyléthylamine dans 25 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 25 minutes à 60 C puis dilué par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée puis 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée è sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C. On obtient 2 g de meringue orangée que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 4 cm, hauteur : 30 cm) en éluant par 2 litres de mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 30-70 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 15 à 40 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40 C. On obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm1) 3400, 1790, 1720, 1680, 1585, 1520, 1506, 1450, 1035, 1025, 945, 760
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) - isomère syn 3,43 et 3,58 (2s, 2 x 3H, 2CH3 de la triazîne) ; 3,61 et 3,70 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,08 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,12 (d, J = 4, 1H,
H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,77 (s, 1H, H thiazole) 6,81 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,98 (s, 1H, -CO2CH(C6H5)2) ; 7,0 (s large, 1H, # NH trityle) ; 7,2 à 7,50 (massif, 27H, aromatiques, -CONH-C7, -CH=CH-S-).
- isomère anti 3,43 et 3,50 (2s, 2 x 3H, 2CH3 de la triazine) ; 3,50 et 3,58 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,12 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,13 (d, J = 4, 1H, H, en 6) 6,08 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) 6,98 (s, 1H, -CO2CH(C6H5)2) ; 7,18 (s large, 1H, -NH- trityle) 7,2 à 7,50 (massif, 26H, aromatiques, -CH=CH-S-) ; 7,42 (s, 1H,
H thiazole) ; 9,60 (d, J = 9, -CONH-C7).
On ajoute 10 cm3 d'eau distillée à une solution de 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme E) dans 20 cm3 d'acide formique à 98 , puis chauffe le mélange réactionnel à 60 C pendant 25 minutes. Après concentration sous pression réduite (lo mm de mercure ; 1,44 kPa) à 40 C, on triture le résidu avec 25 cm3 d'éthanol absolu et concentre le solvant à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C. Cette opération est répétée encore 2 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol bouillant. Le solide est essoré à chaud et séché sous pression réduite (10 mm de mercure ; 1,33 kPa) à 250C.On obtient 0,345 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3500, 2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030, 940
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) - isomère syn 3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH3 de la triazine) ; 3,66 et 3,90 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,87 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H thiazole) ; 6,95 et 7,14 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,18 (s large, 2H, -NH2) 9,64 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
- isomère anti 3,35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH3 de la triazine) ; 3,66 et 3,90 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,98 (s, 3H, =NOCH3); 5,19 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5,81 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,95 et 7,15 ((2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,09 (s large, 2H,-NH2) ; 9,48 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
La diméthyl-1,4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.
EXEMPLE 8 :
On agite à 23 C sous azote pendant 1 heure 20 un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 de diméthylformamide, 0,345 g de dioxo-5,6 éthyl-l thioxo-3 perhydrotriazine-l,2,4 et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamino. On verse le mélange dans 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, extrait par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 0,5 litre d'acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à sec les fractions 4 à 15 à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et on recueille 0,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthyl-1 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1, 3410, 1795, 1720, 1625, 1605, 1560, 1505, 1455, 1245, 1205, 1045, 940, 760, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,25 (t, J = 7, -CH2CH3) ; 3,68 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,80 -3,90 (massif, 5H, -CH2CH3 et -OCH3) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5,74 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) 6,94 (s, 1H, -COOCH-) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 8,80 (ss 1H, -NHC(C6H5)3) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
On traite à 50 C pendant 45 minutes un mélange de 0,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 éthyl-1 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 12 cm3 d'acide formique et 6 cm3 d'eau. On filtre le mélange refroidi, concentre à sec à 35 C sous 0,05 tmn de mercure (0,007 kPa) et reprend par 2 fois 20 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu solide est trituré dans 10 cm3 d'éthanol à 60 C pendant 10 minutes, on filtre la suspension refroidie, lave par 2 fois 5 cm3 d'éther diéthylique et sèche.On recueille 0,39 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidQ7-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 éthyl-l tétrahydro1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,25 (t, J 7, 3H, -CH2CH3) ; 3,71 et 3,88 (2d > J - 18, 2H, -SCH2-) 3,80 à 3,90 (massif, 5H, -CH2CH3 et -OCH3) ; 5,19 (d, J = 4, 1H, R en 6) 5,75 (dd, J P 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,77 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,10 (s large, 2H, -CH=CH-) ; 7,20 (s, 2H, -NH2) ; 9,62 (d, J n 9, 1H, -CONH-).
L'éthyl-1 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante
On prépare une solution de 1,15 g de sodium dans 25 cm3 de méthanol, ajoute 11 g d'éthyl-l éthoxalyl-l thiosemicarbazide et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre à sec le mélange réactionnel à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture dans 50 cm3 d'éther diéthylique et filtre. Le solide jaune obtenu est mis en solution dans 15 cm3 d'eau, on acidifie à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N, on amorce la cristallisation par grattage, laisse pendant 1 heure à 40C et filtre. On recueille 5 g d'éthyl-l dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide jaune pâle fondant à 214-2160C.
L'éthyl-l éthoxalyl-l thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante
A une solution à 20 C de 11,9 g d'éthyl-l thiosemicarbazide dans 200 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes 10,6 cm3 de chlorure d'éthoxalyle. La température monte à 430C, on agite pendant 1 heure sans chauffer, concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 30 cm3 de méthanol et amorce la cristallisation. Après filtration et séchage, on recueille 13,2 g d'éthyl-l éthoxalyl-l thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc fondant à 1700C.
L'éthyl-l thiosemicarbazide est préparée par réduction de 52 g de la thiosemicarbazone de l'acétaldéhyde dans 2 litres d'éthanol par 26 g de borohydrure de sodium. Le produit obtenu fond à 143 C.
La thiosemicarbazone de l'acétaldéhyde (52,2 g) est obtenue par condensation de 45,5 g de thiosemicarbazide et 42,4 cm3 d'acétaldéhyde dans 1 litre d'éthanol. Le produit cristallise par concentration partielle du mélange réactionnel, il fond à 153 C.
EXEMPLE -
On chauffe à 60 C sous azote et agitation pendant 20 heures un mélange de 7,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acdtamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 70 cm3 de diméthylformamide, 1,-23 g de dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,34 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On verse dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 4 fois 150 cm3 dreau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le.produit est purifié par chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04-0 > 06) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm).On élue par 3,5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 17 à 25 sont concentrées à sec à à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On recueille 0,50 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 1800, 1725, 1685, 1595, 1515, 1495, 1450, 1040, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,24 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,80 (s, 3H, -CH3) 4,09 (s, 3H, -OCH3) ; 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,15 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH#) ; 7,73 (d, J = 9, 1H, -CONH-).
On traite à -9 C pendant 1 heure 40 une solution de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido-1 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,192 cm3 de diméthylacétamide par 0,176 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).Le produit est purifié par chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur 15 cm). On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3, on concentre à sec les fractions 6 à 10 à 20 C sous 20 mn de mercure (2,7 kPa) et obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune-orange.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1780, 1725, 1680, 1595, 1520, 1495, 1450, 1040, 755
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,52 et 3,61 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H, -CH3) ; 4,08 (s, 3H, -OCH3) ; 5 > 12 (d, J = 4, 1H, H en 6) @ ; 5,84 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,81 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 6,98 (s, 1H, -COOCH#) ) ; 7,18 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 7,20 (s, 1H, -NHC(C6H5)3).
On traite à 50 C pendant 30 minutes un mélange de 0,18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On filtre le mélange et concentre à sec à 30 C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 4 fois 25 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois (à 20 C sous 20 mm de mercure ; 2,7 kPa), triture le résidu dans 10 cm3 d'éthanol à 600C, laisse refroidir et filtre.Après séchage on recueille 0,062 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyL7-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 > isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3600, 2300, 1765, 1720, 1670, 1600, 1525, 1280, 1075, 1040, 930
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, a en ppm, J en Hz) 3,77 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,0 (s, 3H, -CH3) ; 4,30 (s, 3H, -OCH3) ; 5,41 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 6,0 (d, J = 4, 1H, H en 7 ) 7,50 (s, 1H, H du thiazole).
La dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante
On prépare sous azote une solution de 4,6 g de sodium dans 200 cm3 de méthanol et ajoute à cette solution à 40 C 21,03 g de méthyl-2 thiosemicarbazide puis goutte à goutte en 10 minutes 27,1 cm3 d'oxalate de diéthyle. Le mélange est ensuite chauffé à reflux sous agitation pendant 5 heures et refroidi à 5 C pendant 1 heure. On filtre, lave les cristaux blancs obtenus par 25 cm3 de méthanol et 3 fois 25 cm3 d'éther. Le sel de sodium ainsi obtenu est agité en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N pendant 15 minutes à 200C puis 1 heure à 5 C. On filtre et recueille 10,7 g de solide blanc constitué du produit attendu, de thiosemicarbazide de départ et de mercapto-5 méthoxycarbonyl-3 méthyl-l triazole-1,2,4.Après dissolution à reflux dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, refroidissement et filtration, on recueille 9,63 g d'un mélange du produit attendu et de méthyl-2 thiosemicarbazide. La purification finale du produit est réalisée-par passage au sel de sodium (dans 200 cm3 de méthanol, addition de 10 cm3 d'une solution 4N d'éthyl-2 hexanoate de sodium et filtration), puis acidification (dans 10 cm3 d'eau par 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N). On recueille 5,5 g de dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'une poudre blanche fondant à 1850 C.
La méthyl-2 thiosemicarbazide est préparée selon
K.A. JENSEN, Acta Chem. Scand. 22, 1-50 (1968).
EXEMPLE 10
A une solution de 4,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 tméthoxy-
imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 oxyde-5 tosyl
oxyda vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo4.2.O] octène-2 (isomère syn, forme E) et 1,4 g de mercapto-2 phényl-5 oxadiazole-1,3,4 dans 40 cm3 de diméthylformamide sec on ajoute 1,4 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropyl
amine. On chauffe la solution obtenue à 600C pendant 6 beures. Après refroidissement, on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle, puis on lave
avec successivement 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 150 cm3 d'eau distillée, 150 cm3 de solution à 3 % de bicarbonate de sodium, et enfin 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.On sèche l'extrait organique sur sulfate de magnésium, filtre et- concentre sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 30 C. Le produit obtenu est chromatographié sur une colonne de silice Merck (0,020-0,063 mm) (diamètre de la colonne 45 mm; hauteur 300 mm) sous une pression de 50 kPa. On élue par'3 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 43 à 59 sont réunies et concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kpa). On obtient ainsi 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 [(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 chia-S aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).
A une solution de 2,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 oxyde [(phényl-5 oxadiazol-l ,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-i bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 20 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,76 cm3 de N,N-diméthylacétamide refroidie à -15 C, on ajoute 0,36 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite la solution obtenue pendant 1 heure entre -10 et -i5 C, puis on dilue avec 500 ctn3 d'acétate d'éthyle. On lave successivement avec 2 fois 200 cm3 de solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois avec 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.On seche 11 extrait organique sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa). Le produit est chromatographié sur une colonne de silice Merck (0,020-0,063) (diamètre de-la colonne 15 mm, hauteur 200 mm) sous une pression de 50 kPa en éluant avec i litre d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. On réunit les fractions 5 à 16et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kpa).
On obtient ainsi 1,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).
On chauffe à 500C pendant 3a minutes une solution de 1,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) -2 acétamido]-7 oxo-8 [(phényl-5 oxadiazol-i,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 d'acide formique et 3 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement, on filtre la suspension, lave le gateau avec 2 fois 3 cm3 d'eau distillée et concentre le filtrat sous pression réduite (0 > 5 nia de mercure ; 0,07 kPa) à 300C. Le solide obtenu est repris dans 40 cm3 d'éthanol et la suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (0,5 tria de mercure ; 0,07 kPa) à 30 C.L'opération est répétée 2 fois.
Le solide obtenu est trituré dans un mélange de 10 cm3 d'acétonitrile et 5 cm3 d'éthanol. On filtre, lave avec 2 fois 5 cm3 dtacétonitrile et sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure ; O, 03 kPa) à 200 C.
On obtient ainsi 0,25 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 [(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) 3400 à 2000, 3330, 1760, 1630, 1540, 1380, 1055, 750, 710, 695
Spectre de RMN (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 3,68 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, =NOCH3) 5,22 (d, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du noyau thiazole) ; 7,10 (d > J = 16 > 1H, -CH=CHS-) i 7,18 (s, 2H,-NH2) ; 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,83 (mt, 3H, protons p et m de -C6H5) 8,0 (d, J = 7, 2H, protons o de -C6H5) ; 9,61 (d, J = 9, 1H, -oeNH-)
Le mercapto-2 phényl-5 oxadiazole-1,3,4 peut être préparé selon la méthode décrite par E. HOGGARTH, J. Chem. Soc. 4811 (1952).
EXEMPLE 11
A une solution de 4,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-S aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) et 0,92 g de mercapto-2 méthyl-4 oxazole dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1 1,4 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine.
On chauffe la solution obtenue à 550C pendant 2 heures. Après refroidissement on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle puis lave avec successivement 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 de solution à 3 % de bicarbonate de sodium et enfin 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. on sèche l'extrait organique avec du sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 20-25 C. Le produit obtenu est chroma- tographie sur une colonne de 150 g de silice Merck (0,02-0,063 mm) (diamètre de la colonne 3 cm) sous une pression de 50 kPa .On élue par 1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (40-60 en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3 Les fractions 14 à 23 sont réunies, concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 40 C. On termine le séchage sous 0,2 mm de mercure (0,03 kPa) à 20 C.
On obtient ainsi 1,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une meringue jaune.
A une solution de 1,1 g de de benzhydryloxycarbonyl-2 2 [méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,43 cm3 de N,N-diméthylacétamide refroidie à -12 C, on ajoute 0,202 cm3 de tri chlorure de phosphore. On agite la solution obtenue pendant 1 heure 30 à -15 C, puis dilue avec 250 cm3 acétate d'éthyle, et lave successivement avec 250 cm3 de solution à 3 % de bicarbonate de sodium puis 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.On sèche l'extrait organique avec du sulfate de sodiums filtre puis concentre sous pression réduite (25 mm de mercure s 3,3 kPa) vers 30 C. On obtient ainsi 1,08 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).
on chauffe à 500C pendant 45 minutes une solution de 1,08 8 de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-4 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 d'acide formique et 6 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement, on filtre la suspension et lave le solide avec 3 cm3 d'eau distillée. te filtrat est amené à sec sous pression réduite (0,5 mm de mercure ; 0,07 kpa) à 300C. Le solide obtenu est repris par 75 cm3 d'éthanol et la suspension est concentrée sous pression réduite (0,5 mm de mercure 0,074 kPa) à 30 C. L'opération est répétée 2 fois. Le solide obtenu est trituré dans 50 cm3 d'acétonitrile, filtré, lavé puis séché sous pression réduite (0,2 mm de mercure ; 0,03 kPa) à 20 c.On obtient ainsi 0,41 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 [(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 330, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, a en ppm, J en Hz) 2,10 (s, 3H, -CH3) ; 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,19 (d, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du noyau thiazole) ; 7,0 (d, J = 16 > 1H > -CH=CHS-) ; 7,14 (d,
J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,20 (s, 2H, -NH2) ; 7,94 (s, 1H, H du noyau oxazole) ; 9,72 (d, J = 9, 1H, -CONH-)
Le mercapto-2 méthyl-4 oxazole peut être préparé selon la méthode décrite par C. BRADSHER, J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).
EXEMPLE 12 -
On agite à 50 C sous azote, pendant 24 heures, un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide et 5,75 g du sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 mercapto-5 tétrazole. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec, sous 20 mtn de mercure (2,7 kPa) à 200 C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck 0,04-0,06 ; diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 3,8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) et 4,6 litres d'un mélange
25-75 en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à ses
les fractions 40 à 69 sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 200C et
recueille 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1
tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo
lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde thia-S aza-l bicyclo[4.2.0]
octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune,
utilisée telle quelle dans les opérations suivantes.
On traite à -80C pendant 30 minutes, sous agitation, une
solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1
tétrazolyl-5] trio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo
lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]
octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène
et 1,31 cm3 de diméthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de
phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure de méthylène, lave par
2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et
2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre
à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 C. On chromatographie le
résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre
de la colonne : 4 cm, hauteur : 20 cm).On élue par 1,8 litre d'un
mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.) en recueillant des
fractions de 60 cm3,sous une pression de 40 kPa. On évapore a' sec les
fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.O] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450 > 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,@ en ppm, J en Hz) 3,31 (s, 6H, #C(OCH3)2) ; 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,83 (s, -3H, =NOCH3) ; 4,48 (d, J = 6, 2H, #NCH2CH@) ; 4,70 (t, J = 6, #NCH2CH-) ; 5,23 Cd, J = 4, H6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, H7) ; 6,74 (s, H du thiazole) ; 6,96 (s, -COOCHC) ; 7,02 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 8,79 (S,-NH.) i 9,60 (d, J = 9, -;NHCO-).
On chauffe à 500C, pendant 30 minutes, une solution de 1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d'acide formique. On concentre à sec sous 0,05 mn de mercure (0,007 kPa) à 300C, reprend dans 100 cm3 d'acétone, concentre à nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C et répète cette opération 4 fois. Le solide jaune est traité à reflux dans 30 cm3 d'acétone. On laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,43 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3CO2D, # en ppm, J en Hz) 3,61 (s, 6H, #C(OCH3)2); 3,92 (s large, 2H, -SCH2-) ; 4,31 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,73 (d, J = 6, 2H, #NCH2-) ; 5,0 (t, J = 6, 1H, -CH2-CH#) ; 5,38 (d, J = 4, H6); 6,05 (dd, J = 4 et 9, H7) i 7,16 et 7,88 (2d,
J = 16, -CH=CH-) ; 7,50 (s, H du thiazole).
Le sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 mercapto-5 tétrazole peut être préparé de la manière suivante
on chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de sodium dans 1680 cm3 d'éthanol à 95 %. On ajoute goutte à goutte sous agitation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d'éthanol à 95 % et chauffe à reflux pendant 12 heures. On concentre à sec à 40 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 600 cm3 acétone, filtre et ajoute 1 litre d'éther diéthylique. On amorce la cristallisation et ajoute à nouveau 2,5 litres d'éther diéthylique. On abandonne à 200C pendant 24 heures et filtre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 mercapto-5 tétrazole à l'état d'hydrate.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm i) 3480, 3220 > 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790
EXEMPLE 13
On chauffe à 600C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde (tosyloxy-2 vinyl)-3 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-S méthyl-l tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.On reprend dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution demisaturée dè bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 90-10 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3.
Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2 > 7 kPa) à 200C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E > dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J an Hz) 3 > 31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH@-) ; 3,92 (s, 3H > -CH,) ; 4,26 (dd,
J = 2 et 6, 1H,
Figure img00960001

4,76 (dd, J = 2 et 14,
Figure img00960002

4,67 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,18 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,78 (s, 3H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H,
Figure img00960003

; 7,0 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-) ; 7,05 (dd, J = 4 et 6, 1H, -OCH=) ; 7,10 (s, 1H,
Figure img00960004

7,58 (d, j = 15, 1H, -CH=CHS-)
On traite à -100C, pendant 20 minutes, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore.On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200 C. On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0 > 2) et chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamidoj-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,58 [chromatoplaque de silicagel, éluant
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.)]
On agite à 50 C, pendant 15 minutese-un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 300C. On reprend l'huile restante dans 100 cm3 méthanol, chasse le solvant sous 20 mm de mercure (2,7kPa) à 20 C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et filtre.Après séchage on recueille 0,72 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-S aza-l bicyclo[4.2.0] octêne-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6,6 en ppm,J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH,-) ; 4,0 (s, 3H, -CH3) ; 4,22 (dd,
J = 2 et 6, 1H,
Figure img00970001

; 4,65 (dd, J = 2 et 14, 1H,
Figure img00970002

5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) , 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (dd, J = 6 et 14, 1H, -OCH=CH2) ; 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-) 9,83 (d, J = 9, 1H, -CONH-)
Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante
A une solution refroidie à -10 C de 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octènes-2 et -3, isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 0,33 g d'acide m.chloroperbenzotque à 85 % dans 7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à -10 C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et-concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C. Le résidu est chromatagraphié sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1 cm, hauteur : 10 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, 1 litre d'un mélange chlorure de méthylèneacétate d'éthyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d'un mélange 95-5 (vol.) en recueillant des fractions de 25 cm3.- Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C.On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1800, 1725 > 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, & en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH) ; 3,19 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH@-) 4,27 (dd,\J = 2 et 6,
Figure img00980001

4,62 (d, J = 4, 1H, H en 6) 4,76 (dd, J = 2 et 13, ; 6,20 (dd, J = 4 et 9, 1H > H en 7) , 6,80 (s > 1H, H du thiazole) ; 6,90 (s, 1H, -COOCH') ; 6,92 et 7,10 C2d,
J = 12, 2H, -CH=CH-) ; 7,05 (dd, J = 6 et 13, 1H, =NOCH=) ; 7 > 73 (d, j = 8, 2H, H en ortho du groupe -OSO2-)
Le benzhydryloxycarbony1-2 oxo -8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z, peut être préparé de la manière suivante
A. une solution refroidie à -150C de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène.On agite pendant 30 minutes à -150C et laisse remonter à +20 C en t heure, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30 C.
Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbony1-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) 1790 > 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) 2,45 (s, 3H, -CH3) ; 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCH, -) ;
Figure img00990001
J = 2 et 6, 1H,
Figure img00990002

4,77 (dd, J = 2 et 16, 1H, ; 5,09 (d, J = 4 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,81 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (s, 1H, -COOCH') 7,07 (dd, J = 6 et 16, 1H, -CH=CH2) ; 7,74 (d, J = 8, 2H, H du groupe sulfonyle)
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyI > 3 oxo-8 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.0] octène-2, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante
On agite à 250C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8[(tritylamino-2 thlazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On décante, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C. On recueille 2,4 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbony 1-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-S aza-l bicyclol4.2.O] octène-2, isomère syn.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,26 et 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH@-) ; 3,53 et 3,69 (2d, J = 18, 2H,
Figure img01000001

; 4,78 (dd, J = 2 et 17, 6,0 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,8 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 (s, 1H, -COOCH#) 7,08 (dd, J = 6 et 17, 1H, -CH=CH2) ; 9,55 (s, 1H, -CHO)
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 800C sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis-diméthyl- aminométhane, on agite pendant 10 minutes à 800C et verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée. On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C.On recueille 2,5 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl- anino-2 vinyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4) -2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomè@ ; syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2) 4,73 (dd, J = 2 et 14,
Figure img01000002

5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 6,88 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,10 (dd, J = 6 et 14, 1H, =NOCH=)
Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 ((tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0]
octène-2, isomère syn est préparé par condensation de l'acide (trityl amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène entre 50C et 20 C pendant 4 heures.
Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (ca1) 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, -6 en ppm, J en Hz) 2,12 (s, 3H, -CH3) ; 3,22 et 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH@-) ; 4,25 (dd, J = 2 et 6, 1H,
Figure img01010001

4,76 (dd, J = 2 et 14, 1H,
Figure img01010002

5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,83 (s, 1H, H du thiazole) i 6,93 (s, 1H, -COOCH#) @ ; 7,0 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3)
L'acide (tritylamino-2 thiazsolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéci que, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 079.
EXEMPLE 14
A une solution refroidie à +5 C de 4,37 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.0] octène-2, forme E dans dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3,8 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, forme syn préparé selon le brevet belge 869 079, 0,10 8 de diméthylamino-4 pyridine et 2,06 g de N ,N' -dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 2 heures à 200C, dilue par 500 cm3 d'acétate dtéthyle, lave par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 2 fois 200 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 35 cm). On élue par 4 litres dtun mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un mélange 30-70 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 120 om3. On évapore à sec les fractions 32 à 39 à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) et obtient 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue orangee.
En traitant ce produit comme décrit précédemment à l'exemple on obtient l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclog4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont identiques à celles décrites précédemment à l'exemple 13.
EXEMPLE 15
En opérant comme dans l'exemple 13, on condense 3,45 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, et 3,1 g d'acide cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn (préparé selon la demande de brevet allemand 2 812 625) dans 200 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 100 mg de diméthylamino-4 pyridine et 1,48 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On purifie d'une manière analogue et recueille 2,01 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido] -7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl] -3 oxo-8 oxyde thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue orangée.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210, 1040, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,27 et 4,10 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,90 (s, 3H, -CH3) ; 4,62 (d, J = 4, 1H, H en 6) i 4,86 (s, 2H, -OCH2-) ; 6,08 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (s, 1H, -COOCH-) ; 6,99 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,50 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,58 (d, J = 9, 1H > -CONH-)
On traite comme dans l'exemple 13 2,01 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lcyanométhoxyimino -2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn, forme E, dans 21 cm3 de chlorure de méthylène et 0,78 cm3 de diméthylacétamide par 0,365 cm3 de tri chlorure de phosphore. On purifie par une chromatographie analogue et recueille 1,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tetrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,32 Echromatoplaque- de silicagel, éluant : cyclohexane - acétate
d'éthyle 5Q-50 (en volumes)]
En procédant comme dans l'exemple 13 à partir de 1,13 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Es on obtient 0,53 8 d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 cyanométhoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo (4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Es sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1770, 1680, 1620, 1530, 1380
Spectre de RMN (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 3,66 et 3,88 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,02 (s, 3H, -CH3) 5,0 (s, 2H, -OCH2-) ; 5 > 22 (d > J = 49 1H > H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,89 (s, 1H, H du thiazole) ; 6799 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,82 (d, J = 9, 1H, -CONH-)
EXEMPLE 16
On chauffe à 60 C pendant 6 heures sous azote un mélange de 0,614 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E,. 50 ca3 de diméthylformamide et 0,70 g de t.butoxycarbonyiamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)2 acétylthio] -3 tétrahydro 1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn.On dilue le mélange par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 120 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium9 filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 29 cm). On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 6 sont concentrées à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
On recueille 0,21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 (méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-S aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme EX sous la forme d'une meringue brune.
En traitant ce produit comme décrit précédemment à 11 exemple 5 on obtient l'((amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 {[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple 5.
Le thioloester utilisé comme produit de départ peut être préparé de la manière suivante
A une suspension refroidie à +40C de 2,17 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, et de 1,05 g de(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro triazine-1,2,4 dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,11 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 heures à 20 C, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
Le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution versée dans 250 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage on recueille 0,73 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390 > 1370, 1050, 955, 900, 755
EXEMPLE 17 -
A une solution de 2 g d't((amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxy
carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7
oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E >
préparé comme décrit à l'exemple 5, dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne,
on ajoute à -20 C, 0,28 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle et 0,2 cm3
de triéthylamine puis laisse remonter à -50C en 1 heure 30.On verse
le mélange en agitant fortement dans 500 cm3 d'eau, filtre, lave le
solide par 30 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'éther diéthylique, sèche et
chromatographie le produit préalablement fixé sur # g de gel de silice
Merck (0,06-0,2) sur une colonne de 10 g de gel de silice Merck (0,06
0,2) (diamètre de la colonne : 0,5 cm, hauteur : 10 cm). On élue par
200 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 15 cm3.
On évapore à sec les fractions 5 à Il et recueille 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(dioxo-5,6 méthylsulfonylamino-2 éthyl) -4 tétrahydro1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3300, 1790, 1715, 1695, 1590, 1525, 1495, 1450, 1320, 1160, 1035, 945, 755, 700.
On traite à 500C pendant 30 minutes, 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn, forme E, par un mélange de 10 cm3 d'acide formique et 5 cm3 d'eau. On filtre, concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 50 C, reprend par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C. On triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique.On recueille 0,4 g dZC(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1)
3400, 3300, 3200, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140 et 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 2,90 (s, 3H, -S02CH3) ; 3,20 (mt, 2H -CH2NH-) ; 3,61 et 3,78 (2 d, J = 18 > 2H, -SCH2-) ; 3,96 (s, 3H, =NOCH3) ; 3,96 (t, J = 5, 2H, #H-CH2) 5,17 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5 > 73 (dd, J = 4 et 9, 1H, N en 7) 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,79 (d > J = 16, 1H, -CH=CHS-) 7,17 (s, 2H, -NH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-)
EXEMPLE 16
A une solution refroidie à +5 C de 0,84 g de N-t.butoxycarbonyl
glycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte
en 10 minutes une solution de 0,5 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm
de chlorure de méthylène.On agite pendant 30 minutes à 5 C, filtre
et verse le filtrat goutte à goutte en 20 minutes dans une solution
refroidie à 5 C de 2,04 g d'E(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2
(méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde
thia-5 aza-l bicyclo(4.2.0j octène-2, isomère syn, forme E, 0,34 cm3
de triéthylamine et 50 mg de diméthylaminopyridine dans 100 cm3 de
chlorure de méthylène. On laisse remonter la température à 20 C en
agitant et, après 1 heure, concentre le mélange à environ 30 cm3 sous
20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 C.On dilue par 70 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate
de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 C.
On reprend le résidu dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse à 4 C pendant 48 heures. On filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa)à 20 C, on triture le résidu dans 50 cm3 d'éther diéthylique,
filtre et sèche. On recueille 1,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2
((t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6
triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 (méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde thia-5 aza-l bicycloE4.2.0]
octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune.
Spectre infra-rouge (KBr) ; Bandes caractéristiques en cm
3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040,
945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz)
1,35 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,33 (m, 2H, #H-CH2CH2NH-) ; 3,54 (t, J = 5,
2H, #NCH2CH2NH-) ; 3,63 (d, J = 5, 2H, -COCH2NH-) ; 3,6 et 4,3 (2d,
J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H6) ;
5,86 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ;
6,85 et 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH#) ;
7,18 (s, 1H, NH-thiazole) ; 8,0 (t, J = 5, 1H, -COCH2NH-) ; 8,75 (s, large, 1H, #NCH2CH2NH-) ; 9,03 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ;
12,6 (s, 1N, -NH triazine).
On traite à -100C pendant 1 heure 30 une solution de 1,65 g
de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t,butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl) -4
dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3
[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8
oxyde-5 thia-S aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E,
dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide
par 0,5 cm3 de tri chlorure de phosphore. On dilue le mélange par
150 cm3 de chlprure de méthylène, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solu
tion demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une
solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de
sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à
200C.
On chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice
Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne ; 2 om, hauteur : 34 cm).
On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.),
500 cm3 d'un mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en
recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions
9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxy
carbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine
1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 (méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn,
forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques en cm-1
3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050,
950, 755, 700
Spectre de RNN du proton (350 MHz, DMSO d6, Q en ppm, J en Hz)
1,38 (s, 9H > -C(CH3)3) ; 3,30 (m, 2H, #NCH2CH2NH-) ; 3,45 (d, J = 5,
-COCH2NH-) ; 3,65 et 3,88 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (t, J = 6
2H, #NCH2CH2NH-) ; 3,85 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,24 (d, J = 4, H6) ;
5,76 (dd, J = 4 et 9, H7) ; 6,92 et 7,00 (2d, J = 16, -CH=CH-) ;
6,93 (s, -COOCH#) ; 7,79 (t, J = 5, 1H > -CH2 NH CO-) ; 8,80 (s, #NH-thiazole) ; 9,59 (d > J = 9, -CONH-) ; 12,53 (s, -NH-triazine).
On traite à 500C pendant 30 minutes une solution de 0,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 { [(t. butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 50 C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C. On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d'éthanol à 450C, agite pendant 30 minutes, laisse refroidir et filtre.Après séchage on recueille 0,39 g dtt(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,4,5 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3700 à 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,2 à 3,6 (m, 8H, -SCH2-, #NCH2CH2N# et -COCH2N#) ; 3,85 (s, =NOCH3) ; 5,12 (d, J = 4, H6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, H7) ; 6,35 (d, J = 16, -CH=CHS-) ; 6,73 (s, H du thiazole) ; 7,15 (s large, -NH2) ; 8,2 (s, H du formiate) ; 8,6 (m, -CH2NHCO-) ; 9,54 (d, J = 9, -NHCO-).
L'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) 2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-i bicycloL4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être obtenu de la manière suivante
A une solution à 40 C de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 (méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (preparé comme décrit à l'exemple 5), dans 45 cm3 dtacétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,14 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 15 cm3 d'acétonitrile. On agite pendant 2 heures à 400C et laisse refroidir.
On introduit 100 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, agite vivement pendant 1 heure et filtre. Après séchage on recueille 2,73 g d'(1(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune.
Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques en cm-1 3250 à 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040 > 945, 755 > 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,08 (m, 2H, #N-CH2CH2 -NH2) ; 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,85 (S > 3H, =NOCH3) ; 4,09 (t, J = 6, 2H, #NCH@CH@NH@) 5,07 (d, J = 4,H6) ; 5,87 (dd, J = 4 et 9, H7) ; 6,80 (s, H du thiazole) ; 6,95 (s, -COOCH#) ; 7,07 et 7 > 13 (2d, J = 16, -CH=CH-) ; 9,0 (d, J = 9, -NHCO-) ; 12,62 (s large, -NH-triazine)
EXEMPLE 19
A une solution de 2 g '{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E,dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 20 C sous agitation une solution de 0,5 g de bicarbonate de potassium dans 1,5 cm3 d'eau et 0,16 cm3 de chloroformiate de méthyle. On agite pendant 1 heure 30 à 200C et ajoute 0,32 cm3 de chloroformiate de méthyle. Au bout de I heure 30, on dilue par 100 cm3 de tétrahydrofuranne, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mn de mercure (2,7 kPa) à 300C.On fixe le produit sur 5 g de gel de silice)Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 20-80 et 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à sec les fractions 19 à 32 à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine 1,X,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
-1
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3400, 3300, 1790, 1720, 1690 > 1590, 1525, 1495, 1450, 1040, 755, 740,700
On traite à 500C pendant 40 minutes un mélange de 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ( {[dioxo-5,6 (mé thoxycarbonylamino -2 éthyl) -4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl-3 [méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclop[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'acide formique et 5 cm3 d'eau.On filtre et concentre à sec à 300C sous 0,05 mn de mercure (0,007 kPa), reprend par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois (sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), à 20 C), puis triture à nouveau dans 30 cm3 d'éthanol, filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche.On recueille 0 > 35 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune,
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3340, 3210, 3100 > 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,55 (s, 3H, -COOCH3) ; 3,62 et 3,79 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,85 à 3,93 (mt, 5H, =NOCH3 et ,N CH2-) ; 5,19 Cd > J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) 9 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,53 (s large, 1H, =N NH co- ou
Figure img01110001
L'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl3-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la maniere suivante ::
On traite à 400C pendant 1 heure une solution de 25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-3 (tritylamino-2 thiadiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, (obtenus comme décrit précédemment à l'exemple 28) dans 170 cm3 dlacétonitrile par une solution de 8,4 g d'acide p.toluènesulfonique dans 100 cm3 d'acéto- nitrile. Le précipité gommeux formé est séparé par décantation de la phase surnageante et traité sous très vive agitation par 800 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On filtre, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau et sèche à l'air. On recueille 15,3 g d'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3400, 3150-2200, 1785, 1715, 1690, 1585, 1520, 1495, 1445, 1205, 1180 > 1160 > 1030 > 940, 750, 700.
EXEMPLE 20
On traite à 40C une solution de 2 g d'{[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5 > 6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne par 0,35 cm3 d'isocyanate de méthyle. On agite pendant 2 heures à 50C et 2 heures à 200C. On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C, reprend dans 20 cm3 d'éther diéthylique et filtre. On obtient 1,4 g de poudre jaune que l'on fixe sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm).
On élue par 200 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à sec les fractions 15 à 25 sous 20 mm de mercure (2 > 7 kpa) à 200C. On recueille 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[[dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.03 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm-1 3400, 1785, 1710, 1685, 1585, 1535, 1495, 1445, 1030, 940, 760, 700
On traite à 500C pendant 40 minutes un mélange de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[[dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0.] octène-2, isomère syn, forme E, 8 cm3 d'acide formique et4cm3 d'eau.On filtre, concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 300C, reprend par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 C, puis triture dans 40 cm3 d'éthanol, filtre, lave par 2 fois 10 cm3- d'éther diéthylique et sèche.
On obtient 0,3 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[[ dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3]] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm-1 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 3,30 (m, 5H, -CH2NH- et ',NCH3) ; 3,60 et 3,78 (2 d, J .18, 2H, -SCH2-) 3,85 (s large, 5H, =NOCH3 et #NCH2 -) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H6) 5,74 (dd, J = 4 et 9, 1H > H7) ; 6,09 (t, J = 6, 1H, NH-CH2-) 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 et 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) 9,58 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,52 (s, 1H, -NH- de la triazine)
EXEMPLE 21
On agite à 500C pendant 30 minutes une solution de 1.,19 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, et de 0,247 g de chlorhydrate de cystéamine dans 30 cm3 de pyridine.
On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 300C, reprend par 20 cin3 méthanol, filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éthanol et 2 fois 20 cm3 éther diéthylique. On recueille 1,3 g du sel de pyridine de l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 [(thiazolidinyl-2)-2 éthyl]-4 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3400, 3280, 3200, 2000, 1775, 1710 > 1680, 1610, 1380, 1035, 750, 685
Spectre de RMN du proton (350 MHzs CF3COOD, 6 en ppm, J en Hz) 4,32 (s, 3H, -OCH3) ; 5,40 (d, J = 4, III, H en 6) ; 6,04 (d, J = 4, H en 7); 7,25 et 7,78 (2d, J = 16, 2H, -CH-CH-) ; 7 > 50 (s, 1H, H du thiazole).
EXEMPLE 22
On chauffe à 500C pendant 20 minutes un mélange de 1,78 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-î- bicyclo(4.2.O] octène-2 > isomère syn, forme E, 50 cm3 de pyridine et 0,42 g de chlorhydrate d'hydroxylamine.
On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 300C, reprend le résidu dans 20 cm3 d'éthanol, filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. Le solide obtenu (1,3 g) est chauffé à 600C dans 20 cm3 d'eau, on élimine un léger insoluble par filtration, laisse refroidir, ajuste le pH à 3 par addition de 3 cm3 d'acide acétique et-chauffe à 700C pour dissoudre. On filtre, laisse revenir à 200C puis place à 40C pendant 2 heures. Après filtration et séchage, on recueille 0,8 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0.] octène-2, mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3700 à 3200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940
Spectre de RMN du proton (350 MHz,CF3COOD, 6 en ppm, J en Hz) 3,89 (s, 2H, -SCH2-) ; 4,30 (s, 3H, -OCH3) ; 5,39 (d, J = 4, 1H, H en 6) 6,04 (d , J = 4, CH2 1H, H en 7) ; 7,28 et 7,77 (2d, J = 16, 2H, cH=CHS-) 7 > 50 (s, 1H, H du thiazole)
EXEMPLE 23
On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tri tylamino -2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,49 g de chlorhydrate de méthoxyamine. On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C, triture dans 20 cm3 d'eau, filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn. -1
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3700 à 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950, 745 et 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz)
3,35 (s, 3H, -CH=N-O-CH3) ; 3,70 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ;
3,95 (s, 3H > =NOCH3) ; 5,30 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,88 (dd, J = 4
et 9, 1H > H en 7) ; 6,95 et 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 9,84 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,70 (s, 1H, =N NH CO- ou
Figure img01150001
On agite à 50 C pendant 30 minutes une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn dans 20 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 450C, reprend le résidu par 40 cm3 d'éthanol et évapore à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C et répète cette opération 2 fois.On triture le solide jaune obtenu dans 20 cm3 d'éthanol à 50 C, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g d'[amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3700 à 2000, 1775, 1710 > 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 5,24 (d, J = 4, 1H > H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,95 et 7 > 10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 9,77 (d > J = 9, 111, -CONH-)
Example 24
On sature à 200C une solution de 45 mg de L-lysine dans 5 cm3 d'eau par passage d'un courant d'anhydride carbonique.A 0,5 cm3 de cette solution, on ajoute 20,4 mg d'(amino-2 thia lyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 {[(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-S > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio- 2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.
La solution limpide jaune est lyophilisée, on recueille 22,8 mg du sel de lysine de l'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidol-7 carboxy-2 {[(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-S,6 tétrahydro1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3'j thio-2 vinyl}-3 oxo-8 tbia-S aza-l bicycloLL.2.07 octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3650 à 2200, 1770, 1710, 1675, 1620, 1590, 1530, 1035, 940.
La présente addition concerne également les médicaments qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une composition en association avec un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés.
Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose,
lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des
substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que
le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale, on
peut utiliser des émulsions ptlarmaceutiquement acceptables, des
solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des
diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compo
sitions peuvent également comprendre des substances autres que les
diluantes, par exemple des produits mouillants, edulcorants ou
aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale peuvent
être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions
ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables. par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.
Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
En thérapeutique bumaine, les médicaments selon la présente addition sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bacterienne.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l' ge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter.
Généralement, les doses sont comprises entre 1 et 10 g par jour de produit actif par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse pour un edulte.
L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon la présente addition.
EXEMPLE
On prépare une solution injectable ayant la composition suivante : - sel de lysine de î'L'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamido]-7 carboxy-2 L (dihydroxy-2 ,3 propyl) -4 dioxo-5 > 6
tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3
oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.O] octène-2
(isomère syn, forme E) , 308 mg - chlorure de sodium , w 1,5 mg - soluté injectable 2 cm3

Claims (22)

dans laquelle le symbole R est choisi parmi les significations suivantes a) - 1 - alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle R E v E N D I C A T I O N S 1 - Une nouvelle thiovinyl-3 céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale 2 - pyridyl-2 > pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, tétrazoloL4,5-b] pyridazinyl-6 méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou 3 - pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, par un radical de formule générale :: ou encore radicaux de ce second groupe contenant 2 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino), les parties alcoyles, liées à la triazine > des éventuellement substituée par un radical amines, alcoylamino ou alcoylsulfonylalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est acylaminoalcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, par un radical d'un second groupe qui comprend hydroxyalcoyle, formylalceyle ou carbamoyle' ou alcoyloxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, phénylalcy̲le, allyle, par un radical d'un premier groupe qui comprend : alcoyle, position -4 4 - dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en carbone forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de sentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux R&alpha;; alcoyle, ou bien X&alpha; et Y&alpha; sont identiques ou différents et repré atomes d'oxygène ou de soufre, et R&alpha; représente un radical atomes de carbone, X&alpha; et Y&alpha; sont identiques et représentent dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 carbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 5 - triazol-1,2,3 yl-5, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl-l alcoyloxy alcoyloxy), thiadiazol-1,2,4 yl-5 (substitué par un radical alcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, alcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylamino, nyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy > alcoylthio, alcoylsulfo 6 - thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical et R est vinyle ou cyanométhyle, ou bien - - R est choisi parmi les significations aminoalcoyle, sulf amoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle alcoyle, sulfoalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoyl- la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, carboxy radical alcoyle, alcoyloxyalcoyle, phényle, hydroxyalcoyle dont 7 - tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par un
1 - pyrimidinyl-2
dans lesquelles alk, Xa, a et R&alpha; sont définis comme ci-dessus et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone e)- un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino.
Figure img01200001
alcoyluréido, dialcoyluréido d)- un radical répondant à l'une des formules générales
alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido,
amino, sulfamoylamino, acylamino substitué (par hydroxy, amino,
par amino, alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonyl
c)- un radical alcoyle contenant 2 à4 atomes de carbone substitué
bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle-2,
formyl-2 hydroxy-2 éthyle ; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle
b)- un radical dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyl-2;
nyle ou thiazolidinyl-2,
par alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbo-
a)- un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué
1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par
position -4, triazol-t,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol
2 - dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en
précédemment.
alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle ou acylamino > un radical de formule générale -alk-CH(X&alpha;R&alpha;)(Y&alpha;R&alpha;) tel que défini
substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino),
hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être
carbamoyle , b)- un radical allyle, c)- un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par
substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle ou
3 - triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par a)- un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou
Figure img01210001
lement éliminable par voie enzymatique de formule générale : :
et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical faci
ou cyanométhyle,
R0 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle
de formule générale -CH2CHOH-CH(X&alpha;R&alpha;)(Y&alpha;R&alpha;), et
bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2, ou e) un radical de formule générale -alk-GH(XaR R R ) ou un radical
formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle
d) un radical dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyl-2 ;
hydroxyimino ou alcoyloxyimino
c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par
uréido
carboxyalcoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyl-
b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par
a) formylalcoyle ou sulfamoylalcoyle
b)- oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2 8 - tétrazolyl-5 substitué en position -1 par
dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle
alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle,
alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone 7 - a)- oxadiazol-t,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical
alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 5 - alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5, 6 - thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoylthio dont la partie
alcoyl-1 dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,
4 - dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3
hexyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyles ou acyles cités cidessus sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes syn ou anti et E ou Z et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées.
alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclo
dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical
2 - L'((amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidol-7 carboxy-2 [[(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 Sthio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).
3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel le radical R ne contient pas de substituant de formule générale -alk-CH(OH)OR&alpha;, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale :
Figure img01220001
dans laquelle RO est défini selon la revendication 1, et dont la fonction amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque RO représente l'hydrogène) ou un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale ::
Figure img01220002
dans laquelle R est défini selon la revendication 1, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale
Figure img01220003
tel que défini dans la revendication 1, ou un radical protecteur facilement éliminable, et n représente O ou 1 puis, lorsque n = 1, on réduit l'oxyde obtenu et élimine les radicaux protecteurs puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique, ou en un sel d'addition avec une base azotée.
4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise un acide de formule générale
Figure img01220004
dans laquelle R0 est défini selon la revendication I > et dont la fonction amine est préalablement protégée par un groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, tri ch loracétyle, chloracétyle, trityle > dibenzyle, benzoyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trif luoracétyle.
5 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'on utilise un acide de formule générale
Figure img01230001
dans laquelle R est un groupement triLyle, tétràhydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2 protecteur de la fonction oxime.
6 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'on utilise une amino-7 céphalosporine dans laquelle le radical facilement éliminable représenté par R1 est choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle et p.méthoxybenzyle.
7 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale :
Figure img01230002
dans laquelle R est défini selon la revendication 1, choisi parmi l'anhydride, un anhydride mixte, un ester réactif et un halogénure de cet acide.
8 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel le radical R ne contient pas de substituant de formule générale -alk-CH(OH)OR&alpha;, caractérisé en ce que l'on fait agir un thiol(libre ou à l'état de sel alcalin ou alcalino-terreux) de formule générale
R - SH (dans laquelle le substituant de R, qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l'état d'acétal [défini par les formules générales -alk-CRss(X&alpha;R&alpha;)(Y&alpha;R&alpha;) et -CH2CHOH-CH(X&alpha;R&alpha;)(Y&alpha;R&alpha;)] lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R contient un radical formyle ou acylalcoyle), sur un dérivé de céphalosporine (ou, le cas échéant, sur un mélange des isomères) de formule générale ::
Figure img01240001
dans laquelle, R étant défini selon la revendication 1, R1 et n étant définis selon la revendication 3, lorsque n = o ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du radical amino, et R3 représente un radical de formules générales -O-S02R'3
ou o-oe R"3 dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, trichlorométhyle, ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et
R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, puis lorsque n = 1 on réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, sel métallique ou sel d'addition avec une base azotée.
9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire.
10 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel le radical R ne contient pas de substituant de formule générale -alk-CH(OH)ORa, caractérisé en ce que l'on fait agir un thioloester de formule générale :
Figure img01250001
dans laquelle RO' et R2 sont définis comme dans la revendication 8, et
R R est défini comme ci-dessus, (étant entendu que lorsque R est un
atome d'hydrogène, l'oxime peut être protégée, lorsque R contient un
substituant amino > alcoylamino, formyle ou acylalcoyle, celui-ci est
protégé, et lorsque R contient un substituant hydroxy ou carboxy,
nelui-ci est libre ou protéger, sur une amino-7 céphalosporine de
formule générale
Figure img01250002
dans laquelle R1, R3 et n sont définis comme dans la revendication 8 et qui présente la meme stéréoisomérie que le produit défini dans la revendication 8 puis, lorsque n = 1, on réduit ltòxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en sel métallique, ou en sel d'addition avec une base azotée.
11 ~ Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'on utilise un thioloester dans lequel le cas échéant le radical R est protégé par un radical protecteur d'amino tel que défini dans la revendication 4, ou sous forme d'acétal par un radical de formule générale -alk-CRss(X&alpha;R&alpha;)(XssRss) ou -CH2CHOH-CH(X&alpha;-R&alpha;)(Y&alpha;R&alpha;).
dans laquelle RO, R1 et n sont définis comme dans la revendication 3 R est défini comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, puis, lorsque n = I, on réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en sel métallique, ou en sel d'addition avec une base azotée.
Figure img01260001
R2NH CS NH2 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, sur un produit de formule générale
12 ~ - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 > pour lequel le radical R ne contient pas de substituant de formule générale -alk-CH(OH)OR&alpha;, caractérisé en ce que l'on fait agir une thiourée de formule générale
13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on fait agir une thiourée dans la formule de laquelle le radical
R2 est choisi parmi les radicaux t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p .nitrobenzyloxycarbonyle, p .méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle.
14 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel le radical R représente un radical dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), caractérisé en ce qu'on traite un produit de formule générale
Figure img01270001
(dans laquelle R , R1 et n sont définis commue dans la revendication 3,
R'2 est un radical protecteur, et -#-alk'OH représente un radical dioxo-S > 6 hodroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2s4 yl-3, hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxy alcoyle triazol-1,3,4 yl-5) par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir d'un alcool sans toucher au. reste de la molécule, réduit le cas échéant l'oxyde obtenu, élimine les groupements protecteurs, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, en sel métallique ou en sel d'addition avec une base azotée.
15- Procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce qu'on utilise une céphalosporine dans la formule de laquelle R'2 est choisi parmi les groupements protecteurs d'amino cités dans la revendication 4.
représente un radical dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical aminoalcoyle (contenant 2 à 4 atomes de carbone), ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle (contenant 2 à 4 atomes de carbone), par toute méthode connue pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de -la molécule, puis, lorsque n = I réduit 11 oxyde obtenu, élimine les groupements protecteurs, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique, ou en un sel d'addition avec une base azotée.
Figure img01280002
R'2 est un radical protecteur, et
dans laquelle RO, R@ et n sont définis comme dans la revendication3
Figure img01280001
16 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, luimême substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) > alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino > sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, caractérisé en ce qui on traite un produit de formule générale
17 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce qu'on utilise une céphalosporine dans la formule de laquelle R'2 est défini comme dans la revendication 15.
18 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que, lorsque l'on veut préparer un produit défini dans la revendication 16 pour lequel R contient un substituant hydroxy ou amino, ces fonctions sont protégées dans le réactif utilisé.
19 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendi
cation 1 pour lequel R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro
1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitue en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical -alk-CH(OH)OR&alpha;; ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'on effectue une réaction d'addition de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine, sur un produit de formule générale
Figure img01290001
dans laquelle ROI R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 8 et t -#-alk'-CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-t,2,4 yl-3, formylalcoyl-t triazol-ly3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-l tétrazolyl-5 > par toute méthode connue pour former de tels dérivés d'addition de fonctions carbonylées,.puis élimine les radicaux protec- teurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée.
20 - Procédé de préparation selon la revendication 19 caractérisé en ce qu'on utilise une céphalosporine dans la formule de laquelle R2 est un groupement protecteur choisi parmi les radicaux protecteurs d'amino cités dans la revendication 4.
21 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 > pour lequel R' représente un radical de formule générale
Figure img01300001
tel que défini dans la revendication t > caractérisé en ce que lton estérifie un produit selon la revendication 1 pour lequel R' est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.
22 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharma ceutiquement acceptables.
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WO2008097707A1 (fr) * 2007-02-07 2008-08-14 Cytec Technology Corp. Nouveaux collecteurs de dithiocarbamate et leur utilisation pour bonifier des corps de minerai
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