FR2482601A2 - Nouvelles cephalosporines et leur preparation - Google Patents

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FR2482601A2 FR8010705A FR8010705A FR2482601A2 FR 2482601 A2 FR2482601 A2 FR 2482601A2 FR 8010705 A FR8010705 A FR 8010705A FR 8010705 A FR8010705 A FR 8010705A FR 2482601 A2 FR2482601 A2 FR 2482601A2
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Abstract

NOUVELLES CEPHALOSPORINES DE FORMULE GENERALE I DANS LAQUELLE N0 OU 1, R EST UN RADICAL DE FORMULE GENERALEII DANS LAQUELLE R EST VINYLE OU CYANOMETHYLE OU METHOXY-2 PROPYL-2, ET R EST UN RADICAL PROTECTEUR, OU BIEN R EST HYDROGENE, ALCOYLE, TRITYLE, TETRAHYDROPYRANNYLE ET R EST FORMYLE OU TRIFLUOROACETYLE, ET R EST UN RADICAL PROTECTEUR OU UN RADICAL ELIMINABLE PAR VOIE ENZYMATIQUE. LE PRODUIT DE FORMULE GENERALE I SE PRESENTE SOUS FORME OXOETHYL-3 BICYCLOOCTENE-2 OU -3 OU OXOETHYLIDENE-3 BICYCLOOCTANE LORSQUE N0, ET SOUS FORME OXOETHYL-3 BICYCLOOCTENE-2 OU OXOETHYLIDENE-3 BICYCLOOCTANE LORSQUE N1. CES NOUVEAUX PRODUITS SONT UTILES COMME INTERMEDIAIRES POUR LA PREPARATION DE CEPHALOSPORINES PHARMACEUTIQUEMENT ACTIVES.

Description

Le brevet principal concerne de nouvelles céphalosporines de formule générale
Figure img00010001

et leur préparation.
Le produit de formule générale (I), dans laquelle n égal O ou 1, se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctbne-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = O et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctene-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts) et a) le symbole R1 représente un radical de formule générale
Figure img00010002

[dans laquelle R4 est un radical protecteur (choisi parmi t.butoxycar- bonyle, trichloro-2 ,2 ,2 éthoxycarbonyle, chloracetyle, trichioracétyle, trityle, benzyle5 dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle et p.méthoxybenzyloxycarbonyle) et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un groupement protecteur tel que trityle ou tétrahydropyrannyle], un radical acyle de formule générale R6CO- (tir) dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle, un radical de formule générale
R70CO- (IV) sedans laquelle R;; est un radical alcoyle ramifié non substitué ou
alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis
parmi les atomes d'halogène et leS radicaux cyano, trialcoylsilyle,
phényle et phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle], vinyle, allyle ou quinolyle] ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien R1NH- est remplacé par un radical méthylène
imino dans laquel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et
le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale
Figure img00020001

[dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R1 représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone5 alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), un radical acyle de formule générale
Figure img00020002

dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyl-2, furyl-3, pyrrolyl-2, pyrrolyl-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxys alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone), alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle], un radical acyle de formule générale
Ar-X-CH2-CO- (VII) dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, un radical acyle répondant à la formule générale
Figure img00030001

dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyl oxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, lohexyloxycarbonyle, benzhydry- loxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle]5 un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par estérification respectivement avec un acide alcanoique ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)]5 ou un radical amino-5 adipoyle [dans lequel le groupement amino est protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle] et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone5 t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle5 méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle.
Les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
Il est entendu que les mélanges des isomères oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 et -3 et oxoéthylidène-3 bicyclooctane entrent dans le cadre de l'invention décrite dans le brevet principal.
Par ailleurs, il est entendu que le groupement -OR5 du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ses isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de l'invention décrite dans le brevet principal.
La forme syn peut être représentée par la formule
Figure img00030002
La forme anti peut être représentée par la formule
Figure img00040001
Selon le brevet principal les produits de formule générale (I) pour lesquels n = 0 peuvent être obtenus par hydrolyse d'une énamine de formule générale
Figure img00040002

(ou du mélange de ses isomères) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle5 étant entendu que l'énamine de formule générale (IX) se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et que le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctane présente la stéréoisomérie cis ou trans.
Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z.
Selon le brevet principal les produits de formule générale (I), pour lesquels n = 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (I) pour lesquels n est égal à 0, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand
DE 2 637 176.
Les produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale
Figure img00050001

dans laquelle a) le symbole R représente un radical alcoyle, phényle, thiadiazol-l53 yl-5 (éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoaleoyleg carboxyalcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoy lamino, dialcoylamino, acylamino ou carboxy)5 ou tétrazolyl-5 ( & en- tuellement substitué en position -l par un radical alcoyle5 hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyalcoyle, carboxyalcoyle, sulfoacoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou phényle), le symbole R01 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R5 est hydrogène ou alcoyle, et le symbole R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien ss) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole R01 est défini comme définitions correspondantes ; et R02 prend les
correspondantes étant entendu que, dans les produits de formule générale (XXI), le substituant en position -3 présente la stéréoisomérie E ou Z et, lorsque R01 représente un radical de formule générale (II) celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti.
Les produits de formule générale- (XXI) peuvent se présenter sous forme d'un mélange de ces isomères.
il Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (xxi) peuvent être préparées de la manières suivante
A/ On fait agir une forme activée d'un acide R'3 S03 H ou R'3COOH, du type
(R'3S02)20 (xxII)
R'3S02Hal (xxiii)
(R'3C0)20 (xxIv)
R'3COHal (xxv) dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale (I), ou sur un mélange de ses iso- mères, puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, élimine les groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuellement de la fonction acide pour obtenir un produit de formule générale
Figure img00060001

[ dans laquelle n est défini comme précédemment, R1 est défini comne précédemment ou représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène R2 est défini comme précédemment ou représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical de formule générale R'3-SO2O- (xxvii)
ou R'3-COO- (xxviii) dans lesquelles R'3 est défini comme ci-dessus , et qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = O ou sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z.
B/ Eventuellement, on élimine le radical R1 ou simultanément les radicaux R1 et R2 d'un produit de formule générale (XXVI) [dans laquelle R1 est défini comme précédemment en a) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II), ou représente un radical amino-5adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou des radicaux de formule générale (VI) ou (VII) tels que définis pour
R1 en b) et R2 a les définitions correspondantes à l'exception de représenter un atome d'hydrogène], pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R1 représente l'hydrogène, et R2, R3 et n sont définis comme précédemment.
C/ Eventuellement, on acyle, au moyen d'un acide de formule générale
R1OH (xxx) [dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment ou est défini comme précédemment en b)], un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle R1 est un atome d'hy hydrogène, ou le cas échéant un mélange des isomères de ce produit, puis on réduit éventuellement l'oxyde obtenu puis éventuellement on élimine les radicaux protecteurs, pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n et R3 sont définis comme précédemment, R1 est défini comme ci-dessus et R2 a les définitions correspondantes.
D/ Eventuellement, on oxyde un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = O pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = l.
L'oxydation peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrite dans le brevet allemand DE 2 637 176.
E/ On fait agir un thiol de formule générale
R-SH (xxxI) dans quelle le radical R [qui est défini-comme précédemment en a) ou est éventuellement protégé, sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (XXVI), [dans laquelle R1 est un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment et
R2 a les définitions correspondantes, ou R1 est défini comme précédemment en b) et R2 a les définitions correspondantes], suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteurs.
iil Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) peuvent également être obtenues de la manière suivante
A/ On fait agir un thiol de formule générale (XXXI) sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (XXVI) [dans laquelle R1 et R2 ont les définitions données précédemment en B/ pour la préparation des produits de formule générale (XXVI) pour lesquels R1 est hydrogène], pour préparer un produit de formule générale
Figure img00080001

(dans laquelle n est défini comme précédemment5 R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et R a les définitions correspondantes).
B/ On prépare un produit de formule générale
Figure img00080002

dans laquelle R, R2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R1 d'un produit de formule générale (MINI) tel que défini précédemment, ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R1 et R2 de ce produit.
C/ On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R, R"1 et R 2 sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXXIII) au moyen d'un acide de formule générale R01-0H (xxxiv) [dans laquelle R01 qui est défini comme précédemment est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction], ou d'un dérivé réactif de cet acide, puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs.
Les produits de formules générales (XXXII) et (XXXIII) dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176.
Les isomères des produits de formules générales (I), (IX), (xi), (xxvl), (xxxlI) ou (xxxiii) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (XXI) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (xxi) tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (xxi) tels que définis en ss) sont décrits pour leurs propriétés antibactériennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques dans le brevet US 4 065 620.
La présente addition concerné de nouvelles oxoéthyl-3 céphalosporines de formule générale (I) et leur préparation.
Selon la présente addition les produits de formule générale (I) (qui présentent la même stéréoisomérie que dans le brevet principal) sont définis comme ci-dessous - le symbole R1 représente un radical de formule générale (II) [dans laquelle R5 est un radical vinyle ou cyanométhyle, ou un groupement protecteur tel que méthoxy-2 propyl-2 et R4 est défini comme dans le brevet principal, ou représente formyle ou trifluoroacétyle, ou bien
R5 est défini comme dans le brevet principal et R4 est un radical formyle ou trifluoroacétyle]5 et - le symbole R2 est défini comme dans le brevet principal en a/.
il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
I1 est également entendu que les mélanges des isomères oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 et -3 et oxoéthylidène-3 bicyclooctane entrent dans le cadre de la présente addition.
1 / Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels n = 0, peuvent astre obtenus par hydrolyse d'une énamine de formule générale (IX) (ou du mélange de ses isomères), dans laquelle
R1 et R2 sont définis comme précédemment dans la présente addition, et
R10 et R11 sont définis comme dans le brevet principal ; étant entendu que le produit de formule générale (IX) utilisé présente la stéréoisomérie définie précédemment dans le brevet principal.
De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (IX) dans laquelle R10 et R11 représentent un radical méthyle.
On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel; lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide : le contact est alors réalisé par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables peuvent entre cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, ltacétonitrile, le diméthylformamide, les alcools.
L'hydrolyse en milieu acide conduit, le cas échéant, à des sels d'addition des produits de formule générale (I) avec les acides utilisés, et ces sels d'addition font également partie de ltinvention.
20/ Selon l'invention les produits de formule générale (I), pour lesquels n = 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (I) pour lesquels n est égal à 0 par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176.
Les produits de formule générale (IX) pour lesquels R10 et
R11 ont les définitions données précédemment (à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino) peuvent être obtenus par action d'un produit éventuellement préparé in situ de formule générale
Figure img00110001

dans laquelle R10 et R11 sont définis comme précédemment et R12 et R13, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale -X2R14 (xi) (dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R14 représente un radical alcoyle ou phényle), soit représentent l'un un radical de formule générale (XI) dans laquelle X2 est oxygène ou soufre et l'autre un radical amino de formule générale
Figure img00110002

[dans laquelle R15 et R16 sont définis comme R10 et R11 dans la formule générale (X)], soit encore représentent chacun un radical de formule générale (XII) D sur un dérivé de céphalosporine de formule générale
Figure img00110003

dans laquelle, R1 et R2 étant définis comme précédemment dans la présente addition5 le dérivé se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.
On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, lthexaméthylphosphorotriamide, le diméthylacétamide ou l'acétonitrile ou dans un mélange de solvants (diméthylformamidetétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (X) dans laquelle le radical (XII) est différent de -NR1OR11, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR15R16 soit plus volatile que HNR1OR11
Les produits de formule générale (lux) dans laquelle R10 et R11 > qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (IX) dans laquelle R10 et R11 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.
La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale
Figure img00120001

(dans laquelle R10 et R11 ont les définitions correspondantes) sur le produit de formule générale (IX), et l'on opère dans des conditions analogues à celles décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (X) sur un dérivé de formule générale (XIII).
Les produits de formule générale (X) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XIII) peuvent etre préparés à partir des produits de formule générale
Figure img00130001

[dans laquelle R2 est défini comme précédemment et la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XIII)] par action d'un acide de formule générale
Figure img00130002

[dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment à l'exception pour R5 de représenter l'hydrogène], ou d'un dérivé réactif de cet acide. I1 est entendu que l'acide de formule générale (xvi) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (XIII) de forme syn, anti ou à leurs mélanges.
Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (XVI) dont la fonction acide est libre sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XV), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le N N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 400.C.
Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XVI), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale
Figure img00140001

sedans laquelle, R4 et R3 étant définis comme précédemment, Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido], ou bien des dérivés réactifs tels qu'un thioloester défini ci-après par la formule générale (XLII) ou un halogénure d'acide, par exemple le chlorure de l'acide de formule générale (XVI).
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride5 un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine, ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et+40 C.
Il est également possible de mettre en oeuvre une amino-7 céphalosporine de formule générale (XV) préalablement silylée par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 804 040.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XVII) ou un thioloester, on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 400C.
Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (XIII) et (XV), dans lesquelles R2 représente un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estérification de l'acide correspondant par toute méthode conne en soi pour préparer un ester à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formules générales
Figure img00150001

dans laquelle R1 est défini comme précédemment, ou
Figure img00150002

Sedans lesquelles la position de la double liaison est définie comme pour les produits de formules générales (XIII) et (XV)J, sur un halogénure de formule générale
Figure img00150003

dans laquelle R8 et Rg sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 30"C.
Les produits de formule générale (XX) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230.
L'introduction du groupement protecteur. R2 dans les produits de formule générale (XIII) ou (XV) pour lesquels R2 est défini comme dans la présente addition [à I'ex-eption de représenter un radical de formule générale (V)] peut être effectuée sur une céphalosporine respectivement de formule générale (XVIII) ou (XIX) selon l'une des méthodes décrites dans les références suivantes - lorsque R2 est méthoxyméthyle : selon S. Seki et coll., Tetrahedron
Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R2 e.st t.butyle : selon R.J.-Stedman, J. Med. Chem., 9, 444 (1966), - lorsque R2 est benzhydryle : selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, - lorsque R2 est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle: selon R.R.
Clauvette et coll., J. Org. Chem., 38(17), 2994 (1973).
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R5 est hydrogène, alcoyle ou trityle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BE 850 662.
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R5 est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079.
Les acides de formule générale (XVI) dans laquelle R5 est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625.
Les acides de formule générale (XVI), dans laquelle R5 est un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R5 est hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2.
Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (xxi) dans laquelle
le symbole R est choisi parmi les significations suivantes 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle, phényle, 2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes, 3) pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radi
cal alcoyle, méthode, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxyd ou tétrazoloC4,5-b pyridazinyr-6 4) dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1
a) par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2,
b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle;dihydroxy-1,3 propyl-2 ; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formylcxy-3 hydroxy-2 propyle ; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyl-2,
c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut entre substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl sulfinyle, aîcoylsulfonyie,amino, alcoylamialo, dialcoylamino, sulfofimino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alsoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, diaîcoyluréido,
d) par un radical répondant à l'une des forsnules génerales
Figure img00170001

dans laquelle alk est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, xa et a sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et Rα représente un radical alcoyle, où bien Xα et Yα sont identiques ou différents et représent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux Rα ; forment ensemble un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rss représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone,
e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino.
5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,.5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 6) triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,3 yl-5 ou alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxyearbonyle 7) a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle1 trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoyîthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 a 4 atomes de carbonyle, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoyîaniino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoyl.aminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle,
b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy, 8) a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle
b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2.
9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -I par
a) un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle,
b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxyalcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido,
c) un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino,
d) un radical phényle; dihydroxy-2,3 propyle ; dihydroxy-1,3 propyle-2 ; formyl-2 hydroxy-2 éthyle ; formyloxy-3 hydroxy-2propyle ; bis-formyl- oxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle-2, ou
e) un radical de formule générale (XXiI a) pour lequel R est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (XXII b), le symbole R01 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est hydrogène ou alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R4 représente un atome d'hydrogène, et le symbole R02 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V).
I1 est entendu que, dans les produits de formule générale (XXI) le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréo- isomérie E ou Z, ec que, lorsque R01 est un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (XXI)existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères.
il Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) peuvent être préparées de la manière suivante
A/ On fait agir une forme activée d'un acide R'3 S03 H ou
R"3 COOH, du type
(R'3 S02)2 0 (XXII a)
R'3 S02 Hal (XXIII a)
(R"3 CO)2 0 - (xxiv)
R"3 CO Hal (xxv) (dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acyIméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle > et
Hal représente un atome d'halogène) sur un produit de formule générale (I), ou sur un mélange de ses isomères, puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, élimine les groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuellement de la fonction acide, pour obtenir un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n est défini comme précédemment, R1 est défini comme précédemment ou représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, R2 est défini comme précédemment ou représente un atome d'hydrogène, R3 représente un radical de formule générale
R' 3 - S02 O - (xxvII)
ou R8e3 - COO - (XXVII1 a) dans lesquelles R' 3 et R"3 sont définis comme ci-dessus 17, qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = O ou sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie
E ou Z.
On opère généralement en présence d'une base tertiaire du type
Figure img00200001

où X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triéthylamine ou de diméthylaniline), dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide), dans l'acétonitriie ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine,ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une température comprise entre -78 C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Eventuellement on opère sous azote.
I1 n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié préalablement le produit de formule générale (I) (ou le mélange d'isomères) pour le/les mettre en oeuvre dans cette réaction.
Par ailleurs il est entendu que, lorsque R1 est un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime par un groupement tel qutindiqué précédemment et qui pourra par la suite être éliminé dans les conditions indiquées ci-après.
La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et de la fonction acide s'effectue simultanément ou successivement.
A titre d'exemple 1/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue
- lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre O et 20"C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, de méthylsulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule.
On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique.
- lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique),
- lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracéty- le : par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le nO 2 243 199
- lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibeazyle ou benzyloxycarbonyle : par hydrogénation catalytique,
- lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoroacétyle par traitement en milieu basique 2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue;
- lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzyhydryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions de- crites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino.
Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présente d'anisole
- lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle : par traitement en milieu acide dilué
- lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle : par re- duction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydro- génolyse).
3/ L'élimination du groupement protecteur de l'oxime s'effectue:
- lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydro pyrannyle : par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique,
- lorsqu'il s'agit du groupementvméthoxy-2 propyl-2 selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379.
Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R est défiai comme précédemment à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XXII c), peuvent être préparées par action d'un thiol (libre ou sous forme de sel alcalin ou alcalino-terreux) de formule générale (XXXI) [dans laquelle le radical R, qui est défini comme-cidessus, est protégé à l'état d'acétal (tel que défini par les formules générales (XXII a) et (XXII b) lorsque l'on veut obtenir une céphalosporine de formule générale (XXI) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle], sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (XXVI), sedans laquelle R est un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment dans l'addition et R2 a les définitions correspondantes, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteurs.
I1 est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (xxxr) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule, (notamment lorsque
R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy).
Lorsqu'il s'agit des groupements amino, alcoylamino ou carboxy, la protection s'effectue dans les conditions décrites précédemment.
Lorsqu'il s'agit de groupements hydroxy, la protection s'effectue par les radicaux cités précédemment pour la protection de l'oxime, ou sous forme d'acétal cyclique pour la protection des radicaux dihvdroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-I,3 propyl-2 (par exemple sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5).
il est également entendu que, lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime (dans les conditions décrites précédemment).
Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (LEI) comporte un radical hydroxy ou sulfo, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXVI) dans laquelle n = 0.
On opère généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (xxix) on utilise par exemple la diisopropylétbylamine ou la diéthylphénylamine.
La présence d'une telle base n'est pas nécessaire lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalinoterreux du thiol de formule générale (XXXI).
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.
I1 est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère a une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.
Eventuellement on opère sous azote.
De préférence lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (I), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R2 est autre que l'hydrogène.
L'élimination du radical protecteur de R peut être effectuée indifféremment avant ou après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.
La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
Lorsque les radicaux dihydroxypropyle sont protégés à l'état d'acétals cycliques, l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue par acidolyse (acide trifluoracétique, acide formique aqueux ou non, acide p.toluènesulfonique). Lorsque l'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement au mono ou di-ester formique correspondant, qui peut etre séparé le cas échéant par chromatographie.
L'élimination des groupements de formule générale (DCIIa) et (XXII b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XtI) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle) s'effectue: - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide p.toluènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acétonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en présence dteau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que ltacétolle, ltacide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3: par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 % d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.
Les thiols de formule générale tXXXI), qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautomère, peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R: - lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite par
H.M. WUEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 73, 1210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde pyridyl-3 : selon la méthode décrite par B. BLANK et coll., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde pyridyl-4 : selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coll., J. Chem.Soc. 2937 (1960) > - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635 > - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éven tuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291 > - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé : par application des méthodes décrites par
M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par
T. HORIE et T. UEDA, Chem.Pharm. Bull., 11, 114 (1963), - lorsque R est un radical tétrazolo L4,5-b pyridazinyl-6: selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251, - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-122,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical RY choisi parmi
a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, luimême éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, di alcoylcarbamoyle acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2)
b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique)
c) un radical alcoyle C2 à 4 atomes de carbone lui-meme substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido),
d) un radical de formule générale (XXII a) ou (XXII b)
e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino alcoyle :: en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale
RU NH CS NH-NH2 (xxxv) (dans laquelle RY est défini comme ci-dessus), en présence d'un -alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. 4NTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590.
il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (2XI).
La thiosemicarbazide de formule générale (XXXV) peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN et coll.,
Acta Chim. Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAROV et J.Y. POTOVSKII,Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé.
La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1
par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle,
par un radical alcoyle (I à 4 atomes de carbone) lui-même substitué
comme défini ci-dessus en a) (à l'exception d'un radical thiazoli
dinyl-2),
par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou
par un radical alcoyloxyiminoalcoyle par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTtINE,
Bull. Soc. Chim.France (1590 (1970) - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle: par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-l mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par M. KgAOKA, J. Pharm. Soc.
Japan, 75, 1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemicarbazide.
- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou représente un radical de formule générale (XXII a) ou (XXiI b): par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc.
Japan, 75, 1149 (1955).
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué): par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, de l aîcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de l'hydroxyalcoyl-l mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé par exemple selon
C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976)2,par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide.
- Lorsque R est un radical dioxu-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle.
- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxycarbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-i dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455.
- Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 ou alcoyl-l alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 : selon la méthode décrite par M. PESSON et M. SlEDINE, C. & Acad. Sci.,
Ser C, 207, 25, í726 (1968).
- Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5 selon la méthode décrite dans la demande de brevet francais 2 215 942.
- Lorsque R est un radical triazol-i,3,4 yl-5 selon la méthode décrite par M. KANOKA, J. Pharm. Soc. Jap.
75, 1149 (1955) - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoyîthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 82l, - lorsque R est un radical thiadiazol-,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861, - lorsque est un radical thiadiazol-1,3,4-yl-3 substituépar un radical trifluoromethyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666, - braque R est un radical thîadiazol-113,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio : par application de la méthode décrite par
C. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).
- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle ou alcoyloxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. Ber. 90, 184 (1957).
- Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que décrit dans la définition de ia formule générale (XXI)en 8 a/ - par application de la méthode décrite par E. Hoggarth, J.Chem. Soc 4811 (1952r.
- Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2: par application de la méthode ducrite précédemment par C. BIDS11ER,
J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle: : par addition d'azoture de sodium sur un isothio- cyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut etre obtenu par
applicatîon.de la mUtllod- décrite par E. Schmidt et coll., Chem Ber.
73 286 (1940).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl--5 substitue en position -1 par
un radical carboxyalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet
belge 858 112.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par
un radical sulfoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet
belge 856 498 ou décrite par D.A. BERCES et coll., J. Het. Chem. 15,
981 (1978).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaainoalcoyle par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711.
- Lorsque R est un radioal tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylalcoyle, sulf amoylaminoalcoyle ou sulfoaminoalcoyle sulfoaminoalcoyle selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636.
- Lorsque R est un radical- técrazolyl-9 substitué par un radical acylaminoalcoyle ou chiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyluréidoalcoyle : à partir du produit correspondant substitué par aminoalcoyle (dont le radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothiocyanate alcalin, par un isocyanate d'alcoyle ou par un halogénure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet belge 847 237.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 064 242.
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2 : par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy).
- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (XXIIa) tel que décrit dans la définition de la formule générale (XXI) en 9e/- ou de formule générale (8XII b) ou un radical défini précédemment en 9 c/- pour la formule générale (xi): par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. ORTH, J. pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963), étant entendu que, dans le cas où R contient un substituant hydroxy ou hydroxyiminoalcoyle, l'alcool ou oxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.
iV Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXi) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4,ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amine, alcoylamino ou dialcoylamino) et R01 et R02 ont les définitions correspondantes, qui sont des dérivdés fonctionnels du produit de formule générale (XXi) dans laquelle R est un / -Q-alk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 et R 1 et R 2 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale
Figure img00310001
dans laquelle R4, R5, R2, (8)-alk'-OH et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule puis, s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs.
Llesterificatiou 'etLtue à une température comprise entre 50aC et la tempéracure de reflux du mélange réactionnel, notamment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte teL qu'un éther (par exemple cétrallydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de methylene), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée corne la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment.
L'obtention du carbamate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action dtisocyanate de chlorosulfonyle ou de trichîcracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, à une température comprise entre -80 et 20ex, puis on élimine les groupements protecteurs.
III/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4,ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitue par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, q ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, et R01 et R 2 ont les définitions correspondantes, qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale
Figure img00330001

dans laquelle R4, R5, R2 et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogéne,et -- NU2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4,triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant, réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs.
Il est entendu que les produits qui contiennent un groupement sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir d'un produit de formule générale (XXI) dans laquelle n =
Par tailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, lorsque R5 représente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.
t Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXI) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbonyl amino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé. chiorosulfonyle, du chlorure d'acide, du chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbanoylecorrespondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de acide de formule générale (xvi) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XV).
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale
(=I) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (XVi) sous forme d' anhydride.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale.(XE) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué. ou non), il est également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les conditions operatoires décrites précédemment pour ltemploi-de l'acide de formule générale (xi).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (xxi) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (go") en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -20 et 600 C.
Iv/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXI)
R représente dans laquelle/un radical dioxo-5,ó tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4,ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbo- nyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale Cxxii c) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyfe
iminoou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie/alcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone et R01 et R 2 ont les définitions correspondantes, qui sont des dJrivés-d'addition du produit de formule générale (XXI)- dans laquelle
R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir dtun produit de formule générale
Figure img00350001

dans laquelle R2 > R4 et R5 sont définis comme précédemment et -flR-alk'CU0 représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,formylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyî--1 tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 200C et la température reflux du mélange réactionnel.
Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XXI") dans laquelle R4 et R2 sont autres que l'hydrogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XXI"') dans laquelle R4 et R2 sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (xxi) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale (EII c) on opère en milieu acide.
V/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (xxi) dans laquelle R02 représente un radical de formule générale (V), dans laquelle R8 et R sont définis comme précédemment, peuvent aussi être
9 obtenues par estérification d'un produit de formule générale (xxi) dans laquelle R02 représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
On opère notamment dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formule générale (XIII) ou (XV) dans lesquelles R2 est un radical ,de formule générale (V).
Les produits de formules générales (XXVI), (EXIL) et (XXXIII) dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176.
Les isomères des produits de formules générales (I), (in), (xm), (xxvr), (XXXII), fxxxIII), (xxxix) et peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formule générale (xxi) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XI) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes.
Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gran-positifs et Gram-négatifs.
in vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 yglcm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 ,ug/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9) > à une concentration comprise entre 0,001 et 1 pg/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 ;ig/cm3 sur Klebsiella pneumoniae.De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 pg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 ,ug/cm3 sur enterobacter aerogenes.
in vivo ils se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous -cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (XXI) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Dans ces exemples les produits sont désignés selon la nomenclature des Chemical Abstracts. I1 est entendu que tous les produits selon la présente invention présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle
Figure img00370001
EXEMPLE
On agite à 250C, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g
de b enzhydryloxycarbonyl -2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8[(trityl-
amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido] -7 thia-5 aza-l
bicyclo(4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E, dans 70 cm3 d'acétate
d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 1N.On décante,
lave la phase organique- par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée
de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à
sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C. On recueille 2,4 g de
meringue brune constituée principalement de benzhydryloxywarbonyl-2
(oxo-2 éthyl) -3 oxo -8 L (tritylamino -2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2
acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycîoL4.2.O) octène-2, isomère syn.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cl )
1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700
Spectre de RN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz)
Figure img00380001

1H, H en 7) ; 6 > a (s > 1H, H du thiazole) ; 6,90 (s > 1H, -COOCH'); 7,08 (dd, J = 6 et 17, 1H, -CUH2) ; 9,55 (s > lU > -CHO)
Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl) -3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido] -7 thia-5 aza-1 bicyclo4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino -2 acétamido] -7 thia-5 aza-l bicycloE4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à 800C sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis-diméthyl aminométhane, on agite pendant 10 minutes à 800C et verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 250 cm3 d'eau glacée.On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C. On recueille 2,5 g de meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthyl- amino-2 vinyl)-3 oxo-8 t(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 1770 > 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl1, 6 en ppm, J en Hz)
Figure img00390001
Le benzhydryloxycarbonyl -2 méthyl-3 oxo-8 L (tri tylamino -2
thi azo lyl-4) -2 vinyloxyimino -2 acét ami do] -7 thi a-5 aza-l bicyclo [4.2.0
octène-2, isomère syn est préparé par condensation de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N'-dicyclo- hexylcarbodiimide t2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 40 cm3 de chlorure de méthylène entre 50C et 200C pendant 4 heures.
Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz)
Figure img00390002

o,83 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 (s, 1H, -COOCHL) ; 7X0 (s, 1H, -NH-CCC6H5)3)
L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acécique, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 079.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
A une solution refroidie à -150C de-2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyl- oxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2 isomère
syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes à -150C et laisse remonter à +200C en heure, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300C.
Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cal) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525 > 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005 > 950 > 755, 705
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz)
Figure img00400001

7,07 (dd, J = 6 et 16, 1H, -CH=CH2); ; 7,74 (d, J = 8, 2H, H du groupe sulfonyle)
Le benzhydrytoxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 t(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido] -7 thia-5 aza-l bicycioî4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante
A une solution refroidie à -10 C de 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 L(tritylamino-2 thiazolyl-4) -2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.0] octènes-2 et -3, isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 0,33 g d'acide m.chloroperbenzotque à 85 % dans 7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à -10 C, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 300c. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 20 g de gel de silice Nerck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1 cm, hauteur : 10 cm).On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, 1 litre d'un mélange chlorure de méthylèneacétate d'éthyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d'un mélange 95-5 (vol.) en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C. On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido] -7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E.
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm-1) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700
Spectre de RMN du proton (350 T4Ez, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz)
Figure img00410001

j = 12 > 2Hy -CH=CH-) ; 7,05 (dd, J = 6 et 13, 1H, =NOCH=) ; 7,73 (d,
J = 8, 2H, H en ortho du groupe -OS02-)
On chauffe à 600C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 LCtrityl- amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-i thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-l tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.On reprend dans 50 cm3 d'acétate d1 éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d'une solution demisaturée de bicarbonate de-sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mu de mercure (2,7 kPa) à 300 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d' éthyle 90-10 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3.
Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mu de mercure (2,7 kPa) à 200C. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxyearbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 L(tritylamino-2 thiazolyl-43-2 vinyloxyimino-2 acétamidoj -7 taia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Et dont les caractéristiques sont les suivantes
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005 > 950, 765, 760
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ô en ppm, J en Hz)
Figure img00420001
On traite à -100C, pendant 20 minutes, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ((méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl) -3 oxo-8 oxyde-5 L(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 200C.On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm). On élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) 7 kP a) à 200 C et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (Cméthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloC4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Rf = 0,58 chromatoplaque de silicagel, éluant
cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.)]
- On agite à 500C, pendant 15 minutes, un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 7 cm3 d'eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30 C. On reprend l'huile restante dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20 C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d'éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et filtre.Après séchage on recueille 0,72 g d'LCamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] occène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge- (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380.
Spectre de IN du proton (350 MHz, DMSO d6,6 en ppm,J en Hz)
Figure img00430001

6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 6,96 (dd, J = 6 et 14, 1H, CCH=CU2) ; 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-) 9,83 (d, J = 9, 1H, -CONtl-)
EXEMPLE DE REFERENCE 2
En opérant de manière analogue, on prépare l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 cyanométhoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5)thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes
Specte infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 1770, 1680, 1620, 1530, 1380.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d g en ppm, J en Hz) 3,66 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,02 (s, 3H, -CH3) ; 5,0 (s, 2H, -OCH2-) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5ç80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,89 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,99 Cd > J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,12 (d,
J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,82 (d, J = 9, 1H, -CONH-).

Claims (3)

  1. REVEND i CATI ON S
    [dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle] ou un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxy benzyle, les portions ou radicaux alcoyles cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le produit se présentant sousrforme oxoéthyle-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = O et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, ainsi que les mélanges de leurs isomères.
    Figure img00450003
    sous forme syn ou anti, [et dans laquelle R5 est un radical vinyle ou cyanométhyle ou méthoxy-2 propyl-2 et R4 est un radical protecteur choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoroacétyle, ou bien R5 est un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle, trityle ou tétrahydropyrannyle et R4 est formyle ou trifluoroacétylè] et le symbole R2 représente un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale
    Figure img00450002
    dans laquelle n est égal à O ou 1, a) le symbole R1 représente un radical de formule générale
    Figure img00450001
    l - Une nouvelle céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale
  2. 2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 et R2 sont définis selon la revendication 1 et n est égal à 0, caractérisé en ce que l'on hydrolyse une énamine de formule générale
    Figure img00460001
    (ou le mélange de ses isomères), dans laquelle R1 et R2 sont définis selon la revendication 1 et R10 et R11, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, et qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, puis on sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.
  3. 3 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 et R2 sont définis selon la revendication 1 et n est égal à 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon la revendication 1 pour lequel n est égal à 0, puis sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.
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