FR2482593A1 - Nouveaux thiols et leur preparation - Google Patents

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Abstract

NOUVEAUX THIOLS REPONDANT A LA FORMULE GENERALE I DANS LAQUELLE A EST UN RADICAL DE STRUCTURE IIA, IIB OU IIC, R REPRESENTE DES RADICAUX ALCOYLE DIVERSEMENT SUBSTITUES ET ALK EST UN RADICAL ALCOYLE, LEURS SELS ALCALINS OU ALCALINOTERREUX ET LEUR PREPARATION. CES NOUVEAUX PRODUITS SONT UTILES COMME INTERMEDIAIRES POUR LA PREPARATION DE CEPHALOSPORINES ANTI-BACTERIENNES.

Description

La présente invention concerne de nouveaux thiols (éventuellement sous leur forme tautomère) répondant à la formule générale
Figure img00010001

leurs sels avec les métaux alcalins ou alcalinoterreux et leur préparation.
Dans la formule générale (I), le symbole A représente un radical de formule générale
Figure img00010002

et le symbole R a la définition suivante 1/ lorsque A est un radical (lIa) ou (Ilb) R est choisi parmi
a) dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2 protégés respectivement sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyle-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyle-5,
b) alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué tpar un radical alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamîno (dont la partie acyle est éventuellement substituée par bydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréidoj,
c) alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué [par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyiminoj,
d) un radical de formule générale
Figure img00010003

dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xα et Yα sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et Ra représente un radical alcoyle ou bien Xα et Yα sont identiques ou différents et représentent des atomes doxygène ou de soufre et les radicaux Rα forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone,et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou bien 2/ lorsque A est un radical (IIc), R est choisi parmi
a) dihydroxy-1X3 propyle-2 libre ou protégé sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxannyle-5
b) un radical (IIIa) pour lequel Rss est un atome d'hydrogène, ou un radical (IIIb) tel que défini ci-dessus, et le symbole Alkl représente un radical alcoyle.
I1 est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus ou qui seront cités ci-après sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone.
Dans C.R. Acad. Sci., Sér. C,267 25 1726 (1968) ont été décrits la thioxo-3 méthyl-4 dioxo-5,6 hexahydrotriazine-1,2,4 et le N-méthyl mercapto-3 éthoxycarbonyl-5 triazole-1,2,4,et leur préparation à partir de méthyl-4 thiosemicarbazide et du diester éthylique de l'acide oxalique.
Dans Bull. Soc. Chim., k, 1599 (1970) a été décrite la thioxo-3 méthyl-4 dioxo-5 > 6 hexahydrotriazine-1,2,4 et ses formes tautomères :
Figure img00020001
Dans la demande de brevet franchais publiée sous le numéro 2 275 215 ont été décrites des dioxo-5,6 mercapto-3 triazines substituées en position -4 par des radicaux alcoyle, allyle et méthoxy-2 éthyle, qui sont des intermédiaires pour la synthèse de céphalosporines.
Dans le brevet belge 872 616 ont été décrites des triazines de formule générale
Figure img00030001

dans laquelle R4 est un groupement alcoyle, qui sont des intermédiaires pour la synthèse de céphalosporines.
Lorsque le symbole A est un radical de formule générale (IIa), les produits selon l'invention sont des triazines qui existent également sous les diverses formes tautomères décrites ci-dessus.
Par ailleurs, lorsque le radical R représente un substituant hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle, ce groupement peut présenter les isoméries syn et anti, et ces isomères et- leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lesquels A est un radical de formule générale (IIa) ou (IIb), et R a la définition correspondante, peuvent être préparés à partir d'une thiosemicarbazide de formule générale
R - NH CS NH NH2 (Iv) (dans laquelle R est défini comme précédemment) et d'un dérivé de l'acide oxalique de formule générale
Figure img00030002

(dans laquelle e et Y sont identiques ou différents et représentent des atomes de chlore ou des radicaux alcoyloxy droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone),en présence d'un alcoolate alcalin dans l'alcool correspondant (par exemple éthylate ou méthylate de sodium dans l'éthanol ou le méthanol ou t.butylate de potassium dans le t.butanol).On opère avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) pour lequel A est un radical de formule générale (IIa), on opère de préférence en présence de deux équivalents de l'alcoolate- alcalin dans l'alcool correspondant et on isole le sel alcalin directement par cristallisation,ou éventuellement on isole le thiol par chromatographie ou cristallisation après acidification du mélange réactionnel et extraction.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) pour lequel A est un radical de formule générale (IIb), on opère de préférence en présence d'un équivalent de l'alcoolate alcalin dans l'alcool correspondant et on isole le mercapto triazole après acidification et extraction - soit du mélange réactionnel, - soit des liqueurs mères (lorsque le sel de la triazine correspondante a cristallisé), suivies de la chromatographie de la solution obtenue.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent également être préparés en faisant agir un isothiocyanate ou un dithiocarbamate de formule générale B-Z (vI) (dans laquelle R est défini comme précédemment et Z est un radical isothiocyanato ou un radical de formule générale
Figure img00040001

dans laquelle XY est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone)/sur un produit de formule générale
Figure img00040002

6ans laquelle gY est un radical alcoyloxy droit ou ramifié contenant 1 à 4 atones de carbone ou un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino dont chaque portion alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone2, en présence d'un agent basique, lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle A est un radical de formule générale (IIa) ou (IIb), soit sur l'azoture de sodium lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle A est un radical de formule générale (IIc).
I1 est entendu que, dans le cas où R est un radical dihydroxy-1,3 propyle-2, il est nécessaire de le protéger préalablement sous forme d'acétal cyclique à l'état de radical diméthyl-2,2 dioxannyle-5. On le régénère par acidolyse après la réaction. La régénération s'effectue par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide méthanesulfonique.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle A est un radical (IIa) ou (IIb), on opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des produits (IV) et (V).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle A est un radical (IIc), on opère en milieu aqueux ou hydroorganique dans un solvant miscible à l'eau Etel qu'un alcool (par exemple méthanol ou éthanol), l'acétonitrile, l'acétone ou le diméthylformamide7, à une température comprise entre 600c et la température de reflux du mélange réactionnel.
La thiosemicarbazide de formule générale (IV) et les produits de formule générale (VI) peuvent être préparés par application de l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN et coll., Acta Chem.
Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par
Y. KAZAKOV et J.Y. POTOVSKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1960), étant entendu que lorsque R contient un radical amino ou alcoylamino, ce radical est protégé.
Les produits de formule générale (vi) peuvent également être obtenus par application des méthodes décrites dans Houben Weyl, Tome 9 p. 837-45 et p. 869-78 ,Cc. Thieme Verlag Stuttgart (195517.
La protection et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide
Les produits de formule générale (VIII) ont été décrits par M. Pesson et M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France, 4 1599 (1970).
Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels sont utiles notamment comme intermédiaires pour la préparation de céphalosporines de formule générale
Figure img00060001

dans laquelle le symbole RO représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle,vinyle ou cyanométhyle et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale
Figure img00060002

dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et
R3 représente un radical dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical
a) dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2,
b) alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué tpar un radical amino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino,acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido],
c) alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué tpar un radical alcoyloxyimino ou hydroxyiminoj
d) un radical de formule générale (IIIa) ou (IIIb) ou
e) un radical acylalcoyle ou formyl-2 hydroxy-2 éthyle, ou bien R3 est un radical tétrazolyle-5 substitué en position -l par un radical
a) dihydroxy-1,3 propyle-2,
b) un radical de formule générale (IIIa) dans laquelle Rss est un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (IIIb) tel que défini ci-dessus, ou
c) formylalcoyle ou formyl-2 hydroxy-2 éthyle.
Le substituant en position (-3) des produits de formule générale (IX) peut se présenter sous forme cis ou trans ou d'un mélange des formes cis et trans.
Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z,
Par ailleurs, le groupement ORO peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention.
La forme syn peut être représentée par la formule
Figure img00070001
La forme anti peut être représentée par la formule
Figure img00070002
De plus, lorsque le radical R3 contient un radical formylalcoyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde.
Les produits selon l'invention peuvent être mis en oeuvre de la manière suivante
On fait agir un produit de formule générale (I) (ou un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux), dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale
Figure img00080001

(ou un mélange des isomères de ce dérivé) dans laquelle R est défini comme précédemment, Rll est défini comme R' ou représente un radical protecteur facilement éliminable, par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle) p.méthoxybenzyle, n représente O ou 1, (lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produits présente sous forme bicyclooctène-2 selon la nomenclature des -Chemical Abstracts), le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctêne présente la stéréoisomérie E ou Z,
R4 représente un radical de formule générale:
- O - SO2 - R'4 (XII)
ou - O - CO - R"4 (xIII) gitans lesquelles R1 est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle 4 éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro et
R" est défini comme R'4 ou représente un radical acylméthyle,
4 4 acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alèoyîoxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle) et
R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du groupement amino, facilement éliminable, tel qu'un groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitro- benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle, puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et s'il y a lieu on élimine les radicaux protecteurs.
Il est entendu que, lorsque RO représente l'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime. La protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue et qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment les groupements trityle > tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle-Z,qui sont éliminables par acidolyse par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluènesulfonique. L'élimination s'effectue indifféremment avant, simultanément ou après celle des autres radicaux protecteurs.
I1 est également entendu que, lorsque le produit de formule générale (I) contient un substituant susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement (notamment lorsqu'il contient un radical amino, alcoylamino ou hydroxy).
De plus, lorsque le produit de formule générale (I) contient un substituant susceptible d'interférer avec la réaction de réduction, il est préférable d'utiliser un produit de formule générale (XI) dans lequel n = O (notamment lorsqu'il contient un radical hydroxy ou sulfonyle).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX) dans laquelle R3 contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, on fait agir le thiol correspondant dans lequel ce radical est protégé à l'état d'acétal de formule générale (IIIa) ou (IIIb), puis élimine le radical protecteur.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX) dans laquelle R3 est substitué par un radical aminoalcoyle, on fait agir le thiol correspondant de formule générale (I) dans lequel ce radical est protégé par un radical t.butoxycarbonyle puis élimine le radical protecteur après la réaction.
La réaction s'effectue généralement en présence d'une base organique, telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire du type :
Figure img00100001

où XI, y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine.
On opère avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou 1' acétonitrile dans un mélange des solvants cités ci-dessus.
il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.
Eventuellement on opère sous azote.
Lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalinoterreux du produit de formule générale (I), il est préférable d'utiliser une céphalosporine de formule générale (XI) dans laquelle n = O et, par ailleurs, il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus.
De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctene-3 de formule générale (XI), on met en oeuvre un tel produit pour lequel
R'1 est autre que l'hydrogène.
La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Selon la nature des groupements protecteurs, leur élimination peut être effectuée simultanément ou successivement selon les méthodes usuelles.
& titre d'exemples
1/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre O et 200C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone à la température de reflux du mélange réactionnel.Dans ces conditions le produit de formule générale (IX)peut être obtenu sous forme de trifluo r acétate, de solvate avec l'acide formique, de inêthanesulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule, On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique ; - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle : par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n0 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique - lorsqu'il stagit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en milieu basique.
21 L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue : - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur damino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle : par traitement en milieu acide dilué ; - lorsqu'il stagit d'un groupement p.nitrobenzyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou par hydrogéno lyse).
3/ L'élimination des groupements protecteurs de 1'oxime etlou des radicaux hydroxy s'effectue - lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle, ou des radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5 par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique ; - lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2 : selon la méthode décri Le dans le breveL belge 875 379.
41 L'élimination des groupements protecteurs dans les radicaux de formule générale (IIIb) ou (pifa) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle), s'effectue - en présence d'un acide sulfonique (par exemple acide méthanesulfonique ou acide p.toluènesulfoniqui dans un solvant organique (par exemple acétonitrile ou acétone), éventuellement en présence d'eau et éven- tuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-i,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10% d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.
Les produits selon l'invention peuvent également être mis en oeuvre pour la préparation des céphalosporines de formule générale (IX) en opérant de la manière suivante
On prépare un produit de formule générale
Figure img00130001

dans laquelle R'1, R3 et n sont définis comme précédemment et R6 est un radical facilement éliminable, en faisant agir un produit de formule générale (I) sur un dérivé de la céphalosporine (ou sur un mélange de ses isomères) de formule générale
Figure img00130002

dans laquelle R'1, R4, R6 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lors que n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctene-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z.
Par radical R6 facilement éliminable on entend un radical benzhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2 éthyle, un radical acyle de formule générale R7 - CO - (xvii) (dans laquelle R7 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy3 ou phényle), ou bien un radical de formule générale ::
R8 O CO - (xviii) dans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radcal alcoyle droit ou ramifié exportant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)J, vinyle, allyle ou quinolylej ou nitrophénylthio.
De plus le radical R6NH- peut être remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle Lce dernier éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitroj.
Comme exemples de radicaux R6 pouvant être utilisés on peut citer les radicaux suivants formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, t.butoxycarbonyle chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle trichloro-2s2,2 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle benzyloxycarbonyle p .méthoxybenzy Ioxycarbony le diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p.nitrobenzyloxycarbonyle diphénylméthoxycarbonyle (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle vinyloxycarbonyle al lyloxycarbonyle quinolyl-8 oxycarbonyle o.nitrophénylthio p.nitrophénylthio
Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer diméthylaminométhylèn eimino diméthoxy-3,4 benzylidèneimino nitro-4 benzylidèneimino
La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (IX) à partir d'un thiol de formule générale (I) et d'un produit de formule générale (XI).
On prépare un produit de formule générale
Figure img00150001

dans laquelle R 1 s R3 et n sont définis comme précédemment, par élimination du radical R6 ou élimination simultanée des radicaux protecteurs
R6 et Rtl du produit de formule générale (XV) dans laquelle R'1 ,
R3 , R6 et n sont définis comme précédemment.
L'élimination du radical protecteur R6 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.
A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes : - lorsque R6 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracétyle, t.butoxycarbonyle, tri ch loréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle, selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (IX), - lorsque R6 représente formyle, chloro-2 diméthyl-1sl éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1 ,i éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, onitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque R6NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino, par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R6 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, par traitement par le zinc dans l'acide acétique, - lorsque R6 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phénoxyacétyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800, - lorsque R6 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle, selon la méthode décrite par H. CERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R6 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle, par hydrogénolyse en présence de palladium.
On prépare alors un produit de formule générale (IX) tel que défini précédemment en faisant réagir le produit de formule générale (XIX) avec un acide de formule générale
Figure img00160001

dans laquelle RO est défini comme précédemment et dont la fonction amine est préalablement protégée -(ainsi que ltoxime lorsque RO est un atome d'hydrogène), ou avec un dérivé réactif de cet acide, puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = i) et élimine les radicaux protecteurs.
I1 est entendu que I1 acide de formule générale (XX) sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (IX) de forme syn ou anti ou à leurs mélanges.
La protection du groupement-amino s'effectue par toute méthode connue en soi pour le blocage d-'une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. On- utilise en général un radical protecteur tel que défini précédemment pour R5.
Lorsque RO est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime s'effectue-dans les conditions décrites précédemment pour le produit de formule générale (IX).
Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (XX), dont la fonction acide est libre et dont la fonction amine a été préalablement protégée, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XIX) dans laquelle, R3 et n étant définis comme précédemment, R'1 représente un radical de formule générale (X) ou un radical protecteur facilement éliminable tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-t,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 400C, puis réduit l'oxyde obtenu lorsque l'on a utilisé une amino-7 céphalosporine de formule générale (XIX) dans laquelle n = i, et élimine les groupements protecteurs.
il est entendu que les groupements amino, alcoylamino ou hydroxy qui existent dans certains radicaux R3 sont ou peuvent être protégés par tous groupements protecteurs habituellement utilisés pour la protection des amines ou des alcools et dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste de la molécule.
A titre d'exemples - les groupements amines et alcoylamino sont protégés par des radicaux tels que t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle > trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p .méthoxybenzyloxycarbonyle, chloracétyle, formyle ou trifluoracétyle.
- les groupements hydroxy peuvent être protégés par des radicaux tels que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle-2 ou bien sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxannyle-5 lorsqu'il s'agit de la protection du radical dihydroxy-1,3 propyle-2.
I1 est également entendu que, lorsque dans la formule générale (XIX) le radical R3 contient un groupement hydroxy libre ou sulfonyle > il est préférable de mettre en oeuvre un produit dans la formule duquel n = 0.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX) dans laquelle R3 contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, ce radical est éventuellement protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (IIIa) ou (IIIb) tel que défini précédemment
L'élimination du radical protecteur de R3 est effectuée après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.
La réduction du S-oxyde s'effectue par exemple dans les conditions décrites précédemment.
Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XX), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale :
Figure img00180001
dans laquelle RO est défini comme ci-dessus et Z' représente un radi
cal succinimido, benzotriazolyl-ls nitro-4 phényle, dinitro-2,4
phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, et dont la fonction amine
a été préalablement protégée (par exemple par un groupement protecteur
tel que ceux cités précédemment pour R5).Il est également possible de
mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure
notamment
d'acide, en faisant réagir/le chlorhydrate du chlorure de l'acide de
formule générale (XX) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (xIx).
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte
ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on
effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un
éther (tétrahydrofuranne ou dioxanne par exemple), un solvant chloré
(chloroforme ou chlorure de méthylène par exemple), un amide
(diméthylformamide ou diméthylacétamide par exemple) ou une cétone
(acétone par exemple) ou dans un mélange des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple
l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base azotée organique comme la
pyridine la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (triéthylamine
par exemple), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent
alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium et l'on
opère à une température comprise entre -40 et +40 C, puis on réduit,
le cas échéant, le S-oxyde obtenu, et s'il y a lieu on remplace les
groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XXI), on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le dimethylformamide à une température comprise entre O et 400C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu et on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogene.
La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
Les produits de formules générales (XI) et (XVI) peuvent être préparés par action d'un dérivé activé des acides R'4S03H et
R"4COOH du type
(R'4S02)2 o (xxii)
R'4SO2 Hal (XXIII)
(R"4CO)2 O (XXIV)
R"RCO Hal (XXV)
représente (dans ces formules R'4 et R"4 sont définis comme précédemment et Hal/ un atome d'halogène), sur un produit (ou un mélange des isomères) de formule générale
Figure img00190001

tdans laquelle, n étant défini comne précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et lorsque n '1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane
R"1 est défini comme R'1 à l'exception de représenter l'atomE d'hydrogène, et R'6 représente un radical de formule générale
Figure img00190002

dans laquelle R est défini comme précédemment et R'5 est défini comme
R5 à l'exception de représenter l'hydrogène, ou R représente un radical R6 tel que défini précédemment], suivie s'il y a lieu de la réduction du sulfoxyde obtenu et s'il y a lieu de l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide (lorsque l1on veut obtenir un produit générale (XI) pour lequel R' et/ou R5 sont hydrogène).
II est entendu que, lorsque R'6 est un radical de formule générale (XXVII) dans laquelle R est l'hydrogène, il est nécessaire de protéger oxime. La protection et la libération s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
On opère généralement en présence d'une base tertiaire telle que définie par la formule générale (XIV), par exemple la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline dans un solvant organique chloré (chlorure de méthylène par exemple), dans un éther (dioxanne, tétrahydrofuranne par exemple), dans un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide), dans 1' acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine à une température comprise entre -780C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'inter- médiaire de formule générale (XXVI) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide s'effectue selon les méthodes décrites précédemment pour l'obtention du produit de formule générale (IX).
Les produits de formule générale (XI) peuvent également être obtenus par action d'un acide de formule générale (XX) dont la fonction amine est préalablement protégée ou par action d'un de ses dérives réactifs, sur un produit de formule générale
Figure img00200001

dans laquelle Rt, R4 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et le substituant sur atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie s'il y a lieu de la réduction de l'oxyde obtenu, puis s'il y a lieu de ltélimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un acide de formule générale (XX) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XIX).
Le cas échéant la réduction de l'oxyde ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (IX).
Le produit de formule générale (XXVIII) peut être obtenu par élimination du radical protecteur R6 d'un produit de formule générale (XVI), ou éventuellement par élimination simultanée des radicaux
R6 et R'1 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXVIII) dans laquelle R'1 est hydrogène.
On opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention drun produit de formule générale (XIX) à partir d'un produit de formule générale (XV).
Les produits de formule générale (XXVI),dans laquelle n est égal à 0, peuvent être obtenus par hydrolyse de l'énamine (ou du mélange d'amines isomères) de formule générale
Figure img00210001

dans laquelle, R" et R'6 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et Rg et R10 qui sont identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle sur le second atome d'azote.
De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (XXIX) dans laquelle Rg et R10 représentent chacun un radical méthyle.
On opère généralement dans un acide organique (acide formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique par exemple) en présence-ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis on traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine).
Lorsque l'on opère en présence dwun solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalise par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables, peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acéto- nitrile, le diméthylformamide, les alcools. I1 n1 est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXIX) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Les produits de formule générale (XXVI) dans laquelle n est égal à 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXVI) pour lesquels n est égal à 0, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176.
Les produits de formule générale (XXIX) dans laquelle Rg et R10 ont la définition précédente, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale
Figure img00230001

éventuellement préparé in situ, [pour lequel Rg et R10 sont definis comme précédemment et R11 et R12 , qui sont identiques ou différents, soit representent des groupements de formule générale
2 R13 (xxxI) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R13 représente un radical alcoyle ou phényle, soit representent l'un un radical de formule générale (XXXI) (dans lequel X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre et R13 est alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale
Figure img00230002

dans laquelle R14 et R15 sont définis comme R9 et R10, soit encore R11 et R12 représentent chacun un radical de formule générale (XXXII)] sur un dérivé de céphalosporine de formule générale :
Figure img00230003

dans laquelle, R'1 et R'6 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.
Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XXIX) dans laquelle le radical (XXXII) est différent de -NR7R8, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR12R13 soit plus volatile que NHR7R8
On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants (diméthylformamidetétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamideéther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Il est entendu que, lorsque R'6 est un radical de formule générale (XXVII) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, il est préférable que l'oxime soit protégé dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XXIX) dans laquelle R'8 et R'6 sont définis comme précédemment et R9 et R10 représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale(XXIX) dans laquelle Rg et R10 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthylène.
La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale :
Figure img00240001

dans laquelle R'g et R'10, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou -alcoylamino sur le produit de formule générale (XXIX) et I'on opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XXS) sur un dérivé de formule générale (XXXIII).
Les produits de formulé générale (XXX) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et collez Chem. Ber. 101 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXXIII) dans laquelle R'6 represente un radical de formule générale(XXVII)peuvent être préparés à partir des produits de formule générale
Figure img00240002

dans laquelle R"1 est défini comme précédemment en opérant par action d'un acide de formule générale (XX) ou d'un de ses dérivés, dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention des produits de formule générale (IX).
Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (XXXIII) et (XXXV) dans lesquelles R"1 représente un radical de formule générale (X) peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel de métal alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale (XXXIII) ou (XXXV) tel que défini ci-dessus dont le cas échéant la fonction amine et/ou l'oxime ont été préalablement protégées, sur un produit de formule générale
Figure img00250001

dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment et Z2 représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre O et 30 C.
Les produits de formule générale (XXXVI) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230.
L1 introduction des groupements protecteurs R"1 et ss'6 du produit de formule générale (XXXIII) lou (XXxv) pour R"1) peut etre effectuée sur une amino-7 céphalosporine de formule générale
Figure img00250002

dans laquelle la position de la double liaison est définie comme précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans la littérature - lorsque R'6 est un radical formyle, selon J.C. SHEEHAN et coll.,
J. Amer. Chem. Soc. 80 1156 (1958), - lorsque R'6 est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. FLYNN, Cephalosporins and
Penicillins, Ac. Press (1972), - lorsque R' est un radical t.butoxycarbonyle, selon L. MORODER et
6 coll., Hoppe Seyler's Z.Physiol. Chem. 357 1651 (1976), - lorsque R'6 est trichloro-2,2,2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, selon
J. UGI et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361 (1978), - lorsque R16 est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet belge 788 885, - lorsque R'6 est diphénylméthoxycarbonyle, par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R'6 est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, par analogie avec la méthode décrite par Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968), - lorsque R'6 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle, par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R' est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio, par analogie
6 avec la méthode décrite par L. ZERVAS et coll., J. Amer. Chem. Soc.
85, 3660 (1963), - lorsque R' 6NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, par analogie avec la méthode décrite par J.F. FITT, J. Org. Chem.
42(15), 2639 (1977), - lorsque R'6NH- est remplacé par nitro-4 benzylidàneimino ou diméthoxy-3,4 benzilidèneimino, selon la méthode décrite par R.A. SIRESTONE,
Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R" est méthoxyméthyle, selon S. SEKI et collez Tetrahedron
Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R'll est t.butyle, selon R.J. STEDMAN, J. Med. Chem., 9, 444 (1966), - lorsque R"1 est benzhydryle, selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, - lorsque R'1 est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, selon
R.R. CHAUVETTE et collez J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973).
Les produits selon l'invention peuvent également être mis en oeuvre pour la préparation des céphalosporines de formule générale (IX) en opérant de la manière suivante
On prépare un thioloester de formule générale
Figure img00270001

Ldans laquelle R5 est défini comme précédemment, RO est defini comme précédemment ou représente un radical protecteur choisi parmi trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle-2 et R'3 est défini comme
R3, étant entendu que les groupements amino ou alcoylamino contenus dans ce radical sont obligatoirement protégés et que les groupements hydroxy sont libres ou protégés7 par action d'un thiol de formule générale (I) (ou un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux) sur un acide ou un dérivé réactif de l'acide de formule générale
Figure img00270002

dans laquelle R5 et RO sont définis comme ci-dessus à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, suivie de l'élimination du radical protecteur de l'aminotbiazoîe lorsque l'on veut obtenir un thioloester de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, et éventuellement des autres radicaux protecteurs.
Lorsque l'on veut obtenir un thioioester pour lequel RO est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment par le radical trityle qui peut être éliminé après la réaction.
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R3 contient un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce groupement,par exemple par un radical trityle.
I1 est avantageux de n'éliminer ces groupements protecteurs qu'après la mise en oeuvre des thioloesters pour la préparation des produits de formule générale (IX).
a/ Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (XXa) sous forme acide, la condensation s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, en presence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou ltéthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1 > 2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40oC, puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs.
bl Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XXa), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester réactif de formule générale
Figure img00280001

dans laquelle RO et R'2 sont définis comme ci-dessus et Z représente un radical tel que succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido.
dans c/ Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIII)/ laquelle R est un atome d'hydrogène, il est également possible de
5 mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide, en faisant réagir le chlorhydrate du -chlorure de l'acide de formule générale (XX) sur le thiol, ou sur un de ses sels.
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un
ou dioxanne éther (par exemple tétrahydrofuranne0, un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide(par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la N-méthylmorpholine ou ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et +4OaC, puis on élimine éventuellement le ou les groupements protecteurs.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XXIa) on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre O et 600C, puis éventuellement on élimine le ou les groupements protecteurs.
A titre d'exemple, la libération des différents radicaux protégés peut être effectuée dans les conditions suivantes
dans - lorsque l'on veut obtenir un produit de formule généraie(XxxviIi)/ laquelle R5 est hydrogène, on élimine le radical t.butoxycarbonyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre.
Dans ce cas on obtient le produit soit à l'état de sel, soit à l'état de solvate avec l'acide employé. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant entre O et 200C. I1 est également possible d'éliminer le radical benzyle protecteur de l'aminochiazole par hydrogénation catalytique.
- Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale dans laquelle le radical R3comprend un groupement hydroxy et/ou dans laquelle
R est un atome d'hydrogène, on élimine le ou les groupements trityle par acidolyse par l'acide trifluoracétique anhydre. L'élimination s'effectue avant, simultanément ou après l'élimination du radical protecteur de l'aminothiazole.
On prépare alors un produit de formule générale (IX) tel que défini précédemment en faisant agir le thioloester de formule générale (XXXVIII) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XXVIII), puis en réduisant le sulfoxyde obtenu lorsque l'on a utilisé le sulfoxyde du produit de formule générale (XXVIII U et en éliminant les radicaux protecteurs.
I1 est entendu que les thioloesters de forme syn ou anti ou leurs mélanges conduisent respectivement aux produits de formule générale (IX)de forme syn ou anti ou leurs mélanges.
Il est également entendu que les radicaux R3 qui comprennent un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés. Il en est de même pour l'oxime lorsque RO représente l'atome d'hydrogène.
De meme, ainsi que pour les procédés décrits précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXVIII) dans laquelle n = 0.
La protection et 11 élimination des radicaux protecteurs s1 effectue dans les conditions décrites précédemment.
La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale(XXVIII)s'effectue généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XIV), notamment la triéthylamine, la NN-diisopropyl N-éthylamine,
la diéthylphénylamine ou la N-méthylmorpholine.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthylacétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans I'n des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s1 effectue éventuellement sous azote.
La réduction du S-oxyde et la libération des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
Les acides de formule générale (XX) dans laquelle RO est hydrogène, alcoyle ou trityle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 850 662.
Les acides de formule générale (XX) dans laquelle R est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079.
Les acides de formule générale (XX),dans laquelle R est un radical cyanométhyle,peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625.
Les acides de formule générale (XX), dans laquelle R est un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R est hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy > 2 propyle-2.
Les produits de formules générales (XI), (XV), (XVI), (XIX) ou (XXVIII) dans lesquelles n est égal à 1 peuvent être obtenus respectivement par oxydation des produits de formules générales (XI), (XV), (XVI), (XIX) ou (XXVIII) dans lesquels n est égal à 0 par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand
DE 2 637 176.
Les isomères des produits de formules générales (IX), (XI) (XV), (XVI), (XIX), (XXVI), (XXVIII), (XXIX) ou (XXXVIII) peuvent être séparés par chromatographie ou cristallisation.
Les produits selon l'invention et les produits de formule générale (IX) peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les produits selon l'invention peuvent etre transformés en sels alcalins ou alcalino-terreux, selon les méthodes habituelles de préparation des thiolates qui n'altèrent pas le reste de la molécule.
Les produits de formule générale (IX) peuvent etre transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés décrits ci-dessus ils peuvent être obtenus sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique ou avec liteau, de paratoluènesulfonate ou de méthanesulfonate. Les produits de formule générale (IX), dans laquelle R3 est défini selon l'invention, obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles.
Les acides de formule générale (IX) peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique-(par exemple alcaline ou alcalinoterreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un acide de formule (IX) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou Liteau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (IX) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs.
In vitro, les produits de formule générale (IX) sont actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 g/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylopoccus aureus Smith), à une concentration comprise entre et 30 g/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus
MB 9), à une concentration comprise entre 0,001 et 1 pg/cm3 sur
Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 pg/cm3 sur Klebsiella pneumonîae. De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 pg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 pg/cm3 sur Enterobacter aerogenes.
In vivo les produits de formule générale (IX) sont actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus
Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche
Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (IX) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous cutanée chez la souris.
Les exemples suivants,donnés à titre non limitatif,illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitant à 25"C, 10 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte à goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir à 200C, dilue par 1 litre d'éther diéthylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique lN (10 cm3).
On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile résiduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation par grattage et laisse à 4 C pendant 3 heures. Après filtration et séchage, on recueille 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thiox9-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, # en ppm, J en Hz) 1,30 et 1,42 (2s,
Figure img00330001

3,95 (m, 2H, -CH20-)- ; 4,50 (m, 3H >
Figure img00330002
La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante
On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 un mélange de
23,6 g de N-(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl) dithiocarbamate
de méthyle préparé selon le brevet US 4 064 242, 500 cm3 d'éthanol
absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 200C sous
20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique.
Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2
dioxolannyl-4 métl.yl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide
de couleur crème fondant à 145 C.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm )
3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 1,38 et 1,48 (2s, 6H,
Figure img00330003

3,72 (dd, J = 5 et 6, 2H,
Figure img00330004

3,90 (s, 2H,-NH2) ; 4,10 (dd, J = 6 et 7, 2H, -CH20-) ; 4,38 (m, 1H,
Figure img00330005

7,78 (t, J =5, lH,-CH2NH-) ; 7,98 (s,
Figure img00330006
EXEMPLE 2
A une solution de 0,9' g de sodium dans 40 cm3 de méthanol, on ajoute à 20 C 9,37 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et goutte à goutte Ln 10 minutes, 5,4 g d'oxalate de diéthyle.
On chauffe à reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir, ajoute 100 cm3 d'eau, ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation, laisse pendant 2 heures à 20"C, filtre et recueille 4,59 g de cristaux blancs fondant à 1600C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO, # en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,32 (q, J = 5, 2H, -CH2CH2NH- ; 4,38 (t, J = 5, 2H, -CH2-CH2-NH-) ; 6,72 (d, J = 5, 1H, CH2CH2NH-) 12,3 (s large, lii, -NH- triazine).
Le (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl )-4, thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante
On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 22,53 g de N-Ct.butoxycarbonyîamino-2 éthyl) dithiocarbasate de
méthyle, 90 cm3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec la solution à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthylique. La cristallisation s'amorce en 5 minutes. On laisse pendant 1 heure à 20 C, filtre et sèche. On obtient 11,3 g de cristaux blanc rosé fondant à 85 C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-) 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 et 1160
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,45 et 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2CH2-).
A une solution de 17,62 g de t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95 %, on ajoute 15,5 cm3 de
triéthylanine et, en maintenant la température entre 200C et 25 C,ajoute
goutte à goutte en 10 minutes 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On agite pendant 1 heure 30 à 22"C. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure
de méthyle et agite pendant 1 heure 30 à 22 C. On concentre 3 sec
à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate
d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium,
filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On
recueille 23,2 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate
de méthyle sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-)
3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, a en ppm, J en Hz)
1,50 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 2,65 (s, 3H, -CH3) ; 3,50 et 3,80 (2t,
J = 5, 4H, -CH2-CH2-).
La t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine est préparée
par hydrazinolyse de la N-t.butoxycarbonyl phtaîimidoéthylamine :
A une suspension de 53,7 g de N-t.butoxycarbonyl phtalimido-2
éthylamine dans 540 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate
d'hydrazine et le melange est chauffé à reflux pendant 25 minutes. On
refroidit à 0 C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec
sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi
19,6 g de N-t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous la forme d'une
huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm-)
3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J an Hz)
1,48 (s, 9H, -C(CH3)3; 2,20 (s large, 2H, -NIl2) ; 2,80 (t, J = 5, 2H,
H2N-CH2-CH2-) ; 3,18 (t, J = 5, 2H, H2NCH2CH2-) ; 5,50 (s large, 1H,
-NHCO-).
EXEMPLE 3
A 3,43 g d'azoture de sodium dans 80 cm3 de diméthylformamide à 500C on ajoute goutte à goutte 7 g de diméthyl-2,2 isothiocyanato-5 dioxanne-1,3 dans 15 cm3 de diméthylformamide. On chauffe ensuite à 80"C. On sépare un solide par filtration et concentre à sec sous pression réduite (0,5 mm de mercure ; 0,07 kPa) à 400C. On reprend le résidu avec 100 cm3 d'éther éthylique et isole par filtration 8,5 g de sel de sodium du (diméthyl-2,2 dioxanne-1,3 yl-5)-1 mercapto-5 trétrazole.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques(cml) 1390, 1360, 1280, 1115, 1060, 825.
Le diméthyl-2,2 isothiocyanato-5 dioxanne-1,3 peut être préparé de la manière suivante
A une solution de 3,4 g de diméthyl-2,2 amino-5 dioxanne-1,3 dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute 5,3 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après dissolution on refroidit à -lO0C et ajoute 12,9 g de sulfure de carbone en maintenant la température à -10 C. On laisse pendant une nuit au repos en laissant la température revenir vers 200 c.
On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), reprend le résidu par 50 cm3 d'éther éthylique sous agitation, sépare un solide par filtration, le lave avec 20 cm3 d'éther éthylique, et concentre à sec les solutions éthérées sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 4,1 g de diméthyl-2,2 isothiocyanato-5 dioxanne-1,3 sous forme d'une huile visqueuse orange.
Spectre infra-rouge (CHC13) -N=C=S 2100 cm
Le diméthyl-2,2 amino-5 dioxanne-1,3 peut être préparé de la manière suivante
22 g de diméthyl-2,2 nitro-5 dioxanne-1,3 en solution dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne sont réduits par de- l'hydrogène à température voisine de 20"C sous 5.10 kPa en présence de 15 g de nickel de Raney. Après séparation du catalyseur par filtration, on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 16,3 g de diméthyl-2,2 amino-5 dioxanne-1,3 sous forme d'une huile jaune pâle.
Spectre infra-rouge (CHCl3), bandes caractéristiques (cm-) 3380, 1585, 1380, 1375, 1080, 1055 et 940.
Le diméthyl-2,2 nitro-5 dioxanne-1,3 peut être préparé selon la méthode décrite par G.B. LINDEN et M.H. GOLD, J. Org. Chem., 21 1175 (1956).
EXEMPLE 4
A 22 g de sel de sodium du (diméthyl-2,2 dioxanne-1,3 yl-5)-1 mercapto-5 tétrazole (tel qu'obtenu selon l'exemple 3) dans 100 cm3 d'eau, on ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique 4N et on chauffe pendant 30 minutes à 80 C. On ajoute 25 cm3 de soude 4N et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).
On reprend deux fois par 100 cm3 d'acétonitrile bouillant, sépare un insoluble par filtration, évapore l'acétonitrile sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et reprend par 100 cm3 d'éther éthylique. On isole par filtration 11 g de (dihydroxy-1,3 propyl-2) mercapto-5 tétrazole fondant à 138 C.
Les produits de formule générale (I) peuvent être mis en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (IX) en opérant comme dans les exemples suivants.
EXEMPLE DE REFERENCE 1 -
On agite à hO"C, sous azote, pendant 3 heures un mélange de
5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5
aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de diméthylformamide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-l,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diiso
propyléthylamine. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle,
lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et
concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On fixe le
résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et dépose la poudre
sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre
de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 40 cm). On élue par 1,3 litre
d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre
à sec les fractions 6 à 20 à 20oC sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et
recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {(diméthyl-2,2
dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazin-1,2,4
yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2
acétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bioclo[4.2.0] octène-2,
isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 1,32 et 1,43 (2s, 6H, -C(CH3)2) 3,34 et et 4,05 (2d, J = 18, 2H,
Figure img00380001

3,74 (t, J = 6, 2H, -CH2O-) ; i,84 (s, 3H, =NOCH3) ; 3,95 (t, J = 6,
Figure img00380002

4,38 (quint., J = 6,
Figure img00380003

4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,06 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,84 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H,
Figure img00380004

11,60 (s, 1H, =N-NHCO-).
On traite à -10 C pendant 40 minutes une solution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l hicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de diméthylacétamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, seche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diametre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3.
On réunit les fractions 2 à 7 , concentre à sec à 20 C sous 20 mo de mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2,isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
On chauffe à 50 C pendant 30 minutes un mélange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5 > 6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 thio-2 vinyl)-3 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiaz9lyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d'acide formique et 6,5 cm3 d'eau. On refroidit à 20 C, filtre et concentre à sec à 300C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois.On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'éthanol bouillant, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 à 20 C (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,49 g d'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 {[(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyi}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.
La RMN montre que ce produit contient environ 25 % d'ester formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-)
3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 + D2O,# en ppm, en en Hz) diol : 3,87 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J = 4,
H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ester formique : 3,87 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-) ; 8,22 (s, 1H, HCOO-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2
thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.OJ octène-2 (isomère syn, forme E et forme Z) peut être préparé de la manière suivante
A une solution refroidie ; +4UC de 7,97 g d'acide syn- méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, en ajoute sous agitation 1,85 g dicyclohexylcarbodiimide.
On agite pendant 40 minutes à +4 C > uis 30 minutes à filtrée, et filtre la solution.
A la solution d'amino-7 refroidie à -300C, on ajoute rapidement une solution de 3,47 g benzhydryloxycarbonyl-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 bicyclo[4.2.0] thia-5 aza-l octène-2 cm3 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 0,84 de chlorure de méthylène additionnée de cm3 de triéthylamine.
On enlève le bain réfrigérant dès td tin de l'addition et on agite 1 heure
50 minutes à 20 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 20 C sous
pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle.
On lave la phase organique par @ lois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à I % de bicarbonate de sodium et
2 tois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, seche sur sulfate de
sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure a
200C). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cyclohexane, litre et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm).On él@ par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate
d'échyle 40-U0 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des
tractions de 125 cm3, Les tractions ó à 25 sont concentrées sous pression
réduite (20 mm de mercure 20 C ; on recueille 4,8 g de benzhydryloxy-
carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]
oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2
(isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de
couleur crème.
En opérant une seconde chromatographie identique à la précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16, 1,21 g d'isomère Z et dans les fractions
22 à 40, 1,49 g d'isomère E ; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z.
Isomère Z :
spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-)
3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz)
2,03 (s, 3H,-C6H4-CH3) ; ; 3,30 et 4,07 (2 d, J = 19, 2H,-SCH2-); 4,09 (s, 311, -OCH3) ; 4,52 (d, J = 4, 1H, H en @) ; @,16 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ;
@,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH-) ; 0,86 (s, @@CH-OCO-) ; 6,71 (s, 1H, H en 5 du
thiazole) ; 7,75 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Isomère E :
Spectre infra-rauge (CHBr3) bandes caractéristique
3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, # en ppm, J en Hz)
2,45 (s, 3H,-C6H4CH3) ; 3,19 et 3,77 (2 d, J = 18, 2H,-SCH2-) ; 4,08 (s, 3H, -OCH3) ; 4,6 (d, J = 4, H en @) ; 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7) ; 6,72 (s, 1H,
H en 5 du thiazole) ; 6,93 (d, J = 12, 1H,-CH=CH-OSO2-) ; 7,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH OSO2-) ; 6,90 (s, 1H,-COOCH-) ; 7,73 (d, J = 9 2H, H en ortho du tosyle)
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3
thi d-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante
On agite à 200C pendant 16 heures une solution de 4,06 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2
vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,23 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté.
On concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par 10 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cm3 d'une
sulution j 2 % de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de
chlorure de sodium, sèche sur sulrate de sodium et concentre à sec sous pres sion réduite (20 mm de mercure 20 C.On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydry oxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-S (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 2,43(s, 3H,-CH3) i 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18, 2H,-SCH2-) i 4,36 (d, J = 4, 1H,
H en 6) i 4,74 (d, J = 4, 1H, H en 7) , 6,87 (d, J = 12, 1H,-CH=CH OSO2-) i 6.90 (s, 1H,
Figure img00410001

6,99 (d, J 12, 1H, =CH OSO2-) ; 7,40 et 7,71 (2 d,
J = 9, -C6H4-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante :
Dans une solution refroidie à -100C de 180,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (ou-3) (mélange des formes E et 2) dans 1,4 litre de
méthylène chlorure de/, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzoTque à 85 % dans 600 cm3 de chlorure de méthylène.
litre
Le mélange est lavé par 1,5 / d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution
est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05
0,2 mm) (diamètre de la colonne : 9,2 cm ; hauteur : 145 cm). On élue par des
mélanges cyclohexane-acétate méthyle, successivement : 15 litres [80-20 Cen
volumes)] et 32 litres L70-30 (en volumes)] en recueillant des fractions de
600 cm3.Les fractions 27 et 28 sont recueillies et coneentrées à sec,on obtient
5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8
oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-)
3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz)
1,49 (s, 9H,-C(CH3)3) ; 2,44 (s, 3H,-CH3) ; 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH2) ; 4,44 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, 1H,-CONH-) ; 5,81 (dd,
J = 4,5 et 9, 111, H en 7) ; 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CH OS02) ; 6,46 (d, J = 7,
1H, =CH OS02) ; 6,89 (s, 1H,-COOCH-) ; 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes
Z et E.
Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du
produit
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm )
3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745
Spectre de RNN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz)
1,48 (s, 9H, (CH3)3C) ; 2,46 (s, 3H,-CH3) ; 3,16 et 3,81 ( 2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,46 (d, J = 4,5, 111, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, 1H,-CONH-) ; 5,8 (dd,
J = 9 et 4,5,1H, H en 7) ; 6,83 (d, J = 13, 1H,-CH=CH OSO2-) i 6,83 (s, 1H,
Figure img00420001

7,08 (d, J = 13, 1H, =CH OSO2-) ; 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être obtenu de la manière suivante :
A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 200C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C.On reprend le concentrat dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine anhydre à SOC par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à 5 C et 1 heure à 20 C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300- cm3 d'eau distillée.Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 Z de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (2(3 mm de mercure) à 200 C. On obtient 121 g de produit constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante
Ou dissout 90,5 , 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.OJ octène-2 dans 400 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 800C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bis-diméthyl amines t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre préchauffée à 800C. Le mélange réactionnel est maintenu à 800C pendant 5 minutes puis verso dans 3 litres d'acétate d'éthyle. Après addition de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois t litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant.On concentre à sec sous pression réduite (20 mm ae mercure) à 300C etobtient 101 du ben zhydryloxyorbony 1-2 t, butoxycarbonylamino -7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29 ; chromatoplaque silicagel cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)].
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.01 octène-2 peut être obtenu de la manière suivante :
A une solution de 188,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol4.2.OJ octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 minuteS, à température comprise entre 25 et 300C, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'ac,étoni- tri le. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 220C puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 400C.Le résidu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 400C.
Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthylique puis séchés. On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.01 octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F = 1790C). En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 1780C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.OI octène-2 peut être obtenu de la manière suivante :
371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L4.2.OI octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres d'eau distillée et 2 litres de dioxanne.
On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g de di t.butyldicarbonate dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 250 C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 'mn de mercure) à 500C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par 1 litre d'acétate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 dtacétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acétate méthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium.Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 50 C. On obtient 486 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0/ octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 1900C, décomposition).
EXEMPLE DE REFERENCE 2
On agite à 60 C pendant 3 heures 30 un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo 4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de dimêthylformamide, 3,46 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On dilue par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 400 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On chromatographie le produit en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 du mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 125 cm3 On concentre à sec les fractions 9 à 21 (sous 20 mm de mercure ; 2,7 kPa à 20 C) et recueille 7,69 g de benzhydryIoxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 Mllz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,30 et 4,65 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 3,38 (m, 2H, -CH2NHCO-) ; 3,95 (nl, 2H, -CH2-CH2NH-) ; 4,0 (s, 3H, CHqON=) ; 5,20 (d, J = 4 > H) ; 6,03 (dd, J = 4 et 9, H7) ; 6,70 (s, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-) ; 6,94 (s,
Figure img00450001

11,7 (s large, -NH- triazine).
On traite à -10 C pendant 1 heure 30 sous agitation une solution de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {i(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6- tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 3U cml de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de diméthylacétamide par 1,04 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 6 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 600 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 1,97 g de benzhydryloxycarbonyl-2 fE(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (RBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700
Spectre de RMN du proton t350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 1,33 (s, 9H, -CCCH3)3 ; 3,20 Cm, 2H,
Figure img00460001

3,64 et 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCU2-) ; 3,83 (t, J = 6, 2H,
Figure img00460002

3,84 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,25 Cd, J = 4, 1H, H6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7) ; 6,72 (s, lH, H du thiazole) ; 6,92 (s, 1H,
Figure img00460003

9,93 et 7,02 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-S-) ; 8,82 (s, 1H, -NH-) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -NHCO-) ; 12,55 (s, lH,-NH-triazine).
On chauffe à 500C pendant 30 minutes un mélange de 1,88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(r.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 35 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, laisse refroidir à 20 C, filtre et concentre à sec à 500C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 2 fois 100 cm3 d'méthanol en concentrant à chaque fois à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).On traite le résidu par 50 cm3 d'éthanol à 45 C pendant 15 minutes, filtre, lave le solide par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. On recueille 1,08 g d'r(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 fE(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 3,12 (m, 2H, -CH2-CH2-NH2) ; 3,51 et 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCU2-) ; 3,85 (s, 3H, CH3ON=) ; 4,12 (t, J = 6, 2H,
Figure img00470001

5,12 (d, J = 4, 1H, H6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7) ; 6,44 (d, J = 8, 1H, -CH=CHS-); 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,2 (s large, 2H, -NH2) ; 8,18 (s, 1H, H du formiate) ; 9,55 (d, J = 9, 1H, -NHCO-).
EXEMPLE DE REFERENCE 3
A une suspension refroidie à 40C de 2,17 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, et de 1,05 g de (t. butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-i,2,4 dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,11 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 heures à 20 C, filtre et concentre à sec à 200C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
Le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution versée dans 250 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage on recueille 0,73 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5 ,6 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthioj -3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm ) 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390, 1370, 1050, 955, 900, 755
On chauffe à 60 C pendant 6 heures sous azote un mélange de 0,614g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide et 0,70 g de t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6
Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn. On dilue le mélange par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 120 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne . 2,5 cm, hauteur : 29 cm). On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 6 sont concentrées à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kP).
On recueille 0,21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune.
En traitant ce produit comme décrit précédemment à l'exemple de référence 2 on obtient 1'L(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 {[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3J thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 thia-5 aza-l bicyclo (4.2.01 octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate dont les carac téristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple de référence 2.
EXEMPLES DE REFERENCE 4 à 7
En opérant de manière analogue, les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour préparer les produits de formule générale
Figure img00480001

identifiés ci-après :
Figure img00490001
<SEP> Stéréo- <SEP> 1) <SEP> Spectre <SEP> 1R <SEP> (KBr) <SEP> bandes <SEP> caractéristiques <SEP> cm <SEP> -
<tb> Ex.<SEP> R <SEP> RO <SEP> chimie <SEP> 2) <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> du <SEP> proton <SEP> 350 <SEP> MHz, <SEP> CF3CO2D, <SEP> # <SEP> en <SEP> ppm, <SEP> H <SEP> en <SEP> Hz
<tb> <SEP> isomère <SEP> 1) <SEP> 3350, <SEP> 1780, <SEP> 1680, <SEP> 1655, <SEP> 1620, <SEP> 1530, <SEP> 1120, <SEP> 1040, <SEP> 940
<tb> 4 <SEP> # <SEP> -CH3 <SEP> syn, <SEP> 2) <SEP> 3,61 <SEP> (s, <SEP> 6H, <SEP> > C(OCH302) <SEP> ; <SEP> 3,92 <SEP> (s <SEP> large, <SEP> 2H, <SEP> -SCH2-) <SEP> ; <SEP> 4,31 <SEP> (s,
<tb> <SEP> forme <SEP> E <SEP> 3H, <SEP> =NOCH3-) <SEP> ; <SEP> 4,73 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 2H, <SEP> > NCH2-) <SEP> ; <SEP> 5,0 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 1H,
<tb> <SEP> -CH2-CH < ) <SEP> ; <SEP> 5,38 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> H6) <SEP> ;<SEP> 6,05 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 9, <SEP> H7) <SEP> ;
<tb> <SEP> 7,16 <SEP> et <SEP> 7,88 <SEP> (2d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 16, <SEP> -CH=CH-) <SEP> ; <SEP> 7,50 <SEP> (s, <SEP> H <SEP> du <SEP> thiazole
<tb>
Figure img00500001
Ex. <SEP> R3 <SEP> R <SEP> Stéréo- <SEP> 1) <SEP> Spectre <SEP> IR <SEP> (KBr) <SEP> bandes <SEP> caractéristiques <SEP> cm <SEP> -
<tb> <SEP> chimie <SEP> 2) <SEP> Spectre <SEP> de <SEP> RMN <SEP> du <SEP> proton <SEP> 350 <SEP> MHz, <SEP> DMSO <SEP> d6, <SEP> # <SEP> en <SEP> ppm, <SEP> J <SEP> en <SEP> Hz
<tb> <SEP> 1) <SEP> 3400, <SEP> 3300, <SEP> 3200, <SEP> 1775, <SEP> 1710, <SEP> 1680, <SEP> 1590, <SEP> 1530, <SEP> 1320, <SEP> 1150, <SEP> 1140
<tb> 5 <SEP> # <SEP> -CH3 <SEP> isomère <SEP> et <SEP> 945
<tb> <SEP> syn, <SEP> 2) <SEP> 2,90 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> -SO2CH3) <SEP> ;<SEP> 3,20 <SEP> (mt, <SEP> 2H, <SEP> -CH2NH-) <SEP> ; <SEP> 3,61 <SEP> et <SEP> 3,78
<tb> <SEP> forme <SEP> E <SEP> (2d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 2H, <SEP> -SCH2-) <SEP> ; <SEP> 3,96 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> =NOCH3) <SEP> ; <SEP> 3,96 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 5,
<tb> <SEP> 2H, <SEP> #) <SEP> ; <SEP> 5,17 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> en <SEP> 6) <SEP> ; <SEP> 5,73 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 9,
<tb> <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> en <SEP> 7) <SEP> ; <SEP> 6,74 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> du <SEP> thiazole) <SEP> ; <SEP> 6,79 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 1H,
<tb> <SEP> -CH=CHS-) <SEP> ; <SEP> 7,17 <SEP> (s, <SEP> 2H, <SEP> -NH2) <SEP> ;<SEP> 9,60 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 1H, <SEP> -CONH-)
<tb> <SEP> 1) <SEP> 3320, <SEP> 3200, <SEP> 1775, <SEP> 1710, <SEP> 1680, <SEP> 1635, <SEP> 1585, <SEP> 1535, <SEP> 1040, <SEP> 945
<tb> <SEP> 2) <SEP> 3,30 <SEP> (m, <SEP> 5H, <SEP> -CH2NH- <SEP> et <SEP> #) <SEP> ; <SEP> 3,60 <SEP> et <SEP> 3,78 <SEP> (2 <SEP> d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 18, <SEP> 2H,
<tb> 6 <SEP> # <SEP> -CH3 <SEP> isomère <SEP> -SCH2-) <SEP> ; <SEP> 3,85 <SEP> (s <SEP> large, <SEP> 5H, <SEP> =NOCH3 <SEP> et <SEP> #) <SEP> ;5,18 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> @.
<tb>
<SEP> syn, <SEP> 1H, <SEP> H6) <SEP> ; <SEP> 5,74 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 9, <SEP> 1H, <SEP> H7) <SEP> ; <SEP> 6,09 <SEP> (t, <SEP> J <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 1H, <SEP> NH
<SEP> forme <SEP> E <SEP> CH2-) <SEP> ; <SEP> 6,74 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> H <SEP> du <SEP> thiazole) <SEP> ; <SEP> 6,82 <SEP> et <SEP> 7,12 <SEP> (2d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 16, <SEP> 2H,
<tb> <SEP> -CH=CH-) <SEP> ; <SEP> 9,58 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9, <SEP> 1H,-CONH-) <SEP> ;<SEP> 12,52 <SEP> (s, <SEP> 1H, <SEP> =NH-NHCO- <SEP> ou
<tb> <SEP> =N-N=C-)
<tb> <SEP> OH
<tb> <SEP> Produit <SEP> obtenu <SEP> à <SEP> l'état <SEP> de <SEP> formiate
<tb> <SEP> 1) <SEP> 3700 <SEP> à <SEP> 2200, <SEP> 1765, <SEP> 1705, <SEP> 1675, <SEP> 1610, <SEP> 1585, <SEP> 1530, <SEP> 1035, <SEP> 930
<tb> 7 <SEP> # <SEP> -CH3 <SEP> isomère <SEP> 2) <SEP> 3,2 <SEP> à <SEP> 3,6 <SEP> (m, <SEP> 8H, <SEP> -SCH2-, <SEP> > NCH2CH2NC < et <SEP> -COCH2N < ) <SEP> ; <SEP> 3,85 <SEP> (s, <SEP> =NOCH3) <SEP> ;
<tb> <SEP> syn, <SEP> 5,12 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4, <SEP> H6) <SEP> ; <SEP> 5,67 <SEP> (dd, <SEP> J <SEP> = <SEP> 4 <SEP> et <SEP> 9, <SEP> H7) <SEP> ; <SEP> 6,35 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 16,
<tb> <SEP> forme <SEP> E <SEP> -CH=CHS-) <SEP> ; <SEP> 6,73 <SEP> (s, <SEP> H <SEP> du <SEP> thiazole) <SEP> ; <SEP> 7,15 <SEP> (s <SEP> large, <SEP> -NH2) <SEP> ; <SEP> 8,2 <SEP> (s.
<tb>
<SEP> H <SEP> du <SEP> formiate0 <SEP> ; <SEP> 8,6 <SEP> (m, <SEP> -CH2NHCO-) <SEP> ; <SEP> 9,54 <SEP> (d, <SEP> J <SEP> = <SEP> 9, <SEP> -NHCO-)
<tb>

Claims (4)

REVENDICATIONS
1 - Un nouveau thiol, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale
Figure img00510001
dans laquelle le symbole =A- représente un atome d'azote ou un radical trivalent choisi parmi hydroxy-2 oxo-l éthanyl-l ylidène-2 et alcoyloxy carbony lmé th ine et le symbole R est choisi parmi 1 / a) dihydroxy-1,3 propyle-2 protégé sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxannyle-5
b) un radical de formule générale
Figure img00510002
dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xa et a sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et Ra représente un radical alcoyle ou bien X&alpha; et Y&alpha;; sont identiques on différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R&alpha; forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et Rss représente un atome d'hydrogène lorsque =A- est un atome d'azote ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone lorsque =A- prend les autres significations ou 2 / dihydroxy-1,3 propyle-2 lorsque =A- est un atome d'azote, ou bien 3 / a) dihydroxy-2,3 propyle protégé sous forme de radical diméthyl-2,2 dioxolannvle-4 méthvle,
b) alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué espar un radical alcoylsulfonylamino, sulfamoyiamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréidt7,
c) alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué
Epar un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino], lorsque =A- est hydroxy-2 oxo-l éthanyl-l ylidène-2 ou alcoyloxycarbonylméthine, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins ou alcalinoterreux.
2 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication I pour lequel =A- est un radical hydroxy-2 oxo-l éthanyl-l ylidène-2 ou alcoyloxycarbonylméthine et R a la définition correspondante, caractérisé en ce que l'on fait agir une thiosemicarbazide de formule générale
R - NU - CS - NH - NH2 dans laquelle R est défini comme ci-dessus, sur un dérivé de l'acide oxalique de formule générale
Figure img00520001
dans laquelle Xss et Yss, qui sont identiques ou différents, représentent des atomes de chlore ou des radicaux alcoyloxy droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un alcoolate alcalin, puis sépare éventuellement les produits obtenus, élimine le cas échéant les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel alcalin ou alcalinoterreux.
3 - Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on sépare les produits obtenus par cristallisation ou par chromatographie.
4 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication l, caractérisé en ce que l'on fait agir un isothiocyanate ou un dithiocarbamate de formule générale
R- Z dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et Z est un radical isothiocyanato ou un radical de formule générale
Figure img00530001
dans laquelle XY est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, - soit sur un produit de formule générale
Figure img00530002
sedans laquelle YY est un radical alcoyloxy droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino dont chaque portion alcoyle contient l à 4 atomes de carbones en présence d'un agent basique, lorsque lton veut préparer un produit selon la revendication l dans laquelle =A- représente un radical hydroxy-2 oxo-l éthanyl-l ylidène-2 ou alcoyloxycarbonylméthine - soit sur l'azoture de sodium lorsque l'on veut préparer un produit selon la revendication 1 pour lequel =A- représente un atome d'azote, puis sépare le cas échéant les produits obtenus, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel alcalin ou alcalinoterreux.
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