LU83068A1 - Nouveaux thiols et leur preparation - Google Patents

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LU83068A1
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LU
Luxembourg
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radical
general formula
oxo
product
alkyl
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LU83068A
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D Farge
J Peyronel
Roy P Le
C Moutonnier
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Rhone Poulenc Ind
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Description

i ». · A.
' s < »
La présente invention concerne· de nouveaux thiols (éventuellement sous leur forme tautomère) répondant à la formule générale : ?
N-N N-N
HS-fi ^A . ........» S ^A (I) ·
l I
R R
’· leurs sels avec les métaux alcalins ou alcalinoterreux et leur préparation.
Λ ^ 5 Dans la formule générale (I), ^ le symbole =A- représenta un atome d'azote ou un radical trivalent choisi parmi hydroxy-2 oxo-1 éthanyle-1 ylidène-2 (lia) et alcoyloxycarbonyl-méthine (Ilb) et le symbole R a la définition suivante i 10 1/ lorsque A est un radical (lia) R est choisi parmi a) dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-l,3 propyle-2 protégés respectivement sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyle-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyle-5, G S b) alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un radical alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont J la partie acyle est tMiiuaaxéà substituée par hydroxy, amino, : .alcoylamino ou dialcoyiamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyl- . \ uréido ou dialcoyluréido , .
c) alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone substitué 20 £par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyiminoj, d) un radical de formule générale X° Ra \ r. - alk - (a) ) 1^" ( (un T - R >
Ra \ ou - CtUCHOH-CH'"' fv·) ) / 2 Nÿ» R» ' fl· ! .4,-/ 2 J, dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, Xa et γα sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et R“ représente un radical alcoyle ou bien a a X et Y sont identiques ou différants et représentent des atomes 5 d'oxygène ou de soufre et les radicaux Ra forment ensemble un radical 0 alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone,et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou bien e) carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyla ou aicoyl-Λ, sulfonyLalcoyle dans lesquels la partie alcoyle liée à la triazine 10 contient 2 à 4 atomes de carbone, V y f) phénylalcoyle ou alcoylthioalcoyle g) un radical de formule générale
Xa Ra -alk-CH/ (illc) ^Υα Ra dans laquelle alk, X , Y et R sont définis comme dans les formules 15 (Ilia) et (Illb), 2/ lorsque A est un radical (Ilb) R est choisi parmi les radicaux définis ci-avant en 1/ a), b), c) ou d)> 3/ lorsque A est un atome d'azote, R est choisi parmi * a) dihydroxy-1,3 propyle-2 libre ou protégé sous forme d'un 20 radical diméthyl-2,2 dioxannyle-5 b) un radical (Illb) ou (Iïlc) tel que défini ci-dessus.
Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus ou qui seront cités ci-après sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 4 atomes Λ 25 de carbone.
w' s Dans C.R. Acad. Sei., Sér. C,267 25. 1726 (1968) ont été j "> décrits la thioxo-3 méthyl-4 dioxo-5,6 hexahydrotriazine-1,2,4 et ** le N-méthyl mercapto-3 éthoxycarbonyl-5 triazole-1,2,4, et leur préparation à partir de méthyl-4 thiosemicarbazide et du dies ter 30 éthylique de l'acide oxalique.
Dans Bull. Soc. Chim., 4, 1599 (1970) a été décrite la j thioxo-3 méthyl-4 dioxo-5,6 hexahydrotriazine-1,2,4 et ses formes. / tautomeres : 3
«ft. X
«. Μ
H
NH H N · /N N
N/ \=0 r \=0 HN \ -OH N -OH
Il t=* | -=> I «=* i
Hs-l 1=0 s—l 1=0 s=l i=o hs-L i=o N N/ \s NN/ NN/ L iii ^3 CH, CH- CH- 'v_-3_3_; 3 N.................-_______________________/
Dans la demande de brevet français publiée sous le numéro 2 275 215 ont éeé décriées des dioxo-5>6 mercapto-3 triazines substituées en position -4 par des radicaux alcoyie, allyie et méthoxy-2 éthyle, 5 qui sont des intermédiaires pour la synthèse de céphalosporines.
Dans le brevet belge 872 616 ont été décrites des triazines de formule générale ;
/v0K
HS\/\, • 1 R4 dans laquelle est un groupement alcoyle, qui sont des intermédiaires 10 pour la synthèse de céphalosporines.
Lorsque le symbole A est un radical (lia), les produits selon l'invention sont des triazines qui existent également sous les diverses formes tautomères décrites ci-dessus.
Par ailleurs, lorsque le radical R représente un 15 substituant hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoal'coyle, ce groupement peut présenter les isoméries s/n et anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention.
» Selon l'invention, les produits de formule générale (i) pour lesquels A est un radical (lia) ou (ilb), 20 et R a la définition correspondante, peuvent être préparés à partir d'une thiosemicarbazide de formule générale ; R - NH CS NH NH2 (IV) (dans laquelle R est défini comme précédemment étant entendu que lorsque R contient un radical amino ou alcoylamino ce/radical 25 peut être protégé) et d'un dérivé de l’acide oxalique de/formule générale: /// M î- f 4 Xß - C - C - Yß (V)
I II
0 0 6 8 (dans laquelle XP et YP sont identiques ou différents et représentent des atomes de chlore ou des radicaux alcoyloxy droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone), en présence d'un alcoolate alcalin 5 dans l'alcool correspondant (par exemple éthylate ou méthylate de sodium dans l'éthanol ou le méthanol ou t.butylata de potassium dans le C.butanol)t On opère avantageusement à la température de reflux ' 1. du mélange réactionnel.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) 10 pour lequel A est un radical hydroxy.-2 oxo-1 éthanyle-1 ylidène-2, on opère de préférence en présence de deux équivalents de 1'alcoolate alcalin dans l'alcool correspondant et on isole le sel alcalin directement par cristallisation,ou éventuellement on isole le thiol par chromatographie ou cristallisation après acidification du mélange réactionnel 15 et extraction.
Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) pour lequel A est un radical alcoyloxycarbonylméthine, on opère de préférence en présence d'un équivalent de l'alcoolate alcalin dans l'alcool correspondant et on isole le mercapto triazole après 20 acidification et extraction - soit du mélange réactionnel, - soit des liqueurs mères (lorsque le sel de la triazine correspondante a cristallisé), suivies de la chromatographie de la solution obtenue.
Selon l'invention, les produits de formule générale (i) » 25 peuvent également être préparés en faisant agir un isothiocyanate ou un dithiocarbamate de formule générale : R - Z (VI) ^ (dans laquelle R est défini comme précédemment étant entendu que lorsque R contient un radical amino ou alcoylamino ce radical 30 peut être protégé et Z est un radical ιsothiocyanato ou un radical de formule générale: - NH - C - S ' XY (VII) S .
i dans laquelle X^ est un radical alcoyla droit ou ramifié contenant 1 à/ 8011 , > A/ 4 atomes de carbone)/sur un produit'de formule generale i / u 5 * Jr . i: i * YY - G - C - NH NH_ y J] 2 (VIII) 0 0 $ans laquelle Y^ esc un radical alcoyloxy droic ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino, alcoylamino ou dialcoyl-amino dont chaque portion alcoyle contient i à 4 atomes de carbone7, 5 en présence d'un agent basique, lorsque l'on_veut préparer un produit ~ de formule générale (I) dans laquelle A est un radical (lia) ou (Ilb), soit sur l'azoture de sodium lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle A est un atome d'azote.
10 II est entendu que, dans le cas où R est un radical dihydroxy-1,3 propyla-2, il est nécessaire de le protéger préalablement sous forme d'acétal cyclique à l'état de radical diméthyl-2,2 dioxannyle-5. On le régénère par acidolyse après la réaction. La régénération s'effectue par exemple par l'acide trifluoracétique, 15 l'acide formique aqueux ou non, l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide méthanesulfonique.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (i) dans laquelle A est un radical (lia) ou (ilb), on opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour la réaction 20 des produits (IV) et (V).
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (i) dans laquelle A est un atome d'azote, on opère en milieu aqueux ou hydroorganique/dans un solvant miscible à l'eau £tel qu'un alcool (par exemple méthanol ou éthanol), 1'acétonitrile, l'acétone 25 ou le diméthylformamide7, à une température comprise entre 60°C et , la température de reflux du mélange réactionnel.
La thiosemicarba2ide de formule générale (IV) et les produits de formule générale (VI) peuvent être préparés par application de l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN et coll., Acta Chem.
30 Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAKOV et J.Y. P0T0VSKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (196o), étant entendu que lorsque R contient un radical amino ou alcoylamino, ce radical est protégé. De nlus : - Les produits de formule générale (VI) peuvent egalement être 35 obtenus par application des méthodes décrites dans Houben Weyl, Tome 9 / p. 837-45 et p. 869-78 £0. Thieme Verlag Stuttgart (1955)j. // (f 6 m t
i I
x *- f f - Lorsque R est phénylalcoyle, la thiosemicarbazide de formula générale (IV) peut être préparée par application de la méthode décrite par W. 3AIRD et coli., J. Chem. Soc., 2527 (1927).
- Lorsque R est alcoylthioalcoyle, la thiosemicarbazide de 5 formule générale (IV) peut être préparée par action d'hydrate d'hydrazine sur le N-(alcoylthioalcoyl)dithiocarbamate de méthyle dans l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.
>“ - Lorsque R représenta un radical de formule générale (Hic), la thiosemicarbazide de formule générale (IV) peut être préparée par 10 action d'hydrate d'hydrazine sur 1'isothiocyanate correspondant dans l'éthanol, à une température comprise entre 0 et 10°C.
La protection (et l'élimination du radical protecteur) des groupes amino ou alcoylamino portés éventuellement par R s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On 15 utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.
Les produits de formule générale (VIII) ont été décrits par M. PESSONet M. ANTOINE , Bull. Soc. Chim. France, 4 1599 (1970).
Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels 20 sont utiles notamment comme intermédiaires pour la préparation de céphalosporines de formule générale : ’Yjf A <IX)
N-1- ÿ - CONH -|-/ N
\ 0 = -N J - GH = CH -SR- '0R° y COOR* dans laquelle le symbole R° représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle,vinyla ou cyanométhyle et le symbole R' représente '25 un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie ^ enzymatique de formule générale : / / - CH - OCOR'" (X) J/
R" V
7 Λ i * ί i * dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R'" représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle et 1'/ R^ représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-L,4,5,6 triazine-1,2,4 y1—3 substitué en position -4 par un radical 5 a) dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2, b) alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué 'v i J /par uniadical amino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino,acylamino {Jl (dont la partie acyle est substituée par hydroxy, amino, : : jf alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyl- s- 10 uréido ou dialcoyluréidoj, c) alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone substitué /par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino7 d) un radical de formule générale (Ilia) ou (Illb), e) acylalcoyle ou formyl-2 hydroxy-2 éthyle, 15 £) carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle ou alcoylsulfonyl- alcoyle dans lesquels la partie alcoyle liée à la triazine contient 2 à 4 atomes de carbone, g) phénylalcoyle ou.alcoylthioalcoyle, h) un radical de formule générale (IIIc), ou bien 20 2'/ représente un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical défini comme ci-avant en. 1'/ a), b), c), d) ou e), ou bien 3'/ est un radical tétrazolyle-5 substitué en position -1 par un radical choisi parmi ; 25 a) dihydroxy-1,3 propyle-2, b) un radical de formule générale (Illb) ou (IIIc) tel que >- défini ci-dessus, ou t ‘ c) formylalcoyle ou formyl-2 hydroxy-2 éthyle.
^ Le substituant en position (-3) des produits de formule 30 générale (IX) peut se présenter sous forme cis ou trans ou d'un mélange des formes cis et trans.
Dans ce qui suit la stéréoisomérie crans est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z.
Par ailleurs, le groupement 0R° peuc s'e trouver dans l'une 35 des positions syn 'ou anti et ces isomères et leurs mélanges peuvent être j&rëparês à partir des produits de la présente invention. / f
'* I
8 » !
Ti l i *
La forme syn peut être représentée par la formule :
HJJ S
2 v\ I S (XXa) · N_1- C - CONH -,-/ \
Il I
N-0R° 0=1-N''γ " CH = CH - SR3 COOR*
La forme anti peut être représentée par la formule : v- H2N V/S \ Y I s <Ixb> fl_ü- C - CONH -T-/ \
Il I
R°0-N 0=1—N /}- CH = CH - SR_
Y
COOR* 5 De plus, lorsque le radical R^ contient un radical ' formylalcoyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde.
Les produits selon l'invention peuvent être mis en oeuvre de la manière suivante : 10 On fait agir un produit de formule générale (i) (ou un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux), dans laquelle R est défiai comme précédemment, sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale :
R. -NH Sv . 0V
Y N
Il | Y (xi) » N-C - CONH-,-( \ 8 1 ; N/vOR° 0=1 N\j/~ CH = CH " \ COOR'j
15 (ou un mélange des isomères de ce dérivé) dans laquelle R° est défini comme précédemment, R' est défini comme R’ ou représente un radical protecteur facilement éliminable, par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, p.méthoxybenzyle, n représente O ou 1, (lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclooctàne-2 ou -3/ 20 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2/ A
.. 5 , .·' 9 ι selon la nomenclature des Chemical Abstracts), le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présenta la stéréoisomérie E ou Z, R^ représente un radical de formule générale : 5 - 0 - S02 - R'4 (XII) ou - 0 - CO - Rm4 (XIII) (ians lesquelles R1 est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichloro-^ éventuellement ' < " méthyle ou phényle/”substitué par un atome d'halogène ou par un radical ^ alcoyle ou nitro et 10 r"4 est défini comme R'y ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxy-carbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle) et représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du groupement amino, facilement éliminable, tel qu'un groupement t.butoxy-15 carbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichlor-acétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitro-benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluor-acétyle, puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et s'il y a lieu on élimine les radicaux protecteurs.
20 II est entendu que, lorsque R° représente l'hydrogène,' il est nécessaire de protéger l’oxime. La protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue et qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment les groupements trityle, tétra-hydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle-2,qui sont éliminables par „ 25 acidolyse par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluènesulfonique. L’élimination s'effectue ; indifféremment avant, simultanément ou après celle des autres radicaux *· protecteurs.
Il est également entendu que, lorsque le produit de formule 30 générale (I) contient un substituant susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement (notamment lorsqu'il contient un radical amino, alcoylamino ou hydroxy).
De plus, lorsque le produit de formule générale (i) contient un substituant susceptible d'interférer avec la réaction de réduction, 35 il est préférable d'utiliser un produit de formule générale (XI) dans/ lequel n = 0 (notamment lorsqu'il contient un radical hydroxy ou / / sulfonyle). ( / 1 f a îo
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX) dans laquelle R^ contient un radical fortnylalcoyle ou acylalcoyle, on fait agir le thiol correspondant dans lequel ce radical est protégé à l'état d'acétal de formule générale (ilia), (Illb) ou (IIIc) , puis 5 élimine le radical protecteur.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX) dans laquelle R^ est substitué par un radical aminoalcoyle, on fait agir le thiol correspondant de formuLe générale (i) dans lequel ce radical est protégé par un radical t.butoxycarbonyle puis élimine 10 le radical protecteur après la réaction,
La réaction s'effectue généralement en présence d'une base organique, telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire du type : x - ir (XIV) 1 s,t 15 où Y^ et Zreprésentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine.
On opère avantageusement dans un solvant organique tel que 20 le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou 1'acétonitrile ou dans un mélange des solvants cités ci-dessus.
Il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
25 On opère à une température comprise entre -20°C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie ” étant variable selon le thiol employé. De même, selon lé thiol employé, r le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.
*- Eventuellement on opère sous azote.
30 Lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalinoterreux du produit de formule générale (I), il est préférable d'utiliser une céphalosporine de formule générale (Xi) dans laquelle n = 0 et, par ailleurs, il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus.
35 De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 / de formule générale (XI), on met en oeuvre un tel produit pour lequel·?/ R1. est autre que l'hydrogènë. //m Ψ 11 * t T t
La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Selon la nature des groupements protecteurs, leur élimination peut être effectuée simultanément ou successivement selon les méthodes 5 usuelles.
A titre d'exemples : 1/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.raéthoxy-10 benzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide crifluoracétique en opérant à une tempéracure comprise entre 0 et 20°C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone à la température de reflux du 15 mélange réactionnel. Dans ces conditions le produit de formule générale (IX)peut être obtenu sous forme de trifluoracétate, de solvaté avec l'acide formique, de méthanesulfonate ou de paratoluànesulfonate, dont · on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste 20 de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique ; - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) ; 25 - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle : par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n° 2 243 199 ; “ " lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique ; 30 " lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en milieu basique.
2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue : / lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou / / X 1 12 benzhydryle : par traitement en milieu acide, dans les condicions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole ; 5 - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméchyle : par traitement en milieu acide dilué î - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nicrobenzyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou par hydrogénolyse).
10 3/ L'élimination des groupements protecteurs de l'oxirae et/ou des radicaux hydroxy s'effectue - lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle, ou des radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méchyi ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5 s par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formi- 15 que aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique ? - lorsqu'il s'ugii du groupement méthoxy-2 propyl-2 : selon la méthode déurile dans le bcevet belge Ö75 379.
4/ L'élimination des groupements protecteurs dans les radicaux de formule generale (Illb) , (IIIc) ou (Ilia) (lorsque l'oi 20 veut obtenir un produit de formule générale (IX) dans laquelle doit contenir un radical f ormylalcoylo ou acy 1 al coy I u) , n'ell'oeiuo - un presonce d'un acide sultonlque (pur exemple acide méthanesulfonique ou acide p· toluènesu If ot\iquej> dans un solvant organique (par exemple acétonitrile ou acétone), éventuellement en présence d'eau et éven- 25 tuellement en prés-enee d'un réactif acécalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange, réactionnel ; - ou bien lorsque le radical R^ doit être un radical dioxo-5,6 30 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en -4 par formy-alcoyle ou acylalcoyle: par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10% d'eau), soit en présence ,ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acéta-lisable tel que défini ci-dessus.
35 Les produits selon l'invention peuvent également être mit en oeuvre pour la préparation des céphalosporines de formule gênêri le(IX) en opérant de la manière suivante:
On prépare un produit de formule générale: /jf 13 φ· R, * NH -,-/ \ * , v 6 (XV) Ο «I_,N^J- CH » CH - SRg COOR' ^ ^ans laquelle R'R^ et n sont définis comme précédemment et Rg est un radical facilement éliminable, en faisant agir un produit de formule générale (I) sur un dérivé de la céphalosporine (ou sur un 5 mélange de ses isomères) de formule générale : ‘""γΛ <™> · 0 =J--- CH = CH - R, y 4 COOR' dans laquelle R'^, R^, et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque η = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et 10 le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z.
Par radical R, facilement éliminable on entend un radical
O
benzhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2 éthyle, un radical acyle de formule générale : 15 R? - CO - (XVII) (dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle), ou bien un radical de formule générale : 20 R0 O CO - (XVIII)
G
Æ'dans laquelle R est un radical alcoyle ramifié non substitué, un
O
radical alcoyle droit ou ramifié [portant un ou plusieurs substituants / choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsi lyla'i/ ’< 1 14 phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolylaj ou nitrophénylthio.
De plus le radical R.NH- peut être remplacé par un radical méthylène- o imino dans lequel-le radical méthylène est substitué par un groupement’ 5 dialcoylamino ou aryle [ce dernier éventuellement substitué par un 'ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro].
Comme exemples de radicaux R^ pouvant être utilisés on peut citer les radicaux suivants : « formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, 10 phénoxyacétyle, benzoyle, t.butoxycarbonyle chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle 15 cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle benzyloxycarbonyle p.méthoxybenzyloxyc arbonyle diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle 20 p.riitrobenzyloxycarbonyle diphénylméthoxycarbonyle (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle vinyloxycarbonyle allyloxycarbonyle 25 quinolyl-8 oxycarbonyle o .nitrophénylthio ? p.nitrophénylthio
Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer : ; diméthylaminométhylàneimino 30 diméthoxy-3,4 benzylidèneimino nitro-4 benzylidèneimino
La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 céphalosporine de7 formule générale (IX) à partir d'un thiol de formule générale (I) et / 15 t i * * *
On prépare un produit da formula générale : Φ- H.N-,-/\ 2 [ (XIX) 0=J-N J- CH = GH - SR_
Y
COOfi'j dans laquelle R , et n sont définis comme précédemment, par éli- mination du radical ou élimination simultanée des radicaux protecteurs 5 Rg et R’^ du produit de formule générale (XV) dans laquelle R* , R^ j Rg et n sont définis comme précédemment.
L'élimination du radical protecteur R£ s'effectue par 6 toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.
10 A titre d’exemple, on peut citer les méthodes suivantes : - lorsque représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chlor-acétyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbo-nyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle, selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du 15 produit de formule générale (IX), - lorsque R^ représente formyle, chloro-2 diméthyl-ly1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diraéthyl-1,1 éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, 20 o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque R^NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou - nitro-4 benzylidèneimino, par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R^ représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, par traitement par le zinc dans l'acide 25 acétique, - lorsque R^ représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phénoxy-acétyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800, - lorsque R^ représente triméthylsilyléthoxycarbonyle, selon la méthode décrite par K. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), , 30 - lorsque R^ représente p.nitrobenzyloxycarbonyle, par hydrogénolyse / en présence de palladium. * / // / î- 1 *
On prépare alors un produit de formule générale (IX) tel que défini précédemment en faisant réagir le produit de formule géné rale (XIX) avec un acide de formule générale : 16 1 ί · * ‘ *
JJ- O COOH
»
V
'-OR0 5 dans laquelle R° est défini comme précédemment et dont la fonction amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque R° est un atome d'hydrogène), ou avec un dérivé réactif de cet acide, puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs.
10 II est entendu que l'acide de formule générale (XX) sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (IX) de forme syn ou anti ou à leurs mélanges.
La protection du groupement amino s’effectue par toute 15 méthode connue en soi pour le blocage d'une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. On utilise en général un radical protecteur tel que défini précédemment pour R^.
Lorsque R° est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour le 20 produit de formule générale (IX).
Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (XX), dont la fonction acide est libre et dont la fonction amine a été préalablement protégée, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XIX) dans laquelle, et n étant définis 25 comme précédemment, R' représente un radical de formule générale (X) ou un radical protecteur facilement éliminable tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acéto-nitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloro-30 forme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN1-carbonyldiimidazole-'/ ί/ /> 17 ï t ou l'éthoxy-2 échoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40°C, puis réduit l'oxyde obtenu lorsque l'on a utilisé une amino-7 céphalosporine de formule générale (XIX) dans laquelle nsi, et élimine les groupements protecteurs.
5 II est entendu que les groupements amino, alcoylamino ou hydroxy qui existent dans certains radicaux sont ou peuvent être ’ protégés par tous groupements protecteurs habituellement utilisés pour la protection des. amines ou des alcools et dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste de la molécule.
10 A titre d'exemples : - les groupements amino et alcoylamino sont protégés par des radicaux tels que t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichlor-acétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitro-benzyloxyearbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, chloracétyle, formyle 15 ou trifluoracétyle.
. - les groupements hydroxy peuvent être protégés par des radicaux tels que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle-2 ou bien sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxannyle-5 lorsqu'il s'agit de la protection du radical dihydroxy-1,3 propyle-2.
20 II est également entendu que, lorsque dans la 'formule générale (XIX) le radical contient un groupement hydroxy libre ou sulfonyle, il est préférable de mettre en oeuvre un produit dans la formule duquel n = 0.
Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IX) 25 dans laquelle R^ contient un radical forraylalcoyle ou acylalcoyle, ce radical est éventuellement protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical d® formule générale (Ilia), (Illb) ou (IIIc) tel que défini précédemment.
L'élimination du radical protecteur de est effectuée 30 après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.
La réduction du S-oxyde s'effectue par exemple dans les / conditions décrites précédemment. / * 18 . ' ».
Lorsque l'on utilisa un dériva réactif de l'acide de formula générale (XX), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale : [ I (XXI) N-il- c - cooz1
II
N-w 0R° 5 dans laquelle R° est défini comme ci-dessus et Z' représente un radical succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, et dont la fonction amine a été préalablement protégée (par exemple par un groupement protecteur tel que ceux cités précédemment pour R-)« Il est également possible de 10 mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure notamment d'acide, en faisant réagir/le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale (XX) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XIX).
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte 15 ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne ou dioxanne par exemple), un solvant chloré (chloroforme ou chlorure de méthylène par exemple), un amide (diméthylformamide ou diméthylacétamide par exemple) ou une cétone 20 (acétone par exemple) ou dans un mélange des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d’acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base azotée organique comme la . pyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (triéthylamine par exemple), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent 25 alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et +40°C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu, et s'il y a lieu on remplace le^/ groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène. / J/ » 19 * f
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XXI), on opère généralement en présence d’une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diraé-thylformamide à une température comprise entre 0 et_4-Q°C, puis on 5 réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu et on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène«
La réduction de l’oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s’effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
; Les produits de formules générales (Xl) et (XVI) peuvent 10 être préparés par action d’un dérivé activé des acides R'^SO^H et R'^COOH du type : (r,4s°,)2 0 (XXII) R* .SO. Hai (XXIII) 4 2 (R"4CO)2 0 (XXIV) 15 R”4C0 Hai (XXV) représente (dans ces formules R'4 et R"4 sont définis comme précédemment et Hal/ un atome d'halogène), sur un produit (ou un mélange des isomères) de formule générale : 0 (t> r,6-HH~J-^ (XXVI)
0=1-.NGHO
COOR^ 20 £dans 1 aquelle, n étant défini comme précédemment, lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 - ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et lorsque n s 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane 25 R"2 est défini comme R’^ à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène, _ et R'^ représente un radical de formule générale : / R'.NH Sv // 1 il c xxvii) /y N-L- G - CO - (/
» Y
N-wOR0 / · 20 ► ,. \ * ' dans laquelle R° esc défini comme précédemment et R* est défini comme R_ à l’exception de représenter l'hydrogène, ou R' représente un 0 o radical tel que défini précédemment], suivie s'il y a lieu de la réduction du sulfoxyde obtenu et s'il y a lieu de l'élimination des 5 radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide (lorsque l'on veut obtenir un produit générale (XI) pour lequel R,' et/ou R^ sont hydrogène).
t II est entendu que, lorsque R', est un radical de formule
» " O
générale (XXVII) dans laquelle R° est l'hydrogène, il est nécessaire de 10 protéger l'oxime. La protection et la libération s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
On opère généralement en présence d'une base tertiaire telle que définie par la formule générale (XIV), par exemple la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline dans un solvant organique chloré (chlorure de 15 méthylène par exemple), dans un éther (dioxanne, tétrahydrofuranne par exemple), dans un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide), dans 1'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine à une température comprise entre -78°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
20 II n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'inter médiaire de formule générale (XXVI) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide s'effectue selon les méthodes 25 décrites précédemment pour l'obtention du produit de formule générale (IX).
Les produits de formule générale (Xi) peuvent également * être obtenus par action d'un acide de formule générale (XX) dont la fonction amine est préalablement protégée ou par action d'un de ses 30 dérivés réactifs, sur un produit de formule générale : ,0.
CP" , h2n-|-{ V / 1 ! (XXVIII) />/ 0=i-N A- GH = CH - R, f.j y H /fi
COOR'j W
/ 21 - t . ‘ » · dans laquelle R'^, R^ ec n étant définis comme précédemment, lorsque n — O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène 5 présente la stéréoisomérie E ou Z, ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie s'il y a lieu de la réduction de l'oxyde obtenu, puis s'il y a lieu de l'élimination des radicaux protecteurs.
- La réaction s'effectue dans les conditions décrites précé- 10 demment pour l'action d'un acide de formule générale (XX) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (XIX).
Le cas échéant la réduction de l'oxyde ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (IX).
15 Le produit de formule générale (XXVIII) peut être obtenu par élimination du radical protecteur R,. d'un produit de formule générale (xvi), ou éventuellement par élimination simultanée des radicaux ^6 6t R’l ^orscîue l’on veut obtenir un produit de formule générale (XXVIIl) dans laquelle R* est hydrogène.
20 On opère généralement dans les conditions décrites précé demment pour l'obtention d’un produit de formule générale (XIX) à partir d'un produit de formule générale (XV).
Les produits de formule générale (XXVl),dans laquelle n est égal a 0, peuvent être obtenus par hydrolyse de l'énamine (ou du 25 mélange d'énamines isomères) de formule générale :
S
R' .-NH-i-/ \ I i R (XXIX)
0=1-N -GH = CH - N
j 10 COOR'^ dans laquelle, R"^ et R' étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et / le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène/ 30 présente la stéréoisomérie E ou Z, et [y 7- i 22 if
Rg ec ^lo scmI: identiques °u différants représentent des radicaux alcoyle (eventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, aminoj alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényLe, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé 5 3 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatorae - choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement subs titué par un radical alcoyle sur le second atome d'azote.
' De préférence on hydrolyse une énamine de formule géné- raie (XXIX) dans laquelle et R représentent chacun un radical 10 méthyle*
On opère généralement dans un acide organique (acide formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide chlorhydrique, acide sulfuriquè par exemple) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20°C 15 et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par .addition d'eau au mélange réactionnel, puis on traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine).
20 Lorsque l’on opère en présence d'un solvant, il n'est pas necessaire que le solvant soit miscibla à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive.
Parmi les solvants utilisables, peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acéto-25 nitrile, le diméthylformamide, les alcools. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXIX) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Les produits de formule générale (XXVI) dans laquelle n est égal à 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule 30 générale (XXVI) pour lesquels n est égal à O, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176.
Les produits de formule générale (XXIX) dans laquelle R
9 / et ^10 0Tlt définition précédente, à l'exception de représenter / alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être y- / 35 obtenus par action d'un produit de formule générale : ! r 23 R.. 1 ^ Rq “'"CH - (XXX) *lj' R10 éventuellement préparé in situ, [pour lequel R ec R4 Λ sont définis 9 10 comme précédemment ec R et R , qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale : 5 - X2 Rl3 (XXXI) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (XXXl)(dans lequel représente un atome d’oxygène ou de soufre et R est 10 alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale î /*14 - (XXXII) NR15 dans laquelle R^ et R^ sont définis comme R^ et R , soit encore R ^ et R^ représentent chacun un radical de formule générale (XXXII)] sur un dérivé de céphalosporine de formule générale *.
S
15 RVNH_i—/ 'S
0-LJ jU^CH, (XXXIII> 2 COOR1^ dans laquelle, R"^ et R1 ^ étant définis comme précédemment,’ le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylàne-3 bicyclo-octane.
,. Lorsque l’on choisit un produit.de formule générale (XXX) 4 20 dans laquelle le radical (XXXII) est différent de NRQRin> il est y î u ' préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR,,R..
I. η- 1 : soif plus volatile que HNR^R^q.
On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide-25 tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-étherou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une témpérature comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. // / .
24 i i , ï
Il esc encendu que, lorsque R', esc un radical de formule générale (XXVII) dans laquelle R° esc un atome d'hydrogène, il asc préférable que l'oxime soie protégé dans les conditions décrites précédemment.
3 Les produits de formule générale (XXIX) dans laquelle R1^ * et R'^ sont définis comme précédemment et R^ et représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale(XXIX) dans laquelle et R représentent des radicaux 10 alcoyle, de préférence méthyle.
La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale : R'
s Q
Htr (xxxiv) \ R.
R 10 dans laquelle R' et R1 .qui sont identiques ou différents, représentent V 10 15 des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino sur le produit de rormule générale (XXIX) et l'on opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XXX) sur un dérivé de formulé générale (XXXIII).
Les produits de formule générale (XXX) peuvent être préparés 20 selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Bèr. 106, 3725 (1973).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXXIII) dans laquelle R'^ représente un radical de formule genérale(XXVIl)peuvent être préparés à partir des produits de formule générale : S.
H2N“1- 25 i (XXXV) 0=1-N il^uCR.
Y
COOR" dans laquelle R" esc défini comme précédemment en opérant par action d'un acide de formule générale (XX) ou d'un de ses dérivés, dans les conditions décrites précédemment pour l'o bcention des produics de s) / formule générale (IX). / 25
V
l
Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (ΧΧΧΓΠ) ec (XXXV) dans lesquelles R"^ représente un radical de formule générale (X) peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants, par toute méthode connue en soi pour préparer un aster à 5 partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule» Généralement on fait réagir un sel de métal alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale (XXXIÏI) ou (XXXV) dans lesquels R"1 est un atome d’hydrogêne et dont le cas \ échéant la fonction amine et/ou l'oxime ont été préalablement 10 protégées, sur un produit de formule générale: Z, - CH - OCO - R'" I (XXXVI) R" dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment et Z^ représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthyl-formamide, à une température comprise entre O et 30°C.
15 Les produits de formule générale (XXXVl) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230.
L* introduction des groupements protecteurs R"^ et R'^ du produit de formulé générale (XXXIII) [ou (XXXV) pour R'^3 peut être 20 effectuée sur une amino-7 céphalosporine de formule générale :
S
H,N-.- ù ! (XXXVII)
0=-N H
y- .
COOH
dans laquelle la position de la double liaison est définie comme précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans.la littérature : 25 - lorsque R'^ est un radical formyle, selon J.c» SHEEHAN et coll», J. Amer. Chem. Soc. 80 1156 (1958), - lorsque R'^ est acétyle, chloracétyle, crichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. FLYNN, Cephalosporins and / / /1 26 ! i t • lorsque R'^ est un radical t.butoxycarbonyle, selon L. MORODER et coli«, Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 152 1651 (1976), - lorsque R'ç est crichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, selon J. IIÛI et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361 (1978), 5 - lorsque R'& est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chlora-2 diméchyl-ljl éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyla, p.raéthoxybenzyl-oxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxy-carbonyle, vinyloxycarbonyle, par action d'un chloroformiate en milieu 10 hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet belge 788 885, - lorsque R'^ esc diphénylméthoxycarbonyle, par action de l'azido-formiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, 15 - lorsque R'^ est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, par analogie avec la méthode décrite dans Helv. Chim. Acta, 51_, 924 (1968), - lorsque R’^ est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle, par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R'^ est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio, par analogie 20 avec la méthode décrite par L. ZERVAS et coll., J. Amer. Chem. Soc.
85, 3660 (1963), - lorsque R'^NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, par analogie avec la méthode décrite par J.F. FITT, J. Org. Chem.
42(15), 2639 (1977), 25 - lorsque R'^NH- est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou dimétho-xy-3,4 benzilidèneiraino, selon la méthode décrite par R.A· SÏRESTONE, . T Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R" est méthoxyméthyle, selon S. SEKI et coll., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), 30 - lorsque R» est t.butyle, selon R.J. STEDMAN, J. Med. Chem., 9, 444 (1966), - lorsque R" est benzhydryle, selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, / - lorsque R" est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, selon / 35 R.R, CHAUVETTE et coll., J, Org. Chem. 38(17) 2994 (1973). /jf/ / s 27 ’· i • Γ
Les produits salon l'invention peuvent également être mis en oeuvre pour la préparation des céphalosporines de formule générale (IX) en opérant de la manière suivante :
On prépare un thioloester de formule générale
R,NH S
Y\ 5 II ] (XXXVIII) N_ü- C - CO 3 R'
Il 3
N
^OR0 - £dans laquelle R^ est défini comme précédemment, R° est défini comme précédemment ou représente un radical protecteur choisi parmi trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle-2 et R'^ est défini comme R^, étant entendu que les groupements amino ou alcoylamino contenus 10 dans ce radical sont obligatoirement protégés et que les groupements hydroxy sont libres ou protégé$7 par action d'un thiol de formule générale (i) (ou un de ses sels alcalins ou alcâlinoterreux) sur un acide ou un dérivé réactif de l'acide de formule générale
RCNH S
Y\ || j (XXa)
N_I- C - COOH
II
N
^0R° 15 dans laquelle R,. et R° sont définis comme ci-dessus à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, suivie de l'élimination du radical protecteur de 1'aminothiazole lorsque l'on veut obtenir un thiolo-’ ester de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R,. est un atome _ d'hydrogène, et éventuellement des autres radicaux protecteurs.
; 20 Lorsque l'on veut obtenir un thioloester pour lequel R° est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment par le radical trityle qui peut être éliminé après la réaction.
Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R* contient 25 un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce groupement, par exemple par un radical trityle.
Il est avantageux de n'éliminer ces groupements protecteurs^ qu'après la mise en oeuvre des thioloesters pour la préparation des' / produits de formule générale (IX). / m \ 28 a/ Lorsque l'on uciUae le produic de formule générale (XXa) sous forme acide, la condensation s'effectue généralement dans un solvant organique cal que le diraéthylformaraide, 1'acéconicrile, le tatrahydro-t'uranne, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'acécace d'échyla, 5 en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimida (par exemple le dicyclohaxylcarbodiimida), la NN'-càrbonyldiimidazole ou l'échoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-J.,2 quinoléine, à une température ' ; comprise entre -20 et 40°C, puis on élimine éventuellement las groupements protecteurs.
10 b/ Lorsque L'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formula générale (XXa), il asc possible de meccre an oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d’acide ou un ester réactif de formule générale : R. -HN S 5 S/ \ j | (XXIa) N_U-C -C002
N
\>R° 15 dans laquelle R° et Rcj sont définis comme ci-dessus et 2 représente un radical tel que succinimido, benzocriazolyl-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phcalimido. dans c/ Lorsque l'on veuc obcenir un produic de formule générale(XXXVIII)/ laquelle est un atome d'hydrogène, il esc également possible de 20 mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide, en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de ' formule générale (XX) sur le thiol, ou sur un de ses sels.
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on 25 effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un ou dioxanne éther (par exemple tétrahydrofuranne/), un -solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un araideCpar exemple diméthyl-formamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d’un accep» 30 taur d'acide tel qu'un époxyde (oxyde de prooylène par exemple) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la N-méchylmorpholine^o» t 29 .
. » ou une crialcoylamine (par exemple criechylamine) ou dans un milieu hydroorganiqua an présence d'un agent alcalin de condensation cal que la bicarbonate da sodium, ac l'on opéra à une température compri3a entre -4Q et +40°G, puis on élimina éventuellement la ou Us groupe^^^ 5 protecteurs.
Lorsque l'on met en oeuvra un astar réactif de formule générale (XXIa) on opère généralement an présence d'une crialcoyl- amine (par- exemple criéchylamina) dans un solvant organique tel que la diméthylformamida à une température comprise entre 0 ac ô00Cj puis 10 éventuellement on élimine le ou Les groupements protecteurs - A cicra d'exemple, la libération des différents radicaux protégés peut être effectuée dans les conditions suivantes : ,. . dans - lorsque l'on veut obtenir un produit de tormula générale(XXXVÏÏI)/ laquelle est hydrogène, on élimine le radical c.butoxycarbonyle 15 protecteur de 1 ' aroinothiazole par traitement an milieu acide anhydra.
Dans ce cas on obtient le produit soit à l'état de sel, soit à l'état de solvaté avec l'acide employé. De préférence on utilise l'acide trifluoracatique en opérant entre 0 et 20°C. Il est egalement oossible * d'éliminer le radical benzyie protecteur de 1'arainochiatola par 20 hydrogénation catalytique.
- Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIII^/ laquelle le radical comprend un groupement hydroxy et/ou dans laquelle R« est un atome d'hydrogène, on élimine le ou les Srou?eaencs trityla par acidolysa par l'acide trifluoracécique anhydre. L'élimination s'effectue 25 avant, simultanément ou après l'élimination du radical crotecteur de 1'aminothiaaola.
jl On prépare alors un produit de formule générale (ιχ) tel que défini précédemment en faisant agir le thioloester de formule générale (XXXVIII) sur une araino-7 céphalosporine de formule générale (XXVIIl) 30 puis en réduisant le sulfoxyde obtenu /lorsque l'on a utilisé le sulfoxyde du produit de formule générale (XXVIlDJ et en éliminant les / radicaux protecteurs.
3° ‘ ,« I ï
Il esc entendu que les chioloescers de forme syn ou anci ou leurs mélanges conduisant respectivement aux produits de formule générale (IX)de corme syn ou anti ou leurs mélanges.
5 II est également entendu que les radicaux R^qui comprennent un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés. Il en est de meme pour l'oxirae lorsque R° représenta l'atome d'hydrogène.
De meme, ainsi que pour les procédés décrits précédemment! 10 lorsque R contient un ’substituant hydroxy ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXVIII) dans laquelle n = 0.
La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décriées précédemment.
15 La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale(XXVIII)s'effectue généralement en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XIV), notamment la triéthylamine, la NN-diisopropyl N-éthylamine, , * , , 20 la diethylphenylamine. ou la N-méthylmorpholine.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthyl-acétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), 25 une céeorie (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.
On opère a une température comprise entre «20°C et la 30 température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effeccue éventuellement sous azote.
La réduction du S-oxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment.
Les acides de formule générale (XX) dans laquelle Ra est 35 hydrogène, alcoyle ou trityle peuvent être préparés selon la méthode / décrite dans le brevet belge 850 662. /ju
T
31 r « j t /
Les acides de formule générale (XX) dans laquelle Re est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079,
Les acides de formule générale (XX),dans laquelle R° est un 5 radical cyanométhyle, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625.
Les acides de formule générale (XX), dans laquelle R° est un radical protecteur, peuvent être préparés par protection.de l'oxime d'un tel acide dans lequel R° est hydrogène, par toute méthode connue 10 qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy«-2 propyle-2.
Les produits de formules générales (XI), (XV), (XVI), (XIX) ou (XXVIII) dans lesquelles n est égal à 1 peuvent être obtenus 15 respectivement par oxydation des produits de formules générales (Xi), (XV), (XVI), (XIX) ou (XXVIII) dans lesquels n est égal à 0 par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176.
Les isomères des produits de formules générales (IX), (Xi), 20 (XV), (XVI), (XIX), (XXVI),(XXVIII), (XXIX) ou (XXXVIII) peuvent être séparés par chromatographie ou cristallisation.
} Les produits selon l'invention et les produits de formule générale (IX) peuvent être purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
25 Les produits selon l’invention peuvent être transformés en . sels alcalins ou alcalino-terreux, selon les méthodes habituelles de préparation des thiolates qui n'altèrent pas le reste de la molécule.
Les produits de formule générale (IX) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés 30 décrits ci-dessus ils peuvent être obtenus sous forme de trifluoro-acétate, de solvaté avec l'acide formique ou avec l'eau, de para-toluènesulfonate ou de méthanesulfonate. Les produits de formule générale (IX), dans laquelle est défini selon l'invention, obtenus . sous forme de ces sels,peuvent être libérés et transformés en sels J 35 d'autres acides selon les méthodes habituelles. //J
/ 32
Les aci-des de formula générale (IX) peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-5 terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un acide de formule (IX) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un.sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est sépare P9'*' Filtration ou décantation. Il peut également être isolé par lyophilisation de sa solution."
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (IX) 10 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs.
In vitro, les produits de formule générale (IX) sont actifs 15 à une concentration comprise entre 0,5 et 15 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9)» à une concentration comprise entre 0,001 et 1 pg/cm3 sur 20 Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 μ§/αη3 sur Klebsiella pneumoniae. De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,01 et 30 pg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et *· 30 pg/cm3 sur Enterobacter aerogenes.
25 In vivo les produits de formule générale (IX) sont actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus * Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie 30 sous cutanée.
Par ailleurs, la DLe_ des produits de formule générale (IX) esc comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par / voie sous·cutanée chez la souris. /:/ f i 33 » ' D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle : - A représente un radical hydroxy-2 oxo-1 éthanyle-1 ylidène-2 et R est choisi’parmi dihydroxy-2,3 propyle et dihydroxy-l,3 propyle-2 5 protégésj alcoyle contenant' 2 à 4 atomes de carbone et substitué £par un Ö radical alcoylsulfonylamino, acylamino (dont la partie acyle est J BüWttiflinf substituée par amino), alcoyloxycarbonylamino ou alcoyluréidoj, j phénylalcoyle, alcoylthioalcoyle ou un radical de formula (Illb) ou(IIIc) ou - A représente un atome d’azote 10 et R représente dihydroxy-1,3 propyle-2- éventuellement protégé ou un radicalde formule générale (Illc).
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1 15 A une solution à 20°C de 1,15 g de sodium dans 50.cm3 de méthanol, on ajoute 9,06 g de benzyl-4 thiosemicarbazide préparée selon W. BAIRD et coli., J. Chem. Soc. 2527 (1927), puis 6,76 cm3 7. d’oxalate de diathyle. On chauffe au reflux pendant 2 heures, refroidit à 4®C pendant 3 heures et sépare le précipité sur filtre,'Le sel 20 de sodium ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 d'eau et la solution acidifiée à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique IN en refroidissant à 44C. Au bout d'une heurs, on filtre, sèche et recueille 9,2 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4,
Spectre infra-rouge (K3r), bandes caractéristiques en cm - 25 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730, 695.
EXEMPLE 2 A une solution de 1,83 g de sodium dans 80 cm3 de méthanol, on ajoute 13,6 g de (néthylthio-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 10,8 cm3 d'oxalate de diéthyle. On 30 chauffe à reflux pendant 3 heures, laisse refroidir et ajoute sous agitation 1 litre d'éther diéthylique. On filtre la précipité. Le solide jaune obtenu est dissous dans 100 cm3 d'eau, on ajuste le pH de η la solution 2 par addition d'acide chlorhydrique IN en refroidissant/ dans un bain de glace. /jn 34 1 i * t1 Λ
Après filtration at séchaga on recueille 3 g d'un solide blanc, qui est purifia par 2 cristallisations successives dans 50 cm3 d'eau bouillante. On obtient 2,4 g de dioxo-5,5 (nétnyithio-2 ethyi)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-L,2,4,
, , , . . -I
5 Spectre mrra-rouge (X3r), bandes caracteris tiaues an cm " 3550, 3490, 3280, 3220, 1690.
La (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée par addition d'hydrate d'hydrazine (6,3 cn3) à une solution de 26 g de N-(méthyiChio-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle dans 500 cm3 10 d'éthanol et chauffage à reflux pendant 3 heures. Après concentration à sec à 20°C sous 20 tara de mercure (2,7 k?a), l'huile obtenue est triturée dans 100 cn3 d'éther diéthyliqua. Les cristaux formés sont filtrés et séchés. On recueille 13,16 g de thiosenicarbazide, F = 70°C.
15 Spectre infra-rouge (K3r), bandes caractéristiques en cm ^ 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260.
EXEMPLE 3
On prépare une solution de methylata de sodium par dissolution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méth»anoI, ajoute 32,3 g 20 de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajouta 26,3 g d'oxalata d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 heures et laissa refroidir. Apres uns nuit, la suspension obtenue est tiltrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cn3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4°C, la 25 solution est acidifiée à pH 3 par ce l'acide chlorhydrique 4N et laissée a 4°C pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, on recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide blanc, F. inst.(Kodier) = 172°C (déc.).
-1 30 Spectre infra-rouge (K3r), bandes caractéristiques en cm 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050
Spectre ce RM2; du proton ( SO MHz. DMSO c,, ô en ppm, J en Ez)/ 3,30 (s, 6H, -0CH3) ; 4,38 (d, J = 5,5, 2Η,>Χ0Η2~) ; 4,94 (t, J = 5,ô/ in, -ch(och3)2). //, / » I* 35 A une solution de 14,35 g d'hydrata d'hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 heure, sous agitation à une température comprise·entre 5 et 9°C, 37,7 g d1isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 49C, le mélange est concentré à sac à 209C sous 5 .pression réduite (20 tan de mercure ; 2,7 k?a) . La sirop jaune obtenu .cristallise après amorçage. La solida est dissous à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 49C, on filtre et recueille 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide t » 10 blanc, F. inst. (Kotier) a 69*0.
EXEMPLE 4 A une solution de 2,07 g de sodium dans 70 cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (dïéthoxy-2,2 éthyl)-4 thio-15 semicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle et chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3 d’eau et 15Ù cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifia à pH = 2 an refroidissant à 4°C par de 1'acide chlorhydrique concentré. On décante, • extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave 20 la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée es chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 209C sous 20 mm de mercure (2,7 hPa). On recueille 22,6 g d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 'thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.
25 Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d^, en ppm, J en Hz) 1,1 à 1,3 (m, 6H, CH.^-) ; 3,36 à 3,6 (m, 4H, -OCH.^-) ; 4,4 (d, J * 6, 2H, -CH2CH); 5,1 (t, J = 6, 1H, -CH).
La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée 30 de la manière suivante : A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 heure à 49C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4°C et/ filtre le mélange, on obtient S6 g du produit recherché, solide/;/ blanci F * 96eC. /r/
VN
EXEMPLE 5 36 ft * ^ n*
On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitant à 25aC, 10 g de (diméthyl-2,2 dioxolanny1-4 méchyl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte 5 à goutte an 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalata de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir à 20°C, dilue par 1 litre d'éther diéchylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et agite en présence d'acide chlorhydrique IN (10 cm3).
10 On décante, lave par·2 fois 50 cra3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 k?a). On reprend l'huile résiduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation par grattage et laisse à 4°C pendant 3 heures. Après filtration et séchage, on recueille 15 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolanny1-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d^, £ en ppm, J en Hz) 20 1,30 et 1,42 (2s, 6H,iC(CH3)2) ; 3,95 (m, 2H, -CH^-) ; 4,50 (m, 3H, -CHO- et -N-CH“).
i I l
La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparéede la manière suivante :
On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 un mélange de 25 23,6 g de N-(diméthy1-2,2 dioxolannyl-4 methyl) dithiocarbaraate de méthyle préparé selon le brevet US 4 064 242, 500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentra à sec à 20eC sous - 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique.
- Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2 30 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide " de couleur crème fondant à 145°C.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 35 1,38 et 1,48 (2s, 6H,-C(CH3)2) ; 3,72 (dd, J = 5 et 6, 2H, -CH^-) ; / 3,90 (s, 2H,-NH ) ; 4,10 (dd, J * 6 et 7, 2H, -CH,0-) ; 4,38 (m, 1H, V h CH0-) ; 7,78 (t, J =5, Ul.-CH^H-) ; 7,98 (s, ΙΗ,-ΝΗ-Ν).
« EXEMPLE 6 37 A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de méthanol, on ajouca à 20UC 9,37 g de (t,bucoxycarbonylaraino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide ec goutte à goutte en 10 minutes, 5,4 g d'oxalate de diethyle.
5 On chauffe à reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir, ajoute 100 cm3 d'eau, ajoute goutte à gouCCe 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 Cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de 10 mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation, laisse pendant 2 heures à 20°C, filtre et recueille 4,59 g de cristaux blancs fondant à 160°C de ( t, butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 per’nydro-triazine-1,2,4.
15 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370
Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO, <5 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,32 (q, J = 5, 2H, -CH^NH-) ; 4,38 , (t, J - 5, 2H, -CH,rCH9-NH-) ; 6,72 (d, J = 5, 1H, CH CH.^-) ; 20 12,3 (s large, 1H, -NH- triazine).
Le (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante :
On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 22,53 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de 25 méthyle, 90 cmr d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec la solution à 30°C sous 20 mrn de mercure (2,7 k.Pa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthylique. La cristallisation s'amorce en 5 minutes. On laisse pendant 1 heure à 20°C, filtre et sèche. On obtient 11,3 g de cristaux blanc rosé fondant à 85°C ·„ 30 de ( t. butoxycarbony lamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 et 1160
Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl^, <$ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,45 et 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH7CH9-).
35 A une solution de 17,62 g de t.butoxycarbonylamino-2 / éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol à 95 %, on ajoute 15,5 cm3 de// » ‘
: J
4 * 38
Criéthylamine et,en maincenanc la température antre 209C et 25°C,ajouta goutte à goutta en 10 minutes 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On agite pendant 1 heure 30 ^.22^0. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure de méthyle et agite pendant 1 heure 30 à 22aC. On concentra à sec 5 à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, * filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de N~(c.hutoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.
10 Spectre infra-rouge (CHBr~), bandes caractéristiques (cm *)
« J
3440, 3370, L700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 2,65 (s, 3H, -CH3) ; 3,50 et 3,80 (2t, J * 5, 4H, -CH2-CH2-).
15 La t,butoxycarbonylamino-2 éthylamine est préparée par hydrazinolyse de la N-t.bur„oxycarbonyl phtalimidgéthylamine : A une suspension de 53,7 g de N-t.butoxycarbonyl phtalimido-2 éthylamine dans 540 cm3 d'éthanol, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate d'hydrazine et le mélange est chauffé à reflux pendant 25 minutes. On 20 refroidit à 0°C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 19,6 g de N-t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm Λ 25 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490
Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, tC(CH3)3); 2,20 (s large, .2Η,·ΝΗ2) ; 2,80 (t, J 5, 2H, H2N-CH2-CH2~) ; 3,18 (t, J « 5, 2H, H^C^Cl^-) ; 5,50 (s large, 1H, j -NHC0-). /j/ \ EXEMPLE 7 39 1 1 » 1 A 3,43 g d'azodure de sodium dans 80 cm3 de diraéthyl-formamide à 50°C on ajoute goutte à goutte 7 g de diméthyl-2,2 isothiocyanato-5 dioxanne-1,3 dans 15 cm3 de diméthylformamide, On 5 chauffe ensuite à 80°C. On sépare un solide par filtration et concentre à sec sous pression réduite (0,5 mm de mercure ; 0,07 kPa) à 40°C. On reprend le résidu avec 100 cm3 d'éther éthylique et isole par filtration 8,5 g de sel de sodium du (dimédhyl-2,2 dioxanne-1,3 y1—5)—1 mercapto-5 tëtrazole, 10 Spectre infra-rouge (XBr), bandas caractéristiques (cm""1) 1390, 1360, 1280, 1115, 1060, 825.
Le diméthyl-2,2 isothiocyanato-5 dioxanne-1,3 peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 3,4 g de diméthyl-2,2 amino-5 dioxanne-1,3 15 dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute 5,3 g de dicyclohexyl-carbodiimide. Après dissolution on refroidit à -10°C et ajoute * 12,9 g de sulfure de carbone en maintenant la température à -10°C. On laisse pendant une nuit au repos en laissant la température revenir vers 20°C.
20 On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), reprend le résidu par 50 cm3 d'éther éthylique sous agitation, sépare un solide par filtration, le lave avec 20 cm3 d'éther éthylique, et concentre à sec les solutions éthérées sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 4,1 g de diméthyl-2,2 25 isothiocyanato-5 dioxanne-1,3 sous forme d'une huile visqueuse orange.
• Spectre infra-rouge (CHCl^) -N=C=S 2100 cm *
Le diméthyl-2,2 amino-5 dioxanne-1,3 peut être préparé de . * la manière suivante : 22 g de diméthyl-2,2 nitro-5 dioxanne-1,3 en solution dans 30 200 cm3 de tétrahydrofuranne sont réduits par de l'hydrogène à 3 température voisine de 20°C sous 5.10 kPa en présence de 15 g de nickel de Raney. Après séparation du catalyseur par filtration, on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), On obtient f ainsi 16,3 g de diméthyl-2,2 amino-5 dioxanne-1,3 sous forme d'une/-’/ 35 huile jaune pâle. / jy 40 ». » »
Spectre infra-rouge (CHCl^), bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 1585, 1380, 1375, 1080, 1055 ac 940.
Le diméthyl-2,2 nitro-5 dioxanne-1,3 peut être préparé selon la méthode décrite par G.3. LINDEN et M.H. GOLD, J. Qrg, Chem. , 2_1 5 Π75 (1950).
EXEMPLE 8 « A 22 g de sel de sodium du (diméthyl-2,2 dioxanne-1,3 yl-5)-I mercapto-5 tétrazola (tel qu'obtenu salon l'exemple 7) dans - 100 cm3 d'eau, on ajoute 50 cm3 d'acide chlorhydrique 4N et on 10 chauffe pendant 30 minutes à 80°C. On ajoute 25 cm3 de soude 4M et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).
On reprend deux fois par 100 cm3 d'acétonitrile bouillant, sépare un insoluble par filtration, évapore 1'acétonitrile sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et reprend par 100 cm3 d'éther 15 éthylique. On isole par filtration 11 g de (dihydroxy-1,3 propyl-2) raercapto-5 tétrazole fondant à 138°C.
EXEMPLE 9
On prépare une solution de 0,46 g de sodium dans 60 cm3 de méthanol, ajoute 4,74 g de (diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 thiosemi-20 carbazide et 2,73 cm3 d’oxalate d'éthyle puis chauffe à reflux en agitant sous azote pendant 5 heures. On concentre le mélange réactionnel jusqu'à 20 cm3 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), filtre, lave le solide blanc par 3 cm3 de méthanol et 2 fois 5 cm3 d'éther diéthylique, sèche à 20°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et recueille 3,2 g 25 du sel de sodium de la (diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'une poudre blanche.
Spectre infra-rouge (K3r), bandes caractéristiques (cm 3190, 1685, 1595, 1560, 1095, 1065
La thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante : v 30 On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 une solution de 15,8 g de N-(diethoxy-3,3 hydroxy-2 propyl) dithiocarbamate de méthyle et de 3,03 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 60 cm3 d'éthanol puis abandonne pendant 12 heures à 2Q°C et chasse le solvant sous vide a 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On dissout le résidu dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle j 35 et chromatographie la solution sur une colonne de 100 g de gel de silice/ r-f ίί l 41
Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 41 cm) 5 on élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cra3. On évapore à sec .à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 3 à 8, reprend le résidu dans 35 cm3 d'éther diéthylique et 5 amorce la cristallisation, laisse pendant 30 minutes à 5°C, filtre, sèche et recueille 6,1 g de (diéthoxy~3,3 hydroxy-2 propyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme de cristaux blancs fondant à 83aC.
-1
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 3560, 3340, 16Γ5, 1540, 1085, 1055.
10 A une solution à 20°G de 10,6 g de (diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl) hydrazine(préparée selon le brevet US 2 875 248)dans 50 cra3 d'éthanol à 95 % (p/p), on ajoute 9,11 cm3 de triéthylamine puis, goutte à goutte, 3,92 cm3 de sulfure de carbone. Après 1 heure 15 d'agitation, on ajoute 4,04 cm3 d'iodure de méthyle ; la température monta à 35°C ·, 15 on agite pendant 2 heures et évapore à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 240 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 100 cm3 d'une soluti^S/^e^hiosulfate de sodium et 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 15,9 g de N~(diéthoxy-*3,3 20 hydroxy-2 propyl) dithiocarbamate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3560, 3360, 1495, 1370, 1060, 940.-EXEMPLE 10 25 On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de sodium dans 1680 cm3 d’éthanol à 95 7.· On ajoute goutte à goutte sous agitation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 g d’isothlocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d’éthanol à 95 7· et chauffe à reflux - pendant 12 heures· On concentre à sec à 40°C aous 20 mm de mercure 20 (2,7 kPa)·, reprend le résidu dans 600 cm3 d'acétone, filtre et ajoute 1 litre d’éther diéthylique· On amorce la cristallisation et ajoute à nouveau 2,5 litres d'éther diéthylique* On abandonne à 20°C pendant 24 heures et filtre· Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole à l'état 35 d’hydrate·
Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm *) .
3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 11Î5, 1070, 1025, 790 /
Les produits de formule générale (I) peuvent être mis en /y oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (IX) an(/ opérant comme dans les exemples suivants. '-ψ/ 42 ί λ * EXEMPLE DE REFERENCE 1
Le produit de l'exemple 1 peut être utilisé comme suit s Ou agite à 60eC pendant 3 heures un mélange de' 1.0,04 g de benzhydryloxycarbony1-2 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 5 acétaaido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/T4,2,Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthyl-formamide, 2,82 g de benzyl-4 dioxo-5,6 chioxo-3 pôrhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropylethylamine, On verse dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau et 2 fois 200 cm3 d'une solution ^ saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentra à sec à 20eC sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), On dissout le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclohaxane-acétate d'éthyle (20-30 en volumes) et cette solution est chromatographiée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne ; 3 cm, ^•5 hauteur : 30 cm), On élue par 2 litres de mélange cyclohexane-acétate t d'éthyle(20-80 en volumes), 2 litres de mélange (10-90 en volumes) et 2 litres d'acétate d'éthyle sous une pression de40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 2QeC sous 20 mm de mercure (2,7 k?a) les fractions 45 à 60 et obtient 2,68 g de benzhydryloxy-20 carbonyl-2 if(benzyl-4 dioxo-5,6 técrahydro-1,4,5,6 Criazine-l,2,4 yl-3) thio~2 vinyl7*,3 £méthoxyimino-2 (tritylamiho-2 thiazo!y!-4)-2 acétamidoj -7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloA·2.07 octàne-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue .de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm 25 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, .1495, 1450, 1045, 940, 755
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDClj, 6 en ppm, J en Hz) 3,32 et 4 (2d, J « 18, 2H, -SCH2-) ·, 3,97 (s, 3H, '-OCRg) }·4,60 (d, J *» 4, 1H, H en 6) ; 5,0 (s, 2H, >NCH2") î 6,02 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7.) 5 6,70 (s, 1H, H du thiazole). î 6,80 (d, J «· 16, 1H, -CH*CHS-) } 30 <s, 1H, -C00CH-) ; 11,87 (s large, 1H,. «N NHCQ-).
On traite h -10eC sous agitation pendant 30 minutes une solution de 2,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 if(benzyl-4 dioxo-5,6 i , tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 οχο-S oxyde-5 thia-5 aza-1 35 bicyclo/"4,2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 25 cm3 de chlorure de méthylène et 0,95 cm3 de diméthylacétamida par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par. 200 cm3 d'acétate . d'éthyle, lave par 50 cm3 d'une solution I 5 % de bicarbonate de sodiW, 2 fois 50 cm3 d'aau et 50 cm3 d'une solution saturée de Chlorure d/V
λ 4 43
sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre· à sec à 20eC
' i sous 20 mm de mercure (2,7 k?a). Le produit préalablement fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est déposé sur une colonne de - 1 · . ' 40 g de gel de silice (diamètre de la colonne ; 1,4 cm, hauteur : 13 cm). j 5 On élue pari litre d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (20-80 î en volumes) en recueillant des fractions de 60 ca3. Les fractions 2 à \ 13 'sont évaporées à sec à 20eG sous 20 mm de mercure (2,7 k?a). On recueille 1,78 g de benzhydryloxycarbonyi-2 if(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl.7-3 £méttho:cyimino-*2 10‘ (trittylamino-2 tthiazoly 1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-â thia-5 az4-l bicyclo £4,2.07 octtàne-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm ^ 3390, 1785, 1720, 1680, L320,* 1495,-1430, 1045, 940 15 - Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 3,54 et 3,64 (2d, J « 18, 2H, -$CH2-) \ 4,02 (s, 3H, -OCHj) ; 5,06 (d, J - 4, 1H, H en 6) .·, 5,10 (s, 2K, >NCR2-) ; 5,92 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 18, H du thiazola) ; 6,82 (d, J - 16, 1H, -CH-CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,03 (d, J - 9, 1H, -C0NK-) ; 20 11,60 (s, 1H, «NNHC0-).
On agite à 50°G pendant 30 minutes une solution de i>78 g dg benzhydryl-oxvcarbonyl-2 |T(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahvdro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 -vinyl7-3 £méthoxyiraino-2 (tritylaraino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4,2.Q7 octène-2, isomère syn, 25 forme Ξ dans un mélange de 16 cm3 d'acide formique et 8 cm3 d'eau. On filtre la solution refroidie et concentre à sec à 50°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, évapora à sec à 20eC sous 20 mm de mercure (2,7 k?a) et répète cette opération 2 fois. Le solide jaune obtenu est traité a reflux par 100 cm3 3q d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration et concentre la solution à 50 cm3 (20°C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Après refroidissement pendant 3 heures à 4°C, on filtre, sèche le précipité et obtient 0,69 g d'if(emino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acéCamidq7-7 £*(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 eriazine-1,2,4 yl-3) thio-2 35 vinylJ-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA,2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E «mis la forma d'une poudra jaune. /
Spectre infra-roug* (K3e), bandas caractiristtiquas an ta/y 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945 /jr
: I
44
Spectre'de RMN du proton (350 MHz, DMSOji^ $ en ppm, J en Hs) 3,58 et 3,:78 <2d, J - 18, 2H, -SCHj-) ί 3,88 (s, 38, -0C83) ; 5,10 (s, 2H, ✓ I 5,18 (d, ‘J 4, 1 rl, H en 6) j 5,78 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 Cs, 1H, H du thiazole)·; 6,86' (d, J « 16, 1H, 5 -CH-CKS-) ; 7,05 (d, J » 16, 1H, -CKS-) ; 7,20 (a, 3H,’ ; 9,60 ;(d, J - 9, ÎH, -CONH-.)’ ; 12,69 (s, 1H, -NNHCO-).
! EXEMPLE DE REFERENCE 2 .Le produit de l'exemple 2 peut être utilisé comme suit :
Ou agita à 60eC pendant 4 heures un mélange de 3,03 g de 10 benzhydryloxycarbonyl-2 Æaéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyi)-3 thia-5 a2a-l bicyclo .21 Oj octàna-2, isomère syn, Sortie 3, 130 cm3 de dinéthylformsiaide, 2,19 g de dioxo-5,6 (taéthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 et l,7cm3 de diisopropyléthylamina. On verse la mélange dans 15. 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d'aau at 200 cm3 * d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtra et concentra à sec à 20°C sous 20 nrni de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) es.C chromatographié sur 200 g de gel de silice (diamètre de la 20 colonne î 3,4 cm, hauteur : 40 cm). On élue successivement par les mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle suivants : 40-60 (vol.) 500 cm3, 30-70 (vol.) 500 cm3, 20-80 (vol.) 500 cm3, 10-90 (vol.) 500 cm3 et on termine par 2 litres d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions 22 à 32 et obtient 5,66 g 25 de b'enzhydryloxycarbonyl-2 {[ dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}~3 /méehoxyimino-2 .(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aceCamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^i.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme Ξ sous la forme d'une meringue de couleur crème.
30 Spectre infra-rouge (K3r), bandes caractéristiques en cm 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 755, 700.
On trnitû 5» -10"C pétulant 30 minut“.:'. ce flous agitation un·· solution de 5,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Ζ<ϋοχο-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétra'nydro-1,4,5,6 triazine-L, 2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 j • 35 7ni'5thoxyimïno-2 (tritylamino-2 thinzolyWO-2 ncicnmickw“7 oxo-8 / oxyde-5 thïa-5 aza-1 bicycloZ^. 2,07 occène-2 , isomèrp S'/n, forme b t.\\J/ 45 t *· un mélange de 53 , 3 cm3 de chlorure de méthylène e" de 1,99 cm3 de dimethylacétamida par 0,941 cn3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 5 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20eC sous 20 mm de mercure (2,7 k?a).
Le produit est fine sur 15 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et la poudre est déposée sur une colonne de 100 g de gel de 10 silice (diamètre de la colonne ; 3 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-30 (vol.) an recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 13 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) . On obtient 4,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/aioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tetra-15 hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamicqJ-7 oxo-3 thia~5 aza-1 bicyclo /"4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue j aune.
Spectre infra-rouge (X3r), bandes caractéristiques en cm ^ 20 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 9^0, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, ô en ppm, J en Hz) 2,18 (s, 3H, -SCH3) ; 2,78 (t, J = 6, 2K, -CH S-) ; 3,58 et 3,67 (d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,95 à 4,05 (m, 5H, -0CH3 et }NCH,-) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 25 6.,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -C00CH-) ; 11,55 (s large, 1H, =NNHC0-) .
On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 4,16 g 3 ’ de benzhydryloxycarbonyl-2 {/dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétra- hydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl~3_7 thïo~2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 30 (tritylamino—2 thiazolyl-4)-2 acetarr.idq/-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2,Oj octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 40 cm2 d'acide formique et 20 cm3 d'eau. Le mélange refroidi est ensuite filtré et concentré à sec sous pression réduite (40°C, 20 mm de mercure ; 2,7 k?a) . On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthar.ci et concentre à sec 35 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Cn répète cette opération 2 fois / puis dissout le solide dans 250 cm3 d'éthanol bouillant, riltre à cha^^/ 46 et concentre la solution à 20 cm3 (20aC, 20 cm de mercure j 2,7 k?a).
On sépare le précipita sur filtre, sèche et obtient 1,95 g d'/f(amino-2 thiazoly1-4)-2 aéchoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 {fdioxo-5,6 (méthylthio-2 échyl)-^ tétrahydro-1,4,5,6 criasine-1,2,4 y1-3/ chio-2 5 vinyl}-3 oxo-S thia-5 aza-1 bicycloA. 2.0j octàne-2, isomère syn, forme E.
. Spectre infra-rouge (X3r), bandes caractéristiques an cm 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en'ppm, J an Hz) 10· 2,12 (s, 3H, -SCH3) ; 2,73-(t, J - 7, 2H, -Cï^S-CHj) ; 3,64 et 3,32 (2d, J · 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, -OCH ) ; 4,0 (t, J - 7, 2H, >NCH2") ; 5,20 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,73 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 5 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,12 (d, J = 16, 1H, -CHS-) ; 7,15 ($, 3H, -NH3+) ; 9,66 (d, J « 9, 15 1H, -CONH-) ; 12,61 (s, 1H, âNHHCO-) .
EXEMPLE DE REFERENCE 3
Le produit de l'exemple 3 peut être utilisé comme suit :
On agite à ôO°C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 20 thiazolyl-4)-2 acécamidoj-? oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)"3 thia-5 aza-1 bicycloif4,2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 2,56 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazina-1,2,4 et 1,9 cm3 de N,N-diisopropvléthyl-amine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lavapar ? 25 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 150 cm3 d'une solution deni-saturêe de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure ce sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20eC, 20 mm de mercure ; 2,7 k?a). Le résidu, mis en solution dans 30 cn3 de 30 chlorure de méthylène, est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne : 7 cm, hauteur : 35 cm). On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), sous une pression de 40 k?a en recueillant des fractions .
47 J> Ά» ; »
Las fractions 27 à 46 sont concentrées à sec à 20aC sous pression réduite (20 mm da mercure ; 2,7 kPa). On recueille 3,5 g de benzhydryl-oxycarbgnyl-2 {f(dinétho:xy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-l,4,5,S triazine-1,2,4 y 1-3] chio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 ( triiylaiiiino-2 5 thiazoly 1-4)-2 acécanidoJ-7 oxo-3 o:c/de-5 thia-5 aza-1 bicycloA, 2 ,Q] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur beige.
Spectre infra-rouge (K3r), bandes caractéristiques an cm ^ 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700 10 Spectre de RMN du proton (350 Mit, CDC1 , 6 sn ?pm, J en Hz) 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,40 (s, 6H, -CCH3) ; 3,94 à 4,06 (a, 5H, -0CH3 et)NCH -) ; 4,60 à 4,63 (a, 2Ξ, H an 6 et -CH(0CH3)2) ; 6,07 (dd, J => 4 et 9, iü, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82.(d, J = 16, 1H, -CK=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, 15 -C00CH-).
On traite à -10°C, sous agitation', uns solution de 3,5 g de -benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(dinéthoxy-î, 2 échyl)-4 dioxo-5,6 tetra- -hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3] thio-2 vinyl}-3 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 scétanidq/-? oxo-8 oxyda-5 thia-5 aza-1 20 bicyclo/4·. 2.07 octène-2, isomère syn, forme Ξ et de 3 cm.3 de diméthyl-acétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore ; au bout 'de 1 heure 30, puis de 2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 crû de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 25 d'une solution a. 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d’une solution demi-saturée de chlorure ce sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous une pression de 20 cm de mercure (2,7 k?a). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g 30 de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 25 cm). On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 200 cn3. Les fractions 3, 4 et 5 sont concentrées à * sec( 20 ma de mercure ; 2,7 kPa) à 20=C. On recueille 7,5 g de / t i 48 benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetra-hydro-1,4,5, 5 triazine-1 , 2,4 y 1-3.7 chio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (trityiamino-2 thiazolyl-4)-2 acetanido_7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.0/ octsne-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringua 5 orangae.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm 1 3380, 1780, 1720, 1580, 1515, 1490, 1445, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, ζ an ppm, J en Hz) 3,40 (s, 6H, -0CH3) ; 3,54 et 3,60 (2d, J = 18, 2E, -SCH,-) ; 3,98 10 (d, J = 5, 2H,>NCH,-) ; 4,02 (s, 3H, »NOCH ) ; 4,65 (t, J = 5, 1H, -CH(0CH3)9) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 13, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,33 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -C0QCH-).
a) On traice à 50aG pendant 30 minutes une solution de 15 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/Tdinéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2, - y 1—2] thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylanino_2 thiazolyl-4)-2 acétaiaidoy-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98 %, On concentre le mélange à sec à 50°C sous une pression de 20 0,05 mm de mercure (0,007 k?a),reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentra à sec à 30°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois.
Le solide obtenu est traité à 60°C pendant 10 .minutes sous agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension rezroidie, 25 sèche le résidu et obcient 0,51 g d'/ïamino-2 thiszoly1-4)-2 méthoxy-inino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 {/cicxo-5,6 formylméthyl-4 tetra-Ir/dro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3.7 thio-2 vinyly-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicvcio/4,2.07 octane-2, isomère syn, forme E.
-1
Spectre infra-rouge (K3r), bandes caractéristiques en cm 30 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950
Spectre de RMN du proton (350 MHz, Cr„C00O, 5 en ppm, J en Hz) 3,87 (A3 limite, 2H, -SCH,-) ; 4,30 (s, 3H, -OCK.,) ; 5,20 (s large, 2H,)nCK2-) ; 5,38 (-d, J = 4, 1H, H en 5} ; 6,03 (c, J = 4, 1H, H en 7) ; 7,22 (d, J = 15, 1K, -CH=CHS-) ; 7,50 (s, 1H, H du thiazole)/; 35 7,72 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,74 (3 large, 1H, -CHO) . // t J' 1 f 49
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF„C00D + D,0, à en pom, J en Hz) ' 3,82 (A3 limite, 2H, -SCH^) ; d,26 (s, 1H, -OCH ) ; 5,10 (s large 2H,y NCH?-) ; 5,31 (d, J = 4, la, H en 5) ; 5,96 (d, J =4, 1H, 5 H en 7) ; 7,06 (d, J - Ιό, 1H, -CH=CHS-) ; 7,43 (s, 1H, H du thiazola) ; __ _7,56 (d, J = lô, 1K, -CHS-) ; 9,67 (s_large, 1H, -CHO), b) On peut également opérer de la manière suivante.
On chauffe à 503C pendant 30 minutes et sous agitation un : mélange de 1 g de bsnzhydryloxycarbonyl-2 {iTCdimé thoxy-2,2 éthyl)-4 10 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7_7 oxo-3 thia-5 aza-1 bicyclojÄ.2.oj octène-2, isomère syn, forme E, -0 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 30°C scus 20 mm de mercure (2,7 kPa) 15 et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de g'el de silice
Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 17 cm).
On élue par un mélange acétate d'éthyle-acide fomique-eau 3-1-1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. Cn concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 k?a). Le 20 solide jaune obtenu est trituré dans 60 cm.3 d'éther, on filtre, sèche le résidu et obtient 0,4 g d'£(smino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxvinino-2 acétamido7-7 carboxy-2 Ztdioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1—3) thio-2 vinyl7~3 oxo-3 thia-5 aza-1 bicyclo
[k.l.Oj octène-2, isomère syn, forme Ξ dont les caractéristiques RMN
cje référence, 25 et infra-rouge sont identiques à celles du produit de 1 exempls/3 '.a).
c) On agita jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'£Tamino-2 thiazolyl-4)-2 aéthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 /"(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-3 thia-5 aza-1 bicyclc/4.2.Oj octène-2, 30 isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,0-2 g de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. Qn recueille 0,2S g du sel de sodium d'/"(amino-2 thiazolvl-4)-2 méthoxyimino-2 acétanidoy-l carboxy-2 /"(dioxo-5,6 formvlméthvl-4 tétrahvdro-1,^.5,6 triazine-1,2,4 vi-3) - ' - . / thio-2 vir.yl/-3 o:<o-8 thia-5 aza-1 bicycloL- · 2 .Qj octèns-2, isomere / 35 syn, forme E, hydrate d'aldéhyde. / jf 1 " « t 50
Spectre infra-rouge (X3r), bandas caractéristiques en cm ^ 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 943
Soectre da RMN du oroton (350 MHz, DMSO d^ + D-0, <5 en ppm, • " 0 6 J an Ez) 5 3,54 (AB limita, 2H, -SCH^) ; 5,06 (d, J a 4, 1H, H an 6) ; 5,08 • (s, 1H, -CH(0H)2) ; 5,63 (d, J * 4, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J * 16, IH, -CHICES-) ; 6,76 (s, !H, H du thiazole) ; 7,24 (d, J a 16, 1H, -cas-)·; 9,60 (s, 0.05H, -CHO).
Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde 10 tiré dans CF^COOD montre qu'en solution d'ans ce-solvant le produit esc sous forme aldéhyde /(spectre identique à celui décrit dans l'exemple de référence 3 (a)J.
EXEMPLE DE REFERENCE 4
Le produit de l'exemple 4 peut être utilisé comme suit : 15 On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {Z’(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3/ thio-2 vinyl}-3 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétanidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloi’4.2,0.(7 octàne-2, isomère syn, de référence 3 mais forme E comme décrit à l'exemple /· à partir de 15,06 g de tosylate et 20 de 8 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine dans 75 cm3 de dimethylformamîde. La chromatographie est réalisée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 40 cm) en éluant par 5 litres d'un mélange -.25 cyclohexane-acétata d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-rouge.
Spectre de RMN du protoni(350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 1,15 (t,.J = 7, 6H, -CH3) ; 3,38 (d, J = 18, 1H, -SCH^) ; 3,50 et 3,72 (2 q AS, J = 9 et 7, 4H, -0CH?-) ; 3,90 à 4,20 (massif, 30 -OCH3 et -SCH2-) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, K en 6) ; 4,72. (t, J = 5, 1H, -CH(0 Et),) ; 6,04 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H,
E du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH-) A
II, 94 (s large, 1H, -NNHC0-). /j/ 1 * 51
On traite à -lOaC pendant 2 heures une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetra- hydro-1,4,5,6 triszine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 £héthoxyimino-2 (tritylamino-2 chiazoly1-4)-2 acécamidoJ-7 oxo-S oxyde-3 thia-5 S aza-1 bicyclo£h,2.0] octàna-2, isomère syn, forma E dans I00.cm3 de chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de diaéthylàcétsnide par 1,33 cn3 de référence de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit à 1'exemple/3(a) * an chromatographianc sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 44 cm) et en 10 éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexana-acécata d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {f(diéthoxy-2, 2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,5 triasine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 - oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [h .2.0 J octene-2, isomère syn, forme E 15 sous la forme d'une meringue jaune-orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de co.uleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandas caractéristiques en cm * 20 3390, 1785, 1720, 1585, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 1,18 (t, J = 7, 6H, -CH3) ; 3,52 et 3,75 (2 q AB, J - 7 et 10, 4H, -0CH2-) 5 3,60 (d, J = 18, 1H, -SCHjr) ; 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -OCH , >NCH2-, -SCH2-) ; 4,76 (t, J - 5, 1H, -CH(0 Et),,) ; 5,09 25 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J » 16, 1H, -CH-CHS-) ; 6,92 (d, J - 9, 1H, -C0NH-) ; 6,92 (s, 1H, -C00CR-) ; U,30 (s large, 1H, »OTÏHC0-).
On chauffe à 50°C pendant 30 minutes une solution de 1 g 30 de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diéthoxy-Z, 2 éthyl)-4 dioxo-5,6 té trahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méchoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétanidoj-? oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA<2.07 octèna-2, isomère syn, forme E dans 25 cn3 d'acide formiaue nur. On concentra à sac à 40°C sous 20 mm da mercure (2,7 k?a), / i *> 52 reprend la résidu par 20 crû d'acétone, concentra à sac à 20°C sous 20 ma de sercura (2,7 kPa), répète l'opération 2 fois, triture le résidu dans 40 crû d'acétone, chauffa à reflux rendant 10 minutes an agitant et filtre la suspension refroidie. On obtient 0,6 g de 5 poudre jaune que l'on purifia de la saniere suivante :
On dissout 50 mg du produit précédant dans 5 crû d'acide fornique pur, ajouta 2,5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sac à 303C sous 0,05 ta de mercure (0,007 k?a). On dépose la poudra sur une colonne de 5 g de gel ce silice (diamètre de 10 la colonne : 2,5 en, hauteur : 3 en) et élue par un mélange acétate d'éthyle-acide acetique-eau 3-2-2 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cn3. On concentra à sec les fractions 2 a 7 (20°C sous 0,05 mm de mercure ; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d' /T(amino~2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétanido_/-7 carboxy-2 ^(dioxo-S, δ fornylnéthyl-4 15 tétrafrydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclofl·· 2,0j octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristicues infra-rouge et RMN sont identiques à celles du produit de l'exemple de réference 3(a).
EXEMPLE DE REFERENCE 5 20 On agite à 60UC, sous azote, pendant 3 heures un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbony 1-2 iïnéthoxyimino-2 ( tri tylaTnino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/T4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de diméthylforinamide, 1,5 g de (diraéthy 1-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 25 dioxo-5,ô thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine. On dilue 1-e mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, ·» » lave par 4 fois 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) . On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et dépose la poudre 30 sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 40 cm). On élue par 1,3 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 6 à 20 à 20°C sous 20 ram de mercure (2,7 kPa) et , recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbony 1-2 { /T(diméthyl-2,2 y / 7 53 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-L bicyclo£4.2.Q/ octàne-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
5 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ & en ppm, J en Hz) 1,32 et 1,43 (2s, 6H,-C(CH ) ) ; 3,34 et 4,05 (2d, J = 13, 2H, -IcH -) · 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH-0-) ; 3,34 (s, 3H, =NOCH3) ; 3,95 (t, J = 6, 2H,\N-CH9-) ; 4,38 (quint., J = 6, 1H, >CH-0·) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,00 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 10 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,34 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS3 ; 6,96 (s, 1H, -C00CHO ; 11,60 (s, 1H, =N-NHC0-) .
On traite à -10JC pendant 40 minutes une solution de 2,48 g de ben2hydryloxycarbonyl-2 {/"(diméthyl-E, 2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3J thio-2 15 vinyl}-3 /[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 aeétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2,q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de ' diméthylacetamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 20 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), 25 concentre à sec à 20°C sous 20 nun de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3.
On réunit les fractions 2 à 7 , concentre à sec à 20°C sous 20 mm de 30 mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {iT(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolvl-4)-2 • - thia-5 , acétamidoy-7 oxo-8/aza-l bicycloi4.2.OJ octène-2,isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.
- J t 54
On chauffa à 50°C pendant 30 minutas un mélange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/'(diraéthyl-2,2 dioxolanny 1-4 méthyi)-4 dioxo-5,6 cétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3/ thio-2 vinyl}-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 5 thia-5 aza-1 bicyclo$-.2.0_7 octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d’acide formique et 6,5 cm3 d’eau. On refroidit à 20°C, filtre et concentre à sac à 303C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d’éthanol, chasse la solvant à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l’opération 2 fois. On 10 reprend le solide jaune dans 100 cm3 d’éthanol bouillant, filtre, concentra le filtrat à 50 cm3 à 20JC (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d’éther diéthylique et sèche. On recueille 0,49 g d’/T(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7“7 carboxy-2 {/T(dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 15 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo^v.2 .Qj octène-2, isomère syn, forme E.
La RMN montre que ce produit contient environ 25 % d’ester formique de l’une ou l’autre des fonctions alcool .
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 20 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO + D20,<5 en ppra, J en Hz) diol : 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J = 4, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, 25 -CH=CH-S-) ; ester formique : 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-) ; 8,22 (s, 1H, HC00-).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 30 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 r aza-1 bicyclot 4.2.Oj octène-2 (isomère syn, forme E et forme Z) peut êcre préparé de la manière suivante : A une solution refroidie à -rd°C de 7,97 g d’acide syn- mêthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thi azoK’l-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure 35 de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de di cycloh exylcai^^^ra^de.
55
J
, , ·> ·,
On agita pendant; 40 minutes à -t-4°C puis 30 minutes à 20°C et filtra la solution.
A la solution filtrée, refroidie à -30°C, on ajouta rapidement une solution de 3,47 g d'amino-7 beuzhydry loxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclol4-2.0i octène-2 brut (mélange des formes 2 et Z) 5 dans 30 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamina.
On enlève le .bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 heure - 50 minutes à 20°C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 20°C sous pression réduite (20 min de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle.
On Lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlor-10 hydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cycloticxane, liiere et Chromatographie la solution sur une colonne de 300 g 15 de gel de silice Merck (0,04-0,0o mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : JO' cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-oû (en volumes) suus une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions o à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C ; on recueille 4,8 g de benzhydryloxy- '20 carbonyl-2 [mlthoxyimino-2 ( tri tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido_7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isoioère syn, mélange des formes E et z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
En opérant une seconde chromatographie identique à la précédente, 25 on sépare dans les fractions 12 à 16, 1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40, 1,49 g d'isomère E ; les fractions 17 a 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z.
Isomère Z :
Spectre infra-rouge (CHlir^) bandes caractéristiques (cm *) .30 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl.^, $ en ppm, J en Hz) 2,03 (s, 3li,CH^) ; 3,36 et 4,07 (2 d, J = 19, 2H,-SCH2-) î 4,09 (s, 3H, -OCH^) i 4,52 (d, J = 4, 1H, H en o) ; 6,lô (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,43 (aB, J - 8, 2H,-CH=CH-) ; o,8o (s, 1H,-ÇH-OCO) > 6,71 (s, 1H, H en 5 du 35 thiazole) ; 7,75 (d, J — 9, 2H, H en ortho du tosyle), * *i 56
Isomère E :
Spectre infra-rouge (CHSr^) bandes caractéristiques (cm 3380, 1800, 1725, lo85, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, GDCl^, $ en ppm, J 3Π Hz) 5 2,45 (s, 3H,-C&H^CH3) ; 3,19 et 3,77 (2 d, J = 18, 2H,-SCH2-) ; 4,08 (s, 3H, -OCH^) ; 4,6 (d, J = 4, H en 8) ; b,18 (dd, J = 4 et 9, H an 7) ; 6,72 (s, 1H, H en â du chiazole) ; 6,93 (d, J = 12, 1H,-CH=CH-OSO-) ; 7,11 (d, J = 12, 1H, -CH=CH 080,-) ; 6,90 (s, 1H,-C0ÛÇH-) ; 7,73 (d, J = 9 , 2H, H en ortho du tosyle).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-3 oxyde-5 (cosyloxy-2 vinyl)-3 10 thia-5 asa-1 bicycLo[4.2.0J occène-2 (mélange des formes £ et ·ζ) peut être prépare de La manière suivante :
On agite à 20°C pendanc 16 heures une solution de 4,06 g de benzhydryIoxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0J octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 15 150 cm3 d’acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.toluénesulfonique monohydraté.
On concentre sous pression réduite (20 min de mercure) à 20°C jusqu'à un volume de lo cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate d'échyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2 °L de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cro3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous près- * 20 sion réduite (20 mm de inercure)à 20°C . On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryl· oxycarbony1-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0j octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-i) 3430, 33oO, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700 25 Spectre de RMN du procon (350 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz) 2,43(s, 3H,-CH3) ; 3,12 et 3,75 (2 d, J - 18, 2H,-SCH2“) 5 4,36 (d, J = 4, 1H, H en 6) 4,74 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,87 (d, J = 12, 1H,-CH=CH 0S0-) î ' 6,90 (s, 1H, -C00ÇH·) ; 6,99 (d, J = 12, 1H, =CH 0S0-) ; 7,40 et 7,71 (2 d, J = 9 , -C H -) .
b 4 30 Le benzhydryloxycarbony 1-2 t.butoxycarb'onylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante :
Dans une solution refroidie à -10°C de 180,56 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 t. butoxycarbony lamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thi^^aza^l 57 Λ * *1 bicycloC4-.2,.0] octène-2 (ou-3) (mélange des fornes E et Z) dans 1,4 litre de méthylène chlorure de/, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d1acide nuchloroperbenzolque a 85 % dans 600 cm3 de chlorure de méthylène» , , _litre
La mélangé est lave par 1,5 / d’une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et litre 5 2 fois 1,5 / d’eau, sache sur sulfate de sodium et concentré à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu’au volume de 300 cm3. Cette solution est chromacographiée sur une coLonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 9,2 cm ; hauteur : 145 cm). On élue per des mélanges cyclohexana-acétate d'éthyle, successivement : 15 litres [80-20 (en 10 volumes)] et 32 litres [70-30 (en volumes)] en recueillant des fractions de 000 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec,on obtient 5,56'g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3)bandes caractéristiques (cm“1) 15 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H,-C(CU3)3) ; 2,44 (s, 3H,-CH3) ; 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 2H, -SCH-) î 4,44 (d,‘J = 4,5, 1U, H en‘6) ; 5,73 (d, J = 9, ΙΗ,-GONlri î 5,81 (dd, J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,42 (d, J = 7, 1H,-CH=CH 0S0") 5 6,46 (d, J = 7, 20 1H, =CH 0S0“) î 6,89 (s, ΙΗ,-COOOb) ; 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle). Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E.
Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit : 25 Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3> δ en PP™, J en Ηζ) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,46 (s, 3H,-CH3) ; 3,16 et 3,81 ( 2 d, J = 18, 2H, -SCHj) î 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,73 (d, J » 9, 1H,-C0NB) ; 5,8 (dd, 30 J = 9 et 4,5,1H, H en 7) 5 6,83 (d, j = 13, ih,-CH=CH 0S0-) 5 6,83 (s, 1H, -COOCH-) î 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH 0S0~) ; 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du 1 2 tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0J octène-2 (mélange des formes E et 2) 35 peut être obtenu de la manière suivante : / / * Λ ϊ ’* ’ . - ' « 58 A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 (diraéthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 (forme E) dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène 5 à 20°G pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de.son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On reprend le concentrât dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre 10· et évapore à sec à 20°G sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine anhydre à 5°C par 57,2 g de chlorure de tosyle» Après 30 minutes à 5°C et 1 heure à 20°C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble.par 300 cm3 15 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche
S
sur sulfate de sodium ec concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C· On obtient 121 g de produit constitué principalement de 20 benzhydryloxycarbonyl-2 t.bucoxycarbonyiamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloC4.2*0] octène-2 (mélange des formes E et z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyc Ιο[4.2.θ3 octène-2 (forme E) 25 peut être obtenu en opérant de la manière suivante : | On dissout 90,5 .g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloÎ4.2.0] octène-2 dans 400 cm3 de N,N dimé-thylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80°C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bis-diméthyl-30; amino t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre préchauffée | à 80°C. Le mélange réactionnel est maintenu à 80°C pendant 5 minutes puis versé 1 dans 3 litres d'acétate d'éthyle. Après addition de 1 litre d'eau distillée, ' la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée'en présence de noir décolorant, on concentre à sec sous pression réduite (20 mm ae mercure) à 30°Û et obtient loi ; * 59 Λ r 'tf du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d’une meringue orangée«
Rf =0,29 ; chromatoplaque silicagel [cyclohexane-acétate d'éthyle 5 50-50 (an volumes)].
Le benzhydryloxycarbonyL-2 t.bucoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 Chia-5 aza-l bicyclo[4.2·θ] occène-2 peuc âcre obtenu de la manière suivante : A une solution de 188,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 2100 cm3 d'ac,etonitrile 10 on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, à température comprise entre 25 et ^ 3Û°G, une solution de· llô,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d'açétoni- trile. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 22°C puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et la solution esc lavée par 700 cra3 d’acide 15 chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°G.
Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 20 1 litre de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthy-lique puis séchés. On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bïcyclo[4.2.0l octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F = 179°C). En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on 25 obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 178°C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0l octène-2 peut Etre obtenu de la manière suivante : 371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo i 14-2-03 octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de 30 sodium dans un mélange de 2 litres d'eau distillée et 2 litres de dioxanne.
On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g de di t.butyldicarbonate dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 25°C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par 35 1 litre d'acétate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cin3 d'acét3te d'éthyle et acidifiée à pH = 2 parade t‘ Jf 60 l'acide chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'ethyle- La phase aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acétate d'éthyle« Les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium« Après filtration, le 5 solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 50°G. On obtient 486 g de t,butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA. 2.0/ octàne-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 190aC, décomposition).
= EXEMPLE DE REFERENCE 6 10 On agite à &0°C pendant 3 heures 30 un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonv1-2 /méchoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo £U.2.Qj octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 3,46 g de (t,butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 15 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de N,N-diisopropyléthylamina. On dilue par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 400 cro3 d’une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30°C sous 20 ram de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le produit en solution dans 50 cm3 de chlorure de 20 méthylène sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 du mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 21 (sous 25 20 mm de mercure ; 2,7 kPa à 20°C) et recueille 7,69 g de benzhydryl oxycarbonyl-2 {[{t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamido_7-7 oxo-8 oxyda-5 thia—5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’une 30 meringue brune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700 61 ' t
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Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC1 , δ en ppm, J sn Hz) I, 36 (s, 9H, -CiCH^)^) ; 3,30 et 4,65 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~) ; 3,38 (m, 2H, -CH^NHCO-) ; 3,95 (m, 2H, -CH -CH9NH-) ; 4,0 (s, 3H, CH30N=) ; 5,20 (d, J » 4, Hfi) ; 6,03 (dd, J = 4 et 9, H ) ; 6,70 5 (s, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-) ; 6,94 (s, ~COOCH< ) ; II, 7 (s large, -MH- triazine).
On traite à -L0°C pendant l heure 30 sous agitation une solution de 3,36 g de benzhydryloxycarbony1-2 {[{C.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 10 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylaraino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamido_7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bieyclo£4.2,o] octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cmJ de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de diméthyl-acétamide par 1,04 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'une solution à 2 % 15 de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la 20 colonne : 3 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 6 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 600 cra3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et . recueille 1,97 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"( t .butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 25 vinyl}-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)~2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyc lo/4.2.0j octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 30 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, δ en ppm, J en Hz) 1,33 (s, 9H, -C(CH3)3 ; 3,20 (m, 2H, -CH^CH N<) ; 3,64 et 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,83 (t, J = 6, 2H, -CH^-CH ) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,25 (d, J = 4, 1K, H6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 35 1H, H?) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (s, 1H, -C00CH< ) ; 9,93 et 7,02 (2d, J = 12, 2H, -CH-CH-S-) ; 8,82 (s, 1H, -NH-) ; 9,58 / (d, J = 9, 1H, -NHC0-) ; 12,55 (s, 1H,-MH-triazine). ^ 62
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On chauffa à 503C pendant 30 minutes un mélange de 1,88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£”(t.butoxycarbonylaraino-2 éthyl)—4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3.7 thio-2 vinyl}-3 ^méchoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Oj octàne-2, isomère syn, forme E, 35 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On ajouta ensuite 20 cm3 d'eau, laisse refroidir à 20aC, filtre et concentre à sac à 50°C sous 0,05 mm * de mercu're1 (0,007 k?a) . On reprend le résidu dans 2 fois 100 cm3 d'éthanol en concentrant à chaque fois à sec à 20°C sous 20 mm de *· 10. mercure (2,7 kPa) . On traite le résidu par 50 cm3 d'éthanol à 45°Ç - „ pendant 15 minutes, filtre," lave le solide par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. On recueille 1,08 g d 1/"(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyiraino-2 acétamido7“7 (/”(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 15 bicyc.lo£4.2 .Q7 octène-2,-"isomère syn, .forme E à l’écat de formiate sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3500, 22ÖÖ, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, fi en ppm, J en Hz) ' 20 3,12 (α, 2H, -CHj-CH^NH^ ; 3,51 et 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,85 (s, 3H, CH30N=) ; 4,12 (t, J = 6, 2H, } NCH2-CH9-NH2) ; 5,12 (d, J = 4, 1H, H, ) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9,' 1H, H,) ; 6,44 (d, J = 8, 1H, -CH=CHS-) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,2 (s large, 2H, -NH^) ; 8,18 (s, 1H, H du formiate) ; 9,55 (d, J = 9, 1H, -NHC0-).
25 EXEMPLE DE REFERENCE 7 A une suspension refroidie à 4°C de 2,17 g d'acide méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, et de 1,05 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,11 g de 30 N,N1-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 heures à 20°C, filtre et concentre à sec à 20°G sous 20 ram de mercure (2,7 kPa).
Le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution versée dans 250 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage on recueille 0,73 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 35 dioxo-5,6 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro-1,4,5,ô triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme d'une / poudre jaune.
63
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Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm ) 3440, 3390, 2820, i710, 1585, 1530, 1450, 1390, 1370, 1050, 955, 900, 755
On chautfe à 60°C pendant 6 heures sous azote un mélange de 0,614 g d'amioo-7 banzhydryloxycarbony1-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 5 vlnyl)-3 thia-5 aza-1 bicycio[4.2.0) octène-2, forme E, 50 cm3 de diméthy Iformamide et 0,70 g de (c.bucoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [raéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acâtylchio)-3 tétrahydro- 1,4,5,6 triazina-i,2,4, isomère syn. On dilue le mélange par 150 cm3 d’acétate d'échyle, lave par 2 fois 120 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 10 d’acide chlorhydrique IN, 100 cm3 d’eau et 100 cm3 d’eau sacurée de V ^ chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre a sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographie sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 29 cm). On élue par Γ litre d'acétate 15 d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 6 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).
‘ On recueille 0,21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triaz‘ine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl^-3 [méchoxyiraino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acécaraido]-7 20 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0) octène-2, isomère syn, forme E, ' sous la forme d'une meringue brune.
En traitant ce produit comme décrit précédemment a l'exemple de référence 6 on obtient l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido)-7 ^[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-25 1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl)-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0) octène-2, isomère syn, forn > E à l'état de forraiate dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple de référence 6. EXEMPLE DE REFERENCE 8 * On agite à 50°C sous azote pendant 3 heures 30 un mélange de 30 4,94 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /Tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido_7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.q7 octène-2, isomère syn, forme E, 60 cm3 de diméthylformamide et 1,56 g du sel de sodium de (diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo~5i6 thioxo-3 perhydrotriazina-1,2,4, Après traitement comme dans l'exemple 35 de référence 6 et chromatographie sur 15Q g de gel de silice Merck (0,06-0,2) ( diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur 77 cm) en éluant par de l'acétate d'éthyle _ η/ 64 JJ ' f k on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/f(diéthoxy-3,3 hydroxy--propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 Zmé thoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acatamidq7~7 oxo-8 thiâ"5 aza-1 bicyclo/4.2.q7 octène-2, isomère syn, forme S sous la forme d'une 5 meringue crème.
Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm 3540, 3390, 3200, 1785, 1715, 1680, 1585, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755, 740.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, COCl^, δ en ppm, J en Hz)
1,22 et 1,26 (2 t, J » 7, SH, -CH^) ; 2,78 (s large, 1H, -OH) ; 3,60 et 4,01 10 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,50 à 3,80 (mt, 5H, (-OCH,-) + -CH0H-) J
4,02 (s, 3H, =N-OCH3)'; 4,10 (mt, 2Η,^Ν-ΟΗ2~) ; 4,48 (d, J = 6, 1H, ) ’ 5,08 (d, J = 4, 1H, -H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, -H en 7) ; 6,72 (s, 1H, -H thiazole) ; 6,83 et 6,84 (2d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,94 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 7,1 et 7,13 (2d, J = 9, 1H, -C0-MH-) ; 11,38 15 (mf 1H, =N-NH-C0- ou =N-N=C-0H).
On chauffe à 50°C pendant 40 minutes une solution da 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (f(diéthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétranydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 -/inéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidq/-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/Tv. 2.0/ 20 octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 d'acide formique pur, dilue par 3 cm3 d'eau, chauffe à nouveau 10 minutes et concentre à sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le résidu par 3 fois 30 cm3 d’acétone en concentrant à sec à chaque fois à 20°C sous 30 mm de mercure, puis le solide est repris dans 50 cm3 dJacétone. On chauffe à reflux 10 minutes sous agitation 25 et filtre. On recueille 0,6 g d'/"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 {£dioxo-5,6 (hydroxy-2 oxo-3 propyl)-4 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo £4.2.Q7 octene-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 30 3405, 3260, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940, 700.
EXEMPLES DE REFERENCE 9 à 12
En opérant de manière analogue, les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour préparer les produits de formule générale
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Claims (4)

67 hevendxçations
1. Un nouveau thiol, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale H N-N N-K ^A TZHk S -=^ (I) XN__^ I I R R 5 dans laquelle le symbole “A- représente un radical trivalent choisi parmi hydroxy-2 oxo-1 éthanyle-1 ylidène-2 et alcoyloxycarbonylméthine ou un atome d'azote et le symbole R a la définition suivante : 1/ lorsque A est un radical hydroxy-2 oxo-1 éthanyle-1 ylidène-2, R est 10 choisi parmi a) dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2 protégés respectivement sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyle-5, b) alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué lp /par un radical alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont / \j la partie acyle est substituée par hydroxy, amino, \JI alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyl-L uréido ou dialcoyluréido7, c) alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone substitué 20 /par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyiminq7, d) un radical de formule générale Xa Ra -alk - C' n n (Ilia) If^Y0 R“ .XÔRa (’TTTb'i / ou -CH„ CHOH-CH ^ K }J,/ é 68 s * Λ „ * dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes Ct Ci de carbone, X et Y sont identiques et représentent des atomes Ct d'oxygène ou de soufre et R représente un radical alcoyle ou bien a et ; X et Y sont identiques ou différents et représentent des atomes 5 d'oxygène ou de soufre et les radicaux R° forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et R^ représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, ou bien e) carbamoyloxyalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle ou alcoyl-sulfonylalcoyle dans lesquels la partie alcoyle liée à la triazine 10 contient 2 à 4 atomes de carbone, f) phénylalcoyle ou alcoylthioalcoyle g) un radical de formule générale Ra -alk-CIT (illc) Sw et et. R Ct Ct Ct · * dans laquelle alk, X , Y et R sont définis comme dans les formules 15 (Ilia) et (Illb) 2/ lorsque A est un radical alcoyloxycarbonylméthine, R est choisi parmi les radicaux définis ci-avant en 1/ a), b), c) ou d) 3/ lorsque A est un atome d'azote, R est choisi parmi a) dihydroxy-1,3 propyle-2 libre ou protégé sous forme d'un 20 radical diméthyl-2,2 dioxannyle-5 b) un radical (Illb) ou (Illc) tel que défini ci-dessus, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que ses sels alcalins ou alcalino-* 25 terreux.
2. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel A représente un radical hydroxy-2 oxo-1 éthanyle-1 ylidène-2 ou alcoyloxycarbonylméthine et R a la définition correspondante, caractérisé en ce que l'on fait agir une thiosemicarbazide de formule 30 générale R - NH - CS - NH - NH // i f ' i 1 * . 69 * * A (dans laquelle R est défini comme ci-dessus et, lorsque R contient des substituants amino ou alcoylamino, ils peuvent être à l'état protégé), sur un dérivé de l'acide oxalique de formule générale Xß - C - C - Y3 J s ß ß 5 dans laquelle Xp et Y, qui sont identiques ou différents, représentent des atomes de chlore ou des radicaux alcoyloxy droits ou ramifiés V" contenant 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un alcoolate alcalin, •-· t"-." puis sépare éventuellement les produits obtenus, élimine le cas échéant les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu 10 en un sel alcalin ou alcalinoterreux.
3. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un isothiocyanate ou un dithiocarbamate de formule générale R - Z 15 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 (et, lorsque R contient des substituants amino ou alcoylamino, ils peuvent être à l'état protégé) et Z est un radical isothiocyanato ou un radical de formule générale - NH - C - S - XY II S V 20 dans laquelle X est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant , 1 à 4 atomes de carbone, - sur un produit de formule générale , * YY-C-C~NH- NH_ f S 5 2 £dans laquelle Y est un radical alcoyloxy droit ou ramifié contenant 25 1 à 4 atomes de carbone ou un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino dont chaque portion alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbonq7 en présence d'un agent basique, v a! i 70 ' - '* *. , = * H i" t* lorsque l’on veut préparer un produit selon la revendication 1 dans laquelle À est un radical hydroxy-2 oxo-1 éthanyle-1 ylidène-2 ou alcoyloxycarbonylméthine, ou - sur l'azoture de sodium lorsque l'on veut préparer un produit selon 5 la revendication 1 pour lequel A est un atome d'azote, puis le cas échéant sépare les produits obtenus, élimine s'il y a lieu * les radicaux protecteurs et transforme éventuellement· le produit obtenu en un sel alcalin ou alcalinoterreux.
4. Un procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé 10 eti cs que l'on sépare les produits obtenus par cristallisation ou par / chromatographie. Dessins : __planches „JlL... pages dont —d— pape de garde ...JbJa.....p: : s \h description ...........fi.....;·, ci4 rcyanâlcationc .......y.......descriptif Luxembc'-x *2 16 ^ Le nxÇ.: / J ^—"^Charles München À « Μ V X
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