FR2531710A2 - Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents

Abstract

NOUVEAUX DERIVES DE LA CEPHALOSPORINE DE FORMULE GENERALE I DANS LAQUELLE X EST UN ATOME D'OXYGENE OU DE SOUFRE ET, SOIT R EST DICHLOROPHENYLTHIO, R EST UN ATOME D'HYDROGENE, R EST HYDROGENE, PHENYLE, PHENYLE SUBSTITUE, ALCOYLTHIO OU AMINO SUBSTITUE ET R EST CARBOXY, SOIT R EST HETEROCYCLYLE, PHENYLE, P.HYDROXYPHENYLE, PHENOXY OU DICHLOROPHENYLTHIO, R EST HYDROGENE OU R EST PHENYLE OU P.HYDROXYPHENYLE, R EST AMINO, R EST DIALCOYLAMINO-ETHYLAMINO, ACETAMIDO SUBSTITUE OU UN RADICAL DE STRUCTURE -AR DANS LEQUEL A EST -CH-, -NH- OU -NHCO- ET R EST PYRIDINIO SUBSTITUE ET R EST CARBOXY, OU UN RADICAL CARBOXYLATO LORSQUE R EST PYRIDINIO SUBSTITUE, LES PORTIONS OU RADICAUX ALCOYLES CONTENANT 1 A 4 ATOMES DE CARBONE, LEURS FORMES D, L ET D,L LORSQU'ELLES EXISTENT, LEUR PREPARATION ET LEURS SELS. CES NOUVEAUX DERIVES SONT DES AGENTS ANTIBACTERIENS A SPECTRE ETROIT ACTIFS SUR LES GERMES GRAM-POSITIFS. (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

Dans le brevet principal ont été décrits des dérivés de thiazolylcéphalosporines de formule générale

leurs sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.

Dans la formule générale (I), le symbole R1 représente un radical hétérocyclyle choisi parmi thiényle, furyle ou dithiol-l,3 one-2 yle-4 ou un radical phényle, p.hydroxyphényle ou phénoxy et le symbole R2 représente un atome d'hydrogène, ou le symbole R1 représente un radical phényle ou p.-hydroxyphényle et le symbole R2 représente un radical amino, le symbole R3 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle (éventuellement substitué par un radical acylamino), alcoyithio, alcoylamino, dialcoylamino,anilito, acylamino, benzoylamino ou thénoylamino (éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle ou phényle), alcoyloxycarbonylamino, dialcoylaminométhylèneamino ou alcoylidènehydrazo, et le symbole X représente un atome de soufre ou d'oxygène.

Les radicaux et portions alcoyles et acyles cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 a 4 atomes de carbone.

Lorsque R2 est un radical amino, les formes D et L des produits de formule générale (I) et leurs mélanges entrent dans le cadre de l'invention décrite dans le brevet principal.

A/ Selon le brevet principal, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale

(dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, et dont la fonction amine que peut représenter R2 est préalablement protégée), ou d'un dérivé réactif de cet acide, ur un dérivé d'amino-7 céphalosporine de formule générale

Cyans laquelle R3 et X sont définis comme précédemment, et R4 est un atome d'hydrogène ou représente un radical protecteur facilement éliminable, par exemple méthoxyméthy:, t.butyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle cu p.méthoxybenzylj, puis éventuellement élimination des radicux protecteurs.

B/ Selon le brevet principal, les dérivés de céphalosporine de formule générale (I) peuvent être également préparés par action d'un produit de formule générale
R3 CS NH2 (v) dans laquelle R3 est défini comme precédemment, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale

(dans laquelle R1 et X sont définis omme précédemment, R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical ai lino protégé, R'4 représente un radical protecteur tel que défini po r R4 et Hal représente un atome d'halogène), puis éventuellement act on d'un agent de déshydratation, puis élimination des groupements pro ecteurs.

C/ Selon le brevet princip 1, les produits de formule générale (I) (pour lesquels R3 repris ente un radical acylamino, benzoylamino ou thénoylamino éventue lement substitués sur l'atome d'azote, alcoyloxycarbonylamino ou d alcoylaminométhylèneamino), peuvent être obtenus à partir de l'amine correspondante de formule générale

dans laquelle R1, R'2, R4 et X sont définis comme précédemment et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou phényle, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, carbamate ou amidine sans toucher au reste de la molécule, puis éventuellement élimination des radicaux protecteurs.

Les produits selon le brevet principal peuvent etre transformés en sels métalliques ou et sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi.

Les produits selon le brevet principal pour lesquels R2 est un radical amino peuvent également etre transformés en sels d'addition avec les acides.

Les produits décrits dans le brevet principal et leurs sels pharmaceutiquement-acceptables, sont des agents antibactériens à spectre étroit particulièrement intéressants, qui manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gramrpositifs, particulièrement sur staphylocoques et surtout sur streptocoques.

In vitre, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,03 ee 8 Vg/cu3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 0,00006 et 0,03 g/cm3 sur Streptococcus pyogenes Dig 7 et
Streptococcus pneumoniae TIL et surtout à des concentrations comprises entre 8 et 60 Vg/cm3 sur Streptococcus faecalis ATCC 9790.

In vivo les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith à une dose comprise entre 0,2 et 5 mg/kg par jour, par voie sous-cutanée.

Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (I) est comprise entre 0,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.

La présente addition concerne des dérivés de thiazolylcéphalosporine de formule générale

leurs sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.

Dans la formule générale (I') le symbole X est défini comme dans le brevet principal, et a) le symbole R1 représente un radical dichlorophénylthio, le symbole
R2 représente un atome d'hydrogène, le symbole R3 est défini comme dans le brevet principal et le symbole R est un radical carboxy, ou bien b) le symbole R1 représente un radical hétdrocyclyle choisi parmi thiényle, furyle ou dithiol-1,3 one-2 yle-4 ou un radical phényle, p.hydroxyphényle, phénoxy ou dichlorophénylthio et le symbole R2 représente un atome d'hydrogène, ou le symbole R1 représente un radical phényle ou p.hydroxyphényle et le symbole R2 représente un radical amino, le symbole R3 représente un radical dialcoylaminoéthylamino, un radical asetamido substitué par un radical amino, amino-2 éthylthio ou L amino-2 carboxy-2 éthylthio, ou un radical de structure -A-R'3 dans lequel A représente un radical bivalent choisi parmi -CH2-, -NH- ou -NHCO- et R'3 représente un radical méthyl-l pyridinio-3 (ou -4), benzoylméthyl-l pyridinio-3 (ou -4) ou carboxyméthyl-l pyridinio-3 (ou -4) et le symbole R représente un radical carboxy, ou représente un radical carboxylato lorsque
R'3 est un radical pyridinio substitué.

Il est entendu que les radicaux et portions alcoyles et acyles cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.

I1 est également entendu que, lorsque R2 est un radical amino, les formes D et L des produits de formule générale (I') et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente addition.

A/ Selon l'invention, les produits de formule générale (I') peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale

(dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, et dont la fonction amine que peut représenter R2 est préalablement protégée), ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur un dérivé d'amino-7 céphalosporine de formule générale

[dans laquelle R3 qui est défini comme précédemment est protégé
lorsqu'il contient un radical amino, Rα; est un radical carboxy libre
ou protégé par un groupement facilement éliminable (par exemple méthoxyméthyle, t.-butyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle,
p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle) ou un radical carboxylato et X1
est défini comme X précédemment, ou représente un groupe sulfinylej
puis le cas échéant réduit le sulfoxyde obtenu et élimine les
radicaux protecteurs.

La fonction amine représentée par R2, et le cas échéant
la fonction amine contenue par R3, peuvent être protégées par tout
groupement facilement éliminable utilisé en chimie peptidique, dont
la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule.

On peut utiliser notamment des groupements tels que
t.butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle,
chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, trityle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxyearbonyle, p.méthoxybenzyloxy-
carbonyl ou formyle ou encore un radical diphénylphosphinoyle ou un radical tel que défini ci-après par la formule générale (XVZ) qui
peuvent être introduits par application de la méthode décrite par
A. MORIMOTO et coll., J. Chem. Soc. Perkin I, 1109 (1980).

Lorsque R1 contient un radical hydroxy, ce groupement peut être libre ou protégé. La protection s'effectue par exemple par des radicaux trityle, tétrahydropyrannyle, alcoyloxycarbonyîe (par exemple t.butoxyearbonyle),aryloxycarbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle) ou p.méthoxybenzyle.

Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (Ir) sous sa forme acide, on effectue la condensation sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (rit) dans laquelle Ra est un radical carboxy protégé, ou un radical carboxylato, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple dicyclohexylcarbodiimide), le XN'-carbo- nyldiimidazole ou ltéthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 400 C, puis on élimine le cas échéant les groupements protecteurs.

Lorsque l'on veut utiliser un dérivé réactif de l'acide de formule générale (II'), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte, ou un ester réactif de formule générale

dans laquelle, R1 et R2 étant définis comme précédemment, Z représente un radical succinimido, benzotriazolyle-l,nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, étant entendu que lorsque
R2 est un radical amino, la fonction amine de tous ces dérivés réactifs est préalablement protégée.

il est également avantageux d'utiliser un halogénure d'acide.

Dans ce dernier cas, lorsque R2 est amino, on peut faire réagir le chlorhydrate du chlorure d'acide ce qui évite, dans ce cas particulier, la protection préalable du radical amino.

Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situe on effectue Ba condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne). un solvant chloré < par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylfrmamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone) ou dans des mélanges des solvants ci-dessusven présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) ou en présence d'un agent de silylation tel que le bistriméthylsilylacétamide,ou bien dans un/hydroorganique en présence d1un -agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et 40 CS puis on remplace les groupementsprotecteurs par des atomes d'hydrogène.

Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif- de formule générale (IV'),on opère généralement en présence d1 une amine tertiaire (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre O et 40 C, puis on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène.

Le cas échéant D la réduction du sulfoxyde s'effectue dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.

L'élimination des groupements protecteurs d'acide peut s'effectuer par exemple - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-après pour l'élimination du radical trityle protecteur
d'amino. Dans le eas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence
d'anisole ou par traitement par le chlorure d'aluminium dans les
conditions décrites par T. Tsuji et coll., Tet. Lett., 30, 2793 (1979)
- lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle : par traitement en
milieu acide dilué
- lorsqu'il s'agit d'un groupement trichloro-2,2,2 éthyle ou p.nitro
benzyle : par -réduction(notamment traitement par le zinc dans l'acide
acétique, ou lorsqu'il s'agit du groupement p.nitrobenzyle par hydroginolyse).

L'élimination des groupements protecteurs d'amine peut s'effectuer par exemple : - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, trityle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyl : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide.trifîuoracétique en opérant à une température comprise entre 0 et 200C, ou bien on utilise l'acide formique, phosphorique ou polyphosphorique anhydres ou aqueux A une température comprise entre 20 et 600C, ou encore l'acide para toluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétnitrile, à une température comprise entre 200 C- et la température de reflux du mélange réactionnel.Dans ces conditions le produit de formule.

générale (r) peut être obtenu sous forme de trifluoracétate, 4e solvate avec l'acide formique, de phosphate, de méthanesulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule.On opère notawment par mise en contact avec une resine échangeuse d'ions ou par action d'une base rganique - iorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle ou d'un radical de formule générale (XVI) dans laquelle R' est trichloro-2,2,2 éthyle ou nitrobenzyle : par réduction (notamment traitement par lé zinc dans l'acide acétique) - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle par application de la méthode décrite dans le brevet rancais publié sous le n 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle par hydrogénation catalytique - lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en milieu basique - lorsqu'il s'agit d'un radical diphénylphosphinoyle : selon la méthode décrite par P. Haake et coll., J. Arn. Chem. Soc., 95, 8073 (1973); - lorsqu'il s'agit d'un radical de formule générale (XVI) : selon la méthode décrite dans le brevet belge 833 619.

L'élimination des groupements protecteurs du radical hydroxy s'effectue le cas échéant - lorsqu'il s'agit de groupements trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxybenzyle : par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique - lorsqu'il s'agit des groupements alcoyloxycarbonyle ou aryloxycarbonyle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 871 213.

B/ Selon l'invention, les dérivés de céphalosporine de formule générale (I') dans laquelle R1, R2 et X sont définis comme précédemment, R3 est défini comme précédemment à ltexception de représenter un radical -A-R'3 et R est un radical carboxy, peuvent être également préparés par action d'un produit de formule générale
R3 CS NH2 (v') dans laquelle R3 est défini comme précédemment (étant entendu que lorsqu'il contient un radical amino, ce dernier est protégé), sur un dérivé de céphalosporine de formule générale

(dans laquelle R1 et X1 sont définis comme précédemment, R72 représente un atome d'hydrogène ou un radical amino protégé, Rss représente un radical carboxy protégé tel que défini pour Ra et Hal représente un atome d'halogène), puis éventuellement action d'un agent de déshydratation, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs.

Lorsque R'2 représente un radical amino protégé, il peut représenter par exemple un radical t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trityle, benzyle, benzyîoxycarbonyle, formyle, trifluoracétyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p .méthoxybenzyloxycarbonyle, diphénylphosphinoyleou un radical de formule générale (XVI) tel que défini ci-après.

Le symbole Hal peut représenter un atome de chlore, de brome ou d'iode.

Lorsque R1 contient un radical hydroxy, ce dernier peut être libre ou protégé. La protection et le déblocage s'effectuent dans les conditions-décrites précédemment.

On opère généralement en milieu organique ou hydroorganique, par exemple dans des solvants (ou des mélanges de solvants) tels que des alcools (méthanol, éthanol), des éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), des cétones (acétone), des nitriles (acétonitrile), des amides secondaires (diméthylformamide, diméthylacétamide), des esters (acétata d'éthyle) ou des acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base (soude, potasse, carbonates, carbonates acides de métaux alcalins, sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins, amines tertiaires), à une température comprise entre -500C et la température de reflux du mélange réactionnel.

I1 est parfois préférable d'introduire un agent de déshydratation. C'est le cas notamment lorsque R3 représente un radical phényle ou phényle substitué.

Parmi les agents de déshydratation utilisables, on peut citer les halogénures d'acides sulfoniques (par exemple chlorure de tosyle, chlorure de mêthanesulfonyle ou un halogénure du type R Sd2Cl dans lequel
R est alcoyle, trifluoro (ou trichloro) méthyle ou phényle éventuellement substitué par halogène, méthyle ou nitro), les halogénures de phosphoryle (par exemple oxychlorure de phosphore) ou le chlorure de sulfonyle, dans un solvant basique pyridine, amide (par exemple diméthylformamide, diméthylacétamide, hexaméthylphosphorotriamide)J ou dans un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un ester, une cétone un nitrile, un solvant aromatique, en présence dlune amine tertiaire (par exemple pyridine, quinoléine, triéthylamine).

CI Selon l'invention, les produits de formule générale (r)
pour lesquels R3 représente un radical acylamino, benzoylamino ou thénoylamino éventuellement substitués sur l'atome d'azote, ou représente un radical alcoyloxycarbonylamino, diaiccylaminométhylène- amino, un radical acétamido substitué ou un radical de structure -A-R'3 dans laquelle A est -NHCO- et R'3 est défini comme précédemment, peuvent être obtenus à partir de l'amine correspondante de formule générale

dans laquelle R1 et X1 sont définis comme précédemment, R"2 représente un radical amino protégé, R&gamma;; est un radical carboxy ou un radical carboxy protégé tel que défini pour Rss et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou phényle, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, carbanate ou amidine sans toucher au reste de la molécule, puis réduction le cas échéant du sulfoxyde obtenu et éventuellement élimination des radicaux protecteurs.

Le radical R"2 protecteur d'amino peut être choisi parmi les groupements cités précédemment pour le procédé A. I1 peut etre éliminé après la réaction selon les méthodes citées précédemment en A/.

Lorsque R1 contient un radical hydroxy, ce dernier peut être libre ou, de préférence, protégé. La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent comme décrit précédemment.

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (as) dans laquelle R3 représente wu radical acylamino, benzoylamino ou thénoylamino (substitués ou non), alcoyloxycarbonylamino, acétamido substitué ou un radical de structure -A-R'3 dans laquelle A est -NHCO-, la réaction s'effectue avantageusement par action du chlorure d'acide, de l'anhydride ou du chloroformiate correspondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (II') sur le dérivé d'amino-7 céphalosporine de formule générale (III'). Il est entendu que les restes d'amines primaires contenues le cas échéant dans le radical R3, sont préalablement protégés.

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I') dans laquelle R3 est dialcoylaminométhyldneamino, la réaction s'effectue avantageusement par action de l'acétal du dialcoylformamide correspondant sur le dérivé de céphalosporîne de formule générale (Vii') dans laquelle
RY représente un radical carboxy protégé et R5 représente un atome d'hydrogène.

D/ Selon l'invention, les produits de formule générale (i') pour lesquels R1, R2 et X étant définis comme précédemment, R3 est un radical de structure -AR' 3 et R est un radical carboxylato, peuvent être obtenus par action d'un halogénure de méthyle, de benzoylmétbyle ou de carboxyméthyle (dont la fonction acide est libre ou protégée) sur un dérivé de céphalosporine de formule générale

dans laquelle le radical A est substitué en position -3 ou -4 du noyau pyridine, R1, Ry, X1 et A sont définis comme précédemment et R'2 est défini comme pour la formule générale (VlIt), puis le cas échéant réduit le sulfoxyde obtenu et élimine les radicaux protecteurs.

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, hexaméthylphosphorotriamide ou diméthylacétamide), un nitrile (acEtonitrile par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un dérivé nitré (nitrométhane, nitrobenzène par exemple) ou dans un mélange de tels solvants, à une température comprise entre 0 et 80 C
La libération des radicaux protégés s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

E/ Selon l'invention, les produits de formule générale (r) pour lesquels R1, R2 et X étant définis comme précédemment, R3 représente un radical acétamido substitué par un radical amino-2 éthylthio ou L amino-2 carboxy-2 éthylthio et R représente un radical carboxy, peuvent également être obtenus par action de cystéamine ou de cystéine dont la fonction amine et le cas échéant acide sont préalablement protégées, sur une halogénoacétamidothiazolylcéphalosporine de formule générale

sedans laquelle R1, RY et X1 sont définis comme précédemment, R'2 est défini comme pour la formule générale (VIIt et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode7, puis réduit le cas échéant le sulfoxyde obtenu et élimine les radicaux protecteurs.

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique par exemple un amide (diméthylformamide), un nitrile (acétonitrile) ou un mélange de tels solvants, à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel. De préférence on opère en présence d'une base organique tertiaire par exemple la diisopropyléthylamine, la diéthylphénylamine ou la triéthylamine.

I1 n'est pas absolument nécessaire d'avoir isolé le produit intermédiaire avant de procéder à la réduction.

L'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

Les dérivés d'amino-7 céphalosporines de formule générale (III') peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale

tdans laquelle R3, Ra et X1 sont définis comme précédemment, étant entendu que lorsque R3 contient un radical amino, ce dernier est protégé, et R6 représente un radical facilement éliminable], par élimination du radical R6 > ou le cas échéant élimination successive OU simultanée du radical R6 et du radical protecteur contenu par lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (1110) dont la fonction acide est libre à partir d'un produit de formule générale (X') dont la fonction acide est protégée.

Par radical R6 facilement éliminable, on entend par exemple 1) benzhydryle ou trityle, 2) un radical acyle de formule générale
R7CO- Cxi) dans laquelle R7 représente
a) un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone, méthyle substitué par 1 à 3 atomes d'halogène1
b) un radical phényle (pouvant être jusqu'à 3 fois substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical thiényle-2 ou -3,
c) un radical de formule générale
R'7-Y-CH2- (XIa) dans laquelle R'7 est un radical phényle pouvant être substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy ou hydroxy, et
Y est un atome d'oxygène ou de soufre,
d) un radical arylalcoyle de formule générale
R"7CH2- (XIb) dans laquelle R"7 est un radical phényle pouvant être jusqu'à 3 fois substitué par des radicaux hydroxy, alcoyle ou alcoyloxy ou un radical hétérocyclyle tel que thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, 3) un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées par des radicaux protecteurs tels que définis précédemment, 4) un radical de formule générale R80CO- (xii) dans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants tels que des atomes d'halogène ou des radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle ou phényle substitue (par un OU plusieurs atome8 d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyloty, nitro ou phényle)] ou un radical quinolyle, 5) un radical de formule générale

ou ArSe- (XIV) dans lesquelles le reste Ar est un radical phényle éventuellement substitue par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux nitro ou alcoyle et n est égal à O ou 1, 6) ou bien R6NH- peut être remplacé par un radical dialcoylamino méthylèneamino ou par un radical de formule générale
Ar'-CH=N- (XV) dans laquelle Ar' est: un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux tels que alcoyle alcoyloxy, hydroxy ou nitro, 7) ou encore R6 est un radical diphénylphosphinoyle ou un radical de formule générale

dans laquelle R' est alcoyle, trichloro-2,2,2 éthyle, phényle ou benzyle (ces deux derniers éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy ou nitro) ou.les radicaux R' forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone.

Comme exemples de radicaux R6 pouvant etre utilises, on peut citer les radicaux suivants forvyle, acétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, t.butoxycarbonyle chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle trichloro-2j2,2 éthoxycarbonyle trichlor-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle benzylowyearbonyle p.méthoxybenzyloxycarbonyle diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p.nitrobenzyloxycarbonyle diphénylméthoxy carbonyle (biphdnylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle quinolyl-8 oxycarbonyle o.nitrophénylthio p.nitrophénylthio diméthoxyphosphoryle dié thoxyphosphoryl e diphénoxyphosphoryle dibenzyloxyphosphoryle
Comme exemples de radicaux méthylèneamino définis précédemment en 6), on peut citer diméthylaminométhylèneamino diméthoxy-3,4 benzylidèneamino nitro-4 benzylidèneamino
il est entendu que le radical R6 et le cas échéant le radical protecteur d'amino contenu par R3 sont différents et choisis de telle manière qu'ils soient éliminables sélectivement.

L'élimination du radical protecteur peut s'effectuer par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.

On opère notamment dans les conditions décrites dans le brevet belge 883 415 ou rappelées ci-avant en A/.

Les dérivés de céphalosporine de formule générale (X) peuvent etre obtenus selon la signification du symbole R3 par analogie avec l'un des procédés B, C et D utilisés pour la préparation des produits selon l'invention, à savoir - soit par action d'un produit de formule générale (v') sur un dérivé de céphalosporine de formule générale

dans laquelle R6 > X1 et Hal sont définis comme précédemment, suivie éventuellement de l'addition d'un agent de déshydratation et éventuellement de la libération de la fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale Cx9 dans lequel Ra est un radical carboxy - soit à partir d'un produit de formule générale

dans laquelle RY, R6 et X1 sont définis comme précédemment, et R"3 représente soit un radical de structure -NHR5 dans laquelle R5 est défini comme précédemment pour la formule générale (VII') soit un radical de structure

défini comme précédemment dans la formule générale (VIII') en opérant, selon le cas, dans les- conditions décrites dans le procédé C ou D.

Les conditions de mise en oeuvre de ces procédés sont identiques à celles utilisées pour la préparation des produits de formule générale (I').

Les produits de formule générale (V) et (Va) décrits ci-après, peuvent être préparés par action d'ammoniac sur l'iosthiocyanate ou le dithiocarbamate correspondant, ou par action de sulfure d'hydrogène sur le nitrile correspondant, ou plus précisément selon les méthodes citées ci-après - lorsque R3 représente un atome d'hydrogène : selon la méthode décrite par A.W. HOFMANN, Chem. Ber., 11, 340 (1878), - lorsque R3 est un radical acylaminophényle : par application de la méthode de L.Stephensen et coll., J. Chem. Soc. (C), 861 (1969), - lorsque R3 représente un radical alcoylthio : par action du dithiocarbamate d'ammonium sur l'halogénure d'alcoyle convenable, - lorsque R3 représente dialcoylamino : par application de la méthode de MAMELI, Ann.Chimica, 46, 545 (1956), - lorsque R3 représente acylamino : selon la méthode décrite par
M.L. MOORE et F.S. CROSSLEY, J. Am. Chem. Soc. 62, 3274 (1940), - lorsque R3 ou R"3 représente benzoylamino, thénoylamino, nicotinoylamino ou isonicotinoylamino : selon la méthode de W.H. PIKE,
Chem. Ber., 6, 755 (1873), - lorsque R3 représente acylamino, benzoylamino ou thénoylamino substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle : par analogie avec la méthode décrite par KURZER, J. Chem. Soc., 1957, 4461 à partir de N-cyanoacétamides, de N-cyanobenzamides ou de N-cyanothénoylamides obtenus respectivement par application de la méthode de
R. HUFFMANN et F.C. SCHAEFER, J. Org. Chem., 28, 1816 (1963) ou de
K. HARTKE et E. PALOU, Chem. Ber., 99 (10) 3155 (1966), - lorsque R3 est un radical acylamino, benzoylamino ou thénoylamino substitués sur l'atome d'azote par un radical phényle : selon la méthode décrite par P.K. SRIVASTAVA, Ind. J. Chem., 7 (4), 323 (1969), - lorsque R3 est un radical alcoyloxycarbonylamino : par application de la méthode décrite par R.E. DORAN, J. Chem.Soc., 69, 331 (1896), - lorsque Rg est un radical dialcoylaminoéthyîamino : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 -738 711, - lorsque R3 est un radical dialcoylaminométhylèneamino : par application de l-a méthode décrite par H. BREDERECK et coll., Ber., 97, 61 (1964), lorsque R3 est alcoylidènehydrazo : par action de la thiosemicarbazide sur la cétone ou l'aldéhyde convenable.

Les dérivés de céphalosporine de formule générale (VI') et (via) dans lesquelles x1 est autre que le radical sulfinyle peuvent être préparés par action d'un agent d'halogénation sur une énamine de formule générale

Brdaas laquelle let X sont définis comme précédemment, R'6 représente un radical R6 ou un radical R1CHR'2-CO- (dans lequel R1 et R'2 sont définis comme précédemment)et ru et R'@@ identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle à 5 OU 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle #, suivie de l'hydrolyse du produit formé.

Par exemple on met en oeuvre une énamine de formule générale (XVIII')dans laquelle R9 et R'9 représentent chacun un radical méthyle.

Parmi les agents d'halogénation peuvent être cités : les halogènes, les N-haloamides Espar exemple N-bromo (ou N-chloro) succinimide, N-bromo (ou N-chloro) acétamide, dibromohydanto#ne], les hypohalogénites d'alcoyle (par exemple l'hypochlorite de t.butyle, l'hypobromite de t.butyle ou l'hypochlorice d'éthyle).

On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylèbne, chloroforme), un ester (par exemple acétate d'éthyle), un alcool (par exemple méthanol, éthanol), un amide (par exemple diméthylformamide, diméthylacétamide), un nitrile (par exemple acétonitrile) ou une cétone (par exemple acétone), ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -70 et OOC.

L'hydrolyse s'effectue à une température comprise entre -70 et 20 c-
I1 n'est pas indispensable d'isoler ni de purifier les produits de formules générales (VI') ou (VIa') pour les mettre en oeuvre selon l'invention.

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (VI') ou (VIa') dans lesquelles X1 est un groupe sulfinyle, peuvent être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale (VI') ou (VIa) dans laquelle X1 est un atome de soufre, par application des méthodes décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.

Les énamines de formule générale (XVIII') peuvent être préparées par application de la méthode décrite dans lé brevet belge 883 416 à partir de dérivés de céphalosporines de formule générale

dans laquelle R'6 > Rss et x sont définis comme précédemment.

Les dérivés de céphalosporine de formule générale (XIX') dans laquelle X est un atome de soufre peuvent etre obtenus comme décrit dans le brevet belge 883 416 ou, lorsque R'6 est un radical facilement éliminable tel que défini précédemment pour R6 en 7), par application de la méthode décrite par A. MORIMOTO et coll., J.C.S.

Perkin I, 1109 (1980), à partir de l'halogénure correspondant R'6-Ral [qui peut être lui-même obtenu selon l'une des méthodes décrites par
K. SASSE, Methoden den Organischen Chemie, Vol. 12,part.2, page 274,
Houben Weyl, Georg Thieme Veriag, Stuttgart (1964)].

Les oxacéphalosporines de formule générale (XIX') peuvent être obtenues selon les méthodes décrites dans la littérature, par exemple - dans les brevets belges 863 998 et 848 288, - dans le brevet américain 4 108 992 ou - par Y. HAMASHIMA et coll, Tet. Let. 4943 (1979), et - par C.L. BRANCH et coll., J.C.S. nervin I; 2268 (1979) - nu à partir de l'oxacéphalosporine de formule.

par analogie avec les méthodes employées en chimie des séphalosporlnes, et décrites par exemple par
S. SEKI et coll., Tet. Lett., 33, 2915 (î?77),
RR.R CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem., 38 (17), 2994 (1973),
J.C. SHEEHAN et coll., J. Amer, Chem. Soc. 80, 1156 (1958),
E.H. FLYNN, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972),
L. MORODER et cool., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976),
J. UGI et coll., Angew. Chem. Int. Ed4 Engl. 17 (5), 361.(1978),
L. ZERVAS et coll., J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (1963),
J.F. FITT, J. Org. Chem., 42 (15), 2639 (1977),
A. MORIMOTO et coll., J. Chem. Soc. Perkin I,1109 (1980), dans le brevet belge 788 885 ou dans Helv. Chim.Acta, 51, 924 (1968), - lorsque R'6représente diphénylméthoxycarbonyle : par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R'6 représente quinolyl-8 oxycarbonyle : par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R'6NH- est remplacé par nitro-4 benzylidèneamino ou diméthoxy-3,@ benzylidèneamino : selon le méthode décrite par R.A. FIRESTONE, Tetrahedr@
Lett., 375 (1972).

Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (VII'), (VIII') et (IXo peuvent être préparés par application du procédé A décrit précédemment pour la préparation des produits selon l'invention, c' est-a-dire par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale

dans laquelle RY et X1 sont définis comme précédemment et R"3 représente un radical de structure -NHR5 dans lequel R5 est défini comme précédemment, un radical de structure

défini comme précédemment pour la formule générale (VIII'), ou un radical halogénoacétamido tel que défini pour la formule générale-(IXt, puis éventuellement élimination des radicaux protecteurs.

I1 est entendu que lorsque R5 représente sun atome d'hydrogène, le radical -NHR5 est de préférence protégé. La protection s'effectue par un groupement tel que défini précédemment pour R'2 dans les formules générales (VII'), (VIII') et (IX').

L'acylation s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits selon l'invention par le procédé A.

L'élimination de radicaux protecteurs peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment.

L'amino-7 céphalosporine de formule générale (IIIa') peut être obtenue à partir d'une céphalosporine de formule générale (XVII4) par application des méthodes décrites-pour la préparation de l'amino-7 céphalosporine de formule générale (III').

il est entendu que lorsque -NHR5 représente un radical arnino ce dernier est de préférence protégé ; la protection est effectuée par un groupement différent de R6 > de telle manière que le radical protecteur R6 soit éliminable sélectivement.

La céphalosporine de formule générale (XVII') dans laquelle R&gamma;, R6 et xî sont définis comme précédemment, e-t R"3 représente un radical de structure -EHR3 (R étant défini comme précédemment), ou de structure

défini comme précédemment pour la formule générale (VIIIt peut être obtenue à partir d'un dérivé de céphalosporine de formule générale (VIa') par analogie avec la méthode décrite pour la préparation des produit selon l'invention par le procédé B.

La réaction s'effectue par action d'un produit de formule générale
R"3-CS-NH2 (Va) dans laquelle R"3 est défini comme ci-dessus, en opérant dans les conditions décrites précédemment pour le procédé B. Eventuellement on élimine le groupement protecteur contenu par
La céphalosporine de formule générale (XVII') dans laquelle
R"3 est un radical halogénoacétamido peut être obtenue à partir d'un dérivé de céphalosporine de formule générale (XVII') dans laquelle R"3 est un radical -NHR5, R5 étant un atome d'hydrogène, par action d'un acide halogénoacétique ou d'un de ses dérivés en opérant dans les conditions d'acylation décrites dans le procédé A.

Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (VII') et (VIII') peuvent également etre préparés à partir d'une céphalosporine de formule générale (VI') et d'un produit de formule générale (Va), par application du procédé B dans les conditions décrites ci-dessus;
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (IX') dans laquelle n = 0, peuvent également être obtenus à partir du dérivé correspondant -de formule générale (VII') dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, par analogie avec la préparation des produits
de formule générale (XVII') décrite ci-dessus.

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (III'),
(IIIa), (VII'), (VIII'), (IX') (X') et (XVII') dans lesquelles X1 est un radical sulfinyle > peuvent être obtenus par oxydation des dérives
correspondants dans lesquels X1 est un atome de soufre, dans les
conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.

es produits selon la présente invention peuvent être trans en~ses formés /métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après -concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. I1 peut également être isole de sa solution par évaporation du solvant, notamment par lyophilisation.

Les produits selon l'invention pour lesquels R2 est un radical amino ou R3 contient un substituant amino peuvent également être transformés en sels d'addition avec les acides ; les produits selon l'inven- tion pour lesquels R3 est un radical -AR'3 peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides forts. Ces sels d'addition peuvent être obtenus par action du produit sur des acides dans des solvants appropriés. Comme solvants organiques on utilise par exemple des alcool, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés.

Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), les sels d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diAthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine,
N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, N-méthylglucamine, diphénylènediamine, benhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine) ou les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates).

Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation, l'ultrafiltration ou la chromatographie.

La famille de céphalosporines selon la présente addition et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents antibactériens à spectre étroit particulièrement intéressants, qui manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs, particulièrement sur staphylocoques et surtout sur streptocoques D.

La mise en évidence d'une famille de produits à spectre étroit est particulièrement remarquable puisque l'on connaît l'intérêt des spécialistes pour de tels produits.

in vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,03 et 8 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus S-mith), à une concentration comprise entre 0,00006 et 0,3 Vg/cm3 sur-Streptococcus pyogenes Dix 7 et Streptococcus pneumoniae TIL et surtout à des concentrations comprises entre 4 et 60 ug/cm3 .sur StTeptocóccus faecium ATCC 9790.

In vivo les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris a Staphylococcus aureus Smith à une dose comprise entre 0,01 et 5 mg/kg par jour, par voie sous;cutanée.

Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (f) est comprise entre 0,5-g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris.

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention.

EXEMPLE 1
A une solution refroidie à 30C de 2,6 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 C(diméthylamino-2 éthylamino)-2 thiazolyI-5-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 60 cm3 de dichlorométhane sec, on ajoute 0,65 cm3 de triéthylamine. Au mélange obtenu, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,2 g de chlorure de (dichloro-3,4 phényl)thioacétyle dans 20 cm3 de dichlorométhane. L'addition terminée, on agite le mélange à 23 C pendant 2 heures 30 minutes. Le mélange réactionnel est alors dilué par 250 cm3 de dichlorométhane puis on lave la phase organique successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium.La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (hauteur de silice 18 cm, diamètre de la colonne 3 cm) (0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 50 kPa par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90-10 en volumes) et en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 11 à 17 contenant le produit sont réunies t concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 300C. On obtient 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-3, 4 phénylthio)acétamido-7 [(diméthylamino-2 éthylamino)-2 thiazolyl-53-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDC13, & en ppm, J en Hz) 2,33 (s, 611, -N(C113)2) ; 2,60 (t, J = 6, 2H,

3,24 (mt, 2H, -NH-CH2- ; 3,46 et 3,59 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,64 et 3,75 (2d, J = 15, 2H,

(d, J = 5, 1H, -H en 6) 5,78 (dd, J = 9 6,09 (mf,

6,96 (s, 1H, -H du thiazole ou -COO-CH(C6H5)2) ; 6,97 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2 ou -H du thiazole) ; 7,10 à 7,35 (mt, aromatique et -H aromatiques en 6) 7,39 (d, J = -8,5, 1H, -H aromatique en 5) ; 7,45 (d, J = 2, 1H, -H aromatique en 2) ; 7,47 (d, J = 9, 111,

On agite pendant 30 minutes à 500C un mélange de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 [(diméthylamino-2 éthylamino)-2 thiaxolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, 5 ca3 d'anisole et 25 cm3 d'acide formique.

Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa) puis repris par trois fois 50 cm3 d'éthanol et concentré à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30 C. Le solide obtenu est lavé par 50 cm3 d'acétone, puis 50 cm3 d'éther éthylique. il est séché sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa) pour donner 1 g de carboxy-2 (chloro-3,4 phénylthio)acéramido-7 [(diméthylamino-2 éthylamino)-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (Knr), bandes caractéristiques (cm-1) 3260, 1765, 1675, 1605, 1530, 1460, 1380, 815
Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6, & en ppm, J en Hz) 2,69 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 3,15 (mf. =N-CH2-) ; 3,52 (mf, -NH-CH2-) ; 3,62 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,82 (s, H, -S-CH2-CO-N=) ; 5,05 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,58 (dd, J ~ 8 et 5, 1H, -H en 7) 7,24 (s, 1H, -H du thiazole) ; 7,35 (dd, J = 8,5 ee 2, 1H, -H aromatique en 6) ; 7,55 (d, J = 8,5, 1H, -H aromatique en S) ; 7,65 (d,
J = 2, 1H, -H aromatique en 2) ; 9,07 (mf, 1H, =N-H) ; 9,15 (d, J = 8, 1H, -CONH-).

(250 MHz, DMSO d6 + ly de GF3COOD, 6 en ppm, J en Hz) 2,87 (s, -6H, -N(CH3)2) ; 3,37 (t, J = 6, 2H, =N-CH-) ; 3,74 (t,
J = 6, 2H, -NHCH2-).

L'amono-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthylamino-2 éthylamino)-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante
A une suspension de 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(diméthylamino-2 éthylamino)-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 azal bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 3 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 0,3 cm3 d'acide méthanesulfonique. La solution jaune obtenue est agitée à 23 C pendant 5 minutes et est versée sur un mélange de 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et de 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).On obtient ainsi 0,25 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 Cdiméthylamino-2 éthylamino)-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1770, 1720, 1620, 1540, 1490, 1450, 1220, 760, 745 et 700
Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 2,26 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 2,53 (t, J = 6, 2H,

3,17 (mt, 2H, -NH-CH2-) ,3,50 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 4,77 (d large,
J = 5, 1H, -H en 7) ; 5,0 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 6,0 (mg, > NH) 6,90 (s, 1H, -H thiazole ou -COOCH(C6H5)2) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH(C6H5)2 ou -H thiazole) ; 7,05 à 7,4 (mt, aromatiques, -NH2).

Le benzfiydryloxycarbonyl-2 t. butoxycarbonylamino-7 [(diméthylamino-2 éthylamino)-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut strie obtenu de la manière suivante
A une solution de 88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-1 oxo-2 éthyl)-3 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo 4.2.47 octène-2 dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute un mélange de 22 g de (diméthylamino-2 ethyl)-l thiourée dans 200 cm3 de dichlorométhane. On agite pendant 24 heures à 250C et on verse le mélange réactionnel sur un mélange de 1,5 litre d'acétate d'éthyle et 1,5 litre de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavé par 1 litre de solution saturée de bicarbonate de sodium, 1 litre d'eau distillée et 1 litre de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et concentration du filtrat sous. pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (0,063-0,2 mm) Lhauteur de silice : 38 cm, diamètre de la colonne : 10 cm7 en éluant par 5 litres de dichlorométhane puis 11 litres d'un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes en recueillant des fractions de 1 litre. En concentrant à sec les fractions 14 à 16, on obtient 15 g d'une meringue jaune qui est dissoute dans 100 cm3 d'acétonitrile chaud.En refroidissant, on obtient 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(diméthylamino-2 éthylamino)-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F. inst. = 1630C Kofler).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3200, 1780, 1720, 1710, 1555, 1525, 1370, 1165, 755, 740 et 700.

Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDC13, o en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 2,27 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 2,53 (t, J = 6, 2H,

3,18 (mt, 2H, -NH-CH2-) ; 3,52 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 5,04 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,40 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 5,64 (dd, J = 9 et 5, 1H, -H en 7) ; 5,93 (mf, 1H,

6,96 (s, 1H, -H thiazole ou -COO-CX(C6H5)2) ; 6,97 (s, 1H, -COOCH(C6H5)2 ou -H thiazole) ; 7,15 à 7,40 (mt, aromatiques).

La (diméthylamino-2 éthyl)-l thiourée péut être obtenue de la manière suivante
On chauffe pendant 36 heures au reflux une solution de 139 g de N[(diméthylamino)-2 éthyle dithiocarbamate de méthyle dans 600 cm3 d'éthanol et de 275 cm3 de solution aqueuse d'ammoniaque à 28 %. Le mélange est concentré sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu cristallisé est lavé par 200 cm3 d'éther éthylique. On obtient 54 g de (diméthylamino-2 éthyl)-l thiourée sous la forme de cristaux blancs.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3306, 2790, 1640, 1560 et 1350
Le N[(diméthylamino-2 éthyle dithiocarbamate de méthyle peut être obtenu selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711.

EXEMPLE 2
A une solution de 2,05 g d'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-3,4 phénylthio) acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo64.2.0 octène-2 dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne refroidie à 30C , on ajoute 4,02 g de chlorhydrate du chlorure de tritylaminoacétyle puis en 5 minutes 3,36 cm3 de triéthylamine. Après 30 minutes à 30C le mélange réactionnel est dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé successivement par 150 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.La phase organique séchée sur sulfate de sodium est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C et le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur : O cm, diamètre : 4 cm) de gel de silice (0,02-0,04 mm) en éluant sous une pression de 0,5 bar (50 kPa) par un mélange de
cyclohexane et d'acétate d'éthyle (65/35 en volumes) et en recueillant--des fractions de 60 cm3. Les fractions 4 à 35 contenant le produit pur sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30 C,pour donner-1,51 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-3,4 phényl thio)acétamido-7 -oxo-8 (tritylaminoacétamido-2 thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-l bicyclo64.2.02 octène-2 sous forme d'une poudre blanche.

Spectre infra-rouge (CHBr3),bandes caractéristiques (cm-1 3350, 1785, 1725, 1685, 1535, 1500, 1460, 1450, 860, 810, 750
On traite 1,61 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 (tritylaminoacétamido-2 thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 par 30 cm3 d'acide formique et 3 cm3 d'eau distillée à 500C pendant 30 minutes, puis concentre à sec sous pression réduite (2 mm de mercure ; 0,27 kPa) à 40 C. Le résidu est traité selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 pour donner 0,46 g de carboxy-2 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 (glycylamino-2 thiazolyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] oct-ène-2 sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre de RMN du proton (950 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz)

7,46 (s, 1H, -H du thiazole) ; 7,55 (d, J - 8,5, 1H, -H aromatique en 5) ; 7,65 (d, J n 2, 1H, -E aromatique en 2) ; 9,20 (d, J = 8, 1H,

L'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante ::
A une solution de 11,17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (chloracétamido-2 thiazolyl-5)-3 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,34 g de bicarbonate de sodium puis une solution de 1,21 g de thourée dans un mélange de 10 cm3 de tétrahydrofuranne et de 10 cm3 d'eau distillée et agite 3 jours à 25 C. Le mélange réactionnel est dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé 2 fois par 200 cm3 d'eau.

distillée et par loo cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.

La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure R 4 kPa) à 40 C. Le résidu est chromatogrphié sur une colonne (diamètre : 3 cm) de 140 g de gel de silice (0,05-0,2 mm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en volumes) et en recueillant des.

fractions de 120 cm3. Les fractions 5 à 14 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mia de mercure 2 4 kPa) à 300C pour donner 8 g d'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue jaune pale.

Rf = 0,26 (chromatoplaque de gel de silice éluée par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20/80 en volumes)
EXEMPLE 3
A une solution de 0,77 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (chloracétamido-2 thiazolyl-5)-3 (cichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 oxyde thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 10 cm3 de
N,N diméthylformamide à 20 C, on ajoute 0,17 cm3 de N,N diisopropyléthylamine et 0,265 g de N t.butoxycarbonylcystéamine en solution dans 5 cm3 de N,N diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 17 heures à 20 C puis dilué par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau distillée.La phase organique est lavée par 100 om3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure t 4 kPa) à 400C. Le solide jaune obtenu est concentré par 10 cm3 d'éther éthylique filtré et cristallisé de 10 cm3 d'acétonitrile pour donner 0,42 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(t.butoxycarbonylamino-2 éthylthioacétamido)-2 thiazolyl-5]-3 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamidor7 oxo-8 oxyde^5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'un solide cristallin jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1795, 1720, 1690, 1540, 1510, 1170, 870, 815, 760, 705
Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6, & en ppm, J en Hz) 1,39 (s, 9H, -C-(CH3)3) ; 2,67 (t, J = 7, 2H, -S-CH2-CH2-) ; (td, J = 7 et 6, 2H, -S-CH2-CH2-NH-) ; 3,42 (s,2H,

3,74 et 4,31 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,9 et 4,01 (2d, J = 15, 2H,

5,01 (d, J =- 5, 1H, -H en 6) ; 5,97 (dd, J = 5 et 9, 1H, -H en 7) ; 6,87 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 6,93 (t, J = 6, 1H, -CH2-NH-COO-) ; 7,05 à 7,35 (mt, 1OH, aromatiques) ; 7,36 (s et dd,
J = 8,5 et 2, 2H, -H du thiazole et -H aromatique en 6 respectivement) 7,55 (d, J 3 8,5, 1H, -H aromatique en 5) ; 7,67 (d, J = 2, 1H, # -H aromatique en 2) ; 8,71 (d, J = 9,

12,26 (mf, 1H, -NHCO-).
Une solution de 3,08 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(t.butoxycarbonylamino-2 éthylthioacétamido)-2 thiazolyl-5]-3 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans un mélange de 50 cm3 de dichlorométhane et 5 cm3 de N,N diméthylacétamide refroidie à 0 C est traitée par 0,9 g de trichlorure de phosphore pendant 30 minutes.Le mélange réactionnel est versé dans un mélange de 100 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 d'acétate- d'éthyle. La phase organique est lavée par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre : 2 cm) de 70 g de gel de silice (0,05-0,2 mm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 an volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm3.Les fractions 2 à 6 sont réunies et concentrées à sec souspression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 300C pour donner 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(t.butoxycarbonylamino-2 éthylthioacétamido)-2 thiazolyl-5]-3 (dichloro-3,4 phénylthio) acétamido-,7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue jaune.

Rf = 0,33 (chromatoplaque de gel de silice éluant
acétate d'éthyle).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 1795, 1720, 1690, L540, 1510, 870, 815, 760, 705
Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 1,44 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 2,77 (t, J = 7, 2H, -S-cH=2-CH2-) ; 3,36 (mt,

(dd, J = 9 et 5, 1H, -H en 7) ; 6,91 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 7,05 à 7,35 (mt, aromatiques, -H aromatique en 6,

7,11 (s, -H du thiazole) ; 7,38 (d, J -= 8,5, 1H, -H aromatique en 5) ; 7,48 (d, J = 2, 111, -H aromatique en 2) ; 7,83 (d, J = 9, 1H,

Une solution de 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(t.butoxy- carbonylamino-2 éthylthioacétamido)-2 thiazolyl-5]-3 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.02 octène-2 dans 50 cm3 d'acide formique est chauffée à 500C pendant 30 minutes puis concentrée à sec sous pression réduite (2 mm de mercure ; 0,27 ######
40 C. L'huile résiduelle est reprise dans 20 cm3 d'acétone que l'on concentre à sec sous pression réduite (40 mm de mercure ; 5,3 kPa) à 500C ; cette opération est répétée une nouvelle fois puis le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétone bouillante.On filtre à chaud et lave le solide recueilli par 20 cm3 d'acétone et 20 cm3 d'éther éthylique pour obtenir 1,15 g d'C(amino-2 éthylthioacétamido)-2 thiazolyI-5g-3 carboxy-2 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo64.2.0J octène-2 sous la forme d'un solide jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3260, 3150, 3100-2200, 1765, 1760, 1600, 1550, 1460, 880, 810
Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 2,87 (mt, 2H, -S-CH2-CH2-) ; 3,09 (mt, 2H,

3,42 (s large, 2H,

3,66 et 3,76 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,78 et 3,88 (2d, J =15, 2H,

5,06 (d,
J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,55 (dd, J = 5 et 9, 1H, -H en 7) ; 7-,33 (dd,
J - 8,5 et 2, 1H, -H aromatique en 6) ; 7,48 (s, 1H, -H thiazole) 7,53 (d, J = 8,5, 1H, -H aromatique en 5 ) ; 7,64 (d, J = 2, 1H, -H aromatique en 2) ; 9,20 (d, J - 9, 1H,

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (chloracétamido-2 thiazolyl-5)-3 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante
Une solution.de 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (chloracéta mido-2 thiazolyl-5)-3 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclos4.2.03 octène-2 dans 50 cm3 de dichlorométhane est refroidie à 0 C et traitée par une solution de 0,45 g d'acide métachloroperbenzoque à 85 % dans 10 cm3 de dichlorométhane. Après 30 minutes à une température comprise entre 0 et 50C on dilue le mélange réactionnel par 100 cm3 de dichlorométhane et ajoute 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. Le solide qui précipite est essoré et repris dans 200 cm3 de dichlorométhane. On ajoute à cette solution la phase organique décantée, lavée par 100 cm3 d'eau puis 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium, puis concentre à sec sous pression réduite jusqu un volume résiduel de 10 cm3. Le solide est essoré, lavé par 20 cm3 d'acétate d'éthyle puis par 20 cm3 d'éther éthylique On obtient 1,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (chloracétamido-2 thiazolyl-5)-3 (dichloro3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'un solide crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3280, 3180, 3100, 2500, 1780, 1715, 1685, 1650, 1540, 1510, 1460, 1220, 850, 810, 755, 700.

Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6, & en ppm, J en Hz) 3,74 et 4,33 (2d, 9 = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,90 et 4,33 (2d, J - 15, 2H,

4,38 (s, 2H,

5,01 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,98 (dd, J = 5 et 9, 1H, -H en 7) ; 6,88 (s, 1H, -COOCH(C6H5)2) ; 7,05 à 7,35 (mt, 1OH, aromatiques) ; 7,37 (dd, J = 8,5 et 2, 1H, -H aromatique en 6) ; 7,39 (s, 1H, -H du thiazole) ; 7,56 (d, J = 8,5, 1H, -H aromatique en 5) ; 7,67 (d, J = 2, 1H, -H aromatique en 2) ; 8,72 (d, J = 9, 1H, -CO-NH) ; 12,5 (mf étalé, 1H, > NH).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (chloracétamido-2 thiazolyl-5)-3 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante
On ajoute en 40 minutes à une suspension de 19,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (chloracétamido-2 thiazolyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 290 cm3 d'acétonitrile à 37 C une solution de 11,4 g d'acide p.toluènesulfonique (hydrate) dans 70 cm3 d'acétonitrile. On agite 3 heures à 40 C puis ajoute 5,7 g d'acide p.toluènesulfonique agite encore 1 heure avant de diluer le mélange réactionnel par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 300 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium.

La phase organique est lavée 2 fois par 250 cm3 d'eau distillée et par 250 cm3 de solution emi-saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium puis refroidie à 00C avant addition de 4,2 cm3 de triéthylamine. On ajoute ensuite en 10 minutès une solution de 7,6 g de chlorure de dichloro-3,4 phénylthioacétyle dans. 50 cm3 d'acétate d'éthyle On laisse agiter pendant 35 minutes en laissant remonter la température jusqu'à 180C puis dilue par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 400 cm3 d'eau distillée.La couche organique est lavée par un mélange de 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et de 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 300 cm3 d'acide chlorhydrique normal et par 300 ca3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 ma de mercure ; 4 kPa) à 400C et le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur 77 cm, diamètre : 4,5 cm) de gel de silice (0,2-0,06 mm) en éluant par des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 50/50 en volumes (1,8 litre) puis 20/80 en volumes et en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 4 à 6 contenant le produit sont réunies et concentrées. sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30 C pour donner 14,6 g de solide que l'on recristallise dans 50 cm3 d'acétonitrile pour obtenir 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (chloracétamido-2 thiazolyl-5)-3(dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux crèmes.

PP = 1480C
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (chloracétamido-2 thiazolyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante
On ajoute à une solution de 60 g d'(amino-2 thiazolyl-4)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 350 cm3 de tétrahydrofuranne refroidie à 00C successivement 12,37 g de chlorure de chloracétyle puis en 6 minutes 16,3 cm3 de triéthylamine. Après 1 heure à 0 C le mélange réactionnel est dilué par 800 cm3 de solution demi-saturde de bicarbonate de sodium et l'on extrait 3 fois par 200 cme d'acétate d'éthyle.Les phases organiques jointes sont rassemblées et lavées par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées puis concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de-mercure ; 4 kPa) à 400C pour donner 78 g de meringue orangée que l'on cristallise dans 300 cm3 d'acétonitrile pour obtenir 37,4 g de cristaux crèmes de benzhydryLoxycarbonyl-2 t. butoxycarbonylamino-7 (chloracétamido-2 thiazolyl-4)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2.

PF = 244 C.

L'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante
Une solution de 107,13 g-de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère E dans 500 cm3 de- tétrahydrofuranne sec est refroidie à -50 C. On ajoute goutte à goutte en 35 minutes une solution de 10,25 cm3 de brome dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec. On laisse remonter en 1 heure la température jusqu'à -15 C puis ajoute 7,2 cm3 d'eau distillée. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes entre -150C et -5 C puis traité par une solution de 22,8 g de thiourée dans un mélange de 100 cm3 de tétrahydrofuranne et de 20 cm3 d'eau distillée.On agite pendant 3 heures à 250C puis concentre à un volume résiduel de 350 cm3 et dilue par I500 cm3 d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée successivement par 500 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 500 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau distillée et 2 fois 500 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400 C. Le résidu est fixé sur 400 cm3 de silice (0,2-0,063 nm) et chromatographié sur une colonne de 900 g de silice (0,2-0,063 mm) (diamètre : 9 cm) en éluant par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle de compositions successives (en volumes) 70-30 (2 litres) ; 50-50 (6 litres) ; 40-60 (2 litres) et 20-80 (2 litres) puis par 4 litres d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 800 cm3. Les fractions 10 à 15 contenant le produit sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 indri de mercure ; 4 kPa) à 40 C. On obtient 34,4 g d'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxyearbonyl-2 t .butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclov4.2.0 octène-2 sous la forme d'une meringue orangée.

Spectre infra-rouge (CHBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3480, 3420, 3380, 1780, 1720, 1600, 1495, 1455, 1390, 1370, 1240, 1220, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 8 en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,46 et 3,61 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 5,01 (d, J = 4,5, 111, -H en 6) ; 5,27 Cmf, 2H, NH2 5,57 Cd,
J = 9, 1H, -CO-NH-) ; 5,64 (dd, J = 9 et 4,5, 1H, -H en 7) ; 6,85 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 6,94 (s, 1H, -H thiazole) ; 7,10 à 7,50 (mt, 10H, aromatiques).

EXEMPLE 4
En traitant selon le mode opératoire de l'exemple 3 4,2 g de benzhydryloxycarbonylamino-2 (chloracétamido-2 thiazolyl-5)-3 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 oxyde thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 par 3,13 g de (L) N-t.butoxycarbonylaminocystéinate de benzhydryle en présence de 0,93 cm3 de N,N diisopropyléthylamine on obtient 7,61 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(L) benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthylthioacétamido]-2 thiazolyl-5)-3 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 brut sous la forme d'une huile brune que l'on réduit par action de 0,87 cm3- de trichlorure de phosphore selon le mode opératoire de l'exemple 3 pour obtenir 3,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(L) benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl- amino-2 éthylthioacétamidq7-2 thiazolyl-5]-3 (dichioro-3,4 phénylthio)
a-cétamido-7 oxo-8 thià-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue jaune.

Rf = 0,63 (chromatoplaque de gel de silice éluée par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20/80 en volumes).

3,80 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(L) benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthylthioacétamido]-2 thiazolyl-5)-3 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sont traités par 50 cm3 d'acide formique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 pour donner 1,79 g de {[(L)amino-2 carboxy-2 éthylthioacétamidoj-2 thiazolyl-5)-3 carboxy-2 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une poudre crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3300-2200, 1770, 1660, 1550, 1460, 870, 810
Spectre de RMN de proton (250 MHz, DMSO d6, & en ppm, J en Hz) 2,98 et 3,16 (2dd, J - 14 et 7,5 et J = 14 et 4 respectivement -S-CH2-CH(NH2)COOH) ; 3,50 (AB limite, J = 15, 2H,

3,68 (dd, J = 7,5 et 4, 1H,

3,73 et 3,86 (2d J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,77 et 3,86 (2d, J = 15, 2H,

J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,67 (dd, J = 5 et (dd, J = 8,5 et 2, 1H, -H aromatique en 6 ) ; 7,51 (s, 1H, -H du thiazole) X 7,53 (d, J = 8,5, 1H, -H aromatique en 5) ; 7,63 (d,
J = 2, 1H, -H aromatique en 2) ; 9,25 (d, J = 9, 1H,

EXEMPLE 5
On agite à 200C pendant 12 heures un mélange de 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 [(pyridyl-3 méthyl)-2 thiazolyl-5]-3 (thiényl-3 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, 1,25 cm3 d'iodure de méthyle et 7 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est dilué par 100 cm3 d'oxyde d'éthyle, et le mélange est agité pendant 15 minutes. La liqueur surnageante est décantée, et le résidu est agité pendant 15 minutes avec 100 cm3 d'oxyde d'éthyle. Le solide est filtré, lavé par deux fois 20 cm3 d'oxyde d'éthyle et séché sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 2,3 g d'iodure de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 pyridinio-3) méthyl-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une poudre orangée.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3260, 3180, 1780, 1730, 1665, 1510, 1225, 750, 705, 675
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, & en ppm, J en Hz) 3,73 et 3,81 (2d, J = 15, 2H,

3,8 et 3,9 (2d, J = 18, 2H, S-CH2-) ; 4,36 (s, 3H,

4,44 (s, 2H, -CH2-) ; 5,23 (d,
J 5 5, 1H, OR en 6) ; 5,83 (dd, J = 9 et 5, 1H, -H en 7) ; 6,86 (s, 111, -COO-CH(C6H5)2) ; 6,9 à 7 (mt, 2H, -H en 3 et -H en 4 du thiophène) 6,9 à 7,4 (mt, aromatiques et -H en 5 du thiophène) ; 7,64 (s, 1H, -H du thiazole) ; 8,12 (dd, J = 8 et 5, 1H, -H en 5 de la pyridine) 8,46 (d, J = 8, 1H, -H en 4 de la pyridine) ; 8,94 (d, J 3 5, 1H, -H en 6 de la pyridine) ; 9,05 (s, 1H, -H en 2 de la pyridine) 9,24 (d, J = 9, 1H,

A une solution refroidie à 3 C de 1,5 g d'iodure de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 pyridinio-3) méthyl-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 1,8 cm3 d'anisole, on ajoute 18 cm3 d'acide trifluoracétique.

Le mélange est agité à 30C pendant 15 minutes, puis 30 minutes à 20 C. On le concentre sous pression réduite (Q,1 mm de mercure 0,013 kPa) à 20 C. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution concentrée à sec sous pression réduite -(0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). L'opération est réitérée et le résidu repris dans 50 cm3 d'oxyde d'éthyle. On agite le mélange hétérogène pendant 15 minutes à 22 C, filtre et sèche le solide sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa). On obtient 1,05 g de trifluoracétate de carboxy-2 [(méthyl-1 pyridinio-3 méthyl)-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3300, 1780, 1680, 1510, 1186, 800, 720, 680
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,7 à 3,85 (mt, 4H,

et -S-CH2-) ; 4,35 (s, 3H,

4,62 (s, 2H, -CH2-) ; 5,18 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,75 (dd, J = 8 et 5, 1H, -H en -7) ; 6,9 à 7 (mt, 2H, -H en 3 et -H en 4 du thiophène) 7,34 (dd, J t 5 et 1, 1H, -H en 5 du thiophène) ; 7,75 (s, 1H, -H du thiazole) ; 8,11 (dd, J = 8 et 5, 1H, -H en 5 de la pyridine) 8,56 (d, J = 8, 1H, -H en 4 de la pyridine) ; 8,92 (d, J = 5, 1H, -H en 6 de la pyridine); 9,08 (s large, 1H, -H en 2 de la pyridine) 9,19 (d, J = 8, 1H,

Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 [(pyridyl-3 méthyl)-2 thiazolyl-5]-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante
A une solution de 6,36 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 [(pyridyl-3 méthyl)-2 thiazolyl-5]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 1,4 cm3 de chlorure de thiényl-2 acétyle puis 1,58 cm3 de thiéthylamine. On agite le mélange à 200C pendant 1 heure 20 minutes, puis on le verse dans un mélange acétate d'éthyle-solution saturée de bicarbonate de sodium 65-35 (en volumes). La phase organique est décantée, puis lavée successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium.Elle est séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le séchant est filtré, lavé par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 300C. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur : 24 cm, diamètre : 3 cm) de gel de silice (0,05-0,2 mm) en éluant par 2,5 litres d'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 12 à 35 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 rmn de mercure ; 4 kPa) à 300C pour donner 4,45 g de benzhydryl- oxyearbonyl-2 oxo-8 (pyridyl-3 méthyl)-2 thiazolyl- S -3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5-aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3300, 3200, 1785, 1730, 1685, 1580, 1520, 1495, 1480, 1450, 1425, 1225, 760, 700
Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,78 (AB limite, J = 16, 2H,

3,78 et 3,9 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 4,14 et 4,24 (2d, J = 17, 2H, -CH2-) ; 5,21 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,83 (dd, J = 8 et 5, 1H, -H en 7) ; 6,85 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 6,9 à 7 (mt, 2H, -H en 3 et -H en 4 du thiophène) 7,05 à 7,4 (mt, 12H, aromatiques + -H en 5 du thiophène et -H en 5 de la pyridine) ; 7,58 (s, 1H, -H du thiazole) ; 7,64 (d large,
J - 7,5, 1H, -H en 4 de la pyridine) ; 8,50 (mt, 2H, -H en 2 et -H en 6 de la pyridine) ; 9,23 (d, J = 8, 1H, -CO-NH-).

L'amino-7 benzhydroxycarbonyl-2 oxo-8 [(pyridyl-3 méthyl)-2 thiazolyl-5]-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante
A une solution de 10 g de benzhydryloxyearbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 r(pyridyl-3 méthyl)-2 thiazolyl-5]-3 thia-5 aza-l bicyclo64.2.0] octène-2 dans 100 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 10 cm3 d'une solution d'acide méthanesulfonique. On agite le mélange pendant 5 minutes et on le verse dans 500 cm3 d'un mélange 50/50 Cen volumes) d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et d'acétate d'éthyle.

La phase organique est décantée, puis lavée successivement par 200 cm3 d'eau distillée, puis 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de mercure 4 kPa) à 30 C. On obtient 6,36 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 [(pyridyl-3 méthyl)-2 thiazolyl-5]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue marron.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3340, 1780, 1725, 1620, 1495, 1480, 1450, 1425, 1220, 760
Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,72 et 3,83 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 4,13 et 4,22 (2d, J = 16, 2H, -CH2-) ; 4,89 (d, J = 5, 1H, -H en 7) ; 5,08 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 6,8 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 7,05 à 7,4 (mt, aromatiques, NH2 et -H en 5 de la pyridine) ; 7,53 (s, 1H, -H du thiazole) ; 7,64 (ddd,
J = 8 - 2,5 et 1, 1H, -H en 4 de la pyridine) ; 8,47 (dd, J = 5 et 1, 1H, -H en 6 de la pyridine) ; 8,49 (d, J = 2, 1H, -H en 2 de la pyridine).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t .butoxycarbonylamino-7 oxo-8 [(pyridyl-3 méthyl)-2 thiazolyl-5]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante
On ajoute une solution de 88,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-l oxo-2 éthyl)-3 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des bromoaldéhydres épimères) dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une solution de 25 g de pyridyl-3 thioformamide dans 200 cm3 de N,N'-diméthylacétamide. On agite le mélange pendant 6 heures à 200C, puis on le coule dans 2 litres d'un mélange eau-acétate d'éthyle 50/50 Cen volumes). La phase organique est décantée puis lavée successivement par 500 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium.Elle est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de mercure 4 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne (hauteur : 60 cm, diamètre : 6 cm) de gel de silice (0,05-0,2 mm) en éluant par 7 litres d'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 120 cm3. La contenu des fractions 18 à 56 est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30 C et on obtient 26,74 S de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 [(pyridyl-3 méthyl)-2 thiazolyl-5]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une meringue crème.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1785, 1720, 1500, 1455, 1425, 1390, 1240, 760
Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDCl3, & en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,48 et 3,67 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 4,1 (AB limite, J = 16, 2H, -CH2-) ; 5,04 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,41 (d, J = 9, 1H,

5,71 (dd, J = 5 et 9, 1H, -H en 7) 6,9 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 7,05 à 7,4 (mt,aromatiques et -H en 5 de la pyridine) ; 7,39 (s, 1H, -H du thiazole) ; 7,53 Cddd, J = 8 2,5 et 1, 1H, -H en 4 de la pyridine) ; 8,50 (d, J = 2,5, 1H, -H en 2 de la pyridine) ; 8,53 (dd, J = 5 et 1, 1H, ou en 6 de la pyridine).

Le pyridyl-3 thioacétamide peut être préparé de la manière suivante :
Dans une solution de 50 g de-pyridyl-3 acétonitrile, 54 cm3 de triéthylamine dans 500 cm3 d'méthanol absolu, on fait barboter un courant d'acide sulfhydrique pendant 6 heures. On laisse reposer pendant 48 heures puis on fait passer un courant d'azote. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (30 as de mercure 2 4 kPa) et l'huile résiduelle est reprise dans 150 cm3 d'éthanol. On chauffe au reflux, filtre et la cristallisation développe en refroidissant.

Les cristaux sont filtrés, layés par 10 cm3 d'éthanol puis séchés sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0X013 kPa). On obtient 52 g de pyridyl-3 thioacétamide sous la forme d'une poudre cristalline blanche.

F. inst. 135-1360C Kofler
Spectre de RMN du proton (60 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) 3,9 (s, 2H, -CH2-) ; 7,38 (q, J = 8 et 5, 1H, -H en 5) ; 7,75 (dd,
J t 8 et 2, 1H, -H en 4) ; 8,50 (dd, J = 5 et 2, 1H, -H en 6) ; 8,60 (d, J 2 2, 1H, -H en 2) ; 9,50 (s large, 2H, NH2).

EXEMPLE 6
On agite pendant 72 heures à 23 C une solution de 0,3 g de.

benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 [(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5]-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 et 0,3 cm3 d'iodure de méthyle dans 6 cm3 de N,N-diméthylformamide. Le mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 de dichlorométhane et la phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée, puis séchée sur sulfate de magnésium ; elle est filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30 C. Le résidu est dissout dans 3 cm3 d'acétonitrile et la solution obtenue est versée sur 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le précipité est filtré, lavé par 2 fois 5 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (0,5 mm de mercure ; 0,067 kPa).On obtient 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 [(méthyl-1 pyridinio-3) amino-2 thiazolyl-5]-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge -(KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3200-3100, 2500, 1780, 1730, 1670, 1530, 1510, 765, 750, 705
Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,79 (AB limite, J = 15, 2H, -CH2-CO-NH-) ; 3,82.et 3,95 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2r) ; 4,4 (s, 3H,

5,23 (d, J = 5, 1H, -H en 6) 5,83 (dd, J = 5 et 9, 1H, -H en 7) ; 6,91 (s, lH, -COO-CH(C6H5)2) 6,95 à 7,05 (mt, -H en 3 et -H en 4 du thiophène) ; 6,95à 7,35 (mt, aromatiques et

7,27 (s, -H du thiazole) ; 7,38 (dd, J = 4,5 et 1, lii, -H en 5 du thiophène) ; 8,05 (dd, J = 7,5 et 5, 1H, -H en 5 de la pyridine) ; 8,40 (dd, J = 3 et 1, 1H, -H en 4 de la pyridine) 8,60 (d large, J = 5, 1H, -H en 6 de la pyridine) ; 9,16 (s large, 1H, -H en 2 de la pyridine) ; 9,26 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-).

On agite à 50tC pendant 30 minutes une solution de 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-.2 oxo-8 |(méthyl-l pyridinio-3) amino-2 thiazolyl-57-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, 1 cm3 d'anisole dans 5 cm3 d'acide formique Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (o,l mm de mercure; 0,013 kPa) et le résidu est repris par 3 fois 30 cm3 d'éthanol et concentré à sec sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa) à 30 C à chaque fois. Le résidu final est repris dans 30 cm3 d'acétone, lavé par 2 fois 30 cm3 d'oxyde d'éthyle et séché sous pression réduite (0,1 niai de mercure ; 0,013 kPa).On obtient ainsi 0,13 g de carboxylato-2 [(méthyl-1 pyridinio-3) amino-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'un solide ocre.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm@@) 3320, 3140, 2000, 1770, 1675, 1600, 1525, 1505, 710, 675
Spectre de RMN du proton (250 MHz. DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,77 (s, 2H, -CH2-CO-NH-) ; 3,81 et 3,93 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 4,36 (s, 3H,

5,17 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,73 (dd,
J = 9 et 5, 1H, -H en 7) ; 6,9à 7 (mt, 2H, -H en 3 et -H en 4 du thiophène) ; 7,33 (dd, J = 4,5- et 1,' 1H, -H en 5 du thiophène) ; 7,49 (s, 1H, -H du thiazole) ; 8 (dd, J = 7,5 et 5, 1R, -H en 5 de la pyridine) ; 8,47 (d large, J = 7,5, 1H, -H en 4 de la pyridine) 8,55 (d, J = 5, 1H, -H en 6 de la pyridine) ; 9,17 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-) ; 9,33 (s large, 1H, -H en 2 de la pyridine) ; 11,55 (mf, 1H, #NH) ; de 15 à 12 (mf étalé, 1H, -COOH).

Le benzhydryloxycarbony 1-2 oxo-8 [(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5]-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante
A une solution refroidie à 5 C de 3,85 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 t(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5J-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sec, on ajoute successivement 0,88 cm3 de chlorure de thiényl-2 acétyle et 0,95 cm3 de triéthylamine, puis on agite 35 minutes à cette température. On enlève le bain réfrigérant et. on agite le mélange pendant 1 heure 30 minutes à 23 C. On verse le mélange réactionnel sur 400 cm3 d'un mélange acétate d'6thyle-solution saturée de bicarbonate de sodium (50/50 en volumes).On laisse décanter et la phase organique est lavée successivement par 200 cm3 d'eau distillée et 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 300 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur : 30 cm, diamètre : 3 cm) de gel de silice (o,6-0,04 mm) en éluant par 2 litres d'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 5 à 8 contenant le produit pur sont réunies et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 300C pour donner 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (pyridyl-3 amino)-2 thiazo lyl-5J-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclo64.2.0 octàne-2 sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr)? bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3150, 2000, 1780, 1730, i670, 1590, 1550, 1530, 1490, 1225, 760, 750, 700
Spectre de RMN du proton (250 MHz, CDCl3, & en ppm, J en Hz) 3,45 et 3,60 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,86 (S, 2H,

5,05 (d, J = 5, 1H, -H 3n 6) ; 5,89 (dd, J = 5, et 9, 1H, -H en 7) 6,71 (d, J 9,1H,

6,95 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 6,95 à 7,35 (mt, aromatiques, -H en 3, -H en 4 et -H en 5 du thiophène, -H en 5 de la pyridine) ; 7,80 (ddd, J = 8, 2 et 1, 1H, -H en 4 de la pyridine) ; 8,30 (dd, J = 5 et 1, 1H, -H en 6 de la pyridine) ; 8,37 (mf, 1H,

8,47 (d, J ç 2, 1H, en 2 de la pyridine).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante
A une solution de 27,22 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(pyridyl-3 amino)-2 thazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 372 cm3 d'acétonitrile on ajoute en 5 minutes 37,7 cm3 d'acide méthanesulfonique. Le mélange est agité pendant 5 minutes puis on ajoute la solution réactionnelle dans un mélange de 870 E3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 1740 cm3 d'eau distillée et 580 cm3 de chlorure de méthylène.

On agite pendant 10 munutes et on filtre le précipité que l'on lave par 4 fois 100 cm3-d'eau distillée. Le produit est séché et on obtient 27,66 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sousla forme d'une poudre cristalline jaune pâle.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3150, 2000, 1780, 1730, 1670, 1590, 1550, 1530, 1490, 1225, 800, 760, 750, 700
Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6, & en ppm, J en Hz) 2,4 (mf, 2H, -NH2) ; 3,78 (AB limite, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 4,88 (d large, J 3 5, 1H, -H en 7) ; .5,1 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 6,85 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 7 à 7,35 (mt, 11H, aromatiques et -H du thiazole) ; 7,34 Cmt, 111, -H en S de la pyridine) ; 8,06 Cddd, 3 = 8 - 2,5 et 1, 1H, -H en 4 de la pyridine) ; 8,17 (dd, J = 5 et 1, 1H, -E en 6 de la pyridine) ; 8,68 (d, J = 2,5, 1H, -H en 2 de la pyridine) 10,38 (mf, 1H, -NH-).

Le benzhydryloxycarbonyl-3 t.butoxycarbonylamino-7 [(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante
A une solution refroidie à -75 C de 107,1 g de benzhydryl- oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 Cdiméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, dans 600 cm3 de tétra- hydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 35,96 g de brome dans 40 cm3 de dichlorométhane sec. Le mélange est agité à cette température pendant 10 minutes, puis on ajoute 30,64 g de pyridyl-3 thiourée en solution dans 400cm3 d'un mélange eau-tétrahydrofuranne (50/50 en volumes). On enlève le bain réfrigérant et on agite à 20 C pendant 17 heures.La solution brune est diluée par 1,5 litre d'acétate d'éthyle puis lavée successivement par 1 litre d'eau distillée, 1 litre d'une solution de bicarbonate de sodium demi-saturée, 1 litre d'eau distillée et 500cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre Après évaporation du solvant sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa; à 30 C, le résidu est chromatogrphié sur colonne (hauteur : 46 cm, diamètre : 8,1 cm) de gel de silice (0,06-0,20 mm) en éluant successivement par 5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (50/50 en volumes 5 litres d'un mélange cyclohexane acétate d'éthyle (25/75 en volumes) et 7 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 1 litre. Les fractions 8 à 17 contenant le produit pur sont rassemblées et concentrées jusqu'à un volume résiduel de 250 cm3. On obtient une suspension jaune conservée à 5 C pendant 12 heures. Le solide est filtré, lavé par 3 fois 100 cm3 d'éther éthylique et séché sous pression reduite (1 mm de mercure ,0,13 kPa).On obtient ainsi 14,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3330, 3100, 2500, 1790, 1720, 1590, 1530, 1500, 1370, 1160, 760, 745, 705
Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,76 et 3,88 (2d, J = 1-8, 2H, -S-CH2-) 5,18 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,59 (dd, J = 9 et 5, 1H, -H en 7) 6,88 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 7 à 7,4 (mt, 11H, aromatiques et -H du thiazole) ; 7,34 (mt, 1H, -H en 5 de la pyridine) ; 8,07 (ddd,
J 8 - 2,5 et 1, 1H, -H en 4 de la pyridine) ; 8,11 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ; 8,19 (dd, J = 5 et 1, 1H, -H en 6 de la pyridine) ; 8,69 (d, J - 2, 1H, -H en 2 de la pyridine) ; 10,45 (s, 1H, =N-H)
EXEMPLE 7
On agite pendant 24 heures à 20C un mélange de 1,19 g de bromure de phényle, 1,99 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 [(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5]-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 10 cm3 de N,N-diméthylformamide.

Le mélange est dilué par 200 cm3 d'oxyde d'éthyle. La suspension obtenue est agitée à 20 C pendant 30 minutes, puis on filtre, lave par 20 cm3 d'oxyde d'éthyle et sèche sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa), On obtient ainsi 2,3 g de bromure de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 [(phénacyl-1 pyridinio-3) amino-2 thiazolyl-5]-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3200, 3120, 2500, 1780, 1725, 1695, 1665, 1600,-1570, 1530, 1505, 1450, 1230, 760, 700, 690, 665
Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6, d en ppm, J en Hz) 3,78 (AB limite, J - 16, 2H,

3,80 et 3,93 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 5,22 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,82 (dd, J = 8 et 5, 1H, -H en 7) ; 6,58 (AB limite, J - 18, 2H,

6289 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 6,95 à 7,05 Cmt, -H en 3 et -H en 4 du thiophène) -; 6,95 à 7,35 (mt, aromatiques) ; 7,23 (s, 1H, -H du thiazole) ; 7,37 (dd, J = 5 et 1, 1H, -H en 5 du thiophène) ; 7,68. (t, J = 7,5, 2H, -H aromatiques en méta du phénacyl) ; 7,82 (t, J w 7,5, 1H, -H aromatiques en para du phénacyl) ; 8,11 (d, J = 7,5, 2H, -H aromatiques en ortho du phénacyl) ; 8,18 (dd, J = 8 et 5, 1H, -H en 5 de la pyridine) ; 8,56 (d large, J = 8, 1H, -H en 4 de la pyridine) 8,62 (d, J = 5, 111, -H en 6 de la pyridine) ; 9,25 (d, J = 8, 1H,

9,31 (s large, 1H, -H en 2 de la pyridine).

A une solution refroidie à 3 C de 2,3 g de bromure de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 [(phénacyl-1 pyridinio-3) amino-2 thiazolyl-5]-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 2,6 cm3 d'anisole, on ajoute 26 cm3 d'acide trifluoracétique. On agite pendant 15 minutes à 30C, puis 30 minutes à 220C.

Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa) à 20 C et le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle puis à nouveau concentré à sec sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa) à 20 C. On réitère cette opération deux fois en substituant l'acétate d'éthyle par l'éthanol.

On dilue par 20 cm3 d'oxyde d'éthyle, filtre le solide jaune, lave par 20 cm3 d'oxyde d'éthyle et seche sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa) pour donner 1,9 g de bromure de carboxy-2 oxo-8 [(phénacyl-1 pyridinio-3 amino)-2 thiazolyl-5]-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3280, 3120, 2100, 1775, 1700, 1670, 1600, 1575, 1500, 1510, 705, 690, 665
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm, J en Hz) 3,78 (AB limite, 2H,

3,81 et 3,93 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 5,18 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,73 (dd, J = 8 et 5, 1H, -H en 7) ; 6,53 (s large, 2H,

6,93 à 7 (mt, 2H, -H en 3 et -H en 4 du thiophène) ; 7,35 (dd, J J = = 5 et 1,5, 1H, -H en 5 du thiophène) ; 7,46 (s, 1H, -H du thiazole); 7,67 (t, J = 8, 2H, -H aromatiques en méta du phénacyl) ; 7,79 (t, J = 8, 2H, -H aromatique en para du phénacyl) ; 8,06 (d, J = 8, 2H, -H aromatiques en ortho du phénacyl) ; 8,15 (dd, J = 8,5 et 6, 1H, -H en 5 de la pyridine) ; 8,6 à 8-,7 (mt, 2H, -H en 4 et -H en 6 de la pyridine) 9,19 (d, J = 8, 1H,

9,45 (s, 1H, -H en 2 de la pyridine) 11.62 (mf, 1H,

EXEMPLE 8
On agite une solution de 1,99 g de bromure de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo08 [(pyridyl-3 amino)-2 thiazolyl-5]-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, 0,879 cm3 de bromacétate de t.butyle dans 10 cm3 de N,N-diméthylformamide à 22 C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 d'oxyde d'éthyle. On décante la phase liquide et le résidu est repris par 100 cm3 d'oxyde d'éthyle.On agite 15 minutes à 20 C puis on filtre la phase solide, lave le précipité par 2 fois 20 cm3 d'oxyde d'éthyle, puis sèche sous pression réduite (0,1 mm de mercure, 0,013 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 2,3 g de bromure de benzhydryl oxycarbonyl-2 [(t.butoxycarbonylméthyl-1 pyridinio-3) amino-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3200, 3100, 2500, 1780, 1740, 1670, 1600, 1570, 1520, 1505, 1455, 1370, 1240, 1180, 750, 705, 670
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,5 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,77 et 3,83 (2d, J = 16, 2H,

3,81 et 3,93 (2d, J = 19, 2H, S-CH2-) ; 5,24 (d, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,62 et 5,69 (AB limite, J = 16, 2H,

5,81 (dd, J = 8,5 et 5, 1H, -H en 7) ; 6,89 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 6,90 à 7 (mt, -H en 3 et -H en 4 du thiophène) ; 6,90 à 7,35 (mt, aromatiques) 7,28 (s, -H du thiazole) ; 7,37 (dd, J = S et 1, -H en 5 du ;hiophène) 8,15 (dd, J = 8,5 et 6, 1H, -H en 5 de la pyridine) ; 8,56 (dd,
J = 8,5 et 1,5, 1H, -H en 4 de la pyridine) ; 8,67 (d, J = 6, 1H, -H en 6 de la pyridine) ; 9,24 (d, J = 8,5, 1H,

9,28 (s large, 1H, -H en 2 de la pyridine).

A une solution refroidie à 30C de 2,3 g de bromure de benzhydryloxycarbonyl-2 [(t.butoxycarbonylméthyl-1 pyridinio-3) amino-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 2,3 cm3 d'anisole, on ajoute 29 cm3 d'acide trifluoracétique. On agite à 4 C pendant 30 minutes et à 20 C pendant 60 minutes. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa) à 300C et le résidu repris par 50 cm3 d'acétate d'éthyle puis la solution obtenue est à nouveau concentrée à sec sous pression réduite (0,1 mm de mercure ; 0,013 kPa).

L'opération est réitérée et le solide jaune obtenu est lavé par 50 cm3 d'oxyde éthyle, puis séché sous pression réduite (0,1 mm de mercure 0,013 kPa) à 20 C. On obtient 1,3 g de trifluoracétate de carboxy-2 [(carboxyméthyl-1 pyridinio-3) amino-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3260, 3220, 3150, 2150, 1775, 1740, 1670, 1600, 1530, 1512, 1185, 1145, 800, 709
Spectre de RMN du proton (250 MHz, DMSO d6, 6 èn ppm, J en Hz) 3,78 CAB limite; J = 15, 2H,

381 et 3,95 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 5,18 Cd, J = 5, 1H, -H en 6) ; 5,53 (s large, 2H,

5,72 (dd, J = 8 et 5, 1H, -H on 7) ; 6,9 à 7 (mt, 2H, -H en 3 et -H en 4 du thiophène) ; 7,37 (dd, J = 5 et 1, 1H > -H 5 du thiophène); 7,50 (s, 1H, -H du thiazole) ; 8,07 (dd, J = 8 et 5,5, 1H, -H en 5 de la pyridine) ; 8,50 à 8,65 (mt, 2H, -H en 4 et -H en 6 de la pyridine) ; 9,21 (d, J = 8, 1H,

9,4 (s large, 1H, -H en 2 de la pyridine) ; 11,77 (mf, 1H,

EXEMPLE 9
Une solution de 0,79 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 (nicotinylamino-2 thiazolyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.02 octène-2 et de 0,16 g d'iodure de méthyle dans 3 cm3 de N,N diméthylformamide est agitée 17 heures à
25 C puis versée dans 100 cm3 éther éthylique.On essore le solide et le lave 3 fois par 20 cm3 d'éther éthylique pour obtenir après
séchage 0,71 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-3,4 phénylthio) acétamido-7 [(méthylpyridinio-3) carbonylamino-3 thiazolyl-5]-3 oxo-8
thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'un solide jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1)
3200, 3100-2500, 1785, 1725, 1660, 1550, 1500, 810, 750, 700
Une solution de 0,71 g d'iodure de benzhydryloxycarbonyl-2
(dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 [(méthylpyridinio-3) carbonyl
amino-2 thiazolyl-S7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2
dans 20 cm3 d'acide formique est chauffée à 500C pendant 30 minutes puis concentrée à sec sous pression réduite et traitée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 pour donner 0,28 g de carboxylato 2
(dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 [(méthylpyridinio-3) carbonylamino-2 thiazolyl-5]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'un solide jaune.

Spectre de RMN du proton (250 MHz,, DMSO d6, & én ppm, J en Hz) 3,76 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,81 et 3,89 (2d, J = 15, 2H,

4,43 (s,

5,15 (d, J = 5, 1H, -H en 6) 5,71 (dd, J = 9 et 5, 1H, -H en 7)- ; 7,35 (dd, J = 8,5 et 2, 1H, -H aromatique en 6) ; 7,56 (d, J = 8,5, 1H, -H aromatique en 5) ; 7,63 (s, 1H, -H du thiazole) ; 7,64 (d, J = 2, 1H, -H aromatique en 2) 8,21 (dd, J = 7,5 et 5,5, 1H, -H en S de la pyridine) ; 9,04 (d, J = 7,5, 1H, -H en 4 de la pyridine) ; 9,07 (d, J 9 5,5, 1H, -H en 6 de la pyridine) ; 9,25 (d, J = 9, 1H,

9,53 (s large, 1H, -H en 2 de la pyridine).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-3,4 phénylthio) acétamido-7 (nicotinoylamino-2 thia olyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclov4.2.02 octène-2 peut être obtenu de la manière suivante
A une solution de 6,43 g d'amino-7 benzhydryloxyzarbonyl-2 (nicotinoylamino-2 thiazolyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL.2.Q7 octène-2 dans 25 cm3 de N,N diméthylacétamide à OOC, on ajoute en 10 minutes une solution de chlorure de dichloro-3,4 phénylthioacétyle (préparée par action de 8,4cm3de chlorure d'oxalyle sur 3,99 g d'acide correspondant danse 48 cm3 d'éther éthylique et remplacement du solvant) dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 1 heure à 0 C puis 40 minutes à température comprise entre 0 et 20 C le mélange réactionnel est versé dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 3 fois par 100 cm3 d'eau distillée puis par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 400C. Le résidu est filtré sur une colonne de 40 g de silice (0,02-0,5 mm) en éluant par 2 litres de mélange de dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes). Le résidu obtenu après concentration à sec du solvant sous pression-réduite (30 mm de mercure ; 4 4 kPa) à 300C est cristallisé dans 20 cm3 de dichlorométhane pour donner 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-3,4 phénylthio)acétamido-7 (nicotinoylamino-2 thiazolyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0 octène-2 sous la forme d'un solide cristallin jaune pâle.

Rf = 0,2 (chromatoplaque de gel de silice, éluant
acétate d'éthyle).

L'amino-7 benzhydroxycarbonyl-2 (nicotinoylamino-2 thiazolyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante
9 g de benzhydroxycarbonyl-2 t. butoxycarbony lamino-7 (nicotinoylamino-2 thiazolyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 134 cm3 d'acétonitrile sont traités par 7,6 g d'acide.

p.toluènesulfonique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 pour donner 6,43 g d'amino-7 b enzhydry loxy carbony 1-2 (nicotinoylamino-2 thiazolyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'une poudre crème.

Rf = 0,23 (chromatoplaque de gel de, silice, éluant
acétate d'éthyl).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 (nicotinoylamino-2 thiazolyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante
On ajoute à une solution de 1-1,3 g d'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 300 cm3 de tétrahydrofuranne refroidis à 3 C, 7,12 g de chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle,puis en
10 minutes, 11,12 cm3 de triéthylamine. On agite 1 heure à 3 C, puis 2 heures en laissant remonter la température à 20 C.On verse le mélange réactionnel dans 400 cm3 d'acétate déthyle et lave 3 fois par 120 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mexcure ; 4 kPa) à 40 C. Le résidu est cristallisé dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle pour donner 7,4 g- de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 (nicotionylamino-2 thiazolyl-5)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 sous la forme d'un solide jaunne.

Rf = 0,24 (chromatoplaque de gel de silice, éluant : mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20/80 en volumes)
La présente invention concerne également. les médicaments qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I'), sous forme libre ou sous former de sel, à l'état pur Qu sous forme d'une composition en association avec un ou plusieurs diluants ou ajuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être utilisé par voie orale, parentérale ou topique.

Comme compositions solides pour administration ors le peuvent
être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés
Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé
à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose,
lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des
substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que
le stéarate de magnésium.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions parmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle.Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. ta stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre aseptisant, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation on par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration topique peuvent être des crèmes, pompes, lotions, suspensions, solutions,dans lesquels le produit actif peut être associé à des épaississants, agents favorisant la pénétration, colorants et autres ingrédients habituels.

En thérapeutique humaine, les médicaments selon la prés ente invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter.

Généralement, les doses sont comprises entre 2 et 8 g par jour de produit actif par voie intramusculaire ou intraveineuse pour un adulte.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon la présente invention,
EXEMPLE
On prépare 100 cm3 d'une solution aqueuse isotonique contenant 2,47-g de bicarbonate de sodium et, comme produit actif, 10 g de tCL amino-2 carboxy-2 éthylthioacétamido)-2 thiazolyl-5ç-3 carboxy-2 (dichloro-3,4 phénylthio) acétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4.2.Q7 octène-2. Après filtration sur filtre bactériologique, on répartit aseptiquement cette solution en ampoules (à raison de 10 cm3 par ampoule), on lyophilise et on scelle les ampoules.

Chaque ampoule contient l'équivalent de i g du produit actif, sous forme de son sel de sodium.

Claims (10)

1. REVENDICATIONS

   dans laquelle le symbole X représente ùn atome d'oxygène ou de soufre, et - soit le symbole R1 représente un radical dichlorophénylthio, le symbole R2 représente un atome d'hydrogène, le symbole R3 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle (éventuellement substitué par un radical acylamino), alcoylthio, alcoylamino, dialcoyîamino ou anilino, un radical acylamino, benzoylamino ou thénoylamino éventuellement substitué sur l'atome d'azote (par un radical alcoyle ou phényle), un radical alcoyloxycarbonylamino , dialcoylaminométhylèneamino ou alcoylidènehydrazo et le symbole R est un radical carboxy, - soit le symbole R1 représente un radical hétérocyclyle choisi parmi thiényle, furyle, dithiol-1,3 one-2 yle-4 ou un radical phényle, .p.hydroxyphényle, phénoxy ou dichlorophénylthio le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou le symbole R1 est un radical phényle ou p.hydroxyphényle et le symbole R2 est un radical amino, le symbole R3 représente un radical dialcoylaminoéthylamino, un radical acétamido substitué par un radical amino, amino-2 éthylthio ou L amino-2 carboxy-2 éthylthio, ou un radical de structure -AR'3 dans lequel A représente un radical bivalent choisi parmi -CH2-, -NH- ou -NHCO- et R'3 représente un radical méthyl-l pyridinio-3 (ou -4), benzoylméthyl-l pyridinio-3 (ou -4) ou carboxyméthyl-l pyridinio-3 (ou -4), le symbole R représente un radical carboxy ou représente un radical carboxylato lorsque R'3 est un radical pyridinio substitué étant entendu que les radicaux et portions alcoyles ou acyles cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes D, L.et-D,L lorsque R2 est autre que l'atome d1hydrogène, ainsi que ses sels métalliques, ses -sels d'addition. avec les bases azotées et, lorsqu'ils existent, ses sels d'addition avec les acides.

   

   I - Un nouveau dérivé de la céphalosporine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale
2. 2 - bn procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que # l'on fait agir un acide de formule générale

   

   (dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, et dont la fonction amine que peut représenter R2 est préalablement protégée), ou un dérivé réactif de cet acide, sur un dérivé d'amino-7 céphalosporine de formule générale

   

   dans laquelle R3 qui est défini comme dans-la revendication 1 est protégé lorsq'il contient un radical amino, Ra est un radical carboxy libre ou protégé, ou un radical carboxylato et X1 est défini comme X dans la revendication 1, ou représente un radical sulfinyle, puis le cas échéant réduit le sulfoxyde-obtenu, élimine les radicaux protecteurs, et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique, en un sel d'addition avec une base azotée ou, lorsqu'il~existe, en sel d'addition avec un acide.
3. 3 - Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait agir à titre de dérivé réactif un halogénure, l'anhy- dride, un anhydride mixte-ou un ester réactif de l'acide de formule générale

   

   dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 2.
4. 4 - Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on utilise une amino-7 céphalosporine dans la formule de laquelle Ra est un radical carboxy protégé par un groupement méthoxy- méthyle, t.butyle, trichloro-2,2,2 éthyle, bonzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle.
5. 5 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel R3 est défini comme dans la revendication 1, à l'exception de représenter un radical -AR'3, et R représente un radical carboacy, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale

   R3 CS NH2 dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus, sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale

   

   dans laquelle R1 et x1 sont définis comme dans la revendication 2,

   R'2 est un atome d'hydrogène ou un radical amino protégé, Rss est un radical carboxy protégé et Hal représente un atome d'halogène, puis éventuellement un agent de déshydratation, puis le cas échéant réduit le sulfoxyde obtenu, élimine les groupements protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique, en un sel d'addition avec une base azotée ou, lorsqu'il existe, en un sel d'addition avec un acide.
6. 6 - Un procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé-en ce que l'on met en oeuvre un dérivé de la céphalosporine de formule générale

   

   dans laquelle R1, R'2, Rss et X1 sont définis comme dans la revendication 5'et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode.
7. 7 - Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre une céphalosporine de formule générale:

   

   dans laquelle R1, Rss , x1 et Hal sont définis comme dans la revendication 5 et R'2 représente un radical amino protégé par un groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxyearbonyle, trityle, benzyle, benzyloxycarbonyle, formyle, trifluoracétyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.mithoxybenzyloxycarbonyle, diphénylphosphinoyle ou parun radical de formule générale

   

   dans laquelle le symbole R' est alcoyle, trichloro-2,2,2 éthyle, phényle ou benzyle (ces deux derniers éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy ou nitro) ou les deux symboles R' forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone.
8. 8 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel R3 représente un radical acylamino, benzoylamino ou thénoylamino éventuellement substitués sur l'atome d'azote, ou représente un radical alcoyloxycarbonylamino, dialcoyl aminométhylèneamino, ou un radical acétamido substitué, caractérisé en ce que l'on traite une amine de formule générale

   

   dans laquelle R1 et X1 sont définis comme dans la revendication 2,

   K'2 représente un radical amino protégé,

   2

   RY est un radical carboxy ou un radical carboxy protégé et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou phényle, par toute méthode connue pour former un amide, un carbamate ou une amidine, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduit le sulfoxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique, en sel d'addition avec une base azotée ou, lorsqu'li existe, en sel d'addition avec un acide.
9. 9 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel R3 est un radical de structure -AR'3 et

   R un radical carboxylato, caractérisé en ce que l'on fait agir un halogénure de méthyle, de benzoylméthyle ou -de carboxyméthyle (dont la fonction acide est libre ou protégée) sur un dérivé de céphalosporine de formule générale

   

   dans laquelle le radical A est substitué en position -3 ou -4 du noyau pyridine, R1 et A sont définis comme dans la revendication 1, R'2 et RY sont définis comme dans la revendication 8, 8 Z1 est défini comme dans la revendication 2, puis le, cas échéant réduit le sulfoxyde obtenu, élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement, le produit obtenu en un sel métallique, en sel d'addition avec une base azotée ou on sel d'addition avec un acide, lorsqu'ils existent
10. 10 - Un procédé' de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel R3 représente un radical acétamido substitué par un radical amino-2 éthylthio ou L a,::aino-2 carboxy-2 éthylthio et R représente un radical carboxy, caractérisé ea ce que l'on fait agir la cystéamine ou la cystéine dont la fonction amine et le cas échéant acide sont préalablement protégées, sur un dérivé d'halogénoacétamido thiazolyl céphalosporine de formule générale

    

    dans laquelle R1 et X1 X1 sont définis comme dans la revendication 2,

    R'2 et R&gamma;; sont définis comme dans la renvendicati un atome de chlore, de brome ou d'iode, puis réduit le cas échéant le produit obtenu, élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel métallique, en un sel d'addition avec une base' azotée ou en un sel d'addition avec un acide.

    ll - Médicament caractérisé en ce qu'il contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme de composition pharmaceutique en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.