KR810001669B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR810001669B1
KR810001669B1 KR7801759A KR780001759A KR810001669B1 KR 810001669 B1 KR810001669 B1 KR 810001669B1 KR 7801759 A KR7801759 A KR 7801759A KR 780001759 A KR780001759 A KR 780001759A KR 810001669 B1 KR810001669 B1 KR 810001669B1
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베르제 크리스티안
데프레즈 도미니크
화아제 다니엘
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볼푸 제라드
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쟈안 허어슨
로오느-푸우랜크 인더스트리이즈
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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 신규물질인 쌍성이성체 형태 및 그 혼합물인 다음 구조식(Ⅰ)화합물 및 그의 산부가염과 R이 카르복실기일 때 그의 금속염 및 유기질소함유염기와의 부가염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 카르복실기 또는 일반구조식(Ⅱ)의 기를 나타내고, 구조식(Ⅱ)에서 R1은 수소원자 또는 1-4개의 탄소수를 가진 알킬기, R2는 1-4개의 탄소수를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 싸이클로헥실기를 나타내고 구조식(Ⅲ)의 기는 효소반응에 의해 쉽게 제거될 수 있다.
Figure kpo00002
구조식(Ⅰ) 화합물은 다음 구조식(Ⅳ)의 아미노산의 D,L 및 DL형에서 유도되었고 이렇게 얻어진 구조식(Ⅰ) 생성물의 쌍성이성체 및 그 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
Figure kpo00003
본 발명에 따라 일반구조식(Ⅰ) 화합물은 라세미체이거나 광학적으로 활성형이며 아민기가 보호된 구조식(Ⅳ)의 산이나 이 산의 반응성 유도체를 일반구조식(Ⅴ)의 세팔로스포린과 반응시키고 보호기를 제거하여 얻어진다.
Figure kpo00004
상기식에서 R는 상술한 바와 같거나 보호된 카르복실기이다.
a)구조식(Ⅳ)의 산을 사용할 때 아미노기는 분자의 나머지 부위에 영향을 미치지 않고 아민기를 보호하는 공지방법에 따라 보호된다. 이런 목적을 위해서는 3급-부톡시카르보닐이나 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기와 같이 쉽게 제거될 수 있는 기를 사용하는 것이 필요하다. 특히 디-3급-부틸디카르보네이트, 3급-부틸아지도포르메이트, 3급-부틸클로로포르메이트나 3급 부틸과 파라니트로페닐카르보네이트의 혼합물의 작용으로 도입될 수 있는 3급-부톡시 카르보닐기를 사용하는 것이 아주 유리하다.
또한 아미노기를 다음 구조식(Ⅵ)의 엔아민 형태로 보호시킬 수도 있다.
Figure kpo00005
여기서 R3는 1-4개의 탄소수를 가진 알킬기이고 R4는 1-4개의 탄소수를 가진 알킬기, 알킬부위가 1∼4개의 탄소수를 함유한 알콕시기, 또는 페닐기이다.
일반구조식(VI)의 엔아민을 E.DANE et al., chem. Ber. 98, 789(1965)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
a) R가 카르복실기일 때, 먼저 아민기가 보호되고 유리산 형태인 구조식(Ⅳ)의 생성물은 보통 산기가 벤즈하이드릴, 3급-부틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸기 같은 쉽게 제거될 수 있는 기로 보호된 7-아미노-3-데아세톡시세팔로스포란산으로 축합시킨다. 축합반응은 보통 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란이마 클로로포름 같은 유기용매내에서 0-40℃의 온도에 카르보디이미드(예, 디싸이클로헥실카르보디이미드) 같은 축합제의 존재하에 수행시키고 아민과 산의 보호기들을 제거시킨다. 이 보호기 제거반응은 보호기의 성질에 따라 1단계 반응이거나 2단계 반응에서 수행될 수 있다. 아민보호기가 3급-부톡시 카르보닐기일 때는 산부위의 보호기의 성질에 따라 제거반응이 수행되어도 된다.
(ⅰ) 산기가 3급-부틸이나 벤즈하이드릴기로 보호되었을 때 산성에서 처리하여 1단계로 수행되는데 보통 트리플루오로초산이 사용되고 반응은 0-20℃에서 수행(벤즈히드릴기인 경우에는 아니솔의 존재하에)하거나 파라-톨루엔 설폰산이 사용된다. 이런 상태에서는 일반식(Ⅰ)의 산물이 트리플루오로 아세테이트나 파라-톨루엔 설포네이트 염의 형태로 얻어지는데 여기에서 그 염의 하나로부터 아민을 얻는 것과 같은 공지방법으로 분자의 나머지 부위에 영향을 미치지 않고 아민을 유리시킬 수 있다. 특히 이 반응은 이 염을 이것의 염기성 상태이거나 유기염기의 작용으로 이온교환수지(예, 암베라이트 IR-45와 같은 폴리스터렌아민수지)와 접촉시켜 수행될 수 있다.
(ⅱ) 산기가 2,2,2-트리클로로에틸기로 보호되었을 때, 초산용액내에서 아연으로 처리하고 나서 산성용액에서 처리하여 3급-부톡시 카르보닐기를 치환시킨다. 산성용액내의 처리반응은 트리플루오로 초산을 사용하여 수행된다. 이 상태에서 일반식 (Ⅰ)의 산물은 트리플루오로초산염의 형태로 얻어지고 유리아민은 아염으로부터 상술한 방법으로 유리될 수 있다. 아민의 보호기가 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기일 때는 산기의 보호기의 성질에 따라 제거반응이 수행될 수 있다.
(ⅰ) 산의 보호기가 3급-틸릴 또는 벤즈하이드릴기일 때는 초산용액내에서 아연으로 처리하고 트리플루오로 초산 같은 산성용액에서 처리하거나,
(ⅱ) 산의 보호기가 2,2,2-트리클로로에틸기일 때는 초산용액내에서 아연으로 처리한다.
아민기가 에나민의 형태로 보호되었을 때는 산기의 보호기의 성질에 따라 제거용액이 수행된다.
(ⅰ) 산의 보호기가 3급-부틸이나 벤즈하이드릴기일 때는 염산의 존재하에서와 같은 묽은 산용액내에서 가수분해시키고 트리플루오로초산으로 처리한다.
(ⅱ) 산의 보호기가 2,2,2-트리클로로에틸기일 때는 염산의 존재하에서와 같은 산용액내에서 가수분해시키고 초산용액내에서 아연으로 처리한다.
B) R가 상술한 일반식(Ⅱ)의 기를 나타낼 때, 구조식(Ⅳ)의 산은 카르보디이미드(예, 디싸이클로헥실카르보디이미드)나 N, N1-카르보닐디이미다졸 같은 축합제의 존재하에 0-40℃에서 디메틸포름아마이드나 클로로포름 같은 유기용매내에서 일반식 (Ⅴ)의 유도체로 보통 축합시키고 아민의 보호기는 상술한 상태에서 제거시킨다.
b) 구조식(Ⅳ)의 산의 반응성 유도체를 사용했을 때는 무수물, 혼합무수물 또는 일반식(Ⅶ)의 반응성 에스테르를 사용하는 것이 유리하다.
Figure kpo00006
위에서 R5는 석신이미도, 벤즈트리아졸-1-일 또는 2,4-디미트로페닐기를 나타내고 아민기는 미리 보호시킨다.
구조식(Ⅳ)의 산의 염화물의 염산염을 일반식(Ⅴ)의 세팔로스포린에 반응시키므로서 산염화물을 사용해도 좋다. 또한 로이히의 무수물을 사용할 수 있다.
무수물, 혼합무수물, 로이히무수물 또는 산염화물(모두 공지방법으로 제조될 수 있다)을 사용할 때, 축합반응은 -40℃ ＋40 ℃에서 피리딘이나 트리에틸아민 같은 유기질소 함유염기 같은 산수용체의 존재하에 테트라하이드로퓨란, 클로로포름 메틸렌 클로라이드 같은 유기용매내에서나 중탄산 나트륨 같은 알카리축합제의 존재하에 유기 수용액내에서 수행시키고 아민기의 보호기는 임의로 수소원자로 치환시킨다.
R가 카르복실기일 때는 산기를 보호할 필요가 없다.
일반식(Ⅶ)의 반응성 에스테르를 사용할 때 반응은 보통 0-40℃에서 트리에틸아민의 존재하에 디메틸 포름아마이드 같은 유기용매내에서 수행시키고 아민기의 보호기는 수소원자로 치환시킨다.
R가 카르복실기 일때는 산기를 보호할 필요가 없다.
구조식(Ⅳ)의 산은 다음 방법에 따라 얻어질 수 있다.
a) α-포르밀아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산을 탄포르밀화시킴으로써 얻는다. 이 반응은 보통 0-100℃에서 산수용액내에서 수행된다. 염산수용액 같은 무기산을 보통 100℃에서 사용한다.
α-포르밀아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산은 일반구조식(Ⅷ)와 상응하는 에스테르를 검화하여 얻을 수 있다.
Figure kpo00007
상기 식에서 R6는 탄소수 1-4개를 가진 알킬기를 나타낸다. 반응은 분자의 나머지 부위에 영향을 미치지 않고 에스테르를 검화하여 상응하는 산을 얻을 수 있는 조건하에서 수행된다. 검화시킬 에스테르는 보통 0-50℃에서 알콜수용액내에서 알카리금속 하이드록사이드와 반응시킨다. 보통 메틸이나 에틸에스테르가 사용되고 검화는 약 5℃에서 메탄올 수용액이나 에탄올 수용액에서 수행된다.
일반식 (Ⅷ)의 에스테르는 일반식(Ⅸ)의 이소시아노아세테이트를 1,3-디치아싸이클로헥산-5-온과 반응시켜 얻을 수 있다.
CN-CH2-COOR6(Ⅸ)
위에서 R6는 상술한 바와 같다.
반응은 보통 -70∼0℃에서 포티시움-3급-부틸레이트 같은 알칼리축합제의 존재하에 테트라하이드로퓨란 같은 무수유기용매내에서 수행된다.
일반식(Ⅸ)의 이소시아노아세테이트는 U.SCHOLLKPF et al, chem. Ber.,108, 1580(1975)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
1,3-디티아싸이클로헥산-5-온은 E.G. Howard 및 R.V. Lindsey, J. Amer. chem. Soc., 82, 158 (1960)에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
구조식(Ⅳ)의 산의 광학적으로 활성인 형태는 물리 화학적 방법이나 효소반응에 따라 그의 라세미체로부터 얻을 수 있다.
b) 일반식(Ⅹ)의 에스테르를 검화시키고 아민보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
위에서 R7은 탄소수 1-4개를 가진 알킬기를 의미한다.
검화반응은 0-50℃에서 알콜수용액내에서 알카리금속 하이드록사이드와 반응시켜 유리하게 수행할 수 있다.
보통 수산화나트륨이 사용되고 메틸이나 에틸에스테르를 약 20℃에서 메탄올수용액이나 에탄올수용액에서 처리한다.
아민기가 유리상태인 구조식(Ⅳ)의 생성물을 얻고자 할 때는 보호기는 보통 0-30℃에서 트리플루오로초산의 존재하에 제거시킨다. 구조식(Ⅳ)의 산의 D 또는 L 형태를 얻고자 할 때는 아민기의 보호기를 제거하기 전에 광학적으로 활성형을 분리시키는 것이 좋다. 예를 들면 라세미체를 메틸에틸케톤 같은 용매에서 퀴닌으로 처리할 수 있다.
D 및 L형의 염은 결정화에 의해 정제시킨다. 유리 D 및 L의 산은 이염으로부터 분리시키고 구조식 (Ⅳ)의 아미노산의 D 및 L형을 얻기 위해 아민기의 보호기를 제거시킨다.
일반식(Ⅹ)의 에스테르를 칼륨-3급-부틸레이트를 일반식(XI)의 생성물에 작용시켜 얻을 수 있다.
Figure kpo00009
위에서 R7은 상술한 바와 같다.
반응은 보통 -78∼0℃에서 테트라하이드로푸란 같은 유기용매내에서 진행된다. 일반식(XI)의 산물은 칼륨-3급 부틸레이트의 존재하에 알킬(예, 에틸) 이소티오시아나토아세테이트를 1,3-디티아사이클로헥산-5-온에 반응시키고 이어서 디-3급-부틸디카르보네이트와 반응시켜 제조한다. 반응은 보통 -78∼0℃에서 테트라하이드로푸란 같은 용매내에서 진행시킨다.
R가 카르복실기를 나타내는 일반식(Ⅴ)의 화합물은 7-아미노-3-데아세톡시-세팔로스포란산(또는 7-ADCA)이다. 이 화합물은 벨기에 특허 747,382의 방법에 따라 페리실린으로부터 얻거나 벨기에 특허 779,034의 방법에 따라 7-아미노 세팔로스포란산(7-ACA)를 탈아세톡실화하여 얻을 수 있다.
R가 일반식(Ⅱ)의 기(여기서 R1및 R2는 상술한 바와 같다)를 나타내는 일반식(Ⅴ)화합물은 분자의 나머지 부위에 영향을 미치지 않고 산으로부터 에스테르를 제조하는 공지의 어떤 방법에 따라 7-아미노-3-데아세톡시세팔로스포란산으로부터 제조할 수 있다. 일반적으로 0∼30℃에서 디메틸포름아미드 같은 불활성 용매내에서 7-아미노-3-데아세톡시세팔로스포란산의 알카리 금속염이나 3급 아민염을 일반식(XII)의 할라이드와 반응시킨다.
Figure kpo00010
위에서 R1과 R2는 상술한 바와 같고 Z는 할로겐원자를 나타낸다.
일반식(XII)의 화합물은 독일특허출원 2,350,230에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 방법으로서 R가 일반식(Ⅱ)의 기(R1과 R2는 상술한 바와 같다)를 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 R가 카르복실기이고 미리 아민기를 보호시킨 일반식(Ⅰ)의 화합물을 분자의 나머지 부위에 영향을 미치지 않고 산으로부터 에스테르를 제조하는 공지방법에 따라 에스테르화하여 얻어질 수 있다.
일반적으로 상술한 바와 같이 미리 아민기를 보호시킨 일반식(Ⅰ) 화합물의 알카리금속염이나 3급아민염을 R1, R2및 Z가 상술한 바와 같은 일반식(XII)의 할라이드와 반응시킨다. 반응은 보통 0-30℃에서 디메틸포름아미드 같은 불활성 용매내에서 수행시키고 아민기의 보호기를 공지방법에 따라 제거시킨다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 쌍성이성체도 공지방법에 따라 이들의 혼합물로부터 얻어질 수 있다. 이 분리는 합성시의 여러 단계에서 수행시킬 수 있다. 예를 들면 아민기와 산기가 보호된 일반식(Ⅰ)의 화합물은 적당한 보조제 존재하에 크로마토그라피로 분리할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 쌍성이성체는 보통 조건하에서 보호기를 제거한 다음 분리시킨다.
본 발명의 신규물질은 결정화나 크로마토그라피 같은 물리적 방법에 의하여 임의로 정제할 수 있다.
본 발명의 신규물질은 산으로 부가염으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 생성물은 보통 트리플루오로아세테이트나 파라톨루엔 설포네이트 형태로 얻어진다. 이러한 염의 형태로 얻어진 일반식(Ⅰ)의 생성물은 보통의 방법으로 유리되거나 다른 산의 염으로 전환시킬 수 있다.
R가 카르복실기를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 생성물은 또한 공지의 방법에 따라 금속염이나 유기질소함유 염기의 부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염들은 알콜이나 에테르, 물 같은 적당한 용매내에서 금속염기(예, 알카리금속이나 알카리토류금속염기)나 아민을 일반식(Ⅰ)의 산물에 반응시키거나 유기산의 염과 교환반응시켜 얻을 수 있다. 형성된 염은 필요하다면 용액을 농축시켜 침전시키고 여과나 경사에 의해 분리시킨다.
상술한 일반구조식(Ⅰ) 화합물의 산부가염이나 금속염 및 질소함유유기염기염을 약물학적으로 사용할 때는 이들은 비독성 음이온이나 양이온을 함유해야 하는데 예를 들면 이들은 구조식(Ⅰ) 화합물의 유효한 성질을 방해하는 독성이 완전히 없는 산이나 금속 및 질소함유염기중에서 선택되어야 한다.
상술한 바와 같이 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체와 그 염은 특히 유효한 항균작용을 나타낸다. 이들은 실험관 및 생체내 실험에서 그람양성균과 그람음성균에 뛰어난 활성을 보여준다. 실험관 내에서 본 발명 화합물은 페니실린 G에 예민한 스타필로코커스 균주(스타필로코커스 아우레우스 스미스)에 2-15㎍/㏄의 농도에서, 활성을 나타냈고, 페니실린 G에 저항력 있는 스타필로코커스 균주(스타필로코커스 아우레우스 MB 9)에 10-150㎍/㏄의 농도에서, 스트렙토코커스 파이제네스 Dig 7에 대해 0.125-1.5㎍/㏄의 농도에서, 에스케리시아 콜라이, 모노드균주에 대해 2-30㎍/㏄의 농도에서, 크렙시엘라 니우모니아에 대해 4-30㎍/㏄의 농도에서, 살모넬라 타이피에 대해 1-8㎍/㏄의 농도에서, 쉬겔라 플렉스네리에 대해 1-8㎍/㏄의 농도에서 및 프로테우스 미라빌리스에 대해 5-20㎍/㏄의의 농도에서 활성을 나타내었다.
생체내 실험에서 이 화합물들은 스타필로코커스 아우레우스 스미스(페니실린 G에 예민한)로 실험적 감염시킨 생쥐에 0.05-0.6㎎/㎏을 경구 또는 피하주사하여 활성을 나타냈고 에스케리시아 콜라이로 감염시킨 1-6㎎/㎏을 경구 또는 피하주사하여 활성을 나타냈다. 피하주사시 이 화합물들은 생쥐에 2.5g/kg의 용량에서 독성을 나타내지 않았다.
R 가 카르복실기를 나타내는 일반식(Ⅰ) 화합물 특히 세팔로스포린핵에 결합된 아미노산이 D 체인 구조식(Ⅰ) 화합물이 특히 유효하다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예1]
테트라하이드로푸란 160㏄에 용해시킨 D,L-α-3급-부톡시카르보닐-아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산 13g 용액에 교반하면서 트리에틸아민 6.25cc를 가한다. 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 이소부틸 클로로포르메이트 5.8cc를 적가한다. 반응혼합물을 -10℃에서 10분간 교반하고 테트라하이드로푸란 140cc와 물 140cc 혼합물에 7-아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로 [4.2.0]옥트-2-엔 9.54g을 녹인 용액과 트리에틸아민 6.25cc를 가한다. 반응혼합물을 0℃에서 30분간, 20℃에서 90분간 교반해 준다. 용매를 감압 (20mmHg) 하에서 30℃에서 증류시키고 물 300cc와 중조포화수용액 50cc를 가해준 다음 에틸아세테이트 500cc로 추출한다. 수층을 분리시키고 에틸아세테이트 500cc 존재하에 4N-염산으로 pH=2.0으로 산성화시킨다. 유기층은 분리시켜 수층은 에틸아세테이트 200cc로 재추출한다. 마지막 두 유기층을 합하고 식염포화수용액 150cc로 씻고 황산나트륨상에서 건조시키고 탈색활성탄의 존재하에 여과한다. 여액을 20mmHg로 감압하에 농축건조시키면 딱딱한 백색포말상의 7-[D, L-α-3급-부톡시-카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0] 옥트-2-엔 18.7g을 얻는다.
7-[D,L-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소 5-티아-1-아자비싸이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔 2.7g을 아니솔 3cc와 트리플루오로초산 15cc에 용해시킨다. 얻어진 용액을 20℃에서 15분간 교반하고 30℃에서 감압(0.5mmHg) 하에 농축건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 15cc로 회수하고 이소프로필에테르 100cc를 가한다. 백색침전이 생기면 여과해 버린다. 7-[D, L-α-아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로 [4.2.0] 옥트-2-엔 트리플루오로초산염의 조생물 2.4g이 백색고체의 형태로 얻어진다.
증류수 500cc에 7-[D,L-α-아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로 [4.2.0] 옥트-2-엔 트리플루오로초산염 11.9g을 녹인 용액을 에틸아세테이티이트 100cc로 3회 추출한다. 수층을 축축한 암베르라이트 IR-45 수지(OH
Figure kpo00011
) 50ccc로 pH가 약 5.25로 안정될 때까지 약 한시간 동안 처리한다. 수지를 여과해 버리고 수층을 동결건조시킨다. 7-[D,L-α-아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로 [4.2.0]옥트-2-엔 5.7g이 얻어지고 다음과 같은 특성을 나타낸다.
[α]D 20= ＋131.2±2° (C=0.98; 물)
원소분석치
계산치(%) ; C=43.39 H=4.42 N=10.84 O=16.52 S=24.83
실측치(%) ; C=42.6 H=3.8 N=10.7 S=24.6
스펙트럼: 특수한 흡수대
Figure kpo00012
D,L-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)초산은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다 : 디옥산 130cc와 물 130cc의 혼합액에 D,L-α-아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산 19.1g을 현탁시킨 현탁액에 탄산나트륨 10.6g과 디옥산 130cc에 녹인 디-3급-부틸디카보네이트 용액을 계속하여 가하고 이 현가탁액을 20℃에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 40℃에서 감압(20mmHg)하에 증류시키고 물 200cc와 중조포화수용액 500cc를 가한다. 혼합물을 에틸아세테이트 300cc로 3회 씻고 수층을 4N-염산으로 pH=1.5로 산성화시킨다. 에틸아세테이트 250cc로 2회 추출하고 합한 유기추출액을 식염포화용액 150cc로 씻고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용액을 탈색활성탄으로 처리하고 여과한 다음 30℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건조시키면 단단한 백색포말 형태의 D,L-α-3급-부톡시 카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산 26g을 얻는다.
D,L-α-아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다 :
4N-염산 320cc에 D,L-α-포르밀아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산 63g을 현탁시킨 현탁액을 고체가 완전히 용해할 때까지 90 ℃에서 가열한다. 용액을 20℃로 냉각시키고 탈색활성탄으로 처리한다. 용액을 여과하고 4N-NaOH를 가하여 pH=4.5로 한다. 생성된 침전을 여과해 버리면 270℃에서 분해하여 녹는 백색고체형태의 D,L-α-아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산 41g을 얻는다.
D,L-α-포르밀아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다 :
에탄올 720cc와 물 200cc에 에틸-α-포르밀아미노-(4,5-디하이드로-1,3-디티인-5-일리덴)-아세테이트와 에틸 D,L-α-프로밀아미노- (1,3-디티인-5-일)-아세테이트의 동량혼합물 72g을 현탁시킨 현탁액을 5℃로 냉각시키고 4N-NaOH 80cc를 가한다. 반응혼합물을 5℃에서 90분간 교반하고 감압 (20mmHg) 하에 100cc의 부피로 농축시킨다. 얻어진 용액을 빙욕상에서 냉각시키고 4N-HCl을 가하여 pH=2.0으로 산성화시킨다. 생성된 침전을 여과해버린다. D,L-α-포르밀아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산의 조생성물 67g이 백색고체 형태로 얻어진다.
에틸 α-포르밀아미노-(4,5-디하이드로-1,3-디티인-5-일리덴)-아세테이트와 에틸 D,L-α-포르밀아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세테이트 혼합물은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다 :
테트라하이드로푸란 200cc에 칼륨-4급-부틸레이트 27.2g을 녹인 용액을 0℃로 냉각시키고 여기에 테트라하이드로푸란 150cc에 에틸이소시아노아세테이트 25g을 녹인 용액을 적가한다. 혼합물을 0℃에서 한시간 더 교반하고 테트라하이드로푸란 375cc에 1,3-디티아싸이클로헥산-5-온 29.6g을 녹인 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분간 더 교반하고 초산 50cc를 가하고 침전을 여과한다. 용매를 30℃에서 감압(20mmHg)하여 증류시킨다. 잔사를 메틸렌클로라이드 2500cc로 회수시키고 물 500cc와 중조포화수용액 300cc의 혼합물로 추출한다. 유기층을 물 500cc로 다시 씻고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용액을 탈색목탄으로 처리하고 여과하고 30℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건조시킨다. 잔사를 에틸에테르 400cc로 격렬하게 교반한다. 얻어진 침전을 여과해 버리면 에틸 α-포르밀아미노-(4,5-디하이드로-1,3-디티인-5-일리덴)-아세테이트 18.5g을 얻는다. 여액을 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건조시킨다. 잔사를 실리카 250g를 함유한 직경 3.7cm, 높이 47cm의 컬럼을 가진 크로마토그라피로 정제한다. 메틸렌클로라이드와 에틸아세테이트의 부피비가 85:15인 혼합물 2리터로 용출시킨다. 에틸α-포르밀아미노(4,5-디하이드로-1,3-디티인-5-일리덴)-아세테이트와 에틸α-포르밀아미노-(1,3-디티인-5-일),아세테이트의 혼합물 4.4g이 얻어진다.
에틸 이소시아노아세테이트는 U. SCHOLLKOPF, D. HOPPE 및 R. JETSCH, chem. Ber., 108, 1580(1975)에 따라 제조할 수 있다.
1.3-디티아싸이클로헥산-5-온은 E.G. HOWARO 및 R.V. LINDSEY, J. Amer. chem. soc., 82, 158(1960)에 따라 제조할 수 있다.
[실시예2]
테트라하이드로퓨란 1330cc에 D-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산 102g을 녹여 교반한 용액에 트리에틸아민 49cc를 가한다. 혼합물을-10℃로 냉각시키고 이소부틸클로로포르메이트 48.4cc를 적가한다. 이 혼합물을 -10℃에서 15분간 교반하고 테트라하이드로퓨란 1190 cc와 트리에틸아민 49cc의 혼합 용매에 7-아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔 75g을 녹인 용액을 가해준다.
반응혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고 20℃에서 2시간 교반한다. 용매를 40℃에서 감압(20mmHg)하에 증류시키고 물 1000cc와 중조포화수용액 200ccc를 가한 다음 에틸아세테이트 1000cc로 추출한다.
수층을 에틸아세테이트 1000cc의 존재하에 4N-염산을 가해 pH=2로 산성화시킨다.
유기층을 분리시키고 에틸아세테이트 500cc로 2회 더 추출한다. 유기층을 합하고 식염포화수용액 1000cc로 씻고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과하고 30℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건조시킨다. 잔사를 싸이클로헥산 1500cc로 처리하고 불용물을 여과하고 건조시킨다. 7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아미노(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔 조생성물 158.5g이 백색분말 상태로 얻어진다.
위에서 얻은 생성물 354.5g을 35℃에서 메탄올 1770cc에 용해하고 디싸이클로헥실아민 145cc와 아세톤 1770cc를 가한다. 혼합물을 0℃에서 90분간 방치시키고 결정을 여과한 다음 20℃ 감압(1mmHg)하에 건조시킨다.
7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔의 디싸이클로헥실아민염 326.4g이 백색 결정상으로 얻어진다.
이렇게 얻어진 염 29.5g을 물 300cc에 현탁시킨 현탁액을 에틸아세테이트 300cc 존재하에 4N-염산을 가해 pH=2로 산성화시킨다. 유기층을 분리시키고 에틸아세테이트로 2회(총 150cc) 추출한다. 유기층을 합하여 식염포화수용액 150cc로 씻고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과한 다음 30℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건조시킨다.
7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔 21.5g이 백색고체 형태로 얻어진다.
IR 스펙트럼(KBr) : 특징적인 흡수대
3,320cm-1(아마이드와 카르바메이트의 NH)
1,770cm-1(β-락탐의 카르보닐기)
1,700cm-1(산과 카르바메이트의 카르보닐기)
1,680cm-1(아마이드의 카르보닐기)
1390과 1365cm-1(3급-부틸기)
트리플루오로초산 200cc에 7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아미노(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔20.3g을 녹인 용액을 약 20℃에서 20분간 교반한다.
이 용액을 교반하면서 30분간에 걸쳐 0 ℃에서 에틸에테르 1000cc에 가한다. 침전을 여과하고 20℃에서 감압(1mmHg)하에 건조시킨다. 7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아미노(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔트리플루오로아세테이트 15.7g을 얻고 이것을 아세테이트 750cc에 용해한다.
트리에틸아민 3.2cc를 가하여 pH=4.8로 하고 침전을 여과하고 에틸에테르 400cc로 씻는다.
이렇게 하여 7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아미노(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔10.6g을 베이지색 고체로 얻는다.
이렇게 얻어진 7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아미노(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔14.45g을 물 750cc에 용해하고 아세토니트릴 750cc를 가해준다.
한시간 후에 결정을 여과하고 20℃에서 감압(1mmHg)하에 건조시킨다. 9.8g이 백색결정 형태로 얻어진다.
[α]D 20=＋137±2° (C=1, 0.1N-중산나트륨)
원소분석
계산치(％); C=43.39, H=4.42, N=10.84, O=16.52, S=24.83.
실측치(％); C=43.9, H= 4.9, N=10.3, O=16.6, S=23.5.
D-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산은 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
메틸에틸케톤 4300cc에 D,L-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산 212g과 퀴닌 236g을 녹인 용액을 환류하에 가열시킨다. 이것을 냉각시키고 교반하면서 3시간동안 방치한다. 백색결정 169g을 여과하고 경사시킨다. 여액을 실온에서 16시간동안 교반하고 여과하여 백색결정 150g을 분리시킬 수 있다.
이렇게 얻어진 결정 375g의 메틸에틸케톤 3750cc의 현탁액을 80℃에서 고체가 완전히 용해할 때까지 가열한다.
용액을 식히고 얻어진 결정을 여과한다.
이렇게 하여 D-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산의 퀴닌염 187g이 백색결정형태로 얻어진다.
D -α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산의 퀴닌염 98.5g을 4N-NaOH로 pH=1로 유지시키면서 물 2리터와 에틸에테르 그리터의 혼합물에 가한다.
고체를 용해시킨 다음 수층을 경사시키고 에틸에테르 1리터 존재하에서 4N-염산을 가하여 pH=1로 산성화시킨다.
유기층을 경사시키고 에틸에테르 1리터로 더 추출한다.
유기추출액을 합하고 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 이들을 30℃ 감압(20mmHg)하에서 농축건조시키면 D -α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산 41.7g이 황색유상으로 얻어진다.
이렇게 얻어진 산을 환류하여 이소프로필에테르10cc 와 싸이클로헥산 25cc 호 혼합물에 용해시키고 식힌 다음 결정을 여과하면 융점 110℃(kofler instantaneous m.p)인 D-α-3급-부톡시카르보닐아미노- (1,3-디티인-5-일)-초산 4g이 백색결정형태로 얻어진다.
[α]D 20=-121±2° (C=1, 디메틸포름아마이드)
D,L-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산은 다음과 같은 방법으로 얻을 수 있다.
에탄올 7cc와 N-NaOH 3.3cc에 에틸 α-3급-부톡시카르보닐아미노-(4,5-디하이드로-1,3-디티인-5-일리덴)-아세테이트 0.96g을 현탁시킨 현탁액을 20℃에서 90분간 교반시킨다. 30℃에서 감압(20mmHg)하에 5cc의 부피로 농축하고 얻어진 용액을 에틸에테르 25cc존재하에 N-염산을 가하여 pH=2.0으로 산성화한다. 유기층을 경사시키고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용액을 여과시키고 30℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건조시킨다. D,L-α-3급-부톡시카르보닐아미노 -(1,3-디티인-5-일)-초산 0.35g이 얻어지고 이것은 다음과 같은 특성을 갖는다.
원소분석;
계산치(％); C=45.34, H=5.88, N=4.80, O=21.97, S=22.01.
실측치(％); C=44.8, H=5.7, N=4.7, S=21.5.
에틸 α-3급-부톡시카르보닐아미노-(4,5-디하이드로-1,3-디티인-5-일리덴)-아세테이트는 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
테트라하이드로퓨란 40cc에 칼륨 3급 부틸레이트를 용해한 용액을 -70℃로 냉각시킨다. 테트라하이드로퓨란 40cc에 3-3급-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐-2-티옥소-1-옥시-7,9-디티인-3-아자스피로[4,5]데칸 9g을 녹인 용액을 적가한다.
혼합물을 3시간동안 더 교반하고 초산 2.9g을 가한 다음 반응 혼합물을 20℃까지 덥게 한다. 테트라하이드로퓨란은 30℃에서 감압(20mmHg)하에 증발시킨다.
잔사를 에틸아세테이트 25cc에 용해하고 용액을 물 25cc로 씻고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용액을 여과하고 여액을 감압(20mmHg)하에 농축건조시킨다. 얻어진 고체잔사를 석유에테르 100cc로 처리하고 침전을 여과한 다음 감압하에 건조시킨다.
이렇게 하여 융점(kofler instantaneous m.p)이 154℃인 에틸 α-3급-부톡시카르보닐아미노-(4,5-디하이드로-1,3-디티인-5-일리덴)-아세테이트 5.3g이 베이지색 고체형태를 얻어진다.
3-3급-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐-2-티옥소-1-옥시-7,9-디티인-3-아자스피로[4,5]데칸은 다음과 같은 방법으로 얻어질 수 있다.
테트라하이드로퓨란 40cc에 3급-부틸칼륨염 4.6g을 녹인 용액을 -70℃로 냉각시키고 테트라하이드로퓨란 80cc에 에틸이소티오시아 나토아세테이트 5.8g과 1,3-디티아싸이클로헥산-5-온 5.4g을 녹인 용액을 적가한다. 40분 후에 용액을 약 0℃로 가열하고 테트라하이드로퓨란 10cc에 디-3급-부틸디카르보네이트 8.75g을 녹인 용액을 가한다. 이 혼합물을 약 20℃에서 12시간동안 더 교반하고 30℃에서 감압(20mmHg)하에 농축 건조시킨다.
잔사를 메틸렌클로라이드 150cc에 용해하고 초산 3cc를 가하고 불용물을 여과한다. 여액을 30℃에감압(20mmHg) 하에 농축 건조시키고 잔사를 에틸에테르 100cc로 결정화시키고 여과한 다음 20℃에서 감압하에 건조시킨다.
이렇게 하여 융점(kofler instantaneous m.p)이 125℃인 3-3급-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐-2-티옥소-1-옥시-7,9-디티인-3-아자스피로[4,5]데칸 9.8g이 백색 결정상태로 얻어진다.
에틸이소티오시나아토아세테이트는 D. HOPPE와 R. FOLLM-ANN, chem. Ber., 109, 3,047(1976)의 방법에 따라 제조될 수 있다.
[실시예3]
실시예2에서 얻은 7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔 24g을 아세토니트릴750cc에 용해하고 P-톨루엔 설폰산 18.7g을 가한다. 반응은 20℃에서 20시간동안 계속한다. 물 40cc를 가하고 혼합물을 탈색목탄으로 처리한 다음 용액을 여과하고 트리에틸아민 17.2cc를 pH가 4.8이 될 때까지 천천히 가한다.
결정을 여과하고 20℃에서 감압(20mmHg)하에 건조시키면 실시예2에서 얻어진 생성물과 같은 특성을 가진 7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아미노 -(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔 17.7g을 얻는다.
[실시예4]
실시예1에 따라 제조된 7-[D,L-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔 18.7g을 테트라하이드로퓨란 200cc에 용해하고 테트라하이드로퓨란 50cc에 디페닐디아조메탄 7.45g을 용해한 용액을 가한다.
혼합물을 20℃에서 16기간동안 교반하고 30℃에서 감압(20mmHg)하에 증발건조시킨다. 잔사를 에틸아세테이트 350cc로 회수하고 유기층을 중조포화수용액 100cc로 씻고 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용액을 탈색 목탄으로 처리하고 여과한 다음 여액을 30 ℃ 감압(20mmHg)하에서 농축 건조시킨다.
잔사를 실리카 400g을 함유한 직경 4.5cm, 높이 54cm의 컬럼을 가진 크로마토그라피로 정제한다.
에틸아세테이트와 싸이클로헥산 혼합물로 에틸아세테이트의 농도를 부피비로 10/90, 1000cc, 20/80, 1000cc, 25/75, 1000cc으로 계속 증가시키면서 이 혼합물로 용출시킨다. 100cm3의 유분을 모으고 유분 35-45를 30℃ 감압 (20mmHg)하에 농축건조시키면 단단한 백색 포말상의 7-[D, L-α-3급-부톡시카르보닐아미노(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-벤즈하이들릴옥시카르보닐-3-베틸 8-옥소 -5-티아-1-아자비싸아자비클러[4,2,0]옥트-2-엔 10g이 얻어진다.
7-[D, L-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔 13.6g을 디페닐디아조메탄으로 에스테르화하여 얻은 조 생성물을 실리카겔 1200g을 함유한 직경 6.6cm 높이 73cm인 컬럼 상에서 크로마토그라피한다.
싸이클로헥산과 에틸아세테이트의 부피비가 90/10인 혼합물 1500c, 85/15인 혼합물 1500cc, 75/25인 혼합물 1500cc, 70/30인 혼합물 1500cc, 65/35인 부피비로 혼합한 혼합물로 용출시키고 유분 250cc를 모은다.
싸이클로헥산과 에틸아세테이트 65/35 부피비로 혼합물로 용출시켜 유분 35∼37을 증발시키면 7-[D, L-α-3급-부톡시카르보닐아미노 -(1,3-디티인 -5-일)-아세트아미도]-2-벤즈하이드록시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]녹트-2-엔 1.83g을 얻는다. 다시 메탄올 165cc로 결정화시키면 이 목적물 1.19g이 백색 결정상태로 얻어진다. 유분 38∼40은 D와 L체의 혼합물 3.09g을 얻는다.
증발시킨 다음 에탄올 150cc로 재결정시키면 유분 41-45는 생성물 3.09g을 얻는다. 이렇게 하여 백색결정상태의 7-[ L-α-3급-부톡시카르보닐아미노 -(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔 2.01g을 얻는다.
7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐- 3-메틸-8-옥소-5-티아-1- 아자비싸이클로 [4,2,0]옥트-2-엔 1.09g을 아니솔 1.3cc와 트리플루오로 초산 50cc에 용해한다.
얻어진 용액을 20℃에서 15분간 교반하고 30℃에서 감압(0.5mmHg)하에 농축건조시키고 잔사를 에틸아세테이트 5cc에 용해한다. 얻어진 용액을 이소프로필에테르 40cc에 붓고 생성된 침전을 여과한다. 이렇게 하여 얻어진 백색분말 0.94g을 물 20cc와 0.1N-염산 10cc에 용해한다.
수층을 에틸아세테이트 15cc로 2회 씻고 교반하면서 축축한 암베르라이트 IR-45 수지(OH
Figure kpo00013
) 15cc로 ph가 5.0으로 고정될 때까지 처리한다. 수지를 여과하고 여액을 동결건조시키면 7-[D-L-아미노-(1,3-디티인-5-일)아세트아미드] -2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔 0.133g을 얻는다.
[α]D 20=＋128±4° (C=1.020, 물)
원소분석
계산치(％); C=43.39, H=4.42, N=10.84, O=16.25, S=24.83.
실측치9％); C=39.7, H= 3.5, N=10.0, S=22.1,
양자 NMR 스펙트럼:
(ppm)(CF3COOH) : 2.40(S, 3위치에서의 CH3, 3H) 3.46(S, 세펨의 -CH2-S-, 2H), 3.55(S, 디티인의 -CH2-S-2H) 4.06(S, -S-CH2-S-, 2H), 5.15(S,
Figure kpo00014
, 1H), 55.26(d2), J=5Hz, 6위치에서의 H), 5.80(d, J=5Hz, 7위치에서의 H), 7.06(S, -CH=, 1H)
이 생성물은 스타필로코커스아우레우스 스미스에 대해 2㎍/cc 스타필로코커스 아우레우스 MB9, 에스케리시아 콜라이 및 크렙시엘라 니우모니아에 대하여 15㎍/cc의 최소정균옹도를 가진다. 같은 방법에 따라 출발물질로 7-[ L-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-벤즈하이 드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비쌍리클로 [4,2,0]옥트-2-엔 1.99g을 사용하여 7-[L-α-아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-메필-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트 -2- 엔 0.57g을 얻는다.
[α]D 20=＋120±2° (C=1.012, 물)
원소분석
계산치(％); C=43.39, H=4.42, N=10.84, O=16.52, S=24.83.
실측치(％); C=42.7, H= 3.8, N=11.1, S=24.5.
양자 NMR 스펙트럼:
δ(ppm)(CF3COOH) : 2.43(S, 3위치에서의 CH3-, 3H) 3.46(S, 세펨의 -CH2-S-, 2H), 3.55(S, 디티인의 -CH2-S-,2H) 4.06(S, -S-CH2-S, 2H), 5.13(S,
Figure kpo00015
, 1H), 5.26(d, J=5Hz, 6위치에서의 H), 5.70(d, J==5Hz, 7위치에서의 H), 7.03(s, -CH=, 1H)
[실시예5]
7-아미노-3-메틸-8-옥소-2-피발로일옥시메톡시카르보닐-5-티아-1-아차비싸이클로[4,2,0]옥스-2-엔 11.3g과 디싸이클로헥실카르보디이미드 7.1g을 디메틸포름아마이드 100cc에 D-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-초산 10g을 용해한 용액에 가한다. 반응혼합물을 2시간동안 교반하고 여과한 다음 여액을 에틸아세테이트 300cc와 물 500cc로 희석한다. 유기층을 경사시키고 물 100cc로 씻고나서 중조포화수용액 100cc로 다시 씻은 다음 황산나트륨상에서 건조하고 탈색목탄 존재하에 여과한다.
여액을 30℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건조시키고 잔사는 실리카 150g이 함유된 직경 3.5cm, 높이 35cm의 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 에틸아세테이트와 싸이클로헥산의 부피비가 10/90인 혼합물 500cc 20/80인 혼합물 500cc, 30/70인 혼합물 500cc, 40/60인 혼합물 2000cc로 에틸아세테이트 농도를 증가시키면서 계속 용출시키고 유분 200cc를 모은다.
유분 14∼21을 30℃ 감압(20mmHg)하에서 농축건조시키면 단단한 오렌지색 거품형태의 7-[D-α-3급-부톡시카르보닐아미노-(1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-3-메틸-8-옥소-2-피발로일 옥시메톡시카르보닐 -5-티아-1- 아자비싸이클로 [4,2,0]옥트-2-엔 8g을 얻는다.
이렇게 얻어진 생성물을 트리플루오로 초산 50cc에 용해시키고 20℃에서 15분간 교반한다. 혼합물을 30℃ 감압(0.5mmHg)하에 농축 건조시키고 잔사를 물 200cc에 용해한다.
이 용액을 에테르 100cc로 씻고 수층을 에틸아세테이트 250cc로 덮고 교반한다. 교반하면서 중조포화수용액 100cc를 가하고 유기층은 경사시키고 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 탈색목탄 존재하에 여과한다.
여액은 30℃ 감압(20mmHg)하에서 농축시키고 에틸에테르 100cc를 가하고 에테르에 무수염산을 가한 2.7N 용액 10cc를 적가한다. 이 혼합물을 10분간 교반하고 침전을 여과한다. 이렇게 하여 백색분말 형태의 7-[D-α-아미노- (1,3-디티인-5-일)-아세트아미도]-3-메틸-2-피발로일옥시메톡시카르보닐-8-옥소-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔 염산염 4.8g을 얻는다.
원소분석
계산치(％); C=44.64, H=5.24, Cl=6.59, N=7.81, O=17.84, S=17.88
실측치(％); C=45.3, H= 5.4, N=7.9, Cl=6.7, S=17.7
7-아미노-3-메틸-8-옥소-2-피발로일옥시메톡시카르보닐-5-티아-1-아자비싸이클로[4,2,0]옥트-2-엔은 독일특허 1,951,012에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 치료에 이용할 수 있고 활성물질로서 하나 또는 그 이상의 제약상 가능한 희석제나 보조제와 함께 최소한 하나의 구조식(Ⅰ) 화합물 또는 그의 비독성염을 함유한 제약상 조성물을 제공한다.
이 조성물은 경구, 주사, 또는 좌제로 사용될 수 있다. 경구투여용 고체 조성물에는 정제, 환제, 산제 또는 과립제가 있다. 이 조성물에서 본 발명의 활성물질은 포도당, 과당 또는 전분 같은 하나 또는 그 이상의 불활성 희석제나 보조제와 혼합된다.
이 조성물에는 또한 희석제 아닌 다른 물질 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 같은 활탁제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물에는 물이나 파라핀오일 같은 불활성 부형제와 제약상 가능한 에밀션을 함유한 용액제, 현탁액제, 시럽제, 에릭서가 있다. 이 조성물에는 부형제 아닌 습윤제, 감미제 또는 향미제 등을 포함할 수 있다.
주사투여용 조성물에는 현탁액, 유탁액 또는 수성이나 비수성 주사액제가 있다.
프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 올리브유 같은 식물성유 및 에틸올레이트 같은 주사용 유기에 스테르가 용매나 담체로 이용될 수 있다. 이 조성물은 또한 습윤제, 유화제나 분산제 같은 보조제를 포함할 수 있다. 멸균은 미생물여지의 사용이나 조성물내에 살균제를 넣거나, 빛을 조사시키거나 가열하는 등 여러 가지 방법으로 수행시킬 수 있다.
이 조성물은 또한 사용시에 주사용 증류수나 다른 주사용 멸균 담채에 용해시켜 사용할 수 있는 멸균고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 직장내 투여용 조성물에는 활성물질에 카카오버터나 좌제용 왁스같은 성분을 함유한 좌제가 있다.
인간의 치료에 사용되는 본 발명의 조성물은 특히 세균에 기인하는 감염증의 치료에 유효하다.
일반적으로 의사는 치료하려는 환자의 연령, 체중, 감염정도 및 그 환자에 특유한 다른 인자에 따라 가장 적당하다고 인정되는 용량을 결정한다. 성인의 경우 경구나 근육주사 또는 정맥주사용으로 매일 활성물질 1∼12g이 상용량이다.
다음 실시예는 본 발명의 조성물에 관한 것이다.
[실시예 A]
다음 조성을 가진 주사용액을 제조한다.
Figure kpo00016
[실시예 B]
보통의 방법에 따라 다음 조성을 가진 정제를 제조한다.
Figure kpo00017

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅳ)의 산 또는 이산의 반응성 유도체와, 다음 구조식(Ⅴ)의 세팔로스포린을 반응시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체, 및 그의 염을 제도하는 방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서 R는 카르복실기 또는
    Figure kpo00019
    인 기를 나타내고, R1은 수소 또는 탄소수 1-4개를 가진 알킬기, R2는 탄소수 1-4개를 가진 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 또는 싸이클로헥실기를 나타내고,
    Figure kpo00020
    기는 효소반응에 의해 쉽게 제거될 수 있다.
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