JPS6033397B2 - ペナム−１，１−ジオキシド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はベーターラクタム分解酵素阻害剤としてのべナ
ム−１・１ージオキシドに関する。

最もよく知られ、そして広く用いられている抗菌剤の一
つに、ベーターラクタム抗生物質として知られる薬剤が
ある。これらの化合物は、チアゾリジン或はジヒドロー
１・３−チアジン環に接合した２−アゼチジノン（ベー
タ−ラクタム）環より構成された核を有するという特徴
がある。この核がチアゾリジン環を含む場合、通常、ペ
ニシリン類として総称され、一方核がジヒドロチアジン
環を含む場合、セフアロスポリン類として表わされる。
実際の臨床に通常用いられるペニシリン類の代表的な例
は、ベンジルベニシリン（ペニシリンＧ）、フエノキシ
メチルベニシリン（ペニシリンＶ）、アンピシリンおよ
びカルベニシリンであり、常用のセフアロスポリン類の
代表的な例はセフアロチン、セフアレキシンおよびセフ
アゾリンである。しかし、有効な化学療法剤としてベー
ターラクタム抗生物質が広く使用され、広く容認されて
いるにもか）わらず、この類の或化合物が或微生物に活
性がないというより大きな欠陥に悩まされている。

この特殊な微生物が示す、投与されたべ−夕−ラクタム
抗生物質に対する抵抗性は、多くの例で、微生物がベー
ターラクタム分解酵素を産出するからであると考えられ
ている。この酵素はペニシリン類およびセフアロスポリ
ン類のベーターラクタム環を分解し、抗菌性のない物質
にする酵素である。しかし、このベーターラクタム分解
酵素を阻害する能力をもつ物質があり、そしてベーター
ラクタム分解酵素阻害剤をペニシリン或はセフアロスポ
リンとの組合せで用いる場合、或種の菌に対するペニシ
リン或はセフアロスポリンの抗菌活性を増加或は高める
ことが出釆る。ベーターラクタム分解酵素阻害剤とべ‐
ターラクタム抗生物質との組合せによる抗菌力が個々の
成分の抗菌力の合計より著しく大きい場合、抗菌効果の
増強が見られると考えられる。かくて、本発明は菌のベ
ーターラクタム分解酵素の強力な阻害剤である或種の新
規化合物に関する。

更に詳細には、これらの新規化合物は２位にメチル基を
任意に有する（森・球）−べナム−３−カルボン酸１・
１−ジオキサイド類であり、かつ生体内で容易に加水分
解されるそのェステル類である。ペンジルベニシリン、
フエノキシメチルベニシリンおよびそれらのある種のェ
ステル類の１・１−ジオキサィド類は米国特許第３１９
７４６６号および第３５３６６９８号、およびＣｕｄｄ
ａｌ等（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ皮上ｔｅ岱Ｎｏ．以３
８１（１９６２））による論文中に発表されている。

数種のペニシリン議導体がベーターラクタム分解酵素阻
害剤としての可能性をＣｈａｉｋｏｖｓｋａｙａ等（Ａ
ｎｔｉｂｊｏｔｉｋｉ１３、１５５（１９６８））によ
り試験された；ペンジルベニシリン１・１−ジオキシド
は不活性であることが見出された。

比ｍｓｏｎ等（ＪｏｕｍａｌｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａ
ｌＳＭｉｅｔｙ（Ｌｏｎｄｏｎ）、Ｐｅｒｋｉｎ１、１
７７２（１９７６））がフタルィミドベニシリン酸メチ
ル１・１ージオキサィドおよび６・６−ジブロモベニシ
リン酸メチル１・１ージオキサィドを含む種々のペニシ
リン１・１ージオキサィドを発表している。Ｃ−２にメ
チル基を有しないべナム誘導体は日加ｇｍａｔにｎｓ等
（ＪｏｍＭ１ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ
ｓ口ｙ、１７、斑９（１９７４））により発表されてい
る。そしてＣ−２１に１ケのメチル基を有するべナム誘
導体はＣＩａｅｓ等（Ｅ川ｏｐｅａｎＪｏｕｍａｌ ｏ
ｆ Ｍｅｄｉｃｉ雌Ｉ ＣｈｅｍｉｓＶｙ、Ｃｈｉｍｉ
ｃａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ、１０、５７３（１９７
５）〕により発表されている。ペニシリン酸は英国特許
明細書第１０７２１０８号により既知である。本発明は
一般式： 〔式中ＲＩは水素、生体内で容易に加水分解され得るェ
ステル形成残基および通常のべニシＩＪンのカルボキシ
保護基からなる群より選択される。

〕で示される新規な化合物およびその医薬として適当な
塩基塩に関する。「生体内で容易に加水分解され得るェ
ステル形成残基」という用語は、こ）では人間の血液或
は組織中で急速に分解し、相当する遊離酸（即ちＲＩが
水素であるロ式の化合物）を遊離する無毒性ェステル残
基を意味する。ＲＩに用いられ得るそのような容易に水
解しうるェステル形成残基の代表例は、３〜７個の炭素
原子を有するアルカノィルオキシメチル、４〜８個の炭
素原子を有する１一（アルカノィルオキシ）エチル、５
〜９個の炭素原子を有する１ーメチル−１一（アルカノ
ィルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアル
コキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を
有する１一（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５
〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキ
シカルボニルオキシ）エチル、３ーフタリジル、４ーク
ロトノラクトニルおよびガンマーブチロラクトン−４ー
イルである。ロ式においてＲＩが水素或は生体内で容易
に水鱗可能なェステル形成残基である。

当該化合物はベーターラクタム抗生物質の抗菌力を高め
るのに有用である。０式においてＲＩがペニシリンのカ
ルボキシ保護基である当該化合物は、１式においてＲＩ
が水素或は生体内で容易に水解可能なヱステル形成残基
である化合物に至る化学的中間体として有用である。

代表的なカルボキシ保護基はペンジルおよび置換ペンジ
ル（例えば４ーニトロベンジルである）。本明細書にお
いて或化合物群が「ベナム」および「２−アゼチジノン
」の誘導体として命名されている。

これらの名前は各々、環体系式ｍおよびＷを表わすもの
とする。式ｍおよびＷの化合物の誘導体において、環に
置換基が破線で結合している場合、置換基は環平面の下
側にあることを示し、その様な置換基はアルファ一立体
配置にあると云われる。

逆に、環に置換基が実線で結合している場合、置換基は
環平面の上側から結合していることを示し、この後者の
立体配置はベータ‐立体配置を意味するものである。

環に置換基が波線結合の場合は結合位置におけるェピマ
ーの混合物を意味する。２−アセチジノンに結合した側
鎖においての立体化学はＲおよびＳ法を用いて表わされ
る（Ｃａｈｎおよびｌｎ籾ｌｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．、山ｎｄｏｎ、６１２（１９５１）；Ｃａｈｎ、ｌｎ
籾ｌｄおよびＰｒｅｌｏｇ、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ、
１２、８１〔１９５６〕）。

これ迄に示した通り、本発明の化合物は０式の化合物お
よびその化合物の薬剤的受入可能な塩基性塩である。Ｒ
Ｉがロ式化合物において生体内で容易に水解可能なェス
テル形成残基である場合、ＲＩは式ＲＩ−ＯＨで示され
るアルコールから概念的に誘導され、ロ式のその様な化
合物において、ＣＯＯＲＩ部分でェステル化合物群を代
表する基群の一員である。更にＲＩはＣＯＯＲＩ基が生
体内で容易に分解して遊離のカルボキシ基（ＣＯＯＨ）
を遊離するという性状を有する。し、）かえると、ＲＩ
は以下のタイプの基である。即ち０式の化合物において
、ＲＩが生体内で容易に水解されるェステル形成残基で
ある化合物が０甫乳動物の血液或は組織にさらされる時
、ＲＩが水素である化合物が容易に生成されるというタ
イプである。ＲＩに適する基はペニシリン分野でよく知
られている。大部分の例で、この様な基のヱステル化物
にすることによりペニシリン化合物の吸収特性が改善さ
れている、加うるに、ＲＩが０式の化合物に医薬として
適当な特性を与え、そして生体内で分解した時、医薬と
して適当なフラグメントを遊離するという性質をＲＩが
もつべきである。上記の通り、生体内で容易に水解され
うるェステル形成残基はよく知られており、ペニシリン
の技術に熟知した人々によって容易に確認されている。

以下の文献を参考されたし。

例えば、西独公開公報第２５１７３１６号。ＲＩに適す
る基の代表例は３ーフタリジル、４−クロトノラクトニ
ル、ガンマーブチロラクトンー４−イルおよび次式の基
〔式中、Ｒ４およびＲ５は水素および炭素原子１〜２個
のアルキルよりなる基から各々選択される、Ｒ６は炭素
原子１〜６個のアルキル基〕しかし、ＲＩに通した優先
される基は３〜７個の炭素原子を有するアルカノィルオ
キシメチル、４〜８個炭素原子を有する１−（アルカノ
ィルオキシ）エチル、５〜９個炭素原子を有する１−メ
チル−１一（アル力／イルオキシ）ーエチル、３〜６個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル
、４〜７個の炭素原子を有する１一（アルコキシカルボ
ニルオキシ）エチル、５〜８個炭素原子を有する１−メ
チル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３
ーフタリジル、４−クロトノラクトニルおよびガンマー
ブチロラクトン−４−イルがある。

ロ式の化合物（Ｒ１、は前述の定義通り）が製造方法は
図式の参照により理解され得る。

第１段階では４−アセトキシー２ーアゼチジノン（肌）
とアミノ酸を保護した肌式化合物（式中Ｒ７はカルボキ
シ保護基）を反応させる。本反応は水とテトラヒドロフ
ランの混合物或は水と低級アルコ−ルの混合物の如き適
当な溶媒中、ｐＨ約８から１０で、２種の反応剤を約等
モル比で接触させて通常行う。反応を通常約０℃に導く
、そして反応は通常数時間、例えば２時間、で実質的に
完結する。Ｋ式の生成物は溶媒抽出の標準処理で回収さ
れ得る。それからＫ式の化合物をジアゾ化合物Ｘ（式中
Ｒ７は上記の定義通り）に変換させる。

これはジアゾ化反応で、種々の従来のジアゾ化試薬が用
いられ得る、しかし、便利な試薬は亜硝酸アミルである
。典型的な処理法で、Ｋ式の化合物を亜硝酸アミル１モ
ル等量と酢酸の様な有機カルボン酸約言モル等量で処理
する。反応は通常、クロロホルムの如き不活性有機溶媒
中で、約５０〜１００００の温度で行われる。反応は通
常約半時間〜約１時間か）る。反応の終末時に反応混合
物を水で稀釈し、そして生成物を水と混和しない有機溶
媒に抽出することにより回収する。図式 それから×式の化合物をスルホン体（幻）（式中Ｒ７は
前の定義通り）に酸化する。

スルフィド体をスルホン体に酸化するためにその分野で
既知の広く多様な試薬が用いられ得る。そして特に便利
な試薬は有機ベルオキシカルボン酸、例えば３ークロロ
過安息香酸である。Ｘ式の化合物はベルオキシカルボン
酸を用いて紅式の相当する化合物に酸化する。反応は通
常Ｘ式の化合物を反応不活性有機溶媒中、酸化剤を約１
．８から６モル等量、そしてなるべく約２．２モル等量
で処理することにより通常行われる。典型的な溶媒はジ
クロロメ夕ン、クロロホルムおよび１・２ージクロロエ
タンの如きクロル化した炭化水素、そしてジェチルェー
テル、テトラヒドロフランおよび１・２ージメトキシェ
タンの如きエーテル類である。反応は通常約一２００
から約５０００、そしてなるべくは約２５ｏｏの温度で
行われる。約２５００で、反応時間は約２から約１筋時
間で通常行われる。生成物は通常減圧蒸溜により溶媒を
留去することにより単離される。生成物はその分野でよ
く知られた常法により精製を行い得る。本図式の次の段
階でジアゾ化合物幻が分解され、閉環が行われ、狐式の
べナム化合物（式中Ｒ７は以前の定義通り）が得られる
。

この転移反応を行う便利な方法は、幻式の化合物の反応
不活性容煤溶液を触媒量のロジウム触媒で処理すること
からなる。「反応不活性溶媒」という用語は以下の溶媒
を意味する。即ち幻式の化合物を実質的に溶解し、そし
て逆に幻式或は池式の化合物のいずれにも反応しないよ
うな溶媒である。典型的な溶媒には、ベンゼンおよびト
ルェンの如き炭化水素類、ジェチルェーテル、テトラヒ
ドロフランおよび１・２ージメトキシェタンの如きエー
テル類、酢酸エチルおよび酢酸ブチルの如き低分子量の
ェステル類、ジクロロメタンおよびクロロホルムの如き
塩素化炭化水素、およびアセトニトリルが含まれる。適
切なロジウム触媒は各カルボン酸塩残基に２個から７個
の炭素原子を有するジカルボン酸ロジウム（ロ）塩であ
る。望ましい触媒はジ酢酸ロジウム塩（０）である。触
媒量は約０．１から約１モル百分率が通常行いられるが
もし必要ならば更に大量用いることも出来る。反応は通
常約０から約５０００の温度で行われ、約２５ｏｏが望
ましい温度である。約２５００で、典型的な反応には約
１時間要する。生成物は標準的技法、例えば減圧蒸留に
より溶媒を蟹去する技法により単離され得る。そして得
られた生成物は標準的方法、例えば再結晶或はクロマト
グラフィーの方法で精製され得る。本図式の最終段階で
は、カルボキシ保護基Ｒ７をはずして遊離のカルボキシ
基を遊離させる。

これを行う方法は選択された特別な保護基の性状に依存
している。一般に、ペニシリン技術分野で通常用いられ
ている３−カルボキシ基を保護するための種々の保護基
が用いられ得る。保護基の同定は決定的なものではない
。保護基に対する唯一の必要条件は以下の通りである：
（ｉ｝保護基が図式の各段階の期間中安定でなければな
らない；そしてｔｉｉーベーターラクタム環系が実質的
にそこなわれない条件で、保護基が刈式の化合物からは
ずされなければならない。これらの理由のため、典型的
な例はペンジル基、置換ペンジル基（例えば４ーニトロ
ベンジル）、ベンツヒドリル基、２・２・２ートリクロ
ロェチル基、三級ブチル基およびフェナシル基である。
更に次の文献を参照されたし。米国特許第３６３２８５
び号および第３１９７４６６号：英国特許第１０４１９
８５号、Ｗ肌ｄｗａｒｄ等、Ｊｏ町肌ｌ ｏｆｔｈｅＡ
ｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ
、 ８８ 、 ８５２（１９６６）；Ｃｈａｕｖｅｔ
ｔｅ、Ｊｏｕｍａｌ ｏｆ ０ｒ鱗ｎｌｃＣｈｅｍｉｓ
Ｕｙ ３６、１２５９（１９７１）；Ｓｈｅｅｈａｎ等
、Ｊｏ川肌１ ｏｆ ０ｒｇａｍｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ひ ２９、２００６（１９６４）；および「セフアロ
スポリンおよびペニシリン、化学と生物学」日．Ｅ．Ｆ
Ｉ如ｎ著、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＩＭ、１９７
２ ペニシリンの力ルボキシ保護基はベーターラクタム
環系の不安定に充分考慮して、常法によりはずされる。
ベーターラクタム環系と両立する条件は技術の分野に精
通した人々によりよく知られている。Ｒ７に対する特に
有用な保護基はペンジル基、置換ペンジル基およびベン
ツヒドリル基、そして特にペンジル基がよい。

これらの基は触媒を用いた水素添加分解によって都合よ
くはずされ得る。この場合、皿式（式中、Ｒ７はペンジ
ル、置換ペンジル或はベンツヒドリル）の当該化合物の
溶液を触媒量のパラジウム−炭素触媒の存在下、水素気
流中、或は窒素或はアルゴンの如き不活性な希釈剤と混
合した水素気流中、澄梓或は振とうする。この水素添加
分解に用いられる好都合な溶媒は、メタノールの如き低
級アルコール類、テトラヒドロフランおよびジオキサン
の如きエーテル類、酢酸エチルおよび酢酸ブチルの如き
低分子量ェステル類、水、およびこれらの溶媒類の混合
液である。しかし、出発物質が溶解する条件を選択する
ことが常法である。この水素添加分解は通常室温で、約
０．５力）ら約５ｋ９／地の圧力で行われる。触媒は通
常出発物質の重量の約１０％から同量までの量存在させ
る（更に大量を用いることも可能ではあるが）。反応は
通常約１時間かける。その後ロ式（式中ＲＩは水素）の
化合物は、炉週に次いで溶媒を減圧留去することにより
簡単に回収される。更に特に有用な保護基Ｒ７は２・２
・２−トリクロロェチル基である。

この基は刈式（式中、Ｒ７は２・２・２−トリクロロェ
チル）の化合物を酢酸、蟻酸或はリン酸緩衝液中亜鉛末
で、周知の方法に従って処理することによりはずされ得
る。更に以下の文献を参照されたし：Ｗｏｏｄｗａｒｄ
等、ＪｏｍＭ１ ｏｆ 仇ｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅＶ、８８、８５２（１９６６）
；Ｐｉｋｅ等、Ｊｏｍ雌ｌｏｆ仇鉾ｎｊｃＣｈｅｍｉｓ
ｔひ、３４、３５５２（１９６９）：Ｊｕｓｔ，等、Ｓ
肌ｔｈｅｓｉｓ、４５７（１９７６）．Ｄ式（式中、Ｒ
Ｉは水素）の化合物は、もし必要ならば、この技術分野
で周知の方法（例えば再結晶法或はクロマトグラフィー
法）で精製され得る。ロ式（式中、ＲＩは生体内で容易
に水鱗可能なェステル形成残基である）の化合物はロ式
（式中、ＲＩは水素）の相当する化合物から、ェステル
化により直接製造され得る。

選択された特別な方法はェステル形成残基の正確な構造
に勿論依存するが、この技術分野に精通した人により容
易に選択される適切な方法があるであろう。ＲＩが３ー
フタリジル、４ークロトノラクトニル、ガンマーブチロ
ラクトンー４ーィル基およびＶおよびＷ式（式中「Ｒ４
、Ｒ５およびＲ６は以前に定義された通り）の基よりな
る群から選択される場合に、それらの化合物はロ式（式
中ＲＩは水素）の適当な化合物を３−フタリジルハロゲ
ン化物、４−クロトノラクトニルハロゲン化物、ガンマ
ープチロラクトソー４ーィルハロゲン化物或は次式（式
中Ｑはハロゲン、およびＲ４、Ｒ５およびＲ６は以前定
義された通り）の化合物と共にアルキル化を行うことに
より製造され得る。

「ハライド（ｈａｌｉｄｅ）」および「ハロ（ｈａｌｏ
）」の語は塩素、臭素および沃素の誘導体を意味するこ
とを意図した。

反応は便宜上、０式（式中ＲＩは水素）の当該化合物の
塩をＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミドの如き、適当な、極
性のある、有機溶媒に溶解することによって行われる。
そしてそれから、ハロゲン化物の約１モル等量を加える
。反応が本質的に完結する迄進行した時、生成物は標準
技法により単離される。反応媒体を過剰の水で稀釈する
だけでいよいよ充分である。そしてそれから生成物を水
に不溶の有機溶媒に抽出し、溶媒を蟹去することにより
同生成物を回収する。通常用いられる出発物質の塩はナ
トリウムおよびカリウム塩の如きアルカリ金属塩および
トリェチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎー
ヱチルピベリジン、Ｎ・ＮージメチルアニリンおよびＮ
ーメチルモルホリン塩の如き三級アミン塩である。反応
は約０から１００℃の範囲の温度、通常約２５二ｏで行
われる。反応完結に必要とされる時間の長さは反応成分
の濃度および試薬の反応性の如き種々の因子に応じて変
化する。かくてハロゲン化物を考慮する時、沃化物は臭
化物より早く反応し、臭化物は塩化物より早く順次反応
する。事実、塩化物を利用する時、アルカリ金属の沃化
物を１モル等量まで加えることがいまいま好都合となる
。これは反応を促進する効果がある。前述の因子を充分
考慮して、反応時間は約１から約２４時間が通常費やさ
れる。０式（式中、ＲＩは水素）の化合物は酸性であり
、塩基性試薬と塩を作る。

これらの塩は酸性および塩基性成分を、通常化学量的比
率で、適宜に水、非水或は一部舎水溶媒中、接触させる
如き標準的技法で製造され得る。これらの塩は炉週によ
り、溶媒によらず沈澱させて炉過することにより、溶媒
の留去により、或は水溶液の場合は適宜凍結彰鞠操によ
り、それぞれ回収される。塩の生成に適当に使われる塩
基性試薬は有機性と無機性型の両者に属している。そし
てこれらにはアンモニア、有機アミン類、アルカリ金属
の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物およびァルコ
キシド類、同様にアルカリ士類金属の水酸化物、炭酸塩
、水素化物およびアルコキシド類が含まれる。その様な
塩基の代表的な例はｎ−プロピルアミン、ｎープチルア
ミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミ
ンおよびオクチルアミンの如き一級アミソ類、ジェチル
アミン、モルホリン、ピロリジンおよびピベリジンの如
き二級アミン類、トリェチルアミン、Ｎ−エチルピベリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリンおよび１・５−ジアザビシ
クロ〔４・３・０〕ノンー５−ヱンの如き三級アミン類
：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニ
ウムおよび水酸化バリウムの如き水酸化物、ナトリウム
ェトキシドおよびカリゥムェトキシドの如きアルコキシ
ド類；水素化カルシウムおよび水素化ナトリウムの如き
水素化物；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムの如き炭
酸塩；重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウムの如き重
炭酸塩；および２−エチルヘキサン酸ナトリウムの如き
良鎖脂肪酸のアルカリ金属塩がある。前述の通り、本発
明の化合物は０式の化合物群である。

そしてこれらの化合物は３位にＳ−配置および５位にＲ
−配置の立体構造を有している。図式に示された一連の
反応を実行する時、出発物質として柳式のァゼチジノン
のラセミ型を通常用いる。これらの状況下血式の化合物
の１ケの異性体を用いることが有利である。血のために
Ｌーシスティン（狐−システィン）或はＤ−システィン
（＄−システィン）のいずれかを純粋な型で使用するの
が有利である。この方法で進める際、皿を肌と反応させ
て得られる生成物は一対のジァステレオマ−であり、こ
のものはアゼチジノン環の４位で互いの配置が異なるだ
けの区別をもつ一対の化合物である。これらのジアステ
レオマーは常法の結晶化或はクロマトグラフィーにより
分離され得る。そしてジァステレオマーの一方か或はそ
れらの混合物のま）で図式の段階の完成のために用いら
れ得る。Ｋ式の化合物がＸ式の化合物に変換される時、
ァゼチノン環の４位或は側鎖の１′位で立体化学的な変
化は起らない。

しかし側鎖の２′−位でキラリティー（掌性）を失う。
Ｘ式の化合物が紅式の化合物に変換される時は立体化学
的な変化は生じない。幻式の化合物が環化して皿式の化
合物になる時、閉環は立体選択的方式で起こる。

皿式の化合物において、環接合部（Ｃ−５）で水素がＣ
３の保護カルボキシ基に対してシスの関係になる様に閉
残が起こる。狐式の化合物が保護基をはずされる時、立
体化学的変化は起らない。同様に、０式（式中ＲＩは水
素）化合物のェステル化も又立体化学的変化を起さない
。前述の結果として、もしジアステレオマー混合物であ
るＫ式化合物を出発物質に用いて一連のＫ→×→幻→柳
工程を行った場合、２種の化合物の混合物としての皿を
得る。

１種の化合物は森・印−配置を有し、他の一種の化合物
は服・＄−配置を有する。

もし、アゼチジノン環のＣ−４でＲ−配置をもつＫ式化
合物を用いるならば、＄・球配置をもつ純粋な異性体と
して、皿式化合物を得る。同じ理由で、アゼチジノン環
のＣ−４でＳ配置をもつＫ式化合物では、駅・虫配置を
もつ柳式化合物に導かれる。本発明の化合物のベーター
ラクタム分解酵素阻害剤としての治療上の利用価値を考
慮する時、＄・粥配置を有する活性化合物と＄・球配置
化合物を含む混合物は同様に活性である。＄・球配置を
含む化合物は釈・＄対掌体との区別はナトリウムのＤ線
で旋光度を測定することによって可能である。＄・印立
体化学を有する化合物は平面偏光面を右に回転する。（
即ちこの化合物は右旋性である）；釈・＄立体化学を有
する化合物は平面偏光面を左に回転する（この化合物は
左旋性である）。４−アセトキシ−２−アゼチジノンは
ＣＩａｕＳＳ等の方法（ＬｅｅｂｉｇｓＡｍＭ１ｅｎｄ
ｅｒＣｈｅｍｊｅ、５３９（１９７４））により製造さ
れる。

Ｌ−システィン ベソジルェステル塩酸塩はＬーシステ
ィンから左ｒｖａｓおよびＰｈｏｔａｋｉの方法（Ｊｏ
ｕｍａｌ ｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ 、 ８４ 、 ３８９２（１９
６２））により製造される。Ｄ−システィンベンジルェ
ステル塩酸塩は同様にＤーシスティンから製造される。
２−アミノ−３−メルカプト酪酸のる・駅・李・森・球
・＄および恋・球異性体はＨｏｏｇｍａｒｔｅｎｓ等の
方法（ＪｏｍＭ１ｏｆ０ｒ鱗ｎｌｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ
３９、４２５（１９７４）．）により製造される。

前記の通り、ＯＡ式の化合物は微生物のベーターラクタ
ム分解酵素の阻害剤であり、これらの化合物はベーター
ラクタム分解酵素を生産する多くの微生物に対して、ベ
ーターラクタム抗生物質（ペニシリン類およびセフアロ
スポリン類）の抗菌効果を高める働きをする。

ロＡ（式中ＲＸは水素）の化合物が生体内でベーターラ
クタム抗生物質の効果を増大する様式は、与えられた抗
生物質単独のＭＩＣ（最低限害濃度）およびＯＡ式の当
該化合物単独のＭＩＣが測定される実験に対して評価さ
れ得る。これらのＭＩＣは与えられた抗生物質およびＯ
Ａ式の化合物の組合せで得られるＭＩＣ値と比較される
。この組合せの抗菌力価が個々の化合物の力価から予測
される値より著しく大きい時、この値は活性の増大によ
るものと考えられる。組合せのＭＩＣ値は鞠ｒｒｙおよ
びＳａ舷ｔｈ（ｊｎ“Ｍａｎｕａｌｏｆ Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ”Ｌｅｎｅｔｔｅ、Ｓ
ｐａｕｌｄｉｎｇａｎｄＴｒｕａｎｔ編集、２版１９７
４、ＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｙｂｒＭｉｃｒｃｂ
ｉｏｌｏ難）により記述された方法を用いて測定される
。ＯＡ式の化合物およびその塩は生体内でベーターラク
タム抗生物質の抗菌効果を高める。

そして或種のベーターラクタム分解酵素産生菌の致死量
接種に対して、マウスを保護するために必要とされる抗
生物質の量をこれらの化合物が低下させる。ＯＡ式の化
合物およびそれらの塩がベーターラクタム分解酵素産生
菌に対してベーターラクタム抗生物質の効果を高める性
能により、０南乳動物特に人間における菌の感染の治療
にベーターラクタム抗生物質との共同投与という形で本
化合物が有効になる。

細菌感染の治療に、ＯＡ式の当該化合物がベーターラク
タム抗生物質と共に投与され得るし、又この一つの薬剤
がそのために同時に投与され得る。もしくはＤＡ式の当
該化合物はベーターラクタム抗生物質で受療する過程で
別個の薬剤として投与され得る。或場合には、ベーター
ラクタム抗生物質で治療を始める前に、ＯＡ式の化合物
で被検者に前投与することが有利であろう。ベータ−ラ
クタム抗生物質の効果を高めるためにロＡ式の化合物或
はその塩を用いる時、単独で投与され得るか或は医薬用
担体或は稀釈剤と混合され得る。これは経口或は非経口
的（即ち筋肉内に、皮下に或いは腹腔内に）に投与され
得る。担体或は稀釈剤は投与の意図した様式に基づいて
選択される。例えば、経口投与方式を考える時、ＯＡの
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ（菓子
錠剤）、トローチ、粉末、シロップ、ェリキシル、水溶
液および懸濁液等々の型で、標準の調剤方法に従って、
用いられ得る。経口投与のための錠剤の場合に、通常用
いられている担体は、乳糖、クエン酸ナトリウムおよび
リン酸の塩が含まれる。澱粉の如き種々の崩解剤、及び
ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムお
よびタルクの如さ；園糟剤は通常錠剤に用いられる。カ
プセル型で経口投与するために、有用な稀釈剤は乳糖お
よび高分子量のポリエチレングコール類である。水懸濁
液が経口投与に必要とされる時、活性成分を、乳化剤お
よび懸濁剤と組合わす。もし望まれるならば、ある甘味
剤および／あるいは香味剤が加えられ得る。筋肉内、腹
腔内、皮下および静脈内通用を含む非経口投与に対して
は、活性成分の滅菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨを
適当に合わせ、緩衝化する。静脈内投与に対しては、港
質の全濃度は製剤を等張にするために調節されるべきで
ある。本発明の化合物を含む薬剤組成は通常、医薬用担
体を約５から約８０％（重量で）含有させる。本発明の
化合物を他のベーターラクタム抗生物質と粗合せて使用
する時、本化合物は経口或は非経口的（即ち筋肉内、皮
下或は腹腔内）に投与され得る。

処方する医師が究極的に人間被検者に用いられる薬用量
を決定するであろうが、本発明のべナムとべ‐ターラク
タム抗生物質との毎日の薬用量の比率は通常約１：３か
ら３：１の範囲であろう。加うるに、本発明の化合物を
他のベーターラクタム抗生物質との組合せで用いる場合
、各成分の毎日の経口薬用量は通常、体重ｌｋ９当り約
１０から約２００の９の範囲であり、各成分の毎日の非
経口薬用量は通常体重ｌｋ９当り約１０から４００の夕
である。これらの数字は単に実例をあげたまでで、場合
によってはこれらの限界を越えた薬用量を用いる必要が
あるかもしれない。ロＡ式の化合物或は塩或は生体内で
容易に水鱗出釆るェステル類と共に投与され得る、代表
的なべーターラクタム抗生物質は次の通りである：６一
（２−フエニルアセトアミド）ペンシラン酸、６一（２
ーフエノキシアセトアミド）べニシラン酸、６一（２−
フエニルプロピオンアミド）べニシラン酸、６−（Ｄ−
２ーアミノー２−フヱニルアセトアミド）べニシラン酸
、６一（Ｄ一２ーアミノ−２一〔４−ヒドロキシフェニ
ル〕アセトアミド）べニシラン酸、６一（Ｄ一２ーアミ
ノー２−〔１・４−シクロヘキサヂェニル〕アセトアミ
ド）べニシラン酸、６一（１ーアミノシクロヘキサンカ
ルボキシアミド）べニシラン酸、６−（２ーカルボキシ
ー２一フエニルアセトアミド）べニシラン酸、６−（２
−力ルボキシ−２−〔３ーチエニル〕アセトアミド）べ
ニシラン酸、６一（Ｄ−２一〔４ーエチルピベラジンー
２・３−ジオンー１−力ルボキシアミド〕−２一フエニ
ルアセトアミド）べニシラン酸、６一（Ｄ−２−〔４−
ヒドロキシ−１・５ーナフチリジンー３−力ルボキシア
ミド〕一２一フエニルアセトアミド）べニシラン酸、６
一（Ｄ−２−スルホー２一フエニルアセトアミド）べニ
シラン酸、６−（Ｄ−２ースルホアミノー２一フエニル
アセトアミド）べニシラン酸、６一（Ｄ−２−〔イミダ
ゾリジンー２−オン−１ーカルボキシアミド〕−２一フ
エニルアセトアミド）べニシラン酸、６−（Ｄ−〔３ー
メチルスルホニルイミダゾリジンー２ーオンー１ーカル
ボキシアミド〕一２−フェニルアセトアミド）べニシラ
ン酸、６−（〔ヘキサヒドｏ−ＩＨ−アゼピン−１ーイ
ル〕メチレンアミノ）べニシラン酸、６一（２一フエニ
ルアセトアミド）べニシラン酸アセトキシメチル、６一
（Ｄ−２ーアミノ−２一フエニルアセトアミド）べニシ
ラン酸アセトキシメチル、６−（Ｄ−２−アミノ−２一
〔４ーヒドロキシフェニル〕アセトアミド）−べニシラ
ン酸アセトキシメチル、６一（２一フエニルアセトアミ
ド）べニシラン酸ピバロィルオキシメチル、６一（Ｄ一
２ーアミノー２一フヱニルアセトアミド）べニシラン酸
ピバロイルオキシメチル、６−（Ｄ−２−アミノ−２−
〔４ーヒドロキシフェニル〕アセトアミド）べニシラン
酸ピバロイルオキシメチル、６−（２一フエニルアセト
アミド）べニシラン酸１一（ェトキシカルボニルオキシ
）エチル、６一（Ｄ一２−アミノ−２−フエニルアセト
アミド）べニシラン酸１一（ェトキシカルボニルオキシ
）エチル、６一（Ｄ一２ーアミノ−２−〔４ーヒド。

キシフェニル〕−アセトアミド）べニシラン酸１−（ヱ
トキシカルボニルオキシ）エチル、６一（２一フエニル
アセトアミド．）べニシラン酸３−フタリジル、６−（
Ｄ−２ーアミノ−２一フヱニルアセトアミド）べニシラ
ン酸３ーフタリジル、６−（Ｄ−２−アミノ−２−〔４
−ヒド。

キシフェニル〕アセトアミド）べニシラン酸３ーフタリ
ジル、６−（２ーフエノキシカルボニルー２−フエニル
アセトアミド）べニシラン酸、６一（２ートリルオキシ
カルボニルー２−フエニルアセトアミド）べニシラン酸
、６一（２一〔５−インダニルオキシカルボニル〕一２
一フエニルアセトアミド）べニシラン酸、６一（２−フ
エノキシカルボニル一２−〔３−チェニル〕アセトアミ
ド）べニシラン酸、６−（２−トリルオキシカルボニル
ー２一〔３ーチェニル〕アセトアミド）べニシラン酸、
６一（２一〔５ーインダニルオキシカルボニル〕一２一
〔３ーチエニル〕アセトアミド）べニシラン酸、６−（
２・２−ジメチル−５−オキソ−４−フェニルー１ーィ
ミダゾリジニル）べニシラン酸、７一（２一〔２ーチエ
ニル〕アセトアミド）セフア。

スポラン酸、７一（２一〔１−テトラゾリイル〕アセト
アミドー３一（２−〔５ーメチル−１・３・４ーチアジ
アゾリイル〕チオメチル）−３ーデスアセトキシメチル
セフアロスポラン酸、７一（Ｄ一２ーアミノ−２一フヱ
ニルアセトアミド）デスアセトキシセフアロスポラン酸
、７ーアルフアーメトキシ一７−（２一〔２ーチエニル
〕アセトアミド）一３ーカルバモイルオキシメチル一３
−デ、スアセトキシメチルセフアロスポラン酸、７一（
２−シアノアセトアミド）セフアロスポラン酸、７−（
Ｄ一２ーヒドロキシー２一フエニルアセトアミド）一３
一（５一〔１一メチルテトラゾリイル〕チオメチル）−
３ーデスアセトキシメチルセフアロスポラン酸、７一（
２一〔４ーピリジルチオ〕アセトアミド）セフアロスポ
ラン酸、７−（Ｄ−２−アミノ−２−〔１・４−シクロ
ヘキサジヱニル〕アセトアミド）セフアロスポラン酸、
７−（Ｄ一２ーアミノ−２一フエニルアセトアミド）セ
フアロスポラン酸、およびその医薬として適当な塩。

この技術分野に精通した人には理解されるのであるが、
上記のベーターラクタム化合物のあるものは、経口或は
非経口的に投与された時、効果があり、一方他のあるも
のは非経口経路で投与される時のみ、効果がある。

ＯＡ式の化合物或はその塩或は生成内で容易に水解可能
なそのェステルが、非経口投与のみで効果があるベータ
ーラクタム抗生物質と同時に用いられる（即ち共に調合
される）べき時、非経口投与に通した組合せ処方が必要
であろう。

ＯＡ式或は塩或はそのェステルが経口或は非経口的に効
果があるベーターラクタム抗生物質と同時投与（共に調
合）されるべき時、経口或は非経口投与のいずれかに適
した組合せ処方が作られ得る。加えて、ＯＡ式の化合物
或は塩或はそのェステルの調製薬品を経口的に投与し、
一方、同時に更にベーターラクタム抗生物質を非経口的
に投与することも可能である。そして、ＯＡ式の化合物
或は塩或はそのェステルの調製薬品を非経口的に投与し
、一方、同時に更にベーターラクタム抗生物質を経口的
に投与することも又可能である。次の例は単に更に説明
する目的で用意されたものである。

赤外線（ＩＲ）吸収スペクトルは臭化カリデイスク（Ｋ
Ｂｒデイスクス）として、或は液体膜として測定された
。そして構造決定に役立つ吸収帯は波長（肌‐１）で報
告されている。該磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は６の
或‘ま１００メガヘルツ（ＭＨｚ）で重クロロホルム（
ＣＤＣ１３）、重ジメチルスルホキサィド（ＤＭＳＯ−
ｄ６）或は重水（Ｄ２０）の溶液で測定された。そして
ピーク位置は１００万分の１（柳）の値で「 テトラメ
チルシラン或は２・２ージメチルー２−シラベンタン−
５ースルホン酸ナトリウムの基準から低磁場に向って示
される。ピークの形に対して次の略号が用いられる：Ｓ
、単一線、ｄ、二重線：ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、
多重線。実施例 １ （＄・駅および駅・＄）−べナムー３−力ルボン酸ペン
ジル１・１ージオキシド四酢酸二ロジウム１．５雌の１
・２−ジメトキシェタン６０机上溶液中へ、窒素気流中
、室温で、（４ＲＳ）−４−（２ージアゾー２′−ペン
ジルオキシカルボニルエチルスルホニル）−２−アゼチ
ジノン６６０ｍｇの１・２−ジメトキシェタン１５の【
溶液を３び分間か）って糠加した。

混合物は１．７班寺間燈拝した。それから四酢酸二ロジ
ウム２の９を付け加えた。更に１．即時間擬拝を続け、
それから、１．２−ジメトキシェタンを減圧留去した。
残澄を酢酸エチルに溶解し、溶液を水洗した。本溶液を
Ｎａ２Ｓ０４で乾燥し、酢酸エチルを減圧留去した。残
澄を約５℃で３日間貯蔵し、その間残薄が固化し、表題
の化合物３６０の９が得られた。ＮＭＲスペクトル（６
肌ｍＺ；ＣＤＣｌ３）は７．２５（ｓ、斑）、５．１２
（ｓ、が）、４．７２（ｔ、ＩＨ）、４．３７（ｍ、Ｉ
Ｈ）、３．４８（ｍ、幻）および３，３２（ｍ、汎）脚
、ＩＲスペクトルは１７８５および１７４０弧‐１に吸
収を示した。マススベクトルは新イオン２９５ｈ／ｅ、
および他の著しいピークイオンは２３１、１８９および
９１ｍ／ｅである。実施例 ２ （収Ｓ・１′Ｒ）−４‐（２′‐ジアゾ−２′‐ペンジ
ルオキシカルボニル一１′−メチルエチルスルホニル）
‐２−アゼチジノンおよび（小Ｓ・１′Ｓ）‐４−（２
′ージアゾ−２′−ペンジルオキシカルボニル−１′ー
メチルヱチルスルホニル）一２ーアゼチジノン、それぞ
れを、実施例１の処理に準じて、四酢酸二ロジウムで処
理し環化を行うと次式化合物がそれぞれ得られる。

（２Ｒ・森・弧および次・斑・＄）−２−メチルベナム
−３−カルボン酸ペンジル１・１−ジオキシドおよび（
＄・＄・印および＄・服・＄）−２−メチルベナムー３
ーカルボン酸ペンジル１・１ージオキシド。

実施例 ３ （＄・球および駅・＄）べナム−３−力ルボン酸ペンジ
ル１・１−ジオキシド（＄・駅および欲・＄）べナム−
３−力ルボン酸ペンジル１・１ージオキシド３５０の９
のメタノール１２叫の溶液中へ、重炭酸カリ７５の９を
加え、次いで１０％パラジウム、炭素３５０雌を加えた
。

混合物を水素気流中、常圧で、水素の吸収が止む迄振溢
した。触媒を炉去し、溶媒を減圧留去した。残澄をＰＨ
８で、水と酢酸エチルの間の分配を行った。水層を移動
して、ｐＨを１．５まで下げた。酸性水層を酢酸エチル
で充分抽出した。酢酸エチル抽出液を合わせて、乾燥（
Ｎａ２Ｓ０４）し、減圧濃縮した。残漁を酢酸エチルー
メタノールから再結晶すると表題の化合物（ｍｐ１６４
〜１６で○）４１の夕を得る。ＮＭＲスペクトル（１０
０Ｍ比：ＤＭＳＯ−４）は４．９７（ｍ、ＩＨ）、４．
８６（ｑ、ＩＨ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）および３．６
５（ｍ、が）肌を示す。ＩＲスペクトル（フィルム）は
１７７０および１７２５肌‐１で吸収を示す。生成物は
光学活性を有しない。実施例 ４ （森・駅）−べナム−３−カルボン酸ペンジル１・１ー
ジオキシド（４Ｒ）−４−（２′−ジアゾ一２ーベンジ
ルオキシカルボニルエチルスルホニル）一２ーアゼチジ
ノン１．８０夕の１・２−ジメトキシエタン１００泌溶
液を損拝しておき、そこへ四酢酸二。

ジウム３の９を加えた。反応混合物を１．虫時間櫨拝し
、それから四酢酸二ロジウム３の９を更に加えた。濃伴
を２．虫時間続け、その後溶媒を減圧蟹去した。務笹を
酢酸エチルに溶解し、溶液をｐＨ８．５で水洗を２回行
った。酢酸エチル溶液を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、減圧
留去すると生成物０．８８夕を得る。この粗生成物をシ
リカゲル２６夕でクロマトグラフィーを行い、目的物を
含むフラクションを集め溶媒を留去した。残澄を沸騰ク
ロロホルムに溶解し、ヘキサンを加えて沈澱させた。沈
澱物を炉取すると表題の化合物１３１の９を得た。ＮＭ
Ｒスペクトル（６０Ｍ比、ＣＤＣ１３）では７．２２（
ｓ、班）、５．１０（ｓ、汎）、４．７０（ｍ、ＩＨ）
、４．３５（ｍ、ＩＨ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）および
３．３２（ｍ、が）柳に吸収を示した。ＩＲスペクトル
（フィルム）は１８００および１７３５ｃｍ‐１に吸収
を示した。実施例 ５ （＄・駅）−べナム−３−カルボン酸１・１−ジオキシ
ド（＄・球）−べナム−３−カルボン酸ペンジル１・１
−ジオキシド１３１雌のメタノール１５の｛と酢酸エチ
ル１０の９の混合溶液中へ１０％パラジウム−炭素１０
０雌を加えた。

混合物を水素気流中常圧で水素の吸収が止むまで灘拝を
続けた。水素の吸収停止時点で、反応混合物を炉過し、
溶媒を減圧留去した。こ）から表題の化合物〔Ｑ〕色５
：２０３（ＣＨ３０Ｈ；Ｃ＝１）１０６の９を得た。Ｎ
ＭＲスペクトル（６０ＭＨＺ；〇２〇〉は４‐８５くｍ
、ＩＨ）、４‐８２（ｍ、ＩＨ）、３．８５（ｍ、が）
および３．４３（ｍ、２Ｈ）脚で吸収を示した。ＩＲス
ペクトル（フィルム）は１７６０および１７３０ｃの‐
１に吸収を示した。実施例 ６（＄・印）−べナム−３
−カルボン酸ピバロィルオキシメチル１・１−ジオキシ
ド（森・皮）−べナム−３−カルボン酸１・１ージオキ
シド２．０５夕のＮ・Ｎ一ジメチルホルムアミド１０泌
の鷹梓溶液中へ、ジィソプロピルェチルアミン１．３０
夕を加え、次いで、ピバリン酸クロロメチル１．５０夕
および沃化ナトリウム５０の９を約０℃で加える。

反応混合物を約０℃で３０分間、そして室温で２独特間
燈洋する。反応混合物は酢酸エチルおよび水で稀釈し、
水層のｐＨを７．５に調整する。酢酸エチル層を分離し
、水洗を３回行い、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１
回洗縦する。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥し、減圧留去すると表題の化合物を得る。製造
例 １ （風Ｓ・２Ｒ）−４−（２′−アミノーＺ−ペンジルオ
キシカルボニルエチルチオ）−２−アセチジノンＬ−シ
スティンのペンジルスステル塩酸塩１６．９夕のテトラ
ヒドロフラン９０叫溶液を縄拝しておき、水４０の‘を
加え、混合物を氷の温度まで冷却した。

ＰＨを４．５に調整し、（凪Ｓ）−４−ァセトキシー２
ーアゼチジノン８．７５夕のテトラヒドロフラン５０の
‘溶液を加えた。反応系を窒素で満たし、斑を９．０か
ら９．５≧高めた。濃伴はすべてのアセチジノンが反応
する迄（約２時間）続けられた。この点で酢酸エチル１
００私を加え、各層を分離した。有機溶媒を水洗し、塩
水で洗い、その層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。
溶媒を留去すると表題の化合物１５．５夕（収量７１％
）が黄色油状で得た。この粗生成物はシリカゲルで溶雛
剤としてメタノール／クロロホルム混合液を用いてクロ
マトグラフィーを行い精製した。製造例 ２ （凪Ｓ）‐４ーアセトキシ‐２ーァゼチジオンを（李・
駅）−２−ァミノ‐３−メルカプト酪酸および（＄・＄
）−２ーアミノー３ーメルカプト酪酸それぞれと製造方
法１の処理に準して反応させると次のそれぞれの化合物
を得る：（４ＲＳ・１′Ｒ．２′Ｓ）一４−（２′ーア
ミノー２′ーベンジルオキシカルボニル一ｒ−メチルエ
チルチオ）−２−アゼチジオンおよび（４ＲＳ・１′Ｓ
・２Ｓ）−４一（２′ーアミノー２′ーベンジルオキシ
カルボニルー１′ーメチルエチルチオ）−２−アゼチジ
ノン。

製造例 ３ （４ＲＳ）一４−（２−ジアゾ一２−ペンジルオキシカ
ルボニルエチルチオ）−２−アゼチジノン６．８３夕の
クロロホルム２００の‘溶液を燈拝しておき、氷酢酸０
．４１６の【次いで硝酸アミル３．９１３の‘を加えた
。

反応混合物を０．期時間加熱還流した。それから２５ｏ
０まで冷却し、同容量の水で稀釈した。ｐＨを２．５に
調整した。各層を分離し、クロロホルム層を水および稀
重炭酸ナトリウム溶液で洗練し、乾燥した。溶媒を減圧
蟹去すると生成物５．６夕が残った。ＩＲスペクトル（
フィルム）は２０９０、１７５０および１６９０伽‐１
に吸収を示した。製造例 ４（４ＲＳ・１′Ｒ．ＺＳ）
−４一（２′−アミノー２−ペンジルオキシカルボニル
−１′−メチルエチルチオ）−２−アセチジノンおよび
（４ＲＳ・１′Ｓ・２Ｓ）−４一（２′ーアミノー２′
ーベンジルオキシカルボニル−１′ーメチルエチルチオ
）−２ーアゼチジノン各々を製造例４の処理に準じてジ
アゾ化すると次の各化合物が得られる：（４ＲＳ・１′
Ｒ）−４一（２′−ジアゾ−２′−ペンジルオキシカル
ボニル一１′−１−メチルーエチルチオ）一２−アゼチ
ジノンおよび（４ＲＳ・ｒＳ）一４一（２−ジアゾ一２
′−ペンジルオキシカルボニル一１′−メチルエチルチ
オ）一２ーアゼチジノン。

製造例 ５ （４ＲＳ）一４−（２′−ジアゾ一２′ーベンジルオキ
シカルボニルヱチルスルホニル）−２ーアゼチジノン（
４ＲＳ）−４−（２ージアゾ−２′ーベンジルオキシカ
ルボニルエチルチオ）一２ーアゼチジノン４．０３夕の
酢酸エチル７０の【溶液を燈拝しておき、一１０００ま
で冷却し、リン酸緩衝液（ｐＨ６．７）１１１私を加え
た。

−１０００で３ークロロ過安息香酸２．２３夕を加え、
次いで数分後更に３−クロロ過安息香酸２．３３夕を加
えた。反応混合物を２５分間蝿杵後、各層を分離した。
酢酸エチル層を氷冷リン酸緩衝液（ｐＨ６．７）で３回
洗総し、Ｎａ２Ｓ０４で乾燥した。藩煤を減圧留去後、
残澄にクロロホルムを加えた。不溶物質を炉過して廃棄
した。そしてクロロホルム溶液を減圧留去した。残澄を
シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、クロロホルム
１酢酸エチル混合液で溶出すると表題の生成物を６６０
の９（収量１５％）得た。ＮＭＲスペクトル（６０Ｍ世
：ＣＤＣ１３）は７．４３（ｓ、凪）、５．３２（ｓ、
汎）、４．６８（ｑ、ＩＨ）、４．０２（ｑ、が）およ
び３．３７（ｍ、餌）肌で吸収を示した。製造例 ６ （４ＲＳ・１′Ｒ）一４一（２′ージアゾ−２′−ペン
ジルオキシカルボニル一１′ーメチルエチルチオ）一２
ーアゼチジノンおよび（４ＲＳ・１′Ｓ）一４−（２′
ージアゾ−２′ーベンジルオキシカルボニル−１′ーメ
チルエチルチオ）一２ーアゼチジノンを３−クロロ過安
息香酸で、製造例５の処理に準じて酸化すると、次の各
々の化合物を得る：（４ＲＳ・１′Ｒ）一４一（２′ー
ジアゾ−２′ーベンジルオキシカルボニル−１′−メチ
ルエチルスルホニル）一２−アゼチジノンおよび（侭Ｓ
・１′Ｓ）‐４‐（２ージアゾー２′−ペンジルオキシ
カルボニル−１′−メチルエチルスルホニル）−２ーア
ゼチジノン。

製造例 ７ （４Ｒ．２′Ｒ）−４−（２′ーアミノー２′ーベンジ
ルオキシカルボニルエチルチオ）−２−アゼチジノン４
−トルェンスルホン酸塩（収Ｓ・２Ｒ）‐４‐（２′−
アミノ−２′−ペンジルオキシカルボニルエチルチオ）
一２ーアゼチジノン７．８６夕の酢酸エチル１５私溶液
を糟拝しておき、４−トルェンスルホン酸１水和物２．
４７夕の酢酸エチルの濃厚溶液を滴下した。

混合物は濁った、そして表題の化合物（初期の実験から
得た）の少量の結晶を種として加えた。（種の使用は必
ずしも必要でない。結晶化工程を単に急がせるだけであ
る。）蝿梓を２び分間継続し、沈澱を炉取し回収した。
それを酢酸エチルで洗練し、表題の化合物３．０５夕を
結晶性固体として得る。〔Ｑ〕容＝２９．６０（９５：
５クロロホルム／ＤＭＳ○、Ｃ＝０．１）、ＮＭＲスペ
クトルは（６０ＭＨｚ；ＣＤＣ１３）、７．４３（ｑ、
』Ｈ）、７．４０（ｓ、班）、５．２５（ｓ、が）、４
．７８（ｍ、ＩＨ）、４．３５（ｍ、ＩＨ）、３．２８
（ｍ、４Ｈ）および２．３７（ｓ、汎）で吸収を示した
。製造例 ８ （４Ｒ）−４一（２′−ジアゾ−２′−ペンジルオキシ
カルボニルエチルチオ）−２ーアゼチジノン（４Ｒ・２
Ｒ）一４一（２′ーアミノ−２′ーベンジルオキシカル
ボニルエチルチオ）−２−アゼチジノン４−トルェンス
ルホン酸塩（２．３４夕）を酢酸エチル２５机上および
水２５の‘を用いてｐＨ９．０で分配を行った。

酢酸エチル層を移しとり、水洗し乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残経を２回再結晶すると（４Ｒ・２Ｒ）一４一
（２′ーアミノー２′ーベンジルオキシカルボニルヱチ
ルチオ）−２−アゼチジノン遊離塩基２．３４夕を得た
。遊離塩基２．３４夕をクロロホルム５０の‘に溶解し
、亜硝酸アミル１．４５６Ｍおよび３−クロロ安息香酸
０．２６２夕を加えた。

反応混合物を窒素気流中２０分間加熱還流した。それか
ら室温まで冷却した。溶媒を減圧留去し、残鷹をアルミ
ナ９０夕でクロロホルム−酢酸エチルを溶媒に用いてク
ロマトグラフイーを行った。これから表題の化合物１．
０７夕を得た。製断例 ９ （４Ｒ）一４一（２′−ジアゾ−２′−ペンジルオキシ
カルボニルエチルスルホニル）一２ーアゼチジノン（４
Ｒ）一４−（２′−ジアゾ−２′−ペンジルオキシカル
ボニルエチルチオ）−２−アゼチジノン１．０７夕のジ
クロ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素、生体内で容易に加水分解され得る
   エステル形成残基および常法のペニシリンカルボキシ保
   護基からなる群から選択される〕で示される化合物、お
   よびその医薬として適当な塩基塩。 ２ Ｒ＾１が水素である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ Ｒ＾１が生体内で容易に加水分解しうるエステル形
   成残基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ Ｒ＾１が炭素原子３〜７個を有するアルカノイルオ
   キシメチル、４から８個の炭素原子を有する１−（アル
   カノイルオキシ）エチル、５から９個の炭素原子を有す
   る１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３
   から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキ
   シメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコ
   キシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子
   を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキ
   シ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル
   およびγ−ブチロラクトン−４−イルよりなる基から選
   択される特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５ Ｒ＾１がアルカノイルオキシメチルである特許請求
   の範囲第４項記載の化合物。 ６ Ｒ＾１がピバロイルオキシメチルである特許請求の
   範囲第５項記載の化合物。 ７ Ｒ＾１が１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
   である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ８ Ｒ＾１が常法のペニシリンカルボキシ保護基である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ Ｒ＾１がベンジルである特許請求の範囲第８項記載
   の化合物。