JPH02191284A - 抗菌用組成物 - Google Patents
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明扛ペニシリン酸1.1−ジオキシドからなる薬
剤當#≠番書物に関する。
剤當#≠番書物に関する。
最もよく知られかつ広く使用されている抗濾剤の一群は
いわゆるβ−ラクタム抗生物質である。
いわゆるβ−ラクタム抗生物質である。
これら化合物はチアゾリジンまたはジしドロー1.3−
チアジン環いづれかに融合し7?、2−アゼチジノン(
β−ラクタム)環からなる核を有することを特徴とする
。核がチアゾリジン積ヲ有するときは、化合物は通常ペ
ニシリンと呼ばれ、また核がジヒドロチアジン環を有す
るときは化合物は通常セファロスポリンと呼ばれる。臨
床実施に通常用いられるペニシリンの典盤的な例はベン
ジルペニシリン(ペニシリンG)、フェノキシメチルペ
ニシリン(ペニシリンV)、アンピシリンおよびカルベ
ニシリンであり、通常のセファロスポリンの典盤的な例
はセファロチン、セファレキチンおよびセファロジンで
ある。
チアジン環いづれかに融合し7?、2−アゼチジノン(
β−ラクタム)環からなる核を有することを特徴とする
。核がチアゾリジン積ヲ有するときは、化合物は通常ペ
ニシリンと呼ばれ、また核がジヒドロチアジン環を有す
るときは化合物は通常セファロスポリンと呼ばれる。臨
床実施に通常用いられるペニシリンの典盤的な例はベン
ジルペニシリン(ペニシリンG)、フェノキシメチルペ
ニシリン(ペニシリンV)、アンピシリンおよびカルベ
ニシリンであり、通常のセファロスポリンの典盤的な例
はセファロチン、セファレキチンおよびセファロジンで
ある。
しかしながら、価値ある化学療法剤としてβ−ラクタム
抗生物質が広く用いられ広く受は入れられているのにも
かかわらず、これらはある椙の化合物Fiある種の微生
物に対して活性ではないという重大な欠点を有する。特
定の微生物が与えられたβ−ラクタム抗生物質に対して
耐性があるのは微生物がβ−ラクタマーゼを生成するか
らだと考えられている。このβ−ラクタマーゼとはペニ
シリンおよびセファロスポリンのβ−ラクタム環を開裂
し抗菌活性を有さない生成物を与える酵素である。しか
しながら、特定の物質はβ−ラクタマーセヲ阻害する活
性を有し、β−ラクタマーゼ阻害剤をペニシリンおよび
セファロスポリンと組合わせて使用するとき、これは特
定の微生物に対するベニシリンジよびセファロスポリン
の抗菌効果を増加向上できる。β−ラクタマーゼ阻害物
質およびβ−ラクタム抗生物質の組合わせによる抗菌活
性が個々の成分の抗菌活性の合計より著しく大き−とき
抗醒効果の向上があるとみなされる。
抗生物質が広く用いられ広く受は入れられているのにも
かかわらず、これらはある椙の化合物Fiある種の微生
物に対して活性ではないという重大な欠点を有する。特
定の微生物が与えられたβ−ラクタム抗生物質に対して
耐性があるのは微生物がβ−ラクタマーゼを生成するか
らだと考えられている。このβ−ラクタマーゼとはペニ
シリンおよびセファロスポリンのβ−ラクタム環を開裂
し抗菌活性を有さない生成物を与える酵素である。しか
しながら、特定の物質はβ−ラクタマーセヲ阻害する活
性を有し、β−ラクタマーゼ阻害剤をペニシリンおよび
セファロスポリンと組合わせて使用するとき、これは特
定の微生物に対するベニシリンジよびセファロスポリン
の抗菌効果を増加向上できる。β−ラクタマーゼ阻害物
質およびβ−ラクタム抗生物質の組合わせによる抗菌活
性が個々の成分の抗菌活性の合計より著しく大き−とき
抗醒効果の向上があるとみなされる。
ペニシラン酸1.1−ジオキシド、その医薬として適当
な塩および生体内で容易に加水分解し得るエステルは微
生物のβ−ラクタマーゼの強力な阻害剤である。この発
明によれば、ペニシラン酸1.1−ジオキシド、その医
薬として適当彦塩、あるいは生体内で容易に加水分解し
得るエステルからなるセファロスポリン抗生物質である
7−(D−2−(4−エチルピペラジン−2,3−ジオ
ン−1−カルボキサミド)−2−(4−ヒドロキシフェ
ニル〕アセトアミド)−3−((1−メチル−5−テト
ラゾリルコチオメチル)−6−ジスアセトキシメチルセ
ファロスポラン酸およびその医薬として適当lk塩の効
力増強剤が提供される。
な塩および生体内で容易に加水分解し得るエステルは微
生物のβ−ラクタマーゼの強力な阻害剤である。この発
明によれば、ペニシラン酸1.1−ジオキシド、その医
薬として適当彦塩、あるいは生体内で容易に加水分解し
得るエステルからなるセファロスポリン抗生物質である
7−(D−2−(4−エチルピペラジン−2,3−ジオ
ン−1−カルボキサミド)−2−(4−ヒドロキシフェ
ニル〕アセトアミド)−3−((1−メチル−5−テト
ラゾリルコチオメチル)−6−ジスアセトキシメチルセ
ファロスポラン酸およびその医薬として適当lk塩の効
力増強剤が提供される。
ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリンおよ
びそれらの特定なエステルの1.1−ジオキシドは米国
特許第3,197.46<5号、同第3.536,69
8号およびグワダールら(Guddalet al、)
によるテトラヘドロン・レターズ(Tetrahe
aron Letiera) &9.381 (196
2)(以1・余白) 中の論文に開示されている。ハリソンら(Harria
on at al、)はザ・ケミカ/1/11ソサエテ
ィ(the Journal of the Cham
ical 5ociezy)〔ロンドン(London
) )、パーキン(Perkin) I、1772(1
971)中で、例えばメチルフタルイミドペニシラネー
ト1.1−ジオキシド、メチル6.6−ジプロムペニシ
ラネーH,1−ジオキシド、メチルペニシラネート1α
−オキシド、6,6−ジプロムペニシラン酸1α−オキ
シドおよび6,6−ジプロムペニシラン酸1β−オキシ
ドを含も各種のペニシリン1.1−ジオキシドおよび1
−オキシドを開示した。
びそれらの特定なエステルの1.1−ジオキシドは米国
特許第3,197.46<5号、同第3.536,69
8号およびグワダールら(Guddalet al、)
によるテトラヘドロン・レターズ(Tetrahe
aron Letiera) &9.381 (196
2)(以1・余白) 中の論文に開示されている。ハリソンら(Harria
on at al、)はザ・ケミカ/1/11ソサエテ
ィ(the Journal of the Cham
ical 5ociezy)〔ロンドン(London
) )、パーキン(Perkin) I、1772(1
971)中で、例えばメチルフタルイミドペニシラネー
ト1.1−ジオキシド、メチル6.6−ジプロムペニシ
ラネーH,1−ジオキシド、メチルペニシラネート1α
−オキシド、6,6−ジプロムペニシラン酸1α−オキ
シドおよび6,6−ジプロムペニシラン酸1β−オキシ
ドを含も各種のペニシリン1.1−ジオキシドおよび1
−オキシドを開示した。
この発明によれば、哨乳鎗におけるβ−ラクタム抗生物
質7−(D−2−(4−エチルピペラジン−2,3−ジ
オン−1−カルボキサミド〕−2−〔4−ヒドロキシフ
ェニル〕アセトアミド)−3−(〔1−メチル−5−テ
トラゾリルコチオメチ/I/) −3−fスアセトキシ
メチルセファロスボラン酸およびその医薬として過当な
塩の効力増強剤が提供される。実際に扛β−ラグタム抗
生物質の効力を増強する量の式 (式中Rは水素および生体内で容易顛加水分解し得るエ
ステル形成残基からなる群より選択される。) の化合物ま九はその医栗として適当な塩基tlAを轟該
β−ラクタム抗生物質とともに哨乳動吻に投与する。
質7−(D−2−(4−エチルピペラジン−2,3−ジ
オン−1−カルボキサミド〕−2−〔4−ヒドロキシフ
ェニル〕アセトアミド)−3−(〔1−メチル−5−テ
トラゾリルコチオメチ/I/) −3−fスアセトキシ
メチルセファロスボラン酸およびその医薬として過当な
塩の効力増強剤が提供される。実際に扛β−ラグタム抗
生物質の効力を増強する量の式 (式中Rは水素および生体内で容易顛加水分解し得るエ
ステル形成残基からなる群より選択される。) の化合物ま九はその医栗として適当な塩基tlAを轟該
β−ラクタム抗生物質とともに哨乳動吻に投与する。
(枢子44I2
本f!AIImv中で用いられる「生体内で容易に加水
分解され得るエステル形成残基(esteτ−ffor
mingresiclues readily hyd
rolyzable in n1vo)Jという語は哨
乳動物血液および組織内で容易に開裂し、て対応する遊
離酸(すがわち、式IでRが水素である化合物)′に放
出する無毒のエステル残基金意味する。Rとして使用で
きるこのような容易に加水分解され得るエステル形成残
基の典型的な例は、炭素原子3〜8個のアルカノイルオ
キシメチル、炭素原子4〜9個の1−(アルカノイルオ
キシ)エチル、炭素原子5〜10個の1−メチル−1−
(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子6〜6制のア
ルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子4〜7個の
1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭FfL
Jjj:子5〜8@の1−メチル−1−(アルコキシカ
ルボニルオキシ)エチル、戻禦原子6〜9個のN−(ア
ルコキシカルボニル)アミノメチル、炭素原子4〜10
個の1−(N−(アルコキシカルボニルコアミノ)エチ
ル、6−フタリジル、4−クロトノラクトニルおよびr
、−ブチロラクトン−4−イルである。
分解され得るエステル形成残基(esteτ−ffor
mingresiclues readily hyd
rolyzable in n1vo)Jという語は哨
乳動物血液および組織内で容易に開裂し、て対応する遊
離酸(すがわち、式IでRが水素である化合物)′に放
出する無毒のエステル残基金意味する。Rとして使用で
きるこのような容易に加水分解され得るエステル形成残
基の典型的な例は、炭素原子3〜8個のアルカノイルオ
キシメチル、炭素原子4〜9個の1−(アルカノイルオ
キシ)エチル、炭素原子5〜10個の1−メチル−1−
(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子6〜6制のア
ルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子4〜7個の
1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭FfL
Jjj:子5〜8@の1−メチル−1−(アルコキシカ
ルボニルオキシ)エチル、戻禦原子6〜9個のN−(ア
ルコキシカルボニル)アミノメチル、炭素原子4〜10
個の1−(N−(アルコキシカルボニルコアミノ)エチ
ル、6−フタリジル、4−クロトノラクトニルおよびr
、−ブチロラクトン−4−イルである。
この発明は式Iで表わされる新規化合物に関するもので
あり、これらはこの明細書中、下記の構造式で表わされ
るペニシラン酸の誘導体を意味する。
あり、これらはこの明細書中、下記の構造式で表わされ
るペニシラン酸の誘導体を意味する。
ている。
式VにおいてG−6における水素は二猿式核平面より下
にある。誘導され7′I:、語であるデスアセトキシセ
ファロスポラン酸および3−デスアセトキシメチルセフ
ァロスポラン#Fi各々構造弐■を意味するのに用いら
れる。
にある。誘導され7′I:、語であるデスアセトキシセ
ファロスポラン酸および3−デスアセトキシメチルセフ
ァロスポラン#Fi各々構造弐■を意味するのに用いら
れる。
式■において、破線で示した置換基と二猿式核の結合は
置換基が二猿式核平面より下にあることを意味する。こ
のような置換基はα−配置と呼はれる。反対に、実線で
示した置換基と二猿式核の結合は置換基が核の平面より
上にあることを意味する。仁の配置はβ−配置といわれ
る。
置換基が二猿式核平面より下にあることを意味する。こ
のような置換基はα−配置と呼はれる。反対に、実線で
示した置換基と二猿式核の結合は置換基が核の平面より
上にあることを意味する。仁の配置はβ−配置といわれ
る。
txこの明細書においては、下記式で表わされるセファ
ロスポラン酸の特定な誘導体が参照されクロトノラクト
ニルおよびr−ブチロラクトン−4−イルは各々構造式
■およびIKt−意味する。波状[a2′!41のエピ
マーおよびその混合物各々食意味する。
ロスポラン酸の特定な誘導体が参照されクロトノラクト
ニルおよびr−ブチロラクトン−4−イルは各々構造式
■およびIKt−意味する。波状[a2′!41のエピ
マーおよびその混合物各々食意味する。
式Iで表わされる化合物においてRが生体内で容易ρ0
水分解、され得るエステル形成残基であるときは、この
ようη式Iで表わされる化合物におけるGOOR1部分
がエステル基を表わす九めに、弐R1−OHで表わされ
るアルコールから概念的に誘導される基である。さらに
RFiGOORが生体内で容易艮開裂して遊離カルボキ
シル基(COOH)を放出するような性質を有する。す
なわち、R1は式I中Rが生体内で容易艮加水分解され
次エステル形成残基である化合物が咄乳動物の血液また
は組織に曝されたとき、式I中Rが水素である化合物が
容易に生成するタイプの基である。基R1はペニシリン
技術においてよく知られている。
水分解、され得るエステル形成残基であるときは、この
ようη式Iで表わされる化合物におけるGOOR1部分
がエステル基を表わす九めに、弐R1−OHで表わされ
るアルコールから概念的に誘導される基である。さらに
RFiGOORが生体内で容易艮開裂して遊離カルボキ
シル基(COOH)を放出するような性質を有する。す
なわち、R1は式I中Rが生体内で容易艮加水分解され
次エステル形成残基である化合物が咄乳動物の血液また
は組織に曝されたとき、式I中Rが水素である化合物が
容易に生成するタイプの基である。基R1はペニシリン
技術においてよく知られている。
はとんどの場合、これらはペニシリン化合物の吸収特性
を改善する。さらし、Rにこれが式Iの化合物に薬学的
に適当な性質を句与し、生体内で開裂し友とき薬学的に
適当なフラグメントを放出するような性質を有していな
ければならない一上述したように、基Rはペニシリン技
術分野でよく知られ容易に確認されうるものである。例
えば西独公開特許第2,517.316号を参照された
い。Rとして典益的な基に6−フタリジル、4−クロト
ノラクトニル、γ−ブチロラクトンー4−イルおよび式 (式中、R3およびR4は俗々水素および炭素原子1〜
2個のアルキルからなる群から選ばれ、B5は炭素原子
1〜6個のアルキルである。)で表わされる基である。
を改善する。さらし、Rにこれが式Iの化合物に薬学的
に適当な性質を句与し、生体内で開裂し友とき薬学的に
適当なフラグメントを放出するような性質を有していな
ければならない一上述したように、基Rはペニシリン技
術分野でよく知られ容易に確認されうるものである。例
えば西独公開特許第2,517.316号を参照された
い。Rとして典益的な基に6−フタリジル、4−クロト
ノラクトニル、γ−ブチロラクトンー4−イルおよび式 (式中、R3およびR4は俗々水素および炭素原子1〜
2個のアルキルからなる群から選ばれ、B5は炭素原子
1〜6個のアルキルである。)で表わされる基である。
しかしながら、好ましいH基は炭素原子3〜8個のアル
カノイルオキシメチル、炭素原子4〜9個の1−(アル
カノイルオキシ)エチル、炭素原子5〜10個の1−メ
チル−1=(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子6
〜6個ノアノアルコキシカルボニルオキシメチル素原子
4〜7個の1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル
、炭素原子5〜8個の1−メチル−1−(アルコキシカ
ルボニルオキシ)エチル、炭素原子6〜9(m(ON−
(アルコキシカルボニル)アミノチチル、炭素原子4〜
10個の1−(N−(アルコキシカルボニルコアミノ)
エチル、3−7タリジル、4−クロトノラクトニルおよ
びr−ブチロラクトン−4−イルである。
カノイルオキシメチル、炭素原子4〜9個の1−(アル
カノイルオキシ)エチル、炭素原子5〜10個の1−メ
チル−1=(アルカノイルオキシ)エチル、炭素原子6
〜6個ノアノアルコキシカルボニルオキシメチル素原子
4〜7個の1−(アルコキシカルボニルオキシ)エチル
、炭素原子5〜8個の1−メチル−1−(アルコキシカ
ルボニルオキシ)エチル、炭素原子6〜9(m(ON−
(アルコキシカルボニル)アミノチチル、炭素原子4〜
10個の1−(N−(アルコキシカルボニルコアミノ)
エチル、3−7タリジル、4−クロトノラクトニルおよ
びr−ブチロラクトン−4−イルである。
式IでRが上記と同一の意義を有する化合物は式■また
は弐■でRが上記と同一の意義を有する化合物のいずれ
かを酸化することにより製造できる。スルホキシドをス
ルホンに酸化するのにこの分野で知られた各種酸化剤が
本性のために使用できる。しかしながら、特に都合のよ
い試薬は過マンガン酸金属塩、例えば過マンガン酸アル
カリ金属塩および過マンガン酸アルカリ土類金属塩およ
び有機ペルオキシ酸例えば有機ペルオキシカルボン酸で
ある。都合のよい個々の試薬は過マンガン酸ナトリウム
、過マンガン酸カリウム、6−クロル過安息香酸および
過酢酸である。
は弐■でRが上記と同一の意義を有する化合物のいずれ
かを酸化することにより製造できる。スルホキシドをス
ルホンに酸化するのにこの分野で知られた各種酸化剤が
本性のために使用できる。しかしながら、特に都合のよ
い試薬は過マンガン酸金属塩、例えば過マンガン酸アル
カリ金属塩および過マンガン酸アルカリ土類金属塩およ
び有機ペルオキシ酸例えば有機ペルオキシカルボン酸で
ある。都合のよい個々の試薬は過マンガン酸ナトリウム
、過マンガン酸カリウム、6−クロル過安息香酸および
過酢酸である。
式■または式■でR1が上記と同一の意義を有する化合
物を過マンガン酸金属[−用いて対応する式lで表わさ
れる化合物に酸化するとき、反応は式■またはmの化合
物を適当な溶媒系で約0.5〜5モル当量、好ましくは
約1モル当量の過マンガン酸塩で処理すること艮より通
常行われる。追歯な溶媒系は出発物質および生成物と不
都合に反応し合わないものであり、通常水が用いられる
。
物を過マンガン酸金属[−用いて対応する式lで表わさ
れる化合物に酸化するとき、反応は式■またはmの化合
物を適当な溶媒系で約0.5〜5モル当量、好ましくは
約1モル当量の過マンガン酸塩で処理すること艮より通
常行われる。追歯な溶媒系は出発物質および生成物と不
都合に反応し合わないものであり、通常水が用いられる
。
もし所望ならば、水と混和するが、過マンガン酸塩とは
反応し合わfiln共溶媒、例えばテトラヒドロフラン
を添加できる。反応は通常約−20°Cから約50°C
の範囲の温度、好ましくは約0°Cで行われる。約0°
Cでは反応は通常短時間、例えば1時間以内Vこ通常実
質的に完結する。反応は中性、塩基性または酸性条件下
で行うことができるが、式Iの化合物のβ−ラクタム環
系の分解を防ぐために実質的に中性祭件下で行うのが好
ましい。実際、反応媒体のpH1(中性付近に緩衝剤で
調整するのが応々國して有利である。生成物は通常の技
術により回収する。過剰の過マンガン酸塩があれば亜硫
酸水素ナトリウムで通常分解し、次いでもし生成物が析
出していればr取する。これは、これを有機溶媒中艮抽
出し、溶媒を留去することにより、二酸化マンガンから
分離される。あるいは、もし生成物が反応終了時に析出
していなければ通常の溶媒抽出方法により単離する。
反応し合わfiln共溶媒、例えばテトラヒドロフラン
を添加できる。反応は通常約−20°Cから約50°C
の範囲の温度、好ましくは約0°Cで行われる。約0°
Cでは反応は通常短時間、例えば1時間以内Vこ通常実
質的に完結する。反応は中性、塩基性または酸性条件下
で行うことができるが、式Iの化合物のβ−ラクタム環
系の分解を防ぐために実質的に中性祭件下で行うのが好
ましい。実際、反応媒体のpH1(中性付近に緩衝剤で
調整するのが応々國して有利である。生成物は通常の技
術により回収する。過剰の過マンガン酸塩があれば亜硫
酸水素ナトリウムで通常分解し、次いでもし生成物が析
出していればr取する。これは、これを有機溶媒中艮抽
出し、溶媒を留去することにより、二酸化マンガンから
分離される。あるいは、もし生成物が反応終了時に析出
していなければ通常の溶媒抽出方法により単離する。
式■ま友は■で、B が上記と同一の意義を有する化合
物を有機ペルオキシ酸例えばペルオキシカルボン酸を用
いて対応する式lの化合物に酸化する場合、反応は通常
式■または■の化合物を反応不活性溶媒中約1〜4モル
当量の、好ましくは約1.2モル当量の酸化剤で処理す
ることにより行う。典型的溶媒は塩素化炭化水素、例え
ばジクロルメタン、クロロホルムおよび1.2−ジクロ
ルエタンおよびエーテル類、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロ7ランおよび1.2−ジメトキシエタンで
ある。反応は通常約−2060から約50℃の温良、好
ましくは約25°Cで行う。約25′Cにおいて、反応
時間約2〜16時間が通常用いられる。
物を有機ペルオキシ酸例えばペルオキシカルボン酸を用
いて対応する式lの化合物に酸化する場合、反応は通常
式■または■の化合物を反応不活性溶媒中約1〜4モル
当量の、好ましくは約1.2モル当量の酸化剤で処理す
ることにより行う。典型的溶媒は塩素化炭化水素、例え
ばジクロルメタン、クロロホルムおよび1.2−ジクロ
ルエタンおよびエーテル類、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロ7ランおよび1.2−ジメトキシエタンで
ある。反応は通常約−2060から約50℃の温良、好
ましくは約25°Cで行う。約25′Cにおいて、反応
時間約2〜16時間が通常用いられる。
生成物は通常真空蒸発により溶媒を除去することにより
単離される。生成物はこの分野でよく仰られた通常の方
法で精製する。
単離される。生成物はこの分野でよく仰られた通常の方
法で精製する。
同様にして、式IでRが上記と同一の意義を有する化合
物は式 (式中、Rは上記と同一の意義を有する。)で表わされ
る化合物を酸化すること顛より製造される。これは酸化
剤′に通常2倍使用することを除けば式■ま7’Cは■
の化合物の酸化につき記載したのと全く同一の方法で行
える。
物は式 (式中、Rは上記と同一の意義を有する。)で表わされ
る化合物を酸化すること顛より製造される。これは酸化
剤′に通常2倍使用することを除けば式■ま7’Cは■
の化合物の酸化につき記載したのと全く同一の方法で行
える。
式■でB が生体内で容易に加水分解され得るエステル
形成残基、である化合物は、式lでb が水素である化
合物から、これをエステル化することにより直接製造で
きる。選択された特定の方法は通常エステル形成残基の
正確な構造に左右されるが、適当な方法は当業者に容易
に選択される1、l が3−7タリジル、4−クロトノ
ラクトニル、r−ブチロラクトン−4−イルおよび式■
、XおよびXでH,Ft およびRが上記と同一の意
義を令する基からなる群より選ばれる場合、これらは式
IでRが水素である化合物を3−7タリジルハライド、
4−クロトノラクトニルハライド、r−ブチロラクトン
−4−イルハライドま7tは式(式中1.Qはハロゲン
であり H3、H4およびR5h上記と同一の意義を有
する。)で表わされる化合物でアルキル化することによ
り製造できる。
形成残基、である化合物は、式lでb が水素である化
合物から、これをエステル化することにより直接製造で
きる。選択された特定の方法は通常エステル形成残基の
正確な構造に左右されるが、適当な方法は当業者に容易
に選択される1、l が3−7タリジル、4−クロトノ
ラクトニル、r−ブチロラクトン−4−イルおよび式■
、XおよびXでH,Ft およびRが上記と同一の意
義を令する基からなる群より選ばれる場合、これらは式
IでRが水素である化合物を3−7タリジルハライド、
4−クロトノラクトニルハライド、r−ブチロラクトン
−4−イルハライドま7tは式(式中1.Qはハロゲン
であり H3、H4およびR5h上記と同一の意義を有
する。)で表わされる化合物でアルキル化することによ
り製造できる。
「ハライド」および「ハロ」という語は塩素、臭素およ
びヨウ素の誘導体を意味する。反応は式IでHlが水素
である化合物の塩を適当な極性有機溶媒、例えばN、N
−ジメチルホルムアミド艮溶解し、次いで約1モル当量
のハライドを添加することにより都合よく行える。反応
が実質的に完産するまで進行してしまつ几ら生成物km
m葉枝技術より単離する。これは単に過剰の水で反応媒
体を希釈し、次いで生成物を水と混合しない肩壁溶媒に
抽出し、次いでこれを溶媒蒸発により回収するだけでし
ばしば十分である。通常使用される出発物質の鳩はアル
カリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、およ
び第三アミン、例えばトリエチルアミン、N−エチルピ
ペリジン、N、N−ジメチルアニリンおよびN−メチル
モルホリン塩である。反応扛約06C〜100°Cの範
囲の温度、通常的25′Gで行われる。反応完結氏必要
な時間は反応体の濃屓および試薬の反応性のような4S
種因子により異なる。かくして、ハロ化合物を考慮する
とき、ヨウ化物は臭化物より早く反応し、ま几臭化物は
塩化物より早く反応する。実際、塩素化合物を用いると
11モル当貴以下のアルカリ金属ヨウ化物を添加するの
が有利である。これは反応を促進する効果がるる。以上
の因子を十分考庶し、約1〜24時間の反応時間が通常
用いられる。
びヨウ素の誘導体を意味する。反応は式IでHlが水素
である化合物の塩を適当な極性有機溶媒、例えばN、N
−ジメチルホルムアミド艮溶解し、次いで約1モル当量
のハライドを添加することにより都合よく行える。反応
が実質的に完産するまで進行してしまつ几ら生成物km
m葉枝技術より単離する。これは単に過剰の水で反応媒
体を希釈し、次いで生成物を水と混合しない肩壁溶媒に
抽出し、次いでこれを溶媒蒸発により回収するだけでし
ばしば十分である。通常使用される出発物質の鳩はアル
カリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、およ
び第三アミン、例えばトリエチルアミン、N−エチルピ
ペリジン、N、N−ジメチルアニリンおよびN−メチル
モルホリン塩である。反応扛約06C〜100°Cの範
囲の温度、通常的25′Gで行われる。反応完結氏必要
な時間は反応体の濃屓および試薬の反応性のような4S
種因子により異なる。かくして、ハロ化合物を考慮する
とき、ヨウ化物は臭化物より早く反応し、ま几臭化物は
塩化物より早く反応する。実際、塩素化合物を用いると
11モル当貴以下のアルカリ金属ヨウ化物を添加するの
が有利である。これは反応を促進する効果がるる。以上
の因子を十分考庶し、約1〜24時間の反応時間が通常
用いられる。
ペニシラン酸1α−オキシド、すなわち弐nでR1が水
素である化合物ハロ、6−ジブロムペニシランtI11
α−オキシドの脱臭素化により製造できる。脱臭素化は
通常の水添分解技術を用いて行うことができる。例えは
、6.6−ジプ薗ムペニシラン酸1α−オキシドの溶液
を、水素または窒素もしくはアルゴンのような不活性希
釈剤と混合し几水素の雰l気中で、触媒量のパラジウム
担持炭酸カルシウム触媒の存在下で攪拌または振盪する
。
素である化合物ハロ、6−ジブロムペニシランtI11
α−オキシドの脱臭素化により製造できる。脱臭素化は
通常の水添分解技術を用いて行うことができる。例えは
、6.6−ジプ薗ムペニシラン酸1α−オキシドの溶液
を、水素または窒素もしくはアルゴンのような不活性希
釈剤と混合し几水素の雰l気中で、触媒量のパラジウム
担持炭酸カルシウム触媒の存在下で攪拌または振盪する
。
この脱兵素化艮都合のよい溶媒は低級アルカノール、例
えばメタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン
およびジオキサン、低分子量エステル、例えば酢酸エチ
ルおよび酢酸ブチル、水およびこれら溶媒の混合物であ
る。しかしながら、ジブロム化合物が溶解する条件を選
択するのが通常である。水添分解は通常室温で大気圧か
ら約3.5に9/aJ (50p、a、i、) の圧
力で行う。触媒は通常ジブロム化合物の約10重量%か
らジブロム化合物と同重量までの量で存在するが、より
多量でも使用できる。反応は普通約1時間かかりその後
で式■中Rが水素である化合物が単にV過次いで溶媒の
真空除去により回収される。
えばメタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフラン
およびジオキサン、低分子量エステル、例えば酢酸エチ
ルおよび酢酸ブチル、水およびこれら溶媒の混合物であ
る。しかしながら、ジブロム化合物が溶解する条件を選
択するのが通常である。水添分解は通常室温で大気圧か
ら約3.5に9/aJ (50p、a、i、) の圧
力で行う。触媒は通常ジブロム化合物の約10重量%か
らジブロム化合物と同重量までの量で存在するが、より
多量でも使用できる。反応は普通約1時間かかりその後
で式■中Rが水素である化合物が単にV過次いで溶媒の
真空除去により回収される。
6.6−ジプロムペニシラン酸1a−オキシドはハリソ
ンら(harriaon at al)のジャーナル・
オプ・ザ・ケミカル・ソサエティ(ロンドン)バーキy
(Perkin) I、1772(1976)に記載
された方法により、テトラヒドロ7ラン中0〜25′G
で約1時間6.6−ジブロムペニシラン[−1当量の3
−クロル過安息香酸で酸化することにより製造できる。
ンら(harriaon at al)のジャーナル・
オプ・ザ・ケミカル・ソサエティ(ロンドン)バーキy
(Perkin) I、1772(1976)に記載
された方法により、テトラヒドロ7ラン中0〜25′G
で約1時間6.6−ジブロムペニシラン[−1当量の3
−クロル過安息香酸で酸化することにより製造できる。
6.6−ジブロムペニシラン酸はクレイトン(C1ay
ton)の方法、ジャーナル・オプ・ザ・ケミカル・ソ
サエティ(ロンドン)(C)2123(1969)によ
り製造される。
ton)の方法、ジャーナル・オプ・ザ・ケミカル・ソ
サエティ(ロンドン)(C)2123(1969)によ
り製造される。
ペニシラン酸1β−オキシド、すなわち弐■でR1が水
素である化合物はペニシラン酸の制御さtll酸酸化よ
り製造できる。例えば、これはペニシラン酸を不活性溶
媒巾約0°Cで約1時間、3−クロル過安息香酸1モル
轟量で処理することにより製造できる。使用できる典凰
的な溶媒には塩素化炭化木葉、例えばクロロホルムおよ
びジクロルメタン、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ルおよびテトラヒドロフランおよび低分子量エステル、
例えに酢酸エチルおよび酢酸ブチルが含まれる。
素である化合物はペニシラン酸の制御さtll酸酸化よ
り製造できる。例えば、これはペニシラン酸を不活性溶
媒巾約0°Cで約1時間、3−クロル過安息香酸1モル
轟量で処理することにより製造できる。使用できる典凰
的な溶媒には塩素化炭化木葉、例えばクロロホルムおよ
びジクロルメタン、エーテル類、例えばジエチルエーテ
ルおよびテトラヒドロフランおよび低分子量エステル、
例えに酢酸エチルおよび酢酸ブチルが含まれる。
生成物は通常の技術で回収される。
ペニシラン酸社英国特許第1,072,108号中に開
示されているように製造される。
示されているように製造される。
式■および■でRが生体内で容易に加水分解され得るエ
ステル形成基である化合物は標準的な方法を用い几エス
テル化により式■またはmでR1が水素である化合物か
ら直接製造できる。Rが3−7タリジル、4−クロトノ
ラクトニル、r−ブチルラクトン−4−イルおよび式X
およびXでR,Ft およびRが上記と同一の意義を
有する基からなる群より選ばれる場合、これら17式■
または■で表わされ式中Rが水素である適当な化合物を
3−7タリジルハライド、4−クロトノラクトニルハラ
イド、r−ブチロラクトン−4−イルハライドまたは式
MまたはX■の化合物のアルキル化により製造できる。
ステル形成基である化合物は標準的な方法を用い几エス
テル化により式■またはmでR1が水素である化合物か
ら直接製造できる。Rが3−7タリジル、4−クロトノ
ラクトニル、r−ブチルラクトン−4−イルおよび式X
およびXでR,Ft およびRが上記と同一の意義を
有する基からなる群より選ばれる場合、これら17式■
または■で表わされ式中Rが水素である適当な化合物を
3−7タリジルハライド、4−クロトノラクトニルハラ
イド、r−ブチロラクトン−4−イルハライドまたは式
MまたはX■の化合物のアルキル化により製造できる。
反応はペニシラン酸1.1−ジオキシドの3−7クリジ
ルハライド、4−クロトノラクトニルハライド、r−ブ
チロラクトン−4−イルハライドま窺は式XIL X
F/またはXvの化合物r(よるエステル化のところで
記したのと全く同一方法で行える。
ルハライド、4−クロトノラクトニルハライド、r−ブ
チロラクトン−4−イルハライドま窺は式XIL X
F/またはXvの化合物r(よるエステル化のところで
記したのと全く同一方法で行える。
あるいは、式■で表わされRが生体内で容易に加水分解
され得るエステル形成残基である化合物は6.6−ジブ
ロムペニシラン酸の適当なエステルの酸化、次いで脱臭
素化により製造できる。
され得るエステル形成残基である化合物は6.6−ジブ
ロムペニシラン酸の適当なエステルの酸化、次いで脱臭
素化により製造できる。
6.6−ジブロムペニシラン酸エステルは標準的方法恍
より6.6−ジブロムペニシラン酸から製造される。酸
化は例えtf 6.6−ジプロムベニシラン酸t−6,
6−ジプロみペニシラン#1α−オキシド恢酸化すると
ころで記し友ように1モル油量の3−クロル過安息香酸
による酸化によV行え、tた脱臭素化は6.6−ジプロ
ムベニシラン酸1α−オキシドの脱臭素化のところで記
し几ように行える。
より6.6−ジブロムペニシラン酸から製造される。酸
化は例えtf 6.6−ジプロムベニシラン酸t−6,
6−ジプロみペニシラン#1α−オキシド恢酸化すると
ころで記し友ように1モル油量の3−クロル過安息香酸
による酸化によV行え、tた脱臭素化は6.6−ジプロ
ムベニシラン酸1α−オキシドの脱臭素化のところで記
し几ように行える。
同様の方法により、弐■で表わされRが生体内で容易に
加水分解され得るエステル形成残基である化合物がペニ
シラン酸の通常なエステルの酸化区より製造できる。こ
のペニシラン酸エステルは標準的な方法によりペニシラ
ン酸をエステル化することにより容易に酸化できる。例
えは酸化は3−クロル過安息香酸1当量により、ペニシ
ランtRkペニシラン酸1β−オキシドに酸化するとこ
ろで記し皮ように酸化することにより製造できる。
加水分解され得るエステル形成残基である化合物がペニ
シラン酸の通常なエステルの酸化区より製造できる。こ
のペニシラン酸エステルは標準的な方法によりペニシラ
ン酸をエステル化することにより容易に酸化できる。例
えは酸化は3−クロル過安息香酸1当量により、ペニシ
ランtRkペニシラン酸1β−オキシドに酸化するとこ
ろで記し皮ように酸化することにより製造できる。
別法として、Rが水素または生体内で容易に加水分解さ
れ得るエステル形成残基である式■の化合物は下記段階
よりなる2段階工程により製造できる: (Jl) 下記式よりなる群から選択された化合物ま
九はその塩基塩をアルカリ金属過マンガン酸塩、アルカ
リ土金属過マンガン酸塩および有機ペルオキシカルボン
酸からなる群より選択された試薬を接触させて下記式の
化合物 O (式中、Xはクロル、ブロムおよびヨードからなる群よ
り選択される。)tたはその塩基塩を生成し; (b) 成層または瓶の化合物あるいはそれらの混合
物を脱ハロゲン化する。
れ得るエステル形成残基である式■の化合物は下記段階
よりなる2段階工程により製造できる: (Jl) 下記式よりなる群から選択された化合物ま
九はその塩基塩をアルカリ金属過マンガン酸塩、アルカ
リ土金属過マンガン酸塩および有機ペルオキシカルボン
酸からなる群より選択された試薬を接触させて下記式の
化合物 O (式中、Xはクロル、ブロムおよびヨードからなる群よ
り選択される。)tたはその塩基塩を生成し; (b) 成層または瓶の化合物あるいはそれらの混合
物を脱ハロゲン化する。
段階(b)を行う好適な方法は、段rfit (a)の
生成物を、不活性溶媒巾約1ないし約1001Ct/c
、iの圧力、約0ないし60c′Oの温良、約4〜9の
pHで、水添分解触媒の存在下し水素と接触させること
からなる。この水添分解触媒は通常上記ハロースルホン
艮もとづいて、約0.01〜約25重量%、好ましくは
約0.1〜約to重量%存在する。Xの好適な基はブロ
ムで6って、段Jlila)を行うに好適な試薬は過マ
ンガン酸カリウムおよび3−クロル過安息香酸でbる。
生成物を、不活性溶媒巾約1ないし約1001Ct/c
、iの圧力、約0ないし60c′Oの温良、約4〜9の
pHで、水添分解触媒の存在下し水素と接触させること
からなる。この水添分解触媒は通常上記ハロースルホン
艮もとづいて、約0.01〜約25重量%、好ましくは
約0.1〜約to重量%存在する。Xの好適な基はブロ
ムで6って、段Jlila)を行うに好適な試薬は過マ
ンガン酸カリウムおよび3−クロル過安息香酸でbる。
さらに他の方法として、Rが水素または生体内で容易艮
加水分解され得るエステル形成残基である式■の化合物
仁下記段階からなるさらく他02段階工程によって製造
で皐る: (c)式 の化合物iたはその塩基塩をアルカリ金属過マンガン酸
塩、アルカリ土金属過マンガン酸塩および有機ペルオキ
シカルボン酸からなる群より選択された試薬と接触させ
て式 の化合物またはその場基塩を形成し;(式中Yおよび2
は各々クロル、ブロムおよびヨードよりなる群から選択
されるが、Yと2が両方ともクロルであることばなく、
またYと2は両方ともヨードであることはないr、) (d) 式XX[の化合物を脱ハロゲン化する。
加水分解され得るエステル形成残基である式■の化合物
仁下記段階からなるさらく他02段階工程によって製造
で皐る: (c)式 の化合物iたはその塩基塩をアルカリ金属過マンガン酸
塩、アルカリ土金属過マンガン酸塩および有機ペルオキ
シカルボン酸からなる群より選択された試薬と接触させ
て式 の化合物またはその場基塩を形成し;(式中Yおよび2
は各々クロル、ブロムおよびヨードよりなる群から選択
されるが、Yと2が両方ともクロルであることばなく、
またYと2は両方ともヨードであることはないr、) (d) 式XX[の化合物を脱ハロゲン化する。
段階(d)會行う好適が方法に段階(c)の生成物を不
活性溶媒中で、約1〜約100Kg/Jの圧力、約0〜
60°Cの温度1.pH約4〜9で水添分解触媒の存在
下に水素と接触させることからなる。この水添分解触媒
に通常上記ジハロ−スルホンにもとづいて約0.01〜
約2.5重量%、好ましくは約0.1〜約1.0重食%
の量で存在する。
活性溶媒中で、約1〜約100Kg/Jの圧力、約0〜
60°Cの温度1.pH約4〜9で水添分解触媒の存在
下に水素と接触させることからなる。この水添分解触媒
に通常上記ジハロ−スルホンにもとづいて約0.01〜
約2.5重量%、好ましくは約0.1〜約1.0重食%
の量で存在する。
Yと2について好適な基はブロムであり、段階(C)を
行う医好適な試薬は過マンガン酸カリウムと3−クロル
過安息香酸である Yと2が両方ともり筒ルである場合、式XXの化合物?
碍るのが困難である。YとZが両方ともヨードである場
合、上記方法の段階(C)は不都合な11ど艮低速度で
進行する 式1.n、および■で表わされ、Rが水素である化合物
は酸性であり、塩基性試案と塩會形成する。仁れらの塩
Fx標準的方法、例えば酸性および塩基性成分を通常は
1:1モル比で適当に水性、非水性もしくは部分的に水
性の媒体中で接触させること4’Lより製造できる。次
いでこれらは適当なr過(1−より、非溶媒による析出
次いで一過顛よりま7tは溶媒蒸発により、あるいは水
溶液の場合は親液性化することにより回収される。塩形
成に好ましく用いられる塩基性試薬は有機または無機タ
イプの両者に属し、アンモニア、有機アミン、アルカリ
金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、アルコ
キシド並びにアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水
素化物およびアルコキシドが含まれる。このような塩基
の典盤的な例に第一アミン、例えばn−プロピルアミン
、n−ブチルアミン、アニリン、ジクロヘキシルアミン
、ベンジルアミンおよびオクチルアミン;第三アミン、
例えばジエチルアミン、モルホリン、ピロリジンおよび
ピペリジン:第三アミン、例えばトリエチルアミン、N
−エチルピペリジン、N−メチルモルホリンおよび1.
5−ジアザビシクロ(4,3,0)ノン−5−エン;水
酸化物、例えば水酸化す) IJウム、水酸化カリウム
、水酸化アンモニウムおよび水酸化バリウム;アルコキ
シド、例えばナトリウムエトキシドおよびカリウムエト
キシド:水素化物、例えば水素化カルシウムおよび水素
化す) IJウム:炭酸塩、例えば炭酸カリウムおよび
炭酸ナトリウム;重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムお
よび重炭酸カリウムおよび長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩
、例えばナトリウム・2−エチルヘキサノエートである
。
行う医好適な試薬は過マンガン酸カリウムと3−クロル
過安息香酸である Yと2が両方ともり筒ルである場合、式XXの化合物?
碍るのが困難である。YとZが両方ともヨードである場
合、上記方法の段階(C)は不都合な11ど艮低速度で
進行する 式1.n、および■で表わされ、Rが水素である化合物
は酸性であり、塩基性試案と塩會形成する。仁れらの塩
Fx標準的方法、例えば酸性および塩基性成分を通常は
1:1モル比で適当に水性、非水性もしくは部分的に水
性の媒体中で接触させること4’Lより製造できる。次
いでこれらは適当なr過(1−より、非溶媒による析出
次いで一過顛よりま7tは溶媒蒸発により、あるいは水
溶液の場合は親液性化することにより回収される。塩形
成に好ましく用いられる塩基性試薬は有機または無機タ
イプの両者に属し、アンモニア、有機アミン、アルカリ
金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、水素化物、アルコ
キシド並びにアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、水
素化物およびアルコキシドが含まれる。このような塩基
の典盤的な例に第一アミン、例えばn−プロピルアミン
、n−ブチルアミン、アニリン、ジクロヘキシルアミン
、ベンジルアミンおよびオクチルアミン;第三アミン、
例えばジエチルアミン、モルホリン、ピロリジンおよび
ピペリジン:第三アミン、例えばトリエチルアミン、N
−エチルピペリジン、N−メチルモルホリンおよび1.
5−ジアザビシクロ(4,3,0)ノン−5−エン;水
酸化物、例えば水酸化す) IJウム、水酸化カリウム
、水酸化アンモニウムおよび水酸化バリウム;アルコキ
シド、例えばナトリウムエトキシドおよびカリウムエト
キシド:水素化物、例えば水素化カルシウムおよび水素
化す) IJウム:炭酸塩、例えば炭酸カリウムおよび
炭酸ナトリウム;重炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウムお
よび重炭酸カリウムおよび長鎖脂肪酸のアルカリ金属塩
、例えばナトリウム・2−エチルヘキサノエートである
。
式■、■および■で表わされる化合物の好ましいahナ
トリウム、カリウムおよびトリエチルアミン塩でめる◎ 上述し友ように、式IでRが水素または生体内で容易に
加水分解され得るエステル形成残基である化合物は中庸
な効力會有する抗菌剤である。。
トリウム、カリウムおよびトリエチルアミン塩でめる◎ 上述し友ように、式IでRが水素または生体内で容易に
加水分解され得るエステル形成残基である化合物は中庸
な効力會有する抗菌剤である。。
式lでRが水素である化合物の試験管同活性は6抛の微
生物に対する最少抑制濃度(MIG)をrncf/ad
として測定することにより示すことができる。行う方法
はザ・インターナショナル・コラボラテイブ・スタデイ
・オン・アンチバイオティック・センシティビテイ・テ
スティング(theInternazional Co
11aborative 5tudy onAntib
iotic 5ensitivity Testing
) (エリツクノン・アンドΦシエリス(H:ricc
=on andSherτ1g)、アクタ・パンロジカ
・エト・ミクロビオロシア(Acta Phathol
ogica ez Microbi −ologia)
スカンジナビア補遺版217、AおよびBセクショ
ン、64〜68(1971))が推めるものであり、脳
−心臓浸出液(BHI)寒天および接凍装&を用いる。
生物に対する最少抑制濃度(MIG)をrncf/ad
として測定することにより示すことができる。行う方法
はザ・インターナショナル・コラボラテイブ・スタデイ
・オン・アンチバイオティック・センシティビテイ・テ
スティング(theInternazional Co
11aborative 5tudy onAntib
iotic 5ensitivity Testing
) (エリツクノン・アンドΦシエリス(H:ricc
=on andSherτ1g)、アクタ・パンロジカ
・エト・ミクロビオロシア(Acta Phathol
ogica ez Microbi −ologia)
スカンジナビア補遺版217、AおよびBセクショ
ン、64〜68(1971))が推めるものであり、脳
−心臓浸出液(BHI)寒天および接凍装&を用いる。
−晩培養した管を100倍に希釈し、標準接種物(約0
.002mj中2叩o。
.002mj中2叩o。
〜10,000個の細胞全寒天の表面に置く。20rJ
B )i I寒天/皿)とする。試験化合物の12回
の2倍希釈液を用い、試験薬の初期濃度ケ200mc5
L/mjζする。単独集落は37°Cで18時間後プレ
ートに読むとき無視する@試験微生物の感受性(MIC
)け因測判定により完全な生育阻止を起させる化合物の
最少dotとして認められる。数穐の微生物し対するペ
ニシラン酸1.1−ジオキシドのMICjliを第1表
に示すつ 第1表 黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus aureua)スト
レプトコッカス ファエカリス (Streptcoccus faecalis)スト
レプトコッカス パイオゲネス (S treptcOccus pyogenes)大
腸菌 (Escherichia coli)プソイドモナス
アルカノール (PseudoITlonas aeruginosa
)クレブシエ2 ニューモニアエ (Klebsiella pneu:++oniae)
プロテウス ミラビリス (Proteua m1rabillis)〉200 プロテウス モルガニ (Proteus morgani) サルモネ2 タイフイムリウム (Salmonella typhimurium)パ
スツレラ ムルトシダ (Paszeure+、ta multocida)セ
ラシア マルセセンス (Serratia marcescena)エンテロ
バクタ−アエロゲネス (Enteromcter aerogenas)エン
テロバクタ−クロカニ (Enterokncter clocae)シトロバ
クタ−フロインシー (Cltromcter freundii)フロビデ
ンシア (Providencia) スタフィロコッカス エピアルミス (Staphylococcus epidexmis
)グツイドモナス プチダ (PseudOrrt3ms putida)〉200 ヘモフィルス インフルエンザエ
)50(Hemphilus 1nfluenzae
)淋 @
0.312(Neisseria gonorrhoe
ae)式IでRが水素まfcは生体内で容易に加水分解
され得るエステル形成残基である化合物は生体内で抗菌
剤として活性である。このような活性を決定する場合、
5%雄豚胃粘素に8濁させた試験微生物の標準化培養液
をマウス((腹腔内接種することにより、マウスにおい
て急性の夾験的感染が作り出される。感染の程屓を標準
化してマウスにLD100量の1〜10倍の微生物を投
与するようにする。(LDloo:病気に侵された治療
を受けていがい対照用マウス100%會−貞して殺すの
1必要な微生物の最少接¥11量)。試験化合物を罹患
し几マウスrt−複数回投与する。試験終了時、化合物
の活性ケ、治療しfcIlh物のうちの生存数?I−数
えて生存する動物の百分悪として化合物の活性全表わす
こと((より評価する。式Iで機わされR1が水素であ
る化合物は試験管内抗菌活性があるので、工業的殺菌剤
、例えば水処理、スライム防除、塗料保存および木材保
存として、並びに消毒剤として局所用途に有用でるる。
B )i I寒天/皿)とする。試験化合物の12回
の2倍希釈液を用い、試験薬の初期濃度ケ200mc5
L/mjζする。単独集落は37°Cで18時間後プレ
ートに読むとき無視する@試験微生物の感受性(MIC
)け因測判定により完全な生育阻止を起させる化合物の
最少dotとして認められる。数穐の微生物し対するペ
ニシラン酸1.1−ジオキシドのMICjliを第1表
に示すつ 第1表 黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus aureua)スト
レプトコッカス ファエカリス (Streptcoccus faecalis)スト
レプトコッカス パイオゲネス (S treptcOccus pyogenes)大
腸菌 (Escherichia coli)プソイドモナス
アルカノール (PseudoITlonas aeruginosa
)クレブシエ2 ニューモニアエ (Klebsiella pneu:++oniae)
プロテウス ミラビリス (Proteua m1rabillis)〉200 プロテウス モルガニ (Proteus morgani) サルモネ2 タイフイムリウム (Salmonella typhimurium)パ
スツレラ ムルトシダ (Paszeure+、ta multocida)セ
ラシア マルセセンス (Serratia marcescena)エンテロ
バクタ−アエロゲネス (Enteromcter aerogenas)エン
テロバクタ−クロカニ (Enterokncter clocae)シトロバ
クタ−フロインシー (Cltromcter freundii)フロビデ
ンシア (Providencia) スタフィロコッカス エピアルミス (Staphylococcus epidexmis
)グツイドモナス プチダ (PseudOrrt3ms putida)〉200 ヘモフィルス インフルエンザエ
)50(Hemphilus 1nfluenzae
)淋 @
0.312(Neisseria gonorrhoe
ae)式IでRが水素まfcは生体内で容易に加水分解
され得るエステル形成残基である化合物は生体内で抗菌
剤として活性である。このような活性を決定する場合、
5%雄豚胃粘素に8濁させた試験微生物の標準化培養液
をマウス((腹腔内接種することにより、マウスにおい
て急性の夾験的感染が作り出される。感染の程屓を標準
化してマウスにLD100量の1〜10倍の微生物を投
与するようにする。(LDloo:病気に侵された治療
を受けていがい対照用マウス100%會−貞して殺すの
1必要な微生物の最少接¥11量)。試験化合物を罹患
し几マウスrt−複数回投与する。試験終了時、化合物
の活性ケ、治療しfcIlh物のうちの生存数?I−数
えて生存する動物の百分悪として化合物の活性全表わす
こと((より評価する。式Iで機わされR1が水素であ
る化合物は試験管内抗菌活性があるので、工業的殺菌剤
、例えば水処理、スライム防除、塗料保存および木材保
存として、並びに消毒剤として局所用途に有用でるる。
この化合物を局所用途に用いる場合は活性成分を無禅の
担体、例えば植物性ま7tは鉱物注油、または緩和剤ク
リームと混合すると応々にして都合がよい。同様にして
、これは水、アルカノール、グリコールまたはこ才りら
の混合物のような液体希釈剤または溶媒し溶解または分
散できる。はとんどの場合、全組成物に対して約0.1
〜10it%の活性成分濃ばを用いるのが適当である。
担体、例えば植物性ま7tは鉱物注油、または緩和剤ク
リームと混合すると応々にして都合がよい。同様にして
、これは水、アルカノール、グリコールまたはこ才りら
の混合物のような液体希釈剤または溶媒し溶解または分
散できる。はとんどの場合、全組成物に対して約0.1
〜10it%の活性成分濃ばを用いるのが適当である。
式Iで衣わされRが水素または生体内で容易に加水分解
され得るエステル形成残基でらる化合物は生体内抗菌活
性があるので経口、非経口投与形態いづれによっても、
人間も含む哨乳類民おける細菌感染の防除に、適当であ
る。これらの化合物は罹病性細菌により起る感染、例え
ば淋菌(Neiaseria gonOrrhoeae
)の菌株顛よって起る感染の防除く有用性がある。
され得るエステル形成残基でらる化合物は生体内抗菌活
性があるので経口、非経口投与形態いづれによっても、
人間も含む哨乳類民おける細菌感染の防除に、適当であ
る。これらの化合物は罹病性細菌により起る感染、例え
ば淋菌(Neiaseria gonOrrhoeae
)の菌株顛よって起る感染の防除く有用性がある。
式■で表わされる化合物txはその塩の捕乳類、%に一
人間における治療的用途を考えるとき、化合物は単独で
投与できあるいは薬学的に適当が担体または希釈剤と混
合できる。これらは経口的Kまたは非経口的に、すηわ
ち筋肉内に、皮下Kまたは腹腔内に投与できる。担体ま
たは希釈剤は目的とすゐ投与形態に基づいて決定できる
。例えば、経口投与形態を考、えるとき、本発明のペナ
ム化合物を錠剤、カプセル剤、μtンジ剤、トローチ剤
、粉剤、シロップ剤、エリキシル、水性溶液および懸濁
液等の形を標準的な薬学的実施方法に従って使用できる
。活性成分対担体の比は活性成分の化学的性質、溶解性
および安定性並びに計画中の投薬量により異なる。しか
しながら、式Iで表わされる抗菌剤を含有する薬学的組
成物は約20〜95%の活性成分を含有する。α日用錠
剤の場合は通常使用される担体は乳糖、クエン酸ナトリ
ウムおよびリン酸塩等である。でんぷんのような各種砕
解剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、滑石のような潤滑剤が通常錠剤生民用いられる。
人間における治療的用途を考えるとき、化合物は単独で
投与できあるいは薬学的に適当が担体または希釈剤と混
合できる。これらは経口的Kまたは非経口的に、すηわ
ち筋肉内に、皮下Kまたは腹腔内に投与できる。担体ま
たは希釈剤は目的とすゐ投与形態に基づいて決定できる
。例えば、経口投与形態を考、えるとき、本発明のペナ
ム化合物を錠剤、カプセル剤、μtンジ剤、トローチ剤
、粉剤、シロップ剤、エリキシル、水性溶液および懸濁
液等の形を標準的な薬学的実施方法に従って使用できる
。活性成分対担体の比は活性成分の化学的性質、溶解性
および安定性並びに計画中の投薬量により異なる。しか
しながら、式Iで表わされる抗菌剤を含有する薬学的組
成物は約20〜95%の活性成分を含有する。α日用錠
剤の場合は通常使用される担体は乳糖、クエン酸ナトリ
ウムおよびリン酸塩等である。でんぷんのような各種砕
解剤、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、滑石のような潤滑剤が通常錠剤生民用いられる。
カプセル剤形態で経口投与するため艮は、有用な希釈剤
は乳糖および高分子量ポリエチレングリコチルである。
は乳糖および高分子量ポリエチレングリコチルである。
経口用途に水性邂濁液が必要な場合、活性成分は乳化剤
および@濁剤と混合される。所望ならば特定の甘味およ
び/ま友社風味剤を添加できる。非経口投与は、筋肉内
、腹腔内、皮下および静脈内投与を含むが、この場合V
Lは活性成分の滅区溶液が通常調製され、溶液のpHは
逼aKv4整され緩衝化される。静脈内使用には溶質の
全調度は調製剤が等張になるように調節しなければなら
ない。
および@濁剤と混合される。所望ならば特定の甘味およ
び/ま友社風味剤を添加できる。非経口投与は、筋肉内
、腹腔内、皮下および静脈内投与を含むが、この場合V
Lは活性成分の滅区溶液が通常調製され、溶液のpHは
逼aKv4整され緩衝化される。静脈内使用には溶質の
全調度は調製剤が等張になるように調節しなければなら
ない。
この発明の抗菌剤a罹病性微生物1対して人間において
有用性がある。処方箋t−書く医者がある与えられた人
間に対して適当な投与it最終的に決定するが、これは
各患者の年令、体重および応答並びに患者の症状の性質
および激しさによって変化することが予想される。この
発明の化合物は通常経口的に扛1日につき体重Ktあ几
り約10〜200I9の投薬量で用いられ、非経口的v
Lは1日につき体重〜あたり約10〜400■の投薬量
で用いられる。しかし、これらの融字は例示的なもので
あるから、場合によりこれらの限界よりはずれ九投薬量
葡用いることが必要なときもある。
有用性がある。処方箋t−書く医者がある与えられた人
間に対して適当な投与it最終的に決定するが、これは
各患者の年令、体重および応答並びに患者の症状の性質
および激しさによって変化することが予想される。この
発明の化合物は通常経口的に扛1日につき体重Ktあ几
り約10〜200I9の投薬量で用いられ、非経口的v
Lは1日につき体重〜あたり約10〜400■の投薬量
で用いられる。しかし、これらの融字は例示的なもので
あるから、場合によりこれらの限界よりはずれ九投薬量
葡用いることが必要なときもある。
しかしながら、上述したよう氏、Rが水素または生体内
で容易に加水され得るエステル形成残基である化合物は
微生物β−ラクタマーゼの強力な阻害剤であり、またこ
れらの化合物は7−(D−2−(4−エチルピペラジン
−2,6−シオンー1−カルボキサミド)−2−(4−
ヒドロキシフェニル〕アセトアミド)−3−([1−/
チルー5−テトラゾリル]チオメチル)−3−デスアセ
トキシメチルセファロスポラン酸およびその医薬として
適当な塩の抗菌活性を増強する。このセファロスポラン
酸化合物は次式で表わされ、2H5 (XXn) その製法は米国特許第4.087,424号およびベル
・ギー特許第837.682号會し記載されている。
で容易に加水され得るエステル形成残基である化合物は
微生物β−ラクタマーゼの強力な阻害剤であり、またこ
れらの化合物は7−(D−2−(4−エチルピペラジン
−2,6−シオンー1−カルボキサミド)−2−(4−
ヒドロキシフェニル〕アセトアミド)−3−([1−/
チルー5−テトラゾリル]チオメチル)−3−デスアセ
トキシメチルセファロスポラン酸およびその医薬として
適当な塩の抗菌活性を増強する。このセファロスポラン
酸化合物は次式で表わされ、2H5 (XXn) その製法は米国特許第4.087,424号およびベル
・ギー特許第837.682号會し記載されている。
弐Wの化合物に言及する場合、その医薬として適当1に
塩も包含するものとする。
塩も包含するものとする。
式Iで表わされる当該化合物が穴居の化合物の効果を高
める方法は式戻の化合物単独のMICおよび式lで表わ
される化合物単独のMIC,i測定する実験を参照して
認めることができる。次いでこのMIG−i式謀の化合
物訃よび式■の化合物tl1合わせて得られたMIC値
と比較する。組合わせの抗菌力が個々の化合物から予想
できるよりt著しく大きい場合は、これは活性の向上を
なすと考えられる。組合せのMI(41は米国微生物学
学会(American 5ocisty for M
sctobiolcgy)発行のレネット(Lenet
te入スポールデイスポールディングcling)およ
びトルーアント(Tz uar、 r、 )編、第2版
、1947年中の[臨床微生物学の手引(Manual
of C11nical Microbiology
)J中バリー(barry) 2よびサバス(Saba
th) FL記載された方法を用いて測定される。
める方法は式戻の化合物単独のMICおよび式lで表わ
される化合物単独のMIC,i測定する実験を参照して
認めることができる。次いでこのMIG−i式謀の化合
物訃よび式■の化合物tl1合わせて得られたMIC値
と比較する。組合わせの抗菌力が個々の化合物から予想
できるよりt著しく大きい場合は、これは活性の向上を
なすと考えられる。組合せのMI(41は米国微生物学
学会(American 5ocisty for M
sctobiolcgy)発行のレネット(Lenet
te入スポールデイスポールディングcling)およ
びトルーアント(Tz uar、 r、 )編、第2版
、1947年中の[臨床微生物学の手引(Manual
of C11nical Microbiology
)J中バリー(barry) 2よびサバス(Saba
th) FL記載された方法を用いて測定される。
大腸@ (Kscherichia coli)および
バクテロイデス種(Baciercidea spa、
)のアンピシリン耐性菌株に対する弐烏の化合物の抗菌
活性を増強させるのに特艮有用である。
バクテロイデス種(Baciercidea spa、
)のアンピシリン耐性菌株に対する弐烏の化合物の抗菌
活性を増強させるのに特艮有用である。
式lで表わされRか水素または生体内で容易r(加水分
解され得るエステル形成残基である化合物は生に円で式
店の化合物の抗菌効果を高める。
解され得るエステル形成残基である化合物は生に円で式
店の化合物の抗菌効果を高める。
すなわち、どれらは致命的な特定β−2クタマーゼ生成
細菌の接種物に対してマウスを保護するのr(必要な弐
居の化合物の量を減少させる。
細菌の接種物に対してマウスを保護するのr(必要な弐
居の化合物の量を減少させる。
式IでRが水素ま友は生体内で容易に加水分解され得る
エステル形成残基である化合物はβ−ラクタマーゼ生成
細菌艮対する大扉の化合物の効果を高める能力がある九
め、喘乳類、特顛人間における細菌性感染の治療におい
て穴居の化合物と共同投与すると効果がある。細菌性感
染の治療艮は式Iで表わされ九当該化合物は式XXIの
化合物と混合することができ、かくして2種の薬剤は同
時に投与される。あるいは、式lで表わされる当該化合
物は弐焉の化合物による治療中に別箇の薬剤として投与
してもよい。場合r(より、穴居の化合物による治療を
始める前に式Iで表わされる化合物を被験体に予め投与
するのが有利である。
エステル形成残基である化合物はβ−ラクタマーゼ生成
細菌艮対する大扉の化合物の効果を高める能力がある九
め、喘乳類、特顛人間における細菌性感染の治療におい
て穴居の化合物と共同投与すると効果がある。細菌性感
染の治療艮は式Iで表わされ九当該化合物は式XXIの
化合物と混合することができ、かくして2種の薬剤は同
時に投与される。あるいは、式lで表わされる当該化合
物は弐焉の化合物による治療中に別箇の薬剤として投与
してもよい。場合r(より、穴居の化合物による治療を
始める前に式Iで表わされる化合物を被験体に予め投与
するのが有利である。
式■の化合物また扛そのj3!t−穴居の化合物による
治療過程の関に別個の薬剤として使用する場合、式lの
化合物は経口または筋肉内、皮下および腹腔内を含む非
旺口経路で投与できる。これらの目的のためには、式i
の化合物またはその塩は標準的彦医薬用担体ま7tは希
釈剤とともに投与するのが好ましい。単味の抗菌剤とし
て式lの化合物全使用する6際して前述し次製剤方法が
適用できる。式Iの化合物ま友はその塩と大成の化合物
と′(+−哨乳類にいっしょに投与するためし混合する
場合、医薬用′m体またげ希釈剤を添刀口することも好
ましい。さら匝この場合、式XXIIの化合物は非経口
的に投与する方が効果が大でめるので、非経口用製剤な
り4製することが好都合である。非経口用途とは筋肉内
、皮下および腹腔内投与でろる。
治療過程の関に別個の薬剤として使用する場合、式lの
化合物は経口または筋肉内、皮下および腹腔内を含む非
旺口経路で投与できる。これらの目的のためには、式i
の化合物またはその塩は標準的彦医薬用担体ま7tは希
釈剤とともに投与するのが好ましい。単味の抗菌剤とし
て式lの化合物全使用する6際して前述し次製剤方法が
適用できる。式Iの化合物ま友はその塩と大成の化合物
と′(+−哨乳類にいっしょに投与するためし混合する
場合、医薬用′m体またげ希釈剤を添刀口することも好
ましい。さら匝この場合、式XXIIの化合物は非経口
的に投与する方が効果が大でめるので、非経口用製剤な
り4製することが好都合である。非経口用途とは筋肉内
、皮下および腹腔内投与でろる。
これらの目的のために、式lの化合物またはその塩、お
よび式Elの化合物を、非経口用途VL返した式Iの化
合物の医薬組成物の¥J4製の皮めに前述し穴方法を用
いて配合する。医薬用担体、穴居の化合物および式lの
化合物またはその塩からなる医薬用組成物は通常約5〜
約80重量係の医薬用担体を含有している。
よび式Elの化合物を、非経口用途VL返した式Iの化
合物の医薬組成物の¥J4製の皮めに前述し穴方法を用
いて配合する。医薬用担体、穴居の化合物および式lの
化合物またはその塩からなる医薬用組成物は通常約5〜
約80重量係の医薬用担体を含有している。
処方する内科医が最終的に式朕の化合物および式!の化
合物あるいはその塩の投与量を決定するが、これら2つ
の化合物の1日当りの投与量の重量比は通常的1=6な
いし約6:1、好ましくは1:2ないし2:1である。
合物あるいはその塩の投与量を決定するが、これら2つ
の化合物の1日当りの投与量の重量比は通常的1=6な
いし約6:1、好ましくは1:2ないし2:1である。
さらに、各成分の1日当り非経口投与量は通常体重1に
当り約5ないし約100■、好ましくは約10ないし約
50■である。式lの化合物i友はその塩の1日当り経
口投与量は体重1に当り約5〜約1009、好ましく性
的10〜約50R9である。しかし、これらの数値は説
明的に述べたもので、ある場合にはこの範囲をはずれ几
投与量を用いることが必要である。
当り約5ないし約100■、好ましくは約10ないし約
50■である。式lの化合物i友はその塩の1日当り経
口投与量は体重1に当り約5〜約1009、好ましく性
的10〜約50R9である。しかし、これらの数値は説
明的に述べたもので、ある場合にはこの範囲をはずれ几
投与量を用いることが必要である。
本発明の組成物に使用された化合物のLD5゜は次のよ
5Kして得られた。
5Kして得られた。
化合物人 : R=Il!
化合物B : R=CH2−0−CO−C(CH3
)3試験方法 化合物ム 化合物人のナトリウム塩の急性独口毒性が雄および雌の
7クスおよび雄のラットで試験されたdこれらの動物を
、化合物を投与する前の18時間絶食させた。絶食後、
雄のマウスの体重は22〜28fであ〕;雌のマウスの
体重は、20〜23Pでありiラットの体重は60〜8
4tであつ・た。化合物ムのナトリウム塩を20チ水溶
液としてゾンデによって投与された。各々10匹の雄の
マウスからなる2群に各々6?/Kyと109−/に!
の化合物人を投与した。各910匹の雌のマウスからな
る2群に同じ量を゛投与した。8匹の雄のラットからな
る1群VC2P/Kyを投与し、8匹のラットからなる
もう1つの群に4 f /KFを投与した。
)3試験方法 化合物ム 化合物人のナトリウム塩の急性独口毒性が雄および雌の
7クスおよび雄のラットで試験されたdこれらの動物を
、化合物を投与する前の18時間絶食させた。絶食後、
雄のマウスの体重は22〜28fであ〕;雌のマウスの
体重は、20〜23Pでありiラットの体重は60〜8
4tであつ・た。化合物ムのナトリウム塩を20チ水溶
液としてゾンデによって投与された。各々10匹の雄の
マウスからなる2群に各々6?/Kyと109−/に!
の化合物人を投与した。各910匹の雌のマウスからな
る2群に同じ量を゛投与した。8匹の雄のラットからな
る1群VC2P/Kyを投与し、8匹のラットからなる
もう1つの群に4 f /KFを投与した。
化合物Aのナトリウム塩の静脈内投与によ・る急性毒性
を雄のマウス(18〜21?)および雄のラット(44
〜745’)で試験した。マウスの静脈内LD5oおよ
び19/20信頼限界は最尤法を使用したコンピー−タ
ー用プdグラムによって決定された。この計算は7つの
投与レベルにもとづいておシ、各投与レベルに対して1
0匹のマウスを使用した。
を雄のマウス(18〜21?)および雄のラット(44
〜745’)で試験した。マウスの静脈内LD5oおよ
び19/20信頼限界は最尤法を使用したコンピー−タ
ー用プdグラムによって決定された。この計算は7つの
投与レベルにもとづいておシ、各投与レベルに対して1
0匹のマウスを使用した。
化合物人のナトリウム塩のすべての投与量は1001n
9の原末は92.4m9の化合物Aの活性を有する(す
なわち該原末は力価9SL4%)ものとして計算した。
9の原末は92.4m9の化合物Aの活性を有する(す
なわち該原末は力価9SL4%)ものとして計算した。
経口投与用および静脈内投与用の溶液は投与直前に調製
され、静脈内投与用溶液は0.22μmの滅菌され使い
捨てできるフィルターで濾過゛した。経口投与される溶
液はf過しなかった。投与後7日間被験動物の死亡率を
観察した。
され、静脈内投与用溶液は0.22μmの滅菌され使い
捨てできるフィルターで濾過゛した。経口投与される溶
液はf過しなかった。投与後7日間被験動物の死亡率を
観察した。
結 果
化合物人のナトリウム塩の経口I、D56は雄および雌
の両方のマウスにおいてl Of°/)’4より大であ
)、雄5のラットで41/Kyより大であった。
の両方のマウスにおいてl Of°/)’4より大であ
)、雄5のラットで41/Kyより大であった。
化合物Aのナトリウム塩の静脈内LD5oは雄のマウス
において3.604 P/Kyであル、雄のラットにお
いて3.1’/KFより大であった。
において3.604 P/Kyであル、雄のラットにお
いて3.1’/KFより大であった。
この投与量ではラットは何ら死亡しなかった。
化合物B
方法
化合物Bの経口LD5oの測定方法は、水溶液の代)に
水性懸濁液を投与したことおよび化合物の力価を100
チとして計算したこと以外は化合物人の経口LD5゜の
測定方法と同じであった。
水性懸濁液を投与したことおよび化合物の力価を100
チとして計算したこと以外は化合物人の経口LD5゜の
測定方法と同じであった。
結 果
化合物Bの経口LD5oはマウスで13 P%5mであ
り、ラットで8y−/にノより大であった。
り、ラットで8y−/にノより大であった。
構造式
化合物Cの危性毒性を雄および雌のアル、ピノマウス(
1投与量当シフ〜12匹)および雄および雌のアルピノ
ラット(1投与量当ル5〜12匹)で試験した。
1投与量当シフ〜12匹)および雄および雌のアルピノ
ラット(1投与量当ル5〜12匹)で試験した。
マウスはddN系を、ラットはスプラグ−ドーリ−系を
使用した。これらのマウスおよびラットは薬物投与の時
点で6退会であった。体重は雄のマウス20〜30?、
雌のマウス15〜30 ) 1 ′MA(1)5 yト
120〜141’、雌ノラット90〜110y−であっ
た。
使用した。これらのマウスおよびラットは薬物投与の時
点で6退会であった。体重は雄のマウス20〜30?、
雌のマウス15〜30 ) 1 ′MA(1)5 yト
120〜141’、雌ノラット90〜110y−であっ
た。
いずれのマウス又はう゛ットにも絶食期間をもうけなか
った。
った。
化合物Cのナトリウム塩を正常生理塩水に溶解し、静脈
内、腹腔内、皮下または経口投与した。試験動物を投与
後7日間観察し、LD5o値をプロビット法によル計算
した。
内、腹腔内、皮下または経口投与した。試験動物を投与
後7日間観察し、LD5o値をプロビット法によル計算
した。
結 果
1、化合物Cの急性静脈内LD50は雄お・よび雌のマ
ウスで3.84〜4.769/K)であシ、雄および雌
のラットで4.26〜4.315’/に2であった。
ウスで3.84〜4.769/K)であシ、雄および雌
のラットで4.26〜4.315’/に2であった。
λ 化合物Cの急性腹腔内LD50は雄および雌のマウ
スで8.20〜9.52P/に2であシ、雄および雌の
ラットで12 PlKWよシ大であった。
スで8.20〜9.52P/に2であシ、雄および雌の
ラットで12 PlKWよシ大であった。
3、化合物Cの急性皮下LD、、)は雄およびRのマウ
スで13 P/KFよシ大ズあシ、雄および雌のラット
で12 P/KPよシ大であった。
スで13 P/KFよシ大ズあシ、雄および雌のラット
で12 P/KPよシ大であった。
4、化合物Cの急性経口LD5oは雄および雌のマウス
でlo・5.9−/KFよル大であシ、雄および雌のラ
ットで12?ZKPよシ大であった。
でlo・5.9−/KFよル大であシ、雄および雌のラ
ットで12?ZKPよシ大であった。
(以ド余白)
以下の実施例汀さら艮説明する目的のみのものである。
赤外線(IR)スペクトルは臭化カリウムディスク(K
Br、ディスク)としてt7ttffヌジョールとして
測定し、特性吸収帯は波数())で示した。核磁気共鳴
スペクトル(NME()t;!重クロロホルム(CDC
x3)、重ジメチルホルムアミド(DMSO−a6)ま
た汀重水(D20)中の溶液艮つき6QM)iz で
測定し、ピーク位fitはテトラメチルシラン((OH
3)4Si)ま九は2.2−ジメチル−2−シラペンタ
ン−5−スルホン酸ナトリウムより低磁場側のppm
で表わし友。ピーク波形については以下の省略を用い
た。Bw−重線、d=二重線、を−三重線、q−四重線
、m=多重線実施例t ペニシラン酸1.1−ジオキシド 6.51 t (41mmole)の過マンガン酸カリ
ウムを130翼jの水および4.95 Utの氷酢酸に
溶解した溶液を約5°Cに冷却し、これG’L4.58
5’(21mmola)のペニシラン酸ナトリウム塩を
50dの水%’L溶解した冷溶液(約5°C)を添加し
た。混合物を約50°Gで20分間攪拌し、次いで冷却
浴tはずした。亜硫酸水素ナトリウムを、過マンガン酸
カリウムの色が消えるまで添加し、次いで混合物vff
遇し友。水性溶液にその容積の半分の飽和塩化ナトリウ
ム溶液を添加し、次いでpHを1.7民調整した。酸性
溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、次いで
真空下で蒸発させることにより表題化合物3.47Fを
得友。水性母液を塩化ナトリウムで飽和し、さらに酢酸
エチルで抽出し次。酢酸エチル溶液を乾燥し、真空下で
萎発させることにより、さらに0.285’の表題化合
物を侵た。従って総収量に3.755’(収率78%)
であった。この生成物のNMRスペクトル(DMSO−
d 6 )は以下に吸収葡示した。
Br、ディスク)としてt7ttffヌジョールとして
測定し、特性吸収帯は波数())で示した。核磁気共鳴
スペクトル(NME()t;!重クロロホルム(CDC
x3)、重ジメチルホルムアミド(DMSO−a6)ま
た汀重水(D20)中の溶液艮つき6QM)iz で
測定し、ピーク位fitはテトラメチルシラン((OH
3)4Si)ま九は2.2−ジメチル−2−シラペンタ
ン−5−スルホン酸ナトリウムより低磁場側のppm
で表わし友。ピーク波形については以下の省略を用い
た。Bw−重線、d=二重線、を−三重線、q−四重線
、m=多重線実施例t ペニシラン酸1.1−ジオキシド 6.51 t (41mmole)の過マンガン酸カリ
ウムを130翼jの水および4.95 Utの氷酢酸に
溶解した溶液を約5°Cに冷却し、これG’L4.58
5’(21mmola)のペニシラン酸ナトリウム塩を
50dの水%’L溶解した冷溶液(約5°C)を添加し
た。混合物を約50°Gで20分間攪拌し、次いで冷却
浴tはずした。亜硫酸水素ナトリウムを、過マンガン酸
カリウムの色が消えるまで添加し、次いで混合物vff
遇し友。水性溶液にその容積の半分の飽和塩化ナトリウ
ム溶液を添加し、次いでpHを1.7民調整した。酸性
溶液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、次いで
真空下で蒸発させることにより表題化合物3.47Fを
得友。水性母液を塩化ナトリウムで飽和し、さらに酢酸
エチルで抽出し次。酢酸エチル溶液を乾燥し、真空下で
萎発させることにより、さらに0.285’の表題化合
物を侵た。従って総収量に3.755’(収率78%)
であった。この生成物のNMRスペクトル(DMSO−
d 6 )は以下に吸収葡示した。
1.40(s、3H)、150(−i、3H)、3.1
3 (d’8のds IH* J 1−16Hzt J
2−2H2)、3.65 (d’sのd 、 i H、
J 1−16HzeJ 2 = 4 Hz )、4.2
2(s、IH)および5.06(d/ sのd、 l
H,J1=4Hz、 J2−2)1z)ppm。
3 (d’8のds IH* J 1−16Hzt J
2−2H2)、3.65 (d’sのd 、 i H、
J 1−16HzeJ 2 = 4 Hz )、4.2
2(s、IH)および5.06(d/ sのd、 l
H,J1=4Hz、 J2−2)1z)ppm。
冥り例2゜
ベンジルペニシラネート−1,1−ジオキシド6.85
? (24mmole)のベンジルペニシラネートを
75ynlのエタノール不含クロロホルムに溶解した溶
液全窒素雰囲気中、水浴中で攪拌しながら、これに数分
間の間隔をあけて2度に分け4.78?085%純度の
6−クロル過安息香酸を添加した。水浴中で30分間攪
拌を続け、次いで外部冷却せず氏45分間攪拌した。反
応混合物をアルカリ水溶g (pH8,5)で洗浄し、
飽和塩化す) リウムで洗浄し、次いで乾燥し、次いで
真空下で蒸発させることr(よ!77.05 ?の残渣
に得た。この残渣會試販し次ところ、ベンジルペニシラ
ネート1−オキシドおよびベンジルペニシラネート1.
1−ジオキシドの5.5:1混合物であることがわかっ
た。
? (24mmole)のベンジルペニシラネートを
75ynlのエタノール不含クロロホルムに溶解した溶
液全窒素雰囲気中、水浴中で攪拌しながら、これに数分
間の間隔をあけて2度に分け4.78?085%純度の
6−クロル過安息香酸を添加した。水浴中で30分間攪
拌を続け、次いで外部冷却せず氏45分間攪拌した。反
応混合物をアルカリ水溶g (pH8,5)で洗浄し、
飽和塩化す) リウムで洗浄し、次いで乾燥し、次いで
真空下で蒸発させることr(よ!77.05 ?の残渣
に得た。この残渣會試販し次ところ、ベンジルペニシラ
ネート1−オキシドおよびベンジルペニシラネート1.
1−ジオキシドの5.5:1混合物であることがわかっ
た。
上記の5.5:1スルホキシド−スルホン混合物4.8
5P’t50111のエタノール不含クロロホルムに溶
解した溶液を窒素中で攪拌しながら、これに3.29−
085%純度の3−クロル過安息香酸を室温で添加し友
。反応混合物ケタ。5時間攪拌し、次いで酢酸エチルで
希釈し文。得られた混合物ケpHs、oで水に添加し、
次いで層分離した。有機層vpH8,0で水洗した後、
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム食
用いて乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させること九より
、表題化合物3.59 ?k14)友。生成物のNMR
スペクトル(GDGx3中)は以下に吸収を示した。1
28(a、5H)、15B(s、3)i)、3.42(
m。
5P’t50111のエタノール不含クロロホルムに溶
解した溶液を窒素中で攪拌しながら、これに3.29−
085%純度の3−クロル過安息香酸を室温で添加し友
。反応混合物ケタ。5時間攪拌し、次いで酢酸エチルで
希釈し文。得られた混合物ケpHs、oで水に添加し、
次いで層分離した。有機層vpH8,0で水洗した後、
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム食
用いて乾燥した。真空下で溶媒を蒸発させること九より
、表題化合物3.59 ?k14)友。生成物のNMR
スペクトル(GDGx3中)は以下に吸収を示した。1
28(a、5H)、15B(s、3)i)、3.42(
m。
2)1)、4.37(a、IH)、4.55(m、IH
)、5.18 (q、 2H,J−12Hz)および7
.35(a、5)1)ppm・ 実施例6゜ ペニシラン酸1.1−ジオキシド 8.271のベンジルペニシラネート1.1−ジオキシ
ドに40tttlのメタノールおよび101111の酢
酸エチルの混合物中に溶解しt溶液を攪拌しながら、こ
れVLlo−の水、次いで12?の5%パラジウム担持
炭咳カルシウム萱除々r−ES加した。混合物を水素雰
囲気中で3.65 )Cf/ cj (52psi )
で40分間振盪し、スーパーセル(ケイソウ土)で1過
した。濾過ケーキをメタノール、次いでメタメール水溶
液で洗浄し、洗浄後をP液に合せ友。
)、5.18 (q、 2H,J−12Hz)および7
.35(a、5)1)ppm・ 実施例6゜ ペニシラン酸1.1−ジオキシド 8.271のベンジルペニシラネート1.1−ジオキシ
ドに40tttlのメタノールおよび101111の酢
酸エチルの混合物中に溶解しt溶液を攪拌しながら、こ
れVLlo−の水、次いで12?の5%パラジウム担持
炭咳カルシウム萱除々r−ES加した。混合物を水素雰
囲気中で3.65 )Cf/ cj (52psi )
で40分間振盪し、スーパーセル(ケイソウ土)で1過
した。濾過ケーキをメタノール、次いでメタメール水溶
液で洗浄し、洗浄後をP液に合せ友。
合せた溶液を真空下で蒸発させることにより有機溶媒の
大部分を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間でP)12
.8で分配した。酢酸エチル層を取り出し、水相をさら
に酢酸エチルで抽出し友。合せた酢酸エチル溶液t−飽
和基化ナトリウム溶液で洗浄し、Wt酸ナトリウムを用
いて乾燥し、次いで真9下で蒸発させた。残ffi’に
酢酸エチル−エーテルの1:2混合物中にスーラリー化
することにより融点148〜151℃を有する表題化合
物2.67デをp6友。酢酸エチル−エーテル混合物を
蒸発させること(−よりさらに2.17)の生成物を碍
た。
大部分を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間でP)12
.8で分配した。酢酸エチル層を取り出し、水相をさら
に酢酸エチルで抽出し友。合せた酢酸エチル溶液t−飽
和基化ナトリウム溶液で洗浄し、Wt酸ナトリウムを用
いて乾燥し、次いで真9下で蒸発させた。残ffi’に
酢酸エチル−エーテルの1:2混合物中にスーラリー化
することにより融点148〜151℃を有する表題化合
物2.67デをp6友。酢酸エチル−エーテル混合物を
蒸発させること(−よりさらに2.17)の生成物を碍
た。
実施例4゜
ピバロイルオキシメチルペニシラネート1.1−ジオキ
シド 0.615 P (2,41mmole)のペニシラン
酸1.1−ジオキシドt2−のN、N−ジメチルホルム
アルミド忙添加したものL 0.215 ? (2,5
nm to)のジイソプロピルエチルアミンktf5加
し、次いで0.365mjのビバル酸クロルメチルを添
加した。
シド 0.615 P (2,41mmole)のペニシラン
酸1.1−ジオキシドt2−のN、N−ジメチルホルム
アルミド忙添加したものL 0.215 ? (2,5
nm to)のジイソプロピルエチルアミンktf5加
し、次いで0.365mjのビバル酸クロルメチルを添
加した。
反応混合物を室温で24時間攪拌し、次いで酢酸工・チ
ルおよび水で希釈した。酢酸エチル!@全分離し、水で
3回洗浄し、飽和塩化す) IJウム溶液で1回洗浄し
た。次いで酢酸エチル溶液を、無水硫酸ナトリウム溶液
を用いて乾燥し、真空下で蒸発させることにより0.7
0(lの表題化合物kAt1点103〜104°Cの固
体として得た。生成物のNMHスペクトル(CDCl3
中)は以下に吸収を示した。1.27(s、9H)、t
47(s、3H)、t62(s、3H)、3.52(m
、2H)、4.47(s、IH)、4.70(m、IH
)、5.73(d。
ルおよび水で希釈した。酢酸エチル!@全分離し、水で
3回洗浄し、飽和塩化す) IJウム溶液で1回洗浄し
た。次いで酢酸エチル溶液を、無水硫酸ナトリウム溶液
を用いて乾燥し、真空下で蒸発させることにより0.7
0(lの表題化合物kAt1点103〜104°Cの固
体として得た。生成物のNMHスペクトル(CDCl3
中)は以下に吸収を示した。1.27(s、9H)、t
47(s、3H)、t62(s、3H)、3.52(m
、2H)、4.47(s、IH)、4.70(m、IH
)、5.73(d。
1H,J−15,QHz)および5.98(d、1u、
J−6,0Hz)。
J−6,0Hz)。
実施例5゜
実施例4.r(おいてピバロイルオキシメチル・クロリ
ド’t−%々等モル量のアセトキシメチルクロリド、プ
ロピオニルオキシメチル・クロリドおよびヘキサノイル
オキシ・クロリド4代えた以外は実施例4の方法ケ繰返
すこと1より、各々アセトキシメチルペニシラネート1
.1−ジオキシド、プロピオニルオキシメチルペニシラ
ネート1.1−ジオキシドおよびヘキサノイルオキシメ
チルペニシラネート1.1−ジオキシドを得た。
ド’t−%々等モル量のアセトキシメチルクロリド、プ
ロピオニルオキシメチル・クロリドおよびヘキサノイル
オキシ・クロリド4代えた以外は実施例4の方法ケ繰返
すこと1より、各々アセトキシメチルペニシラネート1
.1−ジオキシド、プロピオニルオキシメチルペニシラ
ネート1.1−ジオキシドおよびヘキサノイルオキシメ
チルペニシラネート1.1−ジオキシドを得た。
実施例6゜
3−フタリジルペニシラネート1.1−ジオキシド0.
783 t (3,36mmol、a)のペニシラン酸
1.1−ジオキシドi5dのN、N−ジメチルホルムア
ミド氏添加し皮ものe’t−0,47−のトリエチルア
ミンを添加し、次いでr)、715Pの3−ブロム7タ
リドを添加した。反応混合物t2時間呈室温攪拌し、次
いでこれt酢酸エチルおよび水で希釈した。水相のPH
’に7.OK−上げ、M金分離し友。酢酸エチル層を水
および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、次いで硫
酸す) IJウムを用いて乾燥した。酢酸エチル溶液を
真空下で蒸発させることにより表題化合物を白色泡状物
質として得た。生成物のNMflスペクトル(CDCl
2 中)は以下艮吸収を示した。1.47(a、61(
)、3.43(m。
783 t (3,36mmol、a)のペニシラン酸
1.1−ジオキシドi5dのN、N−ジメチルホルムア
ミド氏添加し皮ものe’t−0,47−のトリエチルア
ミンを添加し、次いでr)、715Pの3−ブロム7タ
リドを添加した。反応混合物t2時間呈室温攪拌し、次
いでこれt酢酸エチルおよび水で希釈した。水相のPH
’に7.OK−上げ、M金分離し友。酢酸エチル層を水
および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、次いで硫
酸す) IJウムを用いて乾燥した。酢酸エチル溶液を
真空下で蒸発させることにより表題化合物を白色泡状物
質として得た。生成物のNMflスペクトル(CDCl
2 中)は以下艮吸収を示した。1.47(a、61(
)、3.43(m。
1)1)、4.45(s、IH)、4.62(m、IH
)、7、40および7.47C2s’s、IH)および
7.75(m、4H)ppm・ 3−ブロム7タリドを4−ブロムクロトノラクトンおよ
び4−ブロム−r−ブチロ2クトンに各々代えることに
より6々4−クロトノラクトニルペニシラネート1.1
−ジオキシドおよびr−ブチロラクトン−4−イルペニ
シラネート1.1−ジオキシド″kAた。
)、7、40および7.47C2s’s、IH)および
7.75(m、4H)ppm・ 3−ブロム7タリドを4−ブロムクロトノラクトンおよ
び4−ブロム−r−ブチロ2クトンに各々代えることに
より6々4−クロトノラクトニルペニシラネート1.1
−ジオキシドおよびr−ブチロラクトン−4−イルペニ
シラネート1.1−ジオキシド″kAた。
実施例1
1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1.1−ジオキシド 0.654?のペニシラン酸1,1−ジオキシド、0.
42xi1のトリエチルアミン、0.4125’の1−
クロルエチルエチルカーボネート、0.30(lの臭化
ナトリウムおよび3−のN、N−ジメチルホルムアミド
の混合物を室温で6日間攪拌した。次いでこf″Lt酢
酸エチルおよび水で希釈し、PH全8.5に調整した、
酢酸エチル層を分離し、水で3回洗浄し、飽和塩化ナト
リウムで1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。酢酸エチルを真空下蒸発させることしより除去し
、衣層化合物0.3905’を油状物質として得た。
ト1.1−ジオキシド 0.654?のペニシラン酸1,1−ジオキシド、0.
42xi1のトリエチルアミン、0.4125’の1−
クロルエチルエチルカーボネート、0.30(lの臭化
ナトリウムおよび3−のN、N−ジメチルホルムアミド
の混合物を室温で6日間攪拌した。次いでこf″Lt酢
酸エチルおよび水で希釈し、PH全8.5に調整した、
酢酸エチル層を分離し、水で3回洗浄し、飽和塩化ナト
リウムで1回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。酢酸エチルを真空下蒸発させることしより除去し
、衣層化合物0.3905’を油状物質として得た。
上記の生成物を、同様の実験から得友同様の物質のほぼ
等量と合(た。合せた生成物をクロロホルムに溶解し、
1ゴのピリジンを添加し友。混合物を室温で1晩攪拌し
、次いでクロロホルムを真空下蒸発させることにより除
去し友。残渣會PH8で酢酸エチルおよび水の間で分配
した。分離し乾燥させ皮酢酸エチルは次いで真空下で蒸
発させることにより150ダの表題化合物(収率的7%
)t−IJ8た。この生成物のll−1スペクトル(フ
ィルム)は1805および1763α1rt−吸収を示
した。
等量と合(た。合せた生成物をクロロホルムに溶解し、
1ゴのピリジンを添加し友。混合物を室温で1晩攪拌し
、次いでクロロホルムを真空下蒸発させることにより除
去し友。残渣會PH8で酢酸エチルおよび水の間で分配
した。分離し乾燥させ皮酢酸エチルは次いで真空下で蒸
発させることにより150ダの表題化合物(収率的7%
)t−IJ8た。この生成物のll−1スペクトル(フ
ィルム)は1805および1763α1rt−吸収を示
した。
N M Rスペクトル(CDC:x3)は以下艮吸収を
示した。1.43(m、12H)、3.47(m、2H
)、3.9 (q、 2H,J−7,5)1z)、4.
37(m。
示した。1.43(m、12H)、3.47(m、2H
)、3.9 (q、 2H,J−7,5)1z)、4.
37(m。
18)、4.63(m、IH)および6.77(m。
I H) ppm 。
実施例8゜
実施例7の方法Gおいて1−クロルエチルエチルカーボ
ネートを等モル量の過歯な1−クロルアルキルアルキル
カーボネート、1−(アルカノイルオキシ)エチルクロ
リドまたは1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)エ
チルクロリド(−代えた以外は実施例7の方法をくりか
えずことr(より各々下記の化合物を碍た。
ネートを等モル量の過歯な1−クロルアルキルアルキル
カーボネート、1−(アルカノイルオキシ)エチルクロ
リドまたは1−メチル−1−(アルカノイルオキシ)エ
チルクロリド(−代えた以外は実施例7の方法をくりか
えずことr(より各々下記の化合物を碍た。
メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 エトキシカルボ冊ルオキシメチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 イソブトキシカル、ボニルオキシメチルペニシラネート
1.1−ジオキシド、 1−C) トキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネ
ート1.1−ジオキシド、 1−(7’)キシカルボニルオキシ)エチルペニシラネ
ート1.1−ジオキシド、 1−(アセトキシ)エチルペニシラネー) 1.1−ジ
オキシド、 1−(7”チリルオキシ)エナルペニシ5ネ−)1.1
−ジオキシド、 1−(ピバロイルオキシ)エチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 1−(ヘキサノイルオキシ)エチルペニシラネ−) 1
.1−ジオキシド、 1−メチル−1−(アセトキシ)エチルペニシラネート
1.1−ジオキシドおよび 1−メチル−1−(イソブチリルオキシ)エチルペニシ
ラネート1.1−ジオキシド。
−ジオキシド、 エトキシカルボ冊ルオキシメチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 イソブトキシカル、ボニルオキシメチルペニシラネート
1.1−ジオキシド、 1−C) トキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネ
ート1.1−ジオキシド、 1−(7’)キシカルボニルオキシ)エチルペニシラネ
ート1.1−ジオキシド、 1−(アセトキシ)エチルペニシラネー) 1.1−ジ
オキシド、 1−(7”チリルオキシ)エナルペニシ5ネ−)1.1
−ジオキシド、 1−(ピバロイルオキシ)エチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 1−(ヘキサノイルオキシ)エチルペニシラネ−) 1
.1−ジオキシド、 1−メチル−1−(アセトキシ)エチルペニシラネート
1.1−ジオキシドおよび 1−メチル−1−(イソブチリルオキシ)エチルペニシ
ラネート1.1−ジオキシド。
実施例9
実施例41.おいてピバル酸クロルメチルを等モル量の
臭化ベンジルおよび臭化4−ニトロベンジ;に各々代え
た以外は実施例4の方法を繰返すこと艮より、各々ペン
ジルペニシ2ネー)1.1−ジオキシドおよび4−ニト
ロベンジルペニシラネート1.1−ジオキシド1−得皮
。
臭化ベンジルおよび臭化4−ニトロベンジ;に各々代え
た以外は実施例4の方法を繰返すこと艮より、各々ペン
ジルペニシ2ネー)1.1−ジオキシドおよび4−ニト
ロベンジルペニシラネート1.1−ジオキシド1−得皮
。
実施例10゜
ペニシラン酸1a−オキシド
1.4?の予備水素添加し友5%パラジウム担持炭酸カ
ルシウムr50−の水軒(添加し几ものに、1.351
(Dベンジル6.6−ジプロムペニシラネート1α−オ
キシドhsoR1のテトラヒドロフラン艮溶解した溶液
を添加し次。混合物を水素雰囲気巾約3.16 Kf/
e−1(45p、s、i)で25′Cで1時間振盪し
、次いで濾過し友。V液を真空中で蒸発させることによ
り、テトラヒドロ7ラン大部分全除去し、次いで水相を
エーテルで抽出した。エーテル抽出物全真空下蒸発させ
ることr(より、0,5?の物質ヲ得几。このものは主
にベンジルペニシラネート1α−オキシドのようであっ
た。上記のベンジルベニクラネート1α−オキシドをさ
ら艮2.0?のベンジル6.6−ジプロムペニシラネー
ト1α−オキシドと混合し、5Qdのテトラヒドロフラ
ンr(溶解した。溶gw4.09−05%パラジウム担
持炭酸カルシウムを50ゴの水艮添加し友もの艮添加し
た。得られ次混合物を水素雰囲気中で約3.16 Kg
/ oA (45p、a、i、)で約25°Cで1晩振
盪した。混合物を1過し、ii液をエーテルで抽出した
。抽出物?真空下で蒸発し、残渣2シリカゲル會用い次
クロマトグラフィーr(よりクロロホルムで溶出する仁
とr(より精製した。これにより0.50Pの物質が得
られ友〇 この帰られ友物員k 5.16 Kq/ ad (45
s、p、i)で約25°Cで水−メタノール(1:1
)中、0.50?05%パラジウム担持炭酸カルシウム
で、2時間水素添刀口した。この時点でさらに0.50
Pの5係パラジウム担持炭酸カルシウムを添加し、水素
添加を!1.16 Kf/ cd (458,p、i、
)で25℃で1時間続けた。反応混合物rP遇し、エー
テルで抽出し、抽出物を捨て次。残つ友水相’kP)i
i、5に一調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル抽出物を乾燥しくN、2SO4)、次いで真空下
で蒸発させることにより、0.145’のペニシラン酸
1α−オキシド?舟几。NMFtスペクトル(CDC1
3/DMSO−d 6)は1.4(5,3)1)、1.
64(s。
ルシウムr50−の水軒(添加し几ものに、1.351
(Dベンジル6.6−ジプロムペニシラネート1α−オ
キシドhsoR1のテトラヒドロフラン艮溶解した溶液
を添加し次。混合物を水素雰囲気巾約3.16 Kf/
e−1(45p、s、i)で25′Cで1時間振盪し
、次いで濾過し友。V液を真空中で蒸発させることによ
り、テトラヒドロ7ラン大部分全除去し、次いで水相を
エーテルで抽出した。エーテル抽出物全真空下蒸発させ
ることr(より、0,5?の物質ヲ得几。このものは主
にベンジルペニシラネート1α−オキシドのようであっ
た。上記のベンジルベニクラネート1α−オキシドをさ
ら艮2.0?のベンジル6.6−ジプロムペニシラネー
ト1α−オキシドと混合し、5Qdのテトラヒドロフラ
ンr(溶解した。溶gw4.09−05%パラジウム担
持炭酸カルシウムを50ゴの水艮添加し友もの艮添加し
た。得られ次混合物を水素雰囲気中で約3.16 Kg
/ oA (45p、a、i、)で約25°Cで1晩振
盪した。混合物を1過し、ii液をエーテルで抽出した
。抽出物?真空下で蒸発し、残渣2シリカゲル會用い次
クロマトグラフィーr(よりクロロホルムで溶出する仁
とr(より精製した。これにより0.50Pの物質が得
られ友〇 この帰られ友物員k 5.16 Kq/ ad (45
s、p、i)で約25°Cで水−メタノール(1:1
)中、0.50?05%パラジウム担持炭酸カルシウム
で、2時間水素添刀口した。この時点でさらに0.50
Pの5係パラジウム担持炭酸カルシウムを添加し、水素
添加を!1.16 Kf/ cd (458,p、i、
)で25℃で1時間続けた。反応混合物rP遇し、エー
テルで抽出し、抽出物を捨て次。残つ友水相’kP)i
i、5に一調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル抽出物を乾燥しくN、2SO4)、次いで真空下
で蒸発させることにより、0.145’のペニシラン酸
1α−オキシド?舟几。NMFtスペクトル(CDC1
3/DMSO−d 6)は1.4(5,3)1)、1.
64(s。
3H)、3.60(m、2H)、4.3(s、IH)お
よび4.54 (m、 I H) ppnl吸収を示
L7c。
よび4.54 (m、 I H) ppnl吸収を示
L7c。
生成物のIf(スペクトル(KBr ディスク)は1
795および1745crn K吸収を示した。
795および1745crn K吸収を示した。
実74例1t ペニシラン酸1αオキシド1.02の
予備水添した5%パラジウム担持炭酸カルシウムに30
dの水11C−G加したものri、oyノロ、6−ジプ
ロムペニシラン酸1α−オキシドの溶液ケ添加し友。混
合物を水素雰囲気中で約3.16h/ czI(45s
、p、i)で約25′Cで1時間振盪した。
予備水添した5%パラジウム担持炭酸カルシウムに30
dの水11C−G加したものri、oyノロ、6−ジプ
ロムペニシラン酸1α−オキシドの溶液ケ添加し友。混
合物を水素雰囲気中で約3.16h/ czI(45s
、p、i)で約25′Cで1時間振盪した。
次いで反応混合物tf!遇し、11g、は真空上濃縮す
ること艮よりメタノールを除去した。残った水相を等量
の水で希釈し、PH7Ti調整し、エーテルで洗浄した
。次いで水相r希塩酸でPH2L酸性化し、酢虐エチル
で抽出し穴。酢酸エチル抽出物全乾燥しく Na2SO
4人真壁下で蒸発させることによりペニシラン酸1α−
オキシドr得友。
ること艮よりメタノールを除去した。残った水相を等量
の水で希釈し、PH7Ti調整し、エーテルで洗浄した
。次いで水相r希塩酸でPH2L酸性化し、酢虐エチル
で抽出し穴。酢酸エチル抽出物全乾燥しく Na2SO
4人真壁下で蒸発させることによりペニシラン酸1α−
オキシドr得友。
実施例12゜
ペニシラン酸1β−オキシド
2.655’ (12,7mmole)のペニシラン散
音り・ロロホルムし溶解した溶液を0″Gで攪拌しなが
ら、これr、2.585’の85%純度の6−過安息香
酸を添加し友。1時間後、反応混合物を濾過し、r液?
真空下で蒸発させた。残渣ケ少量のクロロホルムr(溶
解し次。溶液を沈澱か現れ始めるまで徐々に濃縮した。
音り・ロロホルムし溶解した溶液を0″Gで攪拌しなが
ら、これr、2.585’の85%純度の6−過安息香
酸を添加し友。1時間後、反応混合物を濾過し、r液?
真空下で蒸発させた。残渣ケ少量のクロロホルムr(溶
解し次。溶液を沈澱か現れ始めるまで徐々に濃縮した。
この時点で蒸発を停止し、混合物をエーテルで希釈し友
。この沈澱kd’取し、エーテルで洗浄し、乾燥するこ
とKより0.615Pのペニシラン酸1β−オキシド(
融点140〜143’C) *得7j、生成物のIFI
スペクトル(CHC13溶液)會1775および172
0crn−1に吸収を示した。N M Rスペクトル(
CDC13/DMSO−+16)txl、35(s、3
H)、’L76C8,3H)、3.36(m、2H)、
4.50(s、IH)および5.05(m、18)pp
m <吸収を示し友。NMFIスペク°トルから、生
成物は約90%の純度であるようでめつ几。
。この沈澱kd’取し、エーテルで洗浄し、乾燥するこ
とKより0.615Pのペニシラン酸1β−オキシド(
融点140〜143’C) *得7j、生成物のIFI
スペクトル(CHC13溶液)會1775および172
0crn−1に吸収を示した。N M Rスペクトル(
CDC13/DMSO−+16)txl、35(s、3
H)、’L76C8,3H)、3.36(m、2H)、
4.50(s、IH)および5.05(m、18)pp
m <吸収を示し友。NMFIスペク°トルから、生
成物は約90%の純度であるようでめつ几。
クロロホルム−エーテル母TK’r試験したところ、こ
れはさらにペニシラン酸1β−オキシドおよびまたはい
くらかのペニシラン酸1α−オキシドを含んでいること
がわかつ友。
れはさらにペニシラン酸1β−オキシドおよびまたはい
くらかのペニシラン酸1α−オキシドを含んでいること
がわかつ友。
実施例13゜
ペニシラン酸1α−オキシドまたハヘニシラン酸1β−
オキシドkWn例に従って必要なアルカノイルオキシク
ロリドで適宜エステル化することにより以下の化合物ケ
得友。
オキシドkWn例に従って必要なアルカノイルオキシク
ロリドで適宜エステル化することにより以下の化合物ケ
得友。
アセトキシメチルペニシラネート1a−オキシド、
プロビオニルオキシメチルベニシラネ−)1α−オキシ
ド、 ピバロイルオキシメチルペニシラネート1α−オキシド
、 アセトキシメチルペニシラネート1β−オキシド、 プロピオニルオキシメチルペニシラネート1β−オキシ
ドおよび ピバロイルオキシメチルペニシラネート1/−オキシド
。
ド、 ピバロイルオキシメチルペニシラネート1α−オキシド
、 アセトキシメチルペニシラネート1β−オキシド、 プロピオニルオキシメチルペニシラネート1β−オキシ
ドおよび ピバロイルオキシメチルペニシラネート1/−オキシド
。
実施例14゜
ペニシラン酸1α−オキシトマたニペニー727酸1β
−オキシドを6−ブロムフタリド、4−ブロムクロトノ
ラクトンまたは4−ブロム−r−ブチロラクトンで適宜
反応させることvしより、以下の化合物勿得几。
−オキシドを6−ブロムフタリド、4−ブロムクロトノ
ラクトンまたは4−ブロム−r−ブチロラクトンで適宜
反応させることvしより、以下の化合物勿得几。
3−7タリジルベニシラネート1α−オキシド、4−ク
ロトノラクトニルペニシラネート1α−オキシド、 3−フタリジルペニシラネート1β−オキシド、4−ク
ロトノラクトニルペニシラネート1β−オキシド およ
び r−ブチロラクトン−4−ペニシラネート1β−オキ7
ド。
ロトノラクトニルペニシラネート1α−オキシド、 3−フタリジルペニシラネート1β−オキシド、4−ク
ロトノラクトニルペニシラネート1β−オキシド およ
び r−ブチロラクトン−4−ペニシラネート1β−オキ7
ド。
実施例15゜
ペニシラン!1α−オキシ)’t7tl”l[ヘニ’/
う7酸1β−オキシドを冥施例7の方法(従って必要1
1−クロルアルキルアルキルカーボネートまたfll−
(アルカノイルオキシ)エチルクロリドと反応させるこ
と1−より下記の化合物w%た−1−(エトキシカルボ
ニルオキシ)エチルペニシラネート1α−オキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1α−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1α−
オキシド、 イソブトキシカルボニルオキシメチルベニシラネート1
α−オキシド、 1−(メトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1α−オキシド、 1−(ブトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1α−オキシド、 1−(アセトキシ)エチルペニシラネート1α−オキシ
ド、 1−(ブチリルオキシ)エチルペニシラネート1α−オ
キシド、 1−(ピバロイルオキシ)エチルペニシラネート1α−
オキシド、 1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1α−オキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1β−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1β−
オキシド、 イソブトカルボニルオキシメチルベニシラネート1β−
オキシド、 1−(メ)キシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1β−オキシド、 1−(ブトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1β−オキシド、 1−(アセトキシ)エチルベニシラネート1β−オキシ
ド、 1−(ブチリルオキシ)エチルペニシラネート1β−オ
キシド および 1−(ピバロイルオキシ)エチルペニシラネート1β−
オキシド、。
う7酸1β−オキシドを冥施例7の方法(従って必要1
1−クロルアルキルアルキルカーボネートまたfll−
(アルカノイルオキシ)エチルクロリドと反応させるこ
と1−より下記の化合物w%た−1−(エトキシカルボ
ニルオキシ)エチルペニシラネート1α−オキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1α−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1α−
オキシド、 イソブトキシカルボニルオキシメチルベニシラネート1
α−オキシド、 1−(メトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1α−オキシド、 1−(ブトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1α−オキシド、 1−(アセトキシ)エチルペニシラネート1α−オキシ
ド、 1−(ブチリルオキシ)エチルペニシラネート1α−オ
キシド、 1−(ピバロイルオキシ)エチルペニシラネート1α−
オキシド、 1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1α−オキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1β−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1β−
オキシド、 イソブトカルボニルオキシメチルベニシラネート1β−
オキシド、 1−(メ)キシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1β−オキシド、 1−(ブトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1β−オキシド、 1−(アセトキシ)エチルベニシラネート1β−オキシ
ド、 1−(ブチリルオキシ)エチルペニシラネート1β−オ
キシド および 1−(ピバロイルオキシ)エチルペニシラネート1β−
オキシド、。
N−(メトキシカルボニル)アミノメチルペニシラネー
ト1α−オキシド、 N−(エトキシカルボニル)アミンメチルペニシラネー
ト1α−オキシド、 N−(ヘキシルオキシカルボニル)アミノメチルペニシ
ラネート1α−オキシド、 1−(N−(メトキシカルボニル〕アミンエチルベニシ
ラ$−)1α−オキシド、 1−(N−[イソプロポキシカルボニルコアミノエチル
ペニシラネート1α−オキシド、1−(N−(ヘキシル
オキシカルボニル〕アミンエチルペニシラネート1α−
オキシド、N−(メトキシカルボニル)アミンメチルペ
ニシラネート1β−オキシド、 N−(エトキシカルボニル)アミノメチルペニシラネー
ト1β−オキシド、 N−(ヘキシルオキシカルボニル)アミノメチルペニシ
ラネート1β−オキシド、 1−(N−(メトキシカルボニルコアミノエチルペニシ
ラネート1β−オキシド、 1−(N−(ブトキシカルボニルコアミノエチルペニシ
ラネート1β−オキシド および1−(N−(ヘキシル
オキシカルボニルコアミノエチルペニシラネート1β−
オキシド。
ト1α−オキシド、 N−(エトキシカルボニル)アミンメチルペニシラネー
ト1α−オキシド、 N−(ヘキシルオキシカルボニル)アミノメチルペニシ
ラネート1α−オキシド、 1−(N−(メトキシカルボニル〕アミンエチルベニシ
ラ$−)1α−オキシド、 1−(N−[イソプロポキシカルボニルコアミノエチル
ペニシラネート1α−オキシド、1−(N−(ヘキシル
オキシカルボニル〕アミンエチルペニシラネート1α−
オキシド、N−(メトキシカルボニル)アミンメチルペ
ニシラネート1β−オキシド、 N−(エトキシカルボニル)アミノメチルペニシラネー
ト1β−オキシド、 N−(ヘキシルオキシカルボニル)アミノメチルペニシ
ラネート1β−オキシド、 1−(N−(メトキシカルボニルコアミノエチルペニシ
ラネート1β−オキシド、 1−(N−(ブトキシカルボニルコアミノエチルペニシ
ラネート1β−オキシド および1−(N−(ヘキシル
オキシカルボニルコアミノエチルペニシラネート1β−
オキシド。
実施例16゜
ペニシラン#!1α−オキシドおよびペニシラン酸1β
−オキシドを実施例4の方法r(従って臭化ベンジルと
反応させることにより、各々ベンジルペニシラネート1
α−オキシドおよびベンジルペニシラネート1β−オキ
シドw%た。
−オキシドを実施例4の方法r(従って臭化ベンジルと
反応させることにより、各々ベンジルペニシラネート1
α−オキシドおよびベンジルペニシラネート1β−オキ
シドw%た。
同様りして、ペニシラン酸1α−オキシドおよびペニシ
ラン酸1β−オキシドr実施例4の方法K[つて4−ニ
トロベンジルプロミドと反応させることVこより、各々
4−ニトロベンジルペニシラネート1α−オキシドシよ
び4−ニトロペンシルペニシラネート1β−オキシドt
%た。
ラン酸1β−オキシドr実施例4の方法K[つて4−ニ
トロベンジルプロミドと反応させることVこより、各々
4−ニトロベンジルペニシラネート1α−オキシドシよ
び4−ニトロペンシルペニシラネート1β−オキシドt
%た。
実施例1Z
ペニシラン! 1.1−ジオキシド
217 S’(10:nm*le)のペニシラン酸1a
−オキシドv30−のエタノール不含クロロホルムr(
添加したもの1約0″Cでt73 t (10mmol
e)の3−クロル過安息香酸を添加した。混合物を1時
間約0°Cで攪拌し、次いで約24時間25″Cで攪拌
した。r過し九反応混合物を真空下で蒸発させること艮
よpペニシラン#!1,1−ジオキシドを得几。
−オキシドv30−のエタノール不含クロロホルムr(
添加したもの1約0″Cでt73 t (10mmol
e)の3−クロル過安息香酸を添加した。混合物を1時
間約0°Cで攪拌し、次いで約24時間25″Cで攪拌
した。r過し九反応混合物を真空下で蒸発させること艮
よpペニシラン#!1,1−ジオキシドを得几。
実施例18゜
使用したペニシラン酸1a−オキシドを下記五記載の化
合物r(代えた以外は、実施例17の方法を繰返すこと
により、各々下記B記載の化合物を得た。
合物r(代えた以外は、実施例17の方法を繰返すこと
により、各々下記B記載の化合物を得た。
A、ペニシラン酸1β−オキシド、
アセトキシメチルペニシラネート1α−オキシド、プロ
ピオニルオキシメチルペニシラネート1α−オキシド、 ヒハロイルオキシメチルペニシ54−)1α−オキシド
、 アセトキシメチルペニシラネート1β−オキシド、 プロピオニルオキシメチルペニシラネート1β−オキシ
ド、 ビバロイルオキシメチルベニシ5ネー)1β−オキシド
、 6−フタリジルペニシラネート1α−オキシド、6−7
タリジルベニシラネート1β−オキシド、1−(エトキ
シカルボニルオキシ)エチルペニシラネート1a−オキ
シド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1α−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルベニシラネート1α−
オキシド、 インブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1
α−オキシド、 1−(/チルオ千ジカルボニルオキシ)エチルペニシラ
ネート1α−オキシド、 1−(プ)キシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1α−オキシド、 1−(アセトキシ)エチルペニシラネート1α−オキシ
ド、 1−(ブチリルオキシ)エチルペニシラネート1α−オ
キシド、 1−(ピパロイルオキシ)エチルベニシラネート1α−
オキシド、 1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1β−オキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1β−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルベニシラネート1β−
オキシド、 インブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1
β−オキシド、 1−(メトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1β−オキシド、 1−(メトキシカルボニルオキシ)エチルベニシラネー
ト1β−オキシド、 1−(アセトキシ)エチルペニシラネ−)1β−オキシ
ド、 1−(7’チリルオキシ)エチルペニシ9ネー)1β−
オキシド および 1−(ピバロイルオキシ)エチ5ペニシラネート1β−
オキシド1、 B、ペニシラン酸1.1−ジオキシド アセトキシメチルペニシラネート1.1−ジオキシド、 フロピオニルオ中ジメチルペニシラネート1.1−ジオ
キシド、 ピバロイルオキシメチルペニシラネート1.1−ジオキ
シド、 アセトキシメチルペニシラネート1.1−ジオキシド、 フロビオニルオ中ジメチルベニシラ*−ト1,1−ジオ
キシド、 ビパロイルオキシメチルペニシラネー)1.1−ジオキ
シド、 3−フタリジルペニシラネート1.1−ジオキシド、 3−フタリジルペニシラネート1,1−ジオキシド、 1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1.1−ジオキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 工llシカルボニ、ルオキシメチルペニシラネート1.
1−ジオキシド、 イソブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1
.1−ジオキシド、 1−(メトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1.1−ジオキシド、 1−(7”)=?ジカルボニルオキシ)エチルペニシラ
ネート1.1−ジオキシド、 1−(アセトキシ)エチルペニシ5:*−)1.1−ジ
オキシド、 1−(ブチリルオキシ)エチルペニシラネート1.1−
ジオキシド、 1−(ピパロイルオキシ)エチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1.1−ジオキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 イソブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1
.1−ジオキシド、 1−(メトキシオキシカルボニルオキシ)エチルペニシ
ラネート1.1−ジオキシド、1−(7’)キシカルボ
ニルオキシ)エチルペニシラネート1.1−ジオキシド
、 1−(アセトキシ)エチルペニシラネート1.1−ジオ
キシド、 1−(ブチリルオキシ)エチルペニシラネート1.1−
ジオキシド および 1−(ピパロイルオキシ)エチルペニシラネート1.1
−ジオキシド。
ピオニルオキシメチルペニシラネート1α−オキシド、 ヒハロイルオキシメチルペニシ54−)1α−オキシド
、 アセトキシメチルペニシラネート1β−オキシド、 プロピオニルオキシメチルペニシラネート1β−オキシ
ド、 ビバロイルオキシメチルベニシ5ネー)1β−オキシド
、 6−フタリジルペニシラネート1α−オキシド、6−7
タリジルベニシラネート1β−オキシド、1−(エトキ
シカルボニルオキシ)エチルペニシラネート1a−オキ
シド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1α−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルベニシラネート1α−
オキシド、 インブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1
α−オキシド、 1−(/チルオ千ジカルボニルオキシ)エチルペニシラ
ネート1α−オキシド、 1−(プ)キシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1α−オキシド、 1−(アセトキシ)エチルペニシラネート1α−オキシ
ド、 1−(ブチリルオキシ)エチルペニシラネート1α−オ
キシド、 1−(ピパロイルオキシ)エチルベニシラネート1α−
オキシド、 1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1β−オキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1β−
オキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルベニシラネート1β−
オキシド、 インブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1
β−オキシド、 1−(メトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1β−オキシド、 1−(メトキシカルボニルオキシ)エチルベニシラネー
ト1β−オキシド、 1−(アセトキシ)エチルペニシラネ−)1β−オキシ
ド、 1−(7’チリルオキシ)エチルペニシ9ネー)1β−
オキシド および 1−(ピバロイルオキシ)エチ5ペニシラネート1β−
オキシド1、 B、ペニシラン酸1.1−ジオキシド アセトキシメチルペニシラネート1.1−ジオキシド、 フロピオニルオ中ジメチルペニシラネート1.1−ジオ
キシド、 ピバロイルオキシメチルペニシラネート1.1−ジオキ
シド、 アセトキシメチルペニシラネート1.1−ジオキシド、 フロビオニルオ中ジメチルベニシラ*−ト1,1−ジオ
キシド、 ビパロイルオキシメチルペニシラネー)1.1−ジオキ
シド、 3−フタリジルペニシラネート1.1−ジオキシド、 3−フタリジルペニシラネート1,1−ジオキシド、 1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1.1−ジオキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 工llシカルボニ、ルオキシメチルペニシラネート1.
1−ジオキシド、 イソブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1
.1−ジオキシド、 1−(メトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1.1−ジオキシド、 1−(7”)=?ジカルボニルオキシ)エチルペニシラ
ネート1.1−ジオキシド、 1−(アセトキシ)エチルペニシ5:*−)1.1−ジ
オキシド、 1−(ブチリルオキシ)エチルペニシラネート1.1−
ジオキシド、 1−(ピパロイルオキシ)エチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 1−(エトキシカルボニルオキシ)エチルペニシラネー
ト1.1−ジオキシド、 メトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 エトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1.1
−ジオキシド、 イソブトキシカルボニルオキシメチルペニシラネート1
.1−ジオキシド、 1−(メトキシオキシカルボニルオキシ)エチルペニシ
ラネート1.1−ジオキシド、1−(7’)キシカルボ
ニルオキシ)エチルペニシラネート1.1−ジオキシド
、 1−(アセトキシ)エチルペニシラネート1.1−ジオ
キシド、 1−(ブチリルオキシ)エチルペニシラネート1.1−
ジオキシド および 1−(ピパロイルオキシ)エチルペニシラネート1.1
−ジオキシド。
実施例19
ベンジルペニシラネート1α−オキシドおよびペンジル
ベニシフネート1α−オキシドを実施例17の方法に従
って3−クロル過安息香酸で酸化することr(より、い
づれの場合もベンジルペニシラネート1.1−ジオキシ
ドを得た。
ベニシフネート1α−オキシドを実施例17の方法に従
って3−クロル過安息香酸で酸化することr(より、い
づれの場合もベンジルペニシラネート1.1−ジオキシ
ドを得た。
同様1−シて、実施例17の方法6従って、4−二トロ
ペンジルベニシラネート1α−オキシドおよび4−ニト
ロベンジルペニシラネート1β−オキシドを3−クロル
過安息香酸で酸化することにより、4−ニトロベンジル
ベニシラ4−)1.1−ジオキシドを14)皮。
ペンジルベニシラネート1α−オキシドおよび4−ニト
ロベンジルペニシラネート1β−オキシドを3−クロル
過安息香酸で酸化することにより、4−ニトロベンジル
ベニシラ4−)1.1−ジオキシドを14)皮。
実施例2α
ペニシラン酸1.1−ジオキシド
実施例3の方法に従って、4−ニトロベンジルペニシラ
ネート1.1−ジオキシドの水添分解によりペニシラン
酸1.1−ジオキシドを帰た。
ネート1.1−ジオキシドの水添分解によりペニシラン
酸1.1−ジオキシドを帰た。
実施例21゜
ペニシラン!!1.1−ジオキシドのナトリウム塩32
.75 P(0,14mmole)のベニ’yラン酸1
.1−ジオキシド1に45011Ltの酢酸溶液に溶解
し友溶mk攪拌しながら、これL25.75’のナトリ
ウム2−エチルヘキサノエート(Q、 155 mmo
le)奮200−の酢酸エチルに溶解し几溶液を添加し
た。
.75 P(0,14mmole)のベニ’yラン酸1
.1−ジオキシド1に45011Ltの酢酸溶液に溶解
し友溶mk攪拌しながら、これL25.75’のナトリ
ウム2−エチルヘキサノエート(Q、 155 mmo
le)奮200−の酢酸エチルに溶解し几溶液を添加し
た。
得られ几溶液を1時間攪拌し、次いでさらし10%過剰
のナトリウム2−エチルヘキサノエート全少量の酢酸エ
チルに溶解して添加した。生成物は友だち艮沈澱しはじ
めた。攪拌t−30分間続分間−で沈澱tP取し几。こ
れを酢酸エチル、1:1酢aエチル−エーテルおよびエ
ーテルで順次洗浄した。次いで固体を五酸化隣町より約
0.1fi)i?および25°Cで16時間乾燥するこ
とrLより、少量の酢酸エチルを不純物として含有する
表題化合物ナトリウム塩を得几。酢酸エチル分は真空下
100°Cで3時間加熱することr(より減少させた0
この最終化合物のIF(スペクトル(KBr ディス
ク)は1786および1608Dr1 4’L吸収ケ示
し友、NMFtスペクトル(D20)は1.48(s。
のナトリウム2−エチルヘキサノエート全少量の酢酸エ
チルに溶解して添加した。生成物は友だち艮沈澱しはじ
めた。攪拌t−30分間続分間−で沈澱tP取し几。こ
れを酢酸エチル、1:1酢aエチル−エーテルおよびエ
ーテルで順次洗浄した。次いで固体を五酸化隣町より約
0.1fi)i?および25°Cで16時間乾燥するこ
とrLより、少量の酢酸エチルを不純物として含有する
表題化合物ナトリウム塩を得几。酢酸エチル分は真空下
100°Cで3時間加熱することr(より減少させた0
この最終化合物のIF(スペクトル(KBr ディス
ク)は1786および1608Dr1 4’L吸収ケ示
し友、NMFtスペクトル(D20)は1.48(s。
3H)、1.62(ε、6H)、3.35(a’sL/
)a。
)a。
I H、J 1−16Hz、 J 2−2Hz )、3
.70 (d’sのd、 1H,Jl−16H2,J
2−4MZ)、4.25(s。
.70 (d’sのd、 1H,Jl−16H2,J
2−4MZ)、4.25(s。
1)1)および5.03 (d’8のd、 1H,J1
=4Hz。
=4Hz。
J2=2)1z)pp;nに吸収を示し友。
この表題化合物ナトリウム塩はまた酢酸エチルの代りに
アセトンを用いても製造できる。
アセトンを用いても製造できる。
実施例2z
ペニシラン酸1.1−ジオキシド
Z600−の水および289−の氷酢酸の混合物L、3
79.5Pの過マンガン酸カリウムを少量づつ添加した
。混合物を15分間攪拌し、次いで0uCrL冷却し皮
。次いでこれflu、2705’のペニシラン酸、26
01Lgの4N水酸化ナトリウムおよび2,40011
4の水から製造しくpH7,2)、8°Cに冷却させ友
混合物を攪拌しながら添加し几。この添加中に温Jl:
v15’G(−上げた。得られ几混合物の温度’に5°
Or−下げ、攪拌v30分間続けた。
79.5Pの過マンガン酸カリウムを少量づつ添加した
。混合物を15分間攪拌し、次いで0uCrL冷却し皮
。次いでこれflu、2705’のペニシラン酸、26
01Lgの4N水酸化ナトリウムおよび2,40011
4の水から製造しくpH7,2)、8°Cに冷却させ友
混合物を攪拌しながら添加し几。この添加中に温Jl:
v15’G(−上げた。得られ几混合物の温度’に5°
Or−下げ、攪拌v30分間続けた。
次いで反応混合物中r−10分間で亜硫酸水素ナトリウ
ム142.1Pk少量ずつ添加し几。混合物?100C
で10分間攪拌し、100?のスーパーセル(ケイソウ
土)ケ添加した。さらに5分間攪拌した後、混合物tf
5過した。f液rL4.ojの酢酸エチルを添加し、水
相のpHy<5N塩酸ケ用いること1(より155し下
げた。酢酸エチル層を取出し、さらr(数回の酢酸エチ
ルと合わせ友。合わせ几有機層を水洗し、乾燥しくMg
5O4)、真空下でほとんど蒸発乾固し次。かくして得
られたスラリに700rLtのニーテルトとも110°
Cで約20分間攪拌し、次いで固体音v取し友。これ艮
より融点154〜155.5℃(分解)を有する表題化
合物82./)?(収率26%)を得几。
ム142.1Pk少量ずつ添加し几。混合物?100C
で10分間攪拌し、100?のスーパーセル(ケイソウ
土)ケ添加した。さらに5分間攪拌した後、混合物tf
5過した。f液rL4.ojの酢酸エチルを添加し、水
相のpHy<5N塩酸ケ用いること1(より155し下
げた。酢酸エチル層を取出し、さらr(数回の酢酸エチ
ルと合わせ友。合わせ几有機層を水洗し、乾燥しくMg
5O4)、真空下でほとんど蒸発乾固し次。かくして得
られたスラリに700rLtのニーテルトとも110°
Cで約20分間攪拌し、次いで固体音v取し友。これ艮
より融点154〜155.5℃(分解)を有する表題化
合物82./)?(収率26%)を得几。
実施例26゜
ピバロイルオキシメチルペニシラネート1.1−ジオキ
シド 40ILtのクロロホルムr、t25s’のピバロイル
オキシメチルペニシラネート全溶解した溶Mk約−15
°Cに冷却し、これに0.8?の6−クロル過安息香酸
r添加した。混合物全豹−15°Cで20分間攪拌し、
これ’に室温まで戻し友。得られた溶fi[NM)1分
析により1α−および1β−オキシドいづれも含有して
いることを示した。
シド 40ILtのクロロホルムr、t25s’のピバロイル
オキシメチルペニシラネート全溶解した溶Mk約−15
°Cに冷却し、これに0.8?の6−クロル過安息香酸
r添加した。混合物全豹−15°Cで20分間攪拌し、
これ’に室温まで戻し友。得られた溶fi[NM)1分
析により1α−および1β−オキシドいづれも含有して
いることを示した。
クロロホルム溶液?約201に濃縮し、さらにj、ay
−の6−クロル過安息香酸χ添加し友。混合物を室温で
一晩攪拌し、次いで溶媒全て?真空下で留去した。残渣
を約4 rjのジクロルメタン艮再溶解し、0.4?の
3−クロル過安息香酸を添加し次。混合物に3時間攪拌
し、次いて溶媒kXX上下留去し友。残?IZw酢酸エ
チルと水の間でP)1.lS、0で分配°し、過酸化物
の存在試験が陰性((なるまで亜硫酸水素ナトリウム塩
リウ、ム。水相のPH′に8.0に上げI−分離した。
−の6−クロル過安息香酸χ添加し友。混合物を室温で
一晩攪拌し、次いで溶媒全て?真空下で留去した。残渣
を約4 rjのジクロルメタン艮再溶解し、0.4?の
3−クロル過安息香酸を添加し次。混合物に3時間攪拌
し、次いて溶媒kXX上下留去し友。残?IZw酢酸エ
チルと水の間でP)1.lS、0で分配°し、過酸化物
の存在試験が陰性((なるまで亜硫酸水素ナトリウム塩
リウ、ム。水相のPH′に8.0に上げI−分離した。
有機層1食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し、真空下で蒸発嘔せ几。残ffi’Thエーテル
中で溶解し、ヘキサンの添加1’Lより再沈澱した。得
られた固t*にエーテルから再結晶することLより、0
.3575’の表題化合物を得た。
乾燥し、真空下で蒸発嘔せ几。残ffi’Thエーテル
中で溶解し、ヘキサンの添加1’Lより再沈澱した。得
られた固t*にエーテルから再結晶することLより、0
.3575’の表題化合物を得た。
生成物のNuスペクトル(CDC13)は1623(a
、9H)、1.50(s、3H)、1.67(s。
、9H)、1.50(s、3H)、1.67(s。
3H)、3.28(m、2H)、4.45(s、18)
、5.25(m、IH)および5.78(m、2H)p
pm K−吸収r示した。
、5.25(m、IH)および5.78(m、2H)p
pm K−吸収r示した。
実施例24゜
3−フタリジルペニシラネート1.1−ジオキシド71
3ダの3−フタ、リジルペニシラネート′に3−のクロ
ロホルムに溶解した溶液KO,4305’の3−クロル
過安息香酸を約10°Gで添加した。混合物t−30分
攪拌し、次いでさらに0.513Pの6−クロル過安息
香酸を添加した。混合物t−m温で4時間攪拌し、次い
で溶媒を真空下で蒸発させることV、より除去した。残
fk酢酸エチルと水との間でPH<S、0で分配し、亜
硫酸水素す) IJウムを添加して残っている過iar
分解し友。水相のPHk8.8efL上げた。層全分離
し、有機層全真空下で蒸発させ友。これにより表題化合
物を泡状物質として將た。NMRスペクトル(CDC1
3)は1.62(m、2H)、3.3(m、2H)、4
.52(p、IH)、5.23(口、1H)および7.
66(m、5H)ppm に吸収?示し次。
3ダの3−フタ、リジルペニシラネート′に3−のクロ
ロホルムに溶解した溶液KO,4305’の3−クロル
過安息香酸を約10°Gで添加した。混合物t−30分
攪拌し、次いでさらに0.513Pの6−クロル過安息
香酸を添加した。混合物t−m温で4時間攪拌し、次い
で溶媒を真空下で蒸発させることV、より除去した。残
fk酢酸エチルと水との間でPH<S、0で分配し、亜
硫酸水素す) IJウムを添加して残っている過iar
分解し友。水相のPHk8.8efL上げた。層全分離
し、有機層全真空下で蒸発させ友。これにより表題化合
物を泡状物質として將た。NMRスペクトル(CDC1
3)は1.62(m、2H)、3.3(m、2H)、4
.52(p、IH)、5.23(口、1H)および7.
66(m、5H)ppm に吸収?示し次。
実施例25゜
2.2.2− ) リクロルエチルベニシラネートi、
i−ジオキシド 10071!9+7)2,2.2− ) ’)クロルエ
チルペニシラネートに少量のクロロホルムに添加し、こ
れに50−の6−クロル過安息香酸を添加し、混合物t
−30分間攪拌し几。この時点で反応生成物全試験した
ところ、これはほとんどスルホキシドであることがわか
つ几。NMRスペクトル(CDC13)は16(s、3
H)、177(a、3H)、3.38(・m、2H)、
4.65(s、1)L)、4.85(m。
i−ジオキシド 10071!9+7)2,2.2− ) ’)クロルエ
チルペニシラネートに少量のクロロホルムに添加し、こ
れに50−の6−クロル過安息香酸を添加し、混合物t
−30分間攪拌し几。この時点で反応生成物全試験した
ところ、これはほとんどスルホキシドであることがわか
つ几。NMRスペクトル(CDC13)は16(s、3
H)、177(a、3H)、3.38(・m、2H)、
4.65(s、1)L)、4.85(m。
2H)および5.37(m、IH)ppmに吸収に示し
次。さらLloo−の3−クロル過安息香酸全添加し、
混合物音−晩攪拌し友。次いで溶媒全真空下で蒸発させ
ることにより除去し、残渣を酢酸エチルと水との間でP
H6,0で分配した。過剰η過酸全分解するのに十分な
亜硫酸水素ナトリウムを添加し、次いでpHha、s(
−上げ友。真空下で蒸発させること((より65ダの表
題化合物を得た。
次。さらLloo−の3−クロル過安息香酸全添加し、
混合物音−晩攪拌し友。次いで溶媒全真空下で蒸発させ
ることにより除去し、残渣を酢酸エチルと水との間でP
H6,0で分配した。過剰η過酸全分解するのに十分な
亜硫酸水素ナトリウムを添加し、次いでpHha、s(
−上げ友。真空下で蒸発させること((より65ダの表
題化合物を得た。
NMHxベクトル(CDCi13)は1.53(S、3
H)、t72(a、3)1)、3.47(m、2H)、
4.5(s、1M)、4.6(m、11()および4.
8(m。
H)、t72(a、3)1)、3.47(m、2H)、
4.5(s、1M)、4.6(m、11()および4.
8(m。
2 )1 ) ppm で吸収を示し友。
実施例26゜
4−ニトロベンジルペニシラネー)1.1−ジオキシド
4−ニトロベンジルペニシラネートのクロロホルム溶液
を約15°CL冷却し、1当量の6−クロル過安息香R
1t添加し九〇反応混合物に20分間攪拌し友。この時
点で反応混合物′kNMRスペクトル法により試験する
ことしより、これが4−二トロベンジルペニシラネート
1−オキシドを含有していることがわかった。さらに、
1当量の6−クロル過安息香酸を添加し、反応混合物1
4時間攪拌し次。この時点でさらに1当量の3−クロル
過安息香酸を添加し、次いで反応混合物?−晩攪拌し友
。溶媒を蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルと水との
間でP)i8.5で分配した1、酢酸エチル層に分離し
、水洗し乾燥し蒸発させることにより粗生成物′に得た
。粗生成物はシリカゲル上でクロマトグラフィーを行な
い酢酸エチル/クロロホルム1:4混合物で溶出するこ
とr(よりa製した。
を約15°CL冷却し、1当量の6−クロル過安息香R
1t添加し九〇反応混合物に20分間攪拌し友。この時
点で反応混合物′kNMRスペクトル法により試験する
ことしより、これが4−二トロベンジルペニシラネート
1−オキシドを含有していることがわかった。さらに、
1当量の6−クロル過安息香酸を添加し、反応混合物1
4時間攪拌し次。この時点でさらに1当量の3−クロル
過安息香酸を添加し、次いで反応混合物?−晩攪拌し友
。溶媒を蒸発により除去し、残渣を酢酸エチルと水との
間でP)i8.5で分配した1、酢酸エチル層に分離し
、水洗し乾燥し蒸発させることにより粗生成物′に得た
。粗生成物はシリカゲル上でクロマトグラフィーを行な
い酢酸エチル/クロロホルム1:4混合物で溶出するこ
とr(よりa製した。
生成物のNMFlスペクトル(CDC13)は1.35
C8,5H)、158(a、3H)、3.45(m。
C8,5H)、158(a、3H)、3.45(m。
2)i)、4.42(s、IH)、4.58(m、IH
)、5.30(a、2H)および7.83(q、4H)
ppm K吸収を示し友。
)、5.30(a、2H)および7.83(q、4H)
ppm K吸収を示し友。
′!l!施例27゜
ペニシラン111.1−ジオキシド
0.545’(7)4−ニトロベンジルペニシラネート
1、′1−ジオキシド’t 50 rjのメタノールお
よび10−の酢酸エチルr(添加したものに、0.54
5’の10%パラジウム担持カーボンに添加した。次い
で混合物を約3.5 hecIi(50p、a、iog
、)の圧力で、水素吸収が停止するまで水素雰囲気中で
振盪し友、反応混合物全1過し、溶媒を蒸発により除去
し友。残′tIL1r酢酸エチルおよび水との間でPH
8,5で分配し、水層を取り出し友。新しい酢酸エチル
r添加し、pHll−1,5に、調整した。酢酸エチル
層に取り出し、水洗し乾燥し、次いで真空下で蒸発させ
た。これにより結晶体固体として0、168 Pの表題
化合物II−得た〇実施例28゜ ペニシラン酸1.1−ジオキシド 512119o4−ニトロベンジルペニシラネート1.
1−ジオキシド11−5;dのアセトニトリルおよび5
−の水の混合物に溶解した溶液を攪拌しながら08ON
冷却し、これ艮48411Qの亜ニチオン酸ナトリウム
r1.4−の1.ON水酸化ナトリウム1(溶解した溶
液を数分間しわたって少量づつ添加した。
1、′1−ジオキシド’t 50 rjのメタノールお
よび10−の酢酸エチルr(添加したものに、0.54
5’の10%パラジウム担持カーボンに添加した。次い
で混合物を約3.5 hecIi(50p、a、iog
、)の圧力で、水素吸収が停止するまで水素雰囲気中で
振盪し友、反応混合物全1過し、溶媒を蒸発により除去
し友。残′tIL1r酢酸エチルおよび水との間でPH
8,5で分配し、水層を取り出し友。新しい酢酸エチル
r添加し、pHll−1,5に、調整した。酢酸エチル
層に取り出し、水洗し乾燥し、次いで真空下で蒸発させ
た。これにより結晶体固体として0、168 Pの表題
化合物II−得た〇実施例28゜ ペニシラン酸1.1−ジオキシド 512119o4−ニトロベンジルペニシラネート1.
1−ジオキシド11−5;dのアセトニトリルおよび5
−の水の混合物に溶解した溶液を攪拌しながら08ON
冷却し、これ艮48411Qの亜ニチオン酸ナトリウム
r1.4−の1.ON水酸化ナトリウム1(溶解した溶
液を数分間しわたって少量づつ添加した。
反応混合物rさらL5分間攪拌し、次いでP H8,5
で酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチル層を取り
出し、真空下で蒸発させること艮より300■の出発物
質1r得た。新しい酢酸エチル全水相((添加し、P)
lk15LpI整し友。酢酸エチルに取り出し、乾燥し
蒸発させること艮より50■の表題化合物t−得た。
で酢酸エチルおよび水で希釈した。酢酸エチル層を取り
出し、真空下で蒸発させること艮より300■の出発物
質1r得た。新しい酢酸エチル全水相((添加し、P)
lk15LpI整し友。酢酸エチルに取り出し、乾燥し
蒸発させること艮より50■の表題化合物t−得た。
実施例29
1−メチル−1−(アセトキシ)エチルペニシラネート
1.1−ジオキシド 2.31のペニシラン酸1.1−ジオキシドに5dのN
N−ジメチルホルムアミドに添加したもの(g、1.9
@1ty)エチレンジイソプロピルアミンを添加し、
次いで約20°Cで1.375’の1−メチル−1−(
アセトキシ)エチルクロリド全滴下した。
1.1−ジオキシド 2.31のペニシラン酸1.1−ジオキシドに5dのN
N−ジメチルホルムアミドに添加したもの(g、1.9
@1ty)エチレンジイソプロピルアミンを添加し、
次いで約20°Cで1.375’の1−メチル−1−(
アセトキシ)エチルクロリド全滴下した。
混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次いで混合物1酢酸エ
チルおよび水で希釈した。層k 5+離し、酢酸エチル
M’tPH9で水洗し友。酢酸エチル溶液1次いで乾燥
しくN、2804)、真空下で蒸発させることにより、
1.6SPの粗生成物髪油状物質としてflit。油状
物質全冷蔵庫内で放置することにより固化させ声。次い
でこれをクロロホルムおよびエーテルの混合物から再結
晶することにより90〜92’Oの融点を有する物質χ
得几。
チルおよび水で希釈した。層k 5+離し、酢酸エチル
M’tPH9で水洗し友。酢酸エチル溶液1次いで乾燥
しくN、2804)、真空下で蒸発させることにより、
1.6SPの粗生成物髪油状物質としてflit。油状
物質全冷蔵庫内で放置することにより固化させ声。次い
でこれをクロロホルムおよびエーテルの混合物から再結
晶することにより90〜92’Oの融点を有する物質χ
得几。
粗生成物のNMRスペクトル(CDC13)は1.5(
a、3B)、’L62Cs、38)、t85 (s。
a、3B)、’L62Cs、38)、t85 (s。
38)、t93(s、3H)、2.07(8,3H)、
3.43(m、2)1)、4.3(a、IH)および4
.57(m、 18)t)Pm r−吸収に示した
、実施例30゜ 1−メチ/−−1−(アセトキシ)エチルクロリドに遍
当11−メチル−1で(アルカノイルオキシ)エチルク
ロルビ4代え窺以外は実施例29のの方法r繰返すこと
により以下の化合物を得次。
3.43(m、2)1)、4.3(a、IH)および4
.57(m、 18)t)Pm r−吸収に示した
、実施例30゜ 1−メチ/−−1−(アセトキシ)エチルクロリドに遍
当11−メチル−1で(アルカノイルオキシ)エチルク
ロルビ4代え窺以外は実施例29のの方法r繰返すこと
により以下の化合物を得次。
1−メチル−1−(プロピオニルオキシ)エチルベニシ
ラ*−ト1,1−ジオキシド、1−メチル−1−(?”
バロイルオキシ)エチルペニシラネート1.1−ジオキ
シド および1−メチル−1−(ヘキサノイルオキシ)
エチルペニシラネ−)1.1−ジオキシド。
ラ*−ト1,1−ジオキシド、1−メチル−1−(?”
バロイルオキシ)エチルペニシラネート1.1−ジオキ
シド および1−メチル−1−(ヘキサノイルオキシ)
エチルペニシラネ−)1.1−ジオキシド。
実施例3t
ペニシランm1.1−ジオキシド
178?のペニシラン酸の水溶液(PH7,5)′に攪
拌しなからt46−の40%過酢酸を添加し、さらr−
2,94mtf)40%過酢酸に30分後r(添加した
ー1反応混合物を室温で6日間攪拌し、これに酢酸エチ
ルおよび水で希釈し友。固体亜硫酸ナトリウム1添加し
、過剰の過酸を分淋し、次いでpHhtsに調整し友。
拌しなからt46−の40%過酢酸を添加し、さらr−
2,94mtf)40%過酢酸に30分後r(添加した
ー1反応混合物を室温で6日間攪拌し、これに酢酸エチ
ルおよび水で希釈し友。固体亜硫酸ナトリウム1添加し
、過剰の過酸を分淋し、次いでpHhtsに調整し友。
酢酸エチル層を取り出し、乾燥させ(Na2SO4)、
真空下で蒸発させ友。残漬flヘニシランa1,1−ジ
オキシドとペニシラン酸1−オキシドの6:2混合物で
あった。
真空下で蒸発させ友。残漬flヘニシランa1,1−ジ
オキシドとペニシラン酸1−オキシドの6:2混合物で
あった。
実施例32゜
ピバロイルオキシメチルペニシラネ−)1.1−ジオキ
シド 5951n9のビバロイルオキシメチルペニシラネー)
1.1−ジオキシドt5−の酢酸エチルr(溶解した
溶液に攪拌しながら約−15°G IL冷却し、5ダの
アセチルアセトンマンガンを添加し友。得られた暗褐色
の混合物La分間で0.891Ltの40%過酢酸を少
量づつ添加、シ友。40分後、冷却浴に取りはずし、混
合物を周囲温度で3日間攪拌し友。
シド 5951n9のビバロイルオキシメチルペニシラネー)
1.1−ジオキシドt5−の酢酸エチルr(溶解した
溶液に攪拌しながら約−15°G IL冷却し、5ダの
アセチルアセトンマンガンを添加し友。得られた暗褐色
の混合物La分間で0.891Ltの40%過酢酸を少
量づつ添加、シ友。40分後、冷却浴に取りはずし、混
合物を周囲温度で3日間攪拌し友。
混合物kP88.5で酢酸エチルおよび水で希釈し、乾
燥し真空下で蒸発させた。これr(より1781egの
物質を得た。これけNMRスペクトル法艮よりピバロイ
ルオキシメチルペニシラネート1.1−ジオキシドおよ
びピバロイルオキシメチルペニシラネート1−オキシド
の混合物であることがわかった。
燥し真空下で蒸発させた。これr(より1781egの
物質を得た。これけNMRスペクトル法艮よりピバロイ
ルオキシメチルペニシラネート1.1−ジオキシドおよ
びピバロイルオキシメチルペニシラネート1−オキシド
の混合物であることがわかった。
上記の物質を酢酸エチル艮再溶解し、0.919の過酢
酸および5I9の7セチルアセトンマンガンを用いて上
述のように、16時間の反応時間r要して再酸化させた
。反応混合物1上述のように仕上けた。これにより18
6′I9のピバロイルオキシメチルペニシラネート1.
1−ジオキシドに得り。
酸および5I9の7セチルアセトンマンガンを用いて上
述のように、16時間の反応時間r要して再酸化させた
。反応混合物1上述のように仕上けた。これにより18
6′I9のピバロイルオキシメチルペニシラネート1.
1−ジオキシドに得り。
実施例6ろ。
N−(エトキシカルボニル)アミノメチルペニシラネー
ト1.1−ジオキシド 3dのN、N−ジメチルホルムアミド中615〜(2,
41ミリモル)のペニシランf:!11.1−ジオキン
ドL215av(2,50ミリモル)ジイソプロピルエ
チルアミン、既いて350■154ミリモρ)のN−(
エトキシカルボニル)アミノメチルクロリドお工び20
ダのヨウ化ナトリウムχ加えた。この反応混合物全室温
で24時間攪拌し、酢酸エチルおよび10%重炭酸ナト
リウム水溶液で希釈した、この酢酸エチル層rとり水洗
し、無水の硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空蒸発さ
せて表題化合物を帰几。
ト1.1−ジオキシド 3dのN、N−ジメチルホルムアミド中615〜(2,
41ミリモル)のペニシランf:!11.1−ジオキン
ドL215av(2,50ミリモル)ジイソプロピルエ
チルアミン、既いて350■154ミリモρ)のN−(
エトキシカルボニル)アミノメチルクロリドお工び20
ダのヨウ化ナトリウムχ加えた。この反応混合物全室温
で24時間攪拌し、酢酸エチルおよび10%重炭酸ナト
リウム水溶液で希釈した、この酢酸エチル層rとり水洗
し、無水の硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、真空蒸発さ
せて表題化合物を帰几。
実施例64゜
実施例66の方法?使用して、N−(エトキシカルボニ
ル)アミノメチルクロリドの代りL#モル量の次の出発
化合物: N−(メトキシカルボニル)アミノメチルクロリド、N
−(インブチロキシカルボニル)アミノメチルクロリド
、N−(ヘキシルオキシカルボニル)アミノメチルクロ
リド、1−(N−(メトキシカルボニルコアミノ)エチ
ルクロリドおよび1−(N−(ヘキシルオキシカルボニ
ルコアミノ)エチルクロリドを使用して各々次の目的物
″に得た。
ル)アミノメチルクロリドの代りL#モル量の次の出発
化合物: N−(メトキシカルボニル)アミノメチルクロリド、N
−(インブチロキシカルボニル)アミノメチルクロリド
、N−(ヘキシルオキシカルボニル)アミノメチルクロ
リド、1−(N−(メトキシカルボニルコアミノ)エチ
ルクロリドおよび1−(N−(ヘキシルオキシカルボニ
ルコアミノ)エチルクロリドを使用して各々次の目的物
″に得た。
N−(メトキシカルボニル)アミノメチルペニシラネー
ト1.1−ジオキシド、 N−(インブチロキシカルボニル)アミンメチルペニシ
ラネート1.1−ジオキシド、N−(ヘキシルオキシカ
ルボニル)アミノメチルペニシラネート1.1−ジオキ
シド、1−(N−(メトキシカルボニル〕アミン)エチ
ルペニシラネート1.1−ジオキシドおよび1−(N−
(ヘキシルオキシカルボニルコアミノ)エチルペニシラ
ネート1.1−ジオキシド。
ト1.1−ジオキシド、 N−(インブチロキシカルボニル)アミンメチルペニシ
ラネート1.1−ジオキシド、N−(ヘキシルオキシカ
ルボニル)アミノメチルペニシラネート1.1−ジオキ
シド、1−(N−(メトキシカルボニル〕アミン)エチ
ルペニシラネート1.1−ジオキシドおよび1−(N−
(ヘキシルオキシカルボニルコアミノ)エチルペニシラ
ネート1.1−ジオキシド。
実施例65゜
ペニシラン[1,1−ジオキシド
100 rpilo水ry 9.4 tの6−α−ブロ
ムペニシラン酸1.1−ジオキシドr22’″Cで加え
、続いてpHy7.3r、するに十分量の4N水酸化す
) IJウム溶!に加えた。得られた溶液VL’125
Pの炭担持5%パラジウムを加え、次r、6.95’の
燐酸二ナトリウム三水和物を加えた。この混合物を水素
雰囲気下に3.5〜t8F−r/e7の圧力で振盪した
。水素消費が止んだ時1.固体χr去し、水溶−!r1
0゜−の酢酸エチルで覆つ皮。pH26N塩酸で5.0
から151’L低下せしめ次。これらの層?分離し、水
性層にさらに酢酸エチルで抽出し友。酢酸エチル層にい
っしょrL してプラインで洗い、無水の硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をエーテル中です
り砕き固体tP取した。こfiにより4.554(収車
65%)の表題化合物に得た。
ムペニシラン酸1.1−ジオキシドr22’″Cで加え
、続いてpHy7.3r、するに十分量の4N水酸化す
) IJウム溶!に加えた。得られた溶液VL’125
Pの炭担持5%パラジウムを加え、次r、6.95’の
燐酸二ナトリウム三水和物を加えた。この混合物を水素
雰囲気下に3.5〜t8F−r/e7の圧力で振盪した
。水素消費が止んだ時1.固体χr去し、水溶−!r1
0゜−の酢酸エチルで覆つ皮。pH26N塩酸で5.0
から151’L低下せしめ次。これらの層?分離し、水
性層にさらに酢酸エチルで抽出し友。酢酸エチル層にい
っしょrL してプラインで洗い、無水の硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、真空蒸発させた。残渣をエーテル中です
り砕き固体tP取した。こfiにより4.554(収車
65%)の表題化合物に得た。
元素分析値:
計算値(C,)1□1No5Sとして):C14t20
;H,4,75;N、 6.00 ;S113.75%
実測値二C141,16;)l、4.81;N、6.1
1;S、13.51%実施例66゜ ペニシラン酸1.1−ジオキシド 製造例9で得られ友6,6−ジプロムペニシラン酸1.
1−ジオキシドの酢酸エチル溶液r705dの飽和重炭
酸す)IJウム溶液r8.8By−の炭担持5%パラジ
ウム触媒といっしょにした。この混合物全水素雰囲気下
r(約5に4/c、!の圧力で1時間撮盪した。この触
媒kP去し、P液の水性相のPH’に6N塩酸で12に
調整した。この水性相に塩化ナトリウムで飽和した。層
1分離し、水性相tさらru200−づつの酢酸エチル
で3回抽出した。
;H,4,75;N、 6.00 ;S113.75%
実測値二C141,16;)l、4.81;N、6.1
1;S、13.51%実施例66゜ ペニシラン酸1.1−ジオキシド 製造例9で得られ友6,6−ジプロムペニシラン酸1.
1−ジオキシドの酢酸エチル溶液r705dの飽和重炭
酸す)IJウム溶液r8.8By−の炭担持5%パラジ
ウム触媒といっしょにした。この混合物全水素雰囲気下
r(約5に4/c、!の圧力で1時間撮盪した。この触
媒kP去し、P液の水性相のPH’に6N塩酸で12に
調整した。この水性相に塩化ナトリウムで飽和した。層
1分離し、水性相tさらru200−づつの酢酸エチル
で3回抽出した。
これらの酢酸エチル溶液tいっしょにしてMg504で
乾燥し、真空蒸発により33.5P(6−アミノペニシ
ラン酸から計算して58%の収率)のペニシラン酸1.
1−ジオキシドに得友。この生成物音600dの酢酸エ
チルrL溶解し、溶液を活性炭全使用して脱色し、溶媒
を真空蒸発しより除去した。
乾燥し、真空蒸発により33.5P(6−アミノペニシ
ラン酸から計算して58%の収率)のペニシラン酸1.
1−ジオキシドに得友。この生成物音600dの酢酸エ
チルrL溶解し、溶液を活性炭全使用して脱色し、溶媒
を真空蒸発しより除去した。
この生成物rへキサンで洗った。これしよ!751.0
?の純粋な生成物が得られ友。
?の純粋な生成物が得られ友。
実施例37゜
7−(D−2−(4−エチルピペラジン−2,6−シオ
ンー1−カルボキサミド)−2−(4−ヒドロキシフェ
ニル〕アセトアミド)−3−([1−メチル−5−テト
ラゾリルコチオメチル)−3−デスアセトキシメチルセ
ファロスポランQの抗菌活性r一対するペニシラン酸1
.1−ジオキシドの効果 ペニシラン酸1.1−ジオキシド(P A 1.1−ジ
オキシド)単独および7−(D−2−(4−エチルビ、
ぺ2ジン−2,6−ジ−オン−1−カルボキサミド)−
2−[:4−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド)−5
−((1−メチル−5−テトラゾリッジコチオメチル)
−3−デスアセトキシメチルセファロスポラン酸(T−
1551)単独の最小阻止濃[(MIC)k耐性大腸菌
(Esch9richia coli)30菌株に対し
て測定した◎これらのMICr上記2つの化合物の組合
せ15よって帰られたMIC値と比較した。この結果は
次表のとおりでおる。
ンー1−カルボキサミド)−2−(4−ヒドロキシフェ
ニル〕アセトアミド)−3−([1−メチル−5−テト
ラゾリルコチオメチル)−3−デスアセトキシメチルセ
ファロスポランQの抗菌活性r一対するペニシラン酸1
.1−ジオキシドの効果 ペニシラン酸1.1−ジオキシド(P A 1.1−ジ
オキシド)単独および7−(D−2−(4−エチルビ、
ぺ2ジン−2,6−ジ−オン−1−カルボキサミド)−
2−[:4−ヒドロキシフェニル〕アセトアミド)−5
−((1−メチル−5−テトラゾリッジコチオメチル)
−3−デスアセトキシメチルセファロスポラン酸(T−
1551)単独の最小阻止濃[(MIC)k耐性大腸菌
(Esch9richia coli)30菌株に対し
て測定した◎これらのMICr上記2つの化合物の組合
せ15よって帰られたMIC値と比較した。この結果は
次表のとおりでおる。
これらのMICFx抗生物質感受性試験についての国際
的協同研究(Ericcson and 5herri
s。
的協同研究(Ericcson and 5herri
s。
Acta Pathologica et Micro
biologicaScandinav 、5upp
、217 、5ection B、 64〜(58(1
971))から推奨される方法艮よって測定された。こ
の方法では脳心臓浸出液寒天および接種反復装置を使用
する。−晩生前させた試験内容物に10倍4希釈しにも
のt標準的接種物として使用した。試駿化゛合物の2倍
希釈物12個を使用した。試験薬物の当初濃度は200
rncf/xtjとした。67°G18時間後のプレ
ー)k観察する際、単独コロニーに無視し次。試験化合
物のMICは肉眼で判断して完全な生育阻止を生せしめ
る化合物の最低徽度として定義した。上記組合せの場合
のMIGq”マニュアル・オン・クリニカル・ミクロバ
イオロジー”レネット、スポールディングエンド トル
アント出版・第2版、1974.アメリカ微生物学会(
”Manual of C11nica1MicrC1
1nica1”adited by Lanette、
Spauldingand Truanta、2na
edition、 1974 。
biologicaScandinav 、5upp
、217 、5ection B、 64〜(58(1
971))から推奨される方法艮よって測定された。こ
の方法では脳心臓浸出液寒天および接種反復装置を使用
する。−晩生前させた試験内容物に10倍4希釈しにも
のt標準的接種物として使用した。試駿化゛合物の2倍
希釈物12個を使用した。試験薬物の当初濃度は200
rncf/xtjとした。67°G18時間後のプレ
ー)k観察する際、単独コロニーに無視し次。試験化合
物のMICは肉眼で判断して完全な生育阻止を生せしめ
る化合物の最低徽度として定義した。上記組合せの場合
のMIGq”マニュアル・オン・クリニカル・ミクロバ
イオロジー”レネット、スポールディングエンド トル
アント出版・第2版、1974.アメリカ微生物学会(
”Manual of C11nica1MicrC1
1nica1”adited by Lanette、
Spauldingand Truanta、2na
edition、 1974 。
American 5ociety for Mic
robiology ) においてバリーとサバス
(Barry and 5abath)によって記載さ
れている方法全使用して測定した。
robiology ) においてバリーとサバス
(Barry and 5abath)によって記載さ
れている方法全使用して測定した。
製造例A
6.6−ジプロムペニシラン酸1α−オキシドハリノン
ら(t(arrison et al)、ジャーナル拳
オン・ザ・ケミカル・ンサエテイ(Journal o
f=、he Chemical 5ociety)(ロ
ンドン)パーキン(Perkin) I、1772(1
976)の方法に従って6.6−ジブロムペニシラン酸
をテトラヒドロフラン中1当量の5−クロル過安息香酸
で酸化することにより製造し几◎ 製造例B ベンジル6.6−ジブロムペニシラネート54 P(0
,165mole )の6.6−ジブロムペニシランa
k550mlのN、N−ジメチルアセトアミドに溶解し
た溶液r−22,9JLIl!(0,165mole)
のトリエチルアミンを添加し、溶液に40分間攪拌L7
j。臭化ベンジル(1−96ynl、0.165 mo
le )を添加し、得られた混合物r48時間室温で攪
拌した。沈澱したトリエチルアミン臭化水素酸塩にm)
’MLより除去し、PHkPH’lr(調整L7を氷−
水15001Lt艮添加しに0混合物tエーテルで抽出
し、抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水
で順次洗浄した。乾燥した(MgSO4)エーテル溶液
奮真空下で蒸発させること艮より帯黄白色固体Y得た。
ら(t(arrison et al)、ジャーナル拳
オン・ザ・ケミカル・ンサエテイ(Journal o
f=、he Chemical 5ociety)(ロ
ンドン)パーキン(Perkin) I、1772(1
976)の方法に従って6.6−ジブロムペニシラン酸
をテトラヒドロフラン中1当量の5−クロル過安息香酸
で酸化することにより製造し几◎ 製造例B ベンジル6.6−ジブロムペニシラネート54 P(0
,165mole )の6.6−ジブロムペニシランa
k550mlのN、N−ジメチルアセトアミドに溶解し
た溶液r−22,9JLIl!(0,165mole)
のトリエチルアミンを添加し、溶液に40分間攪拌L7
j。臭化ベンジル(1−96ynl、0.165 mo
le )を添加し、得られた混合物r48時間室温で攪
拌した。沈澱したトリエチルアミン臭化水素酸塩にm)
’MLより除去し、PHkPH’lr(調整L7を氷−
水15001Lt艮添加しに0混合物tエーテルで抽出
し、抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水
で順次洗浄した。乾燥した(MgSO4)エーテル溶液
奮真空下で蒸発させること艮より帯黄白色固体Y得た。
これrイソプロパツールから再結晶させた。これにより
70. OP、(収率95%)の融点75〜76℃の表
題化合物に14)た。IRスペクトル(KBr ディ
スク)tx1795および1740t”Ffl−1r(
a収り示り、り。NMRxべIトル(CDCx3)に1
.53(s、3H)、t58 (s。
70. OP、(収率95%)の融点75〜76℃の表
題化合物に14)た。IRスペクトル(KBr ディ
スク)tx1795および1740t”Ffl−1r(
a収り示り、り。NMRxべIトル(CDCx3)に1
.53(s、3H)、t58 (s。
3)1)、4.50(s、1)1)、5.13(s、2
H)5.72(s、1B)および7.37(s、5H)
ppm 艮吸収を示した口 製造例C ベンジル6.6−ジプロムペニシラネート1α−オキシ
ド 13.45’(0,0!10016 )のベンジル6.
6−ジブロムペニシラネートに200rjのジクロルメ
タンr−溶解した溶液管攪拌しながら1.これL6.1
2)(0,03mo’le)の3−クロル過安息香#v
100−のジクロルメタンに溶解し几溶液全約0°Gで
添加し几。攪拌を約0℃で15時間続け、次いで反応混
合物χr過した。f液t5%炭酸水素ナトリウムおよび
水で順次洗浄し、次いで乾燥させた(N5L2So4)
。溶媒を真空下で蒸発除去することにより、12.55
’の表題化合物を油状物質として得窺。油状物質はニー
゛チル゛中で粉砕すること((より固化させ几。次いで
V遇することVこより1Q、5P f) 6.6−ジプ
ロムペニシラネート1α−オキシドを固体としてv6た
。工Rスペクトル(G)LG13)t−!1800およ
び1750crn VL吸吸収来示た。
H)5.72(s、1B)および7.37(s、5H)
ppm 艮吸収を示した口 製造例C ベンジル6.6−ジプロムペニシラネート1α−オキシ
ド 13.45’(0,0!10016 )のベンジル6.
6−ジブロムペニシラネートに200rjのジクロルメ
タンr−溶解した溶液管攪拌しながら1.これL6.1
2)(0,03mo’le)の3−クロル過安息香#v
100−のジクロルメタンに溶解し几溶液全約0°Gで
添加し几。攪拌を約0℃で15時間続け、次いで反応混
合物χr過した。f液t5%炭酸水素ナトリウムおよび
水で順次洗浄し、次いで乾燥させた(N5L2So4)
。溶媒を真空下で蒸発除去することにより、12.55
’の表題化合物を油状物質として得窺。油状物質はニー
゛チル゛中で粉砕すること((より固化させ几。次いで
V遇することVこより1Q、5P f) 6.6−ジプ
ロムペニシラネート1α−オキシドを固体としてv6た
。工Rスペクトル(G)LG13)t−!1800およ
び1750crn VL吸吸収来示た。
生成物y)NMI(y、ベクトル(CDG13)は1.
3(s。
3(s。
3H)、t5(s、3f()、4.5(s、IH)、5
.18(a、2H)、5.2(s、2H)および7.3
(a、5H)ppm La収r示り、り。
.18(a、2H)、5.2(s、2H)および7.3
(a、5H)ppm La収r示り、り。
製造例D
4−ニトロペンジルペニシ5ネ−)
製造例Bの方法r(従い、ペニシラン酸のトリエチルア
ミン塩に4−ニトロベンジルプロミドと反応させること
により4−二トロベンジルベニシラネートを得交・ 製造例E 2、2.2−トリクロルエチルベニシラ*−ト406?
のペニシラン酸ヲ101111のジクロルメタンL溶解
した溶液r(25”9のジイソプロピルカルボジイミド
?添加し、0.194の2.2.2−トリクロルエタノ
ールを添加した。混合物を一晩攪拌し、次いて溶媒を真
空下で蒸発させることにより除去した。粗生成物はシリ
カゲルに吸収剤としてまたクロロホルムを溶出41とし
て用いてカラムクロマトグラフィーを行うことr(より
精製した。
ミン塩に4−ニトロベンジルプロミドと反応させること
により4−二トロベンジルベニシラネートを得交・ 製造例E 2、2.2−トリクロルエチルベニシラ*−ト406?
のペニシラン酸ヲ101111のジクロルメタンL溶解
した溶液r(25”9のジイソプロピルカルボジイミド
?添加し、0.194の2.2.2−トリクロルエタノ
ールを添加した。混合物を一晩攪拌し、次いて溶媒を真
空下で蒸発させることにより除去した。粗生成物はシリ
カゲルに吸収剤としてまたクロロホルムを溶出41とし
て用いてカラムクロマトグラフィーを行うことr(より
精製した。
製造例F
6−フタリジルペニシラネート
506■のペニシラン酸t2−のN、N−ジメチルホル
ムアミドに溶解し次溶液に−0,476R1のジインプ
ロピルエチルアミンを添加し、次いで536ダの3−7
タリジルプロミドwlfs加し友。混合物を一晩攪拌し
、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。PHk3.O
K調整し、層i分離し友。有機層を水洗し、次いでp)
18.0で水洗し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し次。乾燥酢酸エチル溶液全真空下で蒸発させるこ
とKより713?の表題エステルを油状物質として得友
。NMRスペクトル(cDcx 3)は162(m、6
B)、3.3(m、2M)、4.52(s、IH)、5
.26(m、IH)および7:63.(m、 5 )1
) ppm に吸収を示した。
ムアミドに溶解し次溶液に−0,476R1のジインプ
ロピルエチルアミンを添加し、次いで536ダの3−7
タリジルプロミドwlfs加し友。混合物を一晩攪拌し
、次いで酢酸エチルおよび水で希釈した。PHk3.O
K調整し、層i分離し友。有機層を水洗し、次いでp)
18.0で水洗し、次いで無水硫酸ナトリウムを用いて
乾燥し次。乾燥酢酸エチル溶液全真空下で蒸発させるこ
とKより713?の表題エステルを油状物質として得友
。NMRスペクトル(cDcx 3)は162(m、6
B)、3.3(m、2M)、4.52(s、IH)、5
.26(m、IH)および7:63.(m、 5 )1
) ppm に吸収を示した。
製造例G
ピバロイルオキシメチルペニシラネート3.58Elの
6,6−ジブロムペニシラン散音10dのN、N−ジメ
チルホルムアミドに添加したものに、t8−のジイソプ
ロピルエチルアミンを添加し、次いでt40−のビバル
酸りロルメチルχ添加した。混合物に一晩攪拌し、次い
で酢酸エチルおよび水で希釈し友。有機層i取出し、
PH3,0およびpH8,0で順次水洗し友。酢酸エチ
ル溶液χ乾燥しく N a 2 S O4)、次いで真
空下で蒸発させることにより、ピバロイルオキシメチル
6.6−ジブロムペニシラネートtコ・ハク色の油状物
質(3,1′y−)として得た。これは徐々に結晶化し
友。
6,6−ジブロムペニシラン散音10dのN、N−ジメ
チルホルムアミドに添加したものに、t8−のジイソプ
ロピルエチルアミンを添加し、次いでt40−のビバル
酸りロルメチルχ添加した。混合物に一晩攪拌し、次い
で酢酸エチルおよび水で希釈し友。有機層i取出し、
PH3,0およびpH8,0で順次水洗し友。酢酸エチ
ル溶液χ乾燥しく N a 2 S O4)、次いで真
空下で蒸発させることにより、ピバロイルオキシメチル
6.6−ジブロムペニシラネートtコ・ハク色の油状物
質(3,1′y−)として得た。これは徐々に結晶化し
友。
上記のデスチルに100−のメタノールに溶解し、次い
で3.11の10%パラジウム担持カーボンおよび13
1?の炭酸水素カリウムに2[3mの水に入れ友ものr
添加した。混合物に水素の吸収が停止するまで大気圧下
水素中で振盪した。反応混合物′kP遇し、メタノール
全真空下蒸発させることにより除去した。残渣にPH8
,0で水および酢酸エチル間で分配し、有機層に取出し
友。これII−乾燥しく N a 2 S、04 )、
真空下で蒸発させることにより125?の表題化合物′
fr−得た。、8MRxベクトル(C:DGx3)はt
23(s、9B)、t5(g、5)1)、1.67(s
、5)1)、3.28(m。
で3.11の10%パラジウム担持カーボンおよび13
1?の炭酸水素カリウムに2[3mの水に入れ友ものr
添加した。混合物に水素の吸収が停止するまで大気圧下
水素中で振盪した。反応混合物′kP遇し、メタノール
全真空下蒸発させることにより除去した。残渣にPH8
,0で水および酢酸エチル間で分配し、有機層に取出し
友。これII−乾燥しく N a 2 S、04 )、
真空下で蒸発させることにより125?の表題化合物′
fr−得た。、8MRxベクトル(C:DGx3)はt
23(s、9B)、t5(g、5)1)、1.67(s
、5)1)、3.28(m。
2)1)、4.45(s、IH)、5.25(m、IH
)および5.78 (m、 2H) ppi に吸収
に示した〇製造例H 4−ニトロベンジルペニシラネート 2.145’のペニシラン酸および2.01ajのエチ
ルジイソプロピルアミン1−10−のN、N−ジメチル
ホルムアミドに溶解し几溶液を攪拌しながら、これに2
.36Pの4−ニトロベンジルフ゛ロミドを約20°C
で滴下した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次いで酢
酸エチルおよび水で希釈した。層分離し、酢酸エチル層
hp)12.5で水洗し、次いでPH8,5で水洗した
。酢酸エチル溶液を次いて乾燥し、CN112SO4)
、真空下で蒸発させることにより5.56Jの表題化合
物v14.た。
)および5.78 (m、 2H) ppi に吸収
に示した〇製造例H 4−ニトロベンジルペニシラネート 2.145’のペニシラン酸および2.01ajのエチ
ルジイソプロピルアミン1−10−のN、N−ジメチル
ホルムアミドに溶解し几溶液を攪拌しながら、これに2
.36Pの4−ニトロベンジルフ゛ロミドを約20°C
で滴下した。混合物を周囲温度で一晩攪拌し、次いで酢
酸エチルおよび水で希釈した。層分離し、酢酸エチル層
hp)12.5で水洗し、次いでPH8,5で水洗した
。酢酸エチル溶液を次いて乾燥し、CN112SO4)
、真空下で蒸発させることにより5.56Jの表題化合
物v14.た。
生成分のNMR,%−ベクトル(GDC13)は1.4
5(a、3H)、1.68(s、3)L)、3.32(
m。
5(a、3H)、1.68(s、3)L)、3.32(
m。
2)1)、4.50(s、IH)、5.23(m、1)
1)、5.25(s、2H)および7.85(q、4)
()ppm に吸収を示した0 製造例エ ローα−ブロムペニシラン酸1.1−ジオキシド560
ILtの水!100 mlのジクロルメタンおよび56
.0ff)6−α−ブロムペニシラン屯の混合物にP)
lが7.2に安定するまで4N水酸化ナトリウムを加え
丸。55−の水酸化すlラムr要した。
1)、5.25(s、2H)および7.85(q、4)
()ppm に吸収を示した0 製造例エ ローα−ブロムペニシラン酸1.1−ジオキシド560
ILtの水!100 mlのジクロルメタンおよび56
.0ff)6−α−ブロムペニシラン屯の混合物にP)
lが7.2に安定するまで4N水酸化ナトリウムを加え
丸。55−の水酸化すlラムr要した。
この混合物hp)17.2で10分間攪拌しP遇した。
これらの層を分離し、有機層を傾瀉し、水性相全欠のよ
うに調整しておいた酸化混合物に攪拌しながら急いで注
加した。(3リツトルのフラスコ中で63.25’の過
マンガン酸カリウム、1000iJの水および48.0
5’の酢酸奮混合した。この混合物を15分間20℃で
攪拌し、0°OK冷却した。)6−α−ブロムペニシラ
ン酸溶WLに上記酸化混合物に添加後、この反応゛混合
物に一15’Cの冷却浴につけた。最初温度は15°G
に上昇し、20分かけて5℃に低下し友。この時点で3
0.05’のメタ重硫酸ナトリウム′?t1[1分間1
0°Cで攪拌しながら加えた。15分後この混合物をr
退し、V液のPHχ170dの6N塩酸の添加によって
1.2まで低下させ皮、この水性相にクロロホルムで次
いで酢酸エチルで抽出し友。これらのクロロホルム抽出
物と酢酸エチル抽出物とt無水の硫酸マグネシウムで乾
燥し真!蒸発させた。このクロロホルム溶液から10.
0)(収率16%)の表題化合物が得られた。この酢酸
エチル溶液から572の油状物が得られ、これtヘキサ
ンで丁りつぶした◎白色固体が生じ友。これ1f取し、
融点134°C(分屏)の表題化合物41.5P(収率
66%)を慢た。
うに調整しておいた酸化混合物に攪拌しながら急いで注
加した。(3リツトルのフラスコ中で63.25’の過
マンガン酸カリウム、1000iJの水および48.0
5’の酢酸奮混合した。この混合物を15分間20℃で
攪拌し、0°OK冷却した。)6−α−ブロムペニシラ
ン酸溶WLに上記酸化混合物に添加後、この反応゛混合
物に一15’Cの冷却浴につけた。最初温度は15°G
に上昇し、20分かけて5℃に低下し友。この時点で3
0.05’のメタ重硫酸ナトリウム′?t1[1分間1
0°Cで攪拌しながら加えた。15分後この混合物をr
退し、V液のPHχ170dの6N塩酸の添加によって
1.2まで低下させ皮、この水性相にクロロホルムで次
いで酢酸エチルで抽出し友。これらのクロロホルム抽出
物と酢酸エチル抽出物とt無水の硫酸マグネシウムで乾
燥し真!蒸発させた。このクロロホルム溶液から10.
0)(収率16%)の表題化合物が得られた。この酢酸
エチル溶液から572の油状物が得られ、これtヘキサ
ンで丁りつぶした◎白色固体が生じ友。これ1f取し、
融点134°C(分屏)の表題化合物41.5P(収率
66%)を慢た。
製造例J
6.6−ジブロムペニシラン酸
5℃に冷却し7t500mのジクロルメタンに119.
510臭素、200mo2.5NiMおよび34.55
’の硝酸ナトリウムを加えた。この攪拌された混合物に
次いで54.09−の6−アミツベニシラン酸を少しづ
つ60分かけて加えた。この間温度に4〜10t′Cに
維持した。30分間5℃で攪拌を続け、41011tO
D1.OM重硫酸ナトリウム溶液t5〜10°Cで20
分間滴加し友。これらの層奮分離し、水性相に150d
のジクロルメタンで2回抽出した。もとのジクロルメタ
ンJ@ヲこれら2つの抽出物といっしょにして6.6−
ジブロムペニシラン酸溶液とした。この溶¥L全製造例
Kにおいて直接使用し九〇 製造例に 6.6−ジプロムベニシ2ン& 1.1−ジオキシド製
造例Jから得られ友6.6−ジプロムペニシラン酸のジ
クロルメタン溶液に300−の水を加え、続いて3N水
酸化ナトリウム10517に30分かけて滴加し友。P
HはzOで安定した。この水性相を除去し、有機層を水
100−づつで2回抽出し友。これらの水溶!1いっし
ょにしたものに−5”cで59.25 Fの過マンガン
酸カリウム、18−の濃燐酸および600 mlの水か
ら調整したプレミックス溶液を過マンガン酸塩のピンク
色が残存するように攻るまで加え几。この添加に50分
かか9500−の酸化剤が必要で6つ次。この時点で5
00−の酢酸エチルを加え、P)12105mlの6N
塩酸の添加によって1.26に低下させ丸。
510臭素、200mo2.5NiMおよび34.55
’の硝酸ナトリウムを加えた。この攪拌された混合物に
次いで54.09−の6−アミツベニシラン酸を少しづ
つ60分かけて加えた。この間温度に4〜10t′Cに
維持した。30分間5℃で攪拌を続け、41011tO
D1.OM重硫酸ナトリウム溶液t5〜10°Cで20
分間滴加し友。これらの層奮分離し、水性相に150d
のジクロルメタンで2回抽出した。もとのジクロルメタ
ンJ@ヲこれら2つの抽出物といっしょにして6.6−
ジブロムペニシラン酸溶液とした。この溶¥L全製造例
Kにおいて直接使用し九〇 製造例に 6.6−ジプロムベニシ2ン& 1.1−ジオキシド製
造例Jから得られ友6.6−ジプロムペニシラン酸のジ
クロルメタン溶液に300−の水を加え、続いて3N水
酸化ナトリウム10517に30分かけて滴加し友。P
HはzOで安定した。この水性相を除去し、有機層を水
100−づつで2回抽出し友。これらの水溶!1いっし
ょにしたものに−5”cで59.25 Fの過マンガン
酸カリウム、18−の濃燐酸および600 mlの水か
ら調整したプレミックス溶液を過マンガン酸塩のピンク
色が残存するように攻るまで加え几。この添加に50分
かか9500−の酸化剤が必要で6つ次。この時点で5
00−の酢酸エチルを加え、P)12105mlの6N
塩酸の添加によって1.26に低下させ丸。
次いで10〜15分かけて約10°Cで1M重硫酸ナト
リウム250F4に加えた。この重硫酸ナトリウムの添
加の間に、pH16N塩酸で125〜1.65に維持し
次、この水性相を塩化ナトリウムで飽和し、2相に分離
した。水性相tさらに15〇−づつの酢酸エチルで2回
抽出し、これら酢酸エチル溶液tいっしょにしてプライ
ンで洗い、Mg5O,で乾燥し几。これによって61.
6−ジプロムペニシラン酸1.1−ジオキシドの酢酸エ
チルf&rgk得た。この6.6−ジプロムベニシラン
酸1.1−ジオキシドを溶媒の真臣除去により単離でき
丸。
リウム250F4に加えた。この重硫酸ナトリウムの添
加の間に、pH16N塩酸で125〜1.65に維持し
次、この水性相を塩化ナトリウムで飽和し、2相に分離
した。水性相tさらに15〇−づつの酢酸エチルで2回
抽出し、これら酢酸エチル溶液tいっしょにしてプライ
ンで洗い、Mg5O,で乾燥し几。これによって61.
6−ジプロムペニシラン酸1.1−ジオキシドの酢酸エ
チルf&rgk得た。この6.6−ジプロムベニシラン
酸1.1−ジオキシドを溶媒の真臣除去により単離でき
丸。
同機の製造工程により単離された試料f−i融点201
°C(分解)で、あつ几。N M Rスペクトル(CD
G13/DMSO−a6)は9.35(s、IH)、5
.50 (5,1’H)、4.42(s、IH)、1.
66(a、5)1)および−1,,50(a、 3)1
) ppm で吸収χ示し皮。I′Ftスペクトル
(KBr ディスク)は384<S−2500,18
f 8.1754、て吸収を示した口 手続補正力 平成元年10月9日 性増強剤 3、補正をする名 串打との関係
°C(分解)で、あつ几。N M Rスペクトル(CD
G13/DMSO−a6)は9.35(s、IH)、5
.50 (5,1’H)、4.42(s、IH)、1.
66(a、5)1)および−1,,50(a、 3)1
) ppm で吸収χ示し皮。I′Ftスペクトル
(KBr ディスク)は384<S−2500,18
f 8.1754、て吸収を示した口 手続補正力 平成元年10月9日 性増強剤 3、補正をする名 串打との関係
Claims (5)
- (1)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中R^1は水素または生体内で容易に加水分解され
得るエステル形成残基である。〕 の化合物またはその医薬として適当な塩基塩からなる、
7−(D−2−〔4−エチルピペラジン−2,3−ジオ
ン−1−カルボキサミド〕−2−〔4−ヒドロキシフェ
ニル〕アセトアミド)−3−(〔1−メチル−5−テト
ラゾリル〕チオメチル)−3−デスアセトキシメチルセ
フアロスボラン酸またはその医薬として適当な塩の抗菌
活性増強剤。 - (2)R^1が水素である特許請求の範囲第1項記載の
増強剤。 - (3)R^1が炭素数3〜8のアルカノイルオキシメチ
ル、炭素数4〜9の1−(アルカノイルオキシ)エチル
、炭素数5〜10の1−メチル−1−(アルカノイルオ
キシ)エチル、炭素数3〜6のアルコキシカルボニルオ
キシメチル、炭素数4〜7の1−(アルコキシカルボニ
ルオキシ)エチル、炭素数5〜8の1−メチル−1−(
アルコキシカルボニルオキシ)エチル、炭素数3〜9の
N−(アルコキシカルボニル)アミノメチル、炭素数4
〜10の1−(N−〔アルコキシカルボニル〕アミノ)
エチル、3−フタリジル、4−クロトノラクトニルまた
はガンマ−プチロラクトン−4−イルである特許請求の
範囲第1項記載の増強剤。 - (4)R^1がピバロイルオキシメチルである特許請求
の範囲第3項記載の増強剤。 - (5)R^1が1−(エトキシカルボニルオキシ)エチ
ルである特許請求の範囲第3項記載の増強剤。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96376378A | 1978-11-27 | 1978-11-27 | |
US963763 | 1978-11-27 | ||
US17807 | 1979-03-05 | ||
US06/017,807 US4276285A (en) | 1977-06-07 | 1979-03-05 | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02191284A true JPH02191284A (ja) | 1990-07-27 |
JPH0534336B2 JPH0534336B2 (ja) | 1993-05-21 |
Family
ID=26690335
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1235475A Granted JPH02191284A (ja) | 1978-11-27 | 1989-09-11 | 抗菌用組成物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH02191284A (ja) |
DD (1) | DD146790A6 (ja) |
EG (1) | EG14169A (ja) |
GR (1) | GR73837B (ja) |
IN (1) | IN154073B (ja) |
IT (1) | IT1188790B (ja) |
MX (1) | MX5956E (ja) |
PH (1) | PH15581A (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6056160A (ja) * | 1983-09-06 | 1985-04-01 | Toyota Motor Corp | ディ−ゼル機関の吸気加熱用ヒ−タの制御方法 |
-
1979
- 1979-06-26 GR GR59445A patent/GR73837B/el unknown
- 1979-07-17 IT IT24438/79A patent/IT1188790B/it active
- 1979-11-13 IN IN809/DEL/79A patent/IN154073B/en unknown
- 1979-11-16 MX MX798492U patent/MX5956E/es unknown
- 1979-11-16 PH PH23287A patent/PH15581A/en unknown
- 1979-11-16 DD DD79216959A patent/DD146790A6/de unknown
- 1979-11-19 EG EG689/79A patent/EG14169A/xx active
-
1989
- 1989-09-11 JP JP1235475A patent/JPH02191284A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6056160A (ja) * | 1983-09-06 | 1985-04-01 | Toyota Motor Corp | ディ−ゼル機関の吸気加熱用ヒ−タの制御方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0534336B2 (ja) | 1993-05-21 |
DD146790A6 (de) | 1981-03-04 |
GR73837B (ja) | 1984-05-04 |
PH15581A (en) | 1983-02-17 |
EG14169A (en) | 1983-12-31 |
IT1188790B (it) | 1988-01-28 |
IT7924438A0 (it) | 1979-07-17 |
IN154073B (ja) | 1984-09-15 |
MX5956E (es) | 1984-09-06 |
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