SE449103B - Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav - Google Patents

Description

gg» Cyn 40 449 '(05 27, 2668 (1962) och i US-PS 3.206.469. Hydrogenolys av 6-halogenpenicillansyror till penicillansyra beskrives i GB-PS 1.072.108. _Harrison och medarbetare, Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) skri- ver: (a) oxidation av 6,6-dibrompenicillansyra med 3- klorperbensoesyra, varigenom man erhåller en blandning av de motsvarande a- och B-sulfoxiderna; (b) oxidation av metyl-6,6-dibrompenicillanat med 3-klorperbensoesyra till en metyl~6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid; (c) oxidation av metyl-6-d-klorpenicillanat med 3-klorper- bensoesyra till en blandning av de motsvarande d- och B-sulfoxiderna; och (d) oxidation av metyl-6-brompeni- cillanat med 3-klorperbensoesyra till en blandning av de motsvarande a- och B~sulfoxiderna.

Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C), 2123, (1966) beskriver: (a) framställning av 6,6-dibrom- och 6,6-dijodpenicillansyra; (b) oxida- tion av 6,6-dibrompenicillansyra med natriumperjodat till en blandning av de motsvarande sulfoxiderna; (c) hydro- genolys av metyl-6,6-dibrompenicillanat till metyl-6-d- -brompenicillanat; (d) hydrogenolys av 6,6-dibrompeni- cillansyra och dess metylester till penicillansyra res- pektive dess metylester; och (e) hydrogenolys av en blandning av metyl-6,6-dijodpenicillanat och metyl-6-d- jodpenicillanat till rent metyl-6-d-jodpenicillanat.

Förevarande uppfinning hänför sig till ett förfarande för framställning av en förening med formeln H o ,o i må (vMuCI-I 3 I \<2H3 <1) __N 0/ 'fcooal eller ett farmaceutiskt godtagbart bassalt därav, i vil- ken formeln R1 representerar väte eller en in vivo lätt- hydrolyserbar, esterbildande rest. Förfarandet innefat- tar följande steg: (a) en förening med formeln 40 449 105 y\ g/s gen, S to* xww” 1 t CH (II) 3 ___N 0/ "mfcoonl eller ett bassalt därav bringas i kontakt med ett per- manganat av en alkalimetall eller en alkalisk jordarts- metall eller en organisk peroxikarboxylsyra, så att man erhåller en förening med formeln Y f; o", ,o pen, xf' s X““'“' \_cH3 (III) \___.N (t, I' 0/ e ”coonl nfln eller ett bassalt därav, i vilken formel var och en av symbolerna X och Y representerar en väte-, klor-, brom- eller jodatom, varvid, när X och Y representerar inbör- des lika substituenter, båda måste vara brom; och (b) dehalogenering av föreningen III genom katalytisk hydrering i ett inert lösningsmedel.

Ett föredraget sätt att genomföra steget (b) innefattar att man bringar produkten från steget (a) i kontakt med väte i ett inert lösningsmedel vid ett tryck mellan ca 100 - 10.000 kPa vid en temperatur mel- lan ca O - 60oC och vid ett pH mellan ca 4 - 9 och i när- varo av en hydrogenolyskatalysator. Denna sistnämnda in- går vanligtvis i en mängd motsvarande mellan ca 0,01 - 2,5, företrädesvis mellan ca 0,1 - 1,0 % vikt räknat på föreningen III.

Företrädesvis representerar X och Y brom och de föredragna reaktionskomponenterna för genomföran- de av steg (a) är kaliumpermanganat och 3-klorperbensoe- syra.

När X och Y båda representerar klor är för- eningen II svår att framställa. När X och Y båda repre- senterar jod går steg (a) i processen enligt förevarande uppfinning obekvämt långsamt. 449105 '4' Förevarande uppfinning hänför S19 till ett förfarande för framställning av föreningar med den °Van definierade allmänna formeln I. I förevarande sammanhang betecknas dessa föreningar som derivat av penicillansyra, vilken representeras av följande StrUktUrf°rmel u I \cH 3 (iv) ___N . 0/ ”coon I penicillansyraderivat antyder en streckad linje mellan en substituent och den bicykliska kärnan att substituen- ten ifråga ligger under kärnans plan. En sådan substituent har enligt definitionen a-konfiguration. Å andra sidan antyder heldragna linjer mellan en substituent och den bicykliska kärnan att substituenten ifråga ligger ovan- för kärnans plan. Denna sistnämnda konfiguration beteck- nas som B-konfigurationen. I den ovan angivna allmänna formlen II har följaktligen substituenten X a-konfigura- tion och substituenten Y B-konfiguration.

När Rl i förevarande sammanhang är en in vivo lätthydrolyserbar esterbildande rest kan den tänkas härröra från den alkohol med formeln RI-OH, så att grup- pen-COOR1 i en sådan förening med formeln I represente- rar en ester. Dessutom är RI av sådan natur, att gruppen -COCR1lätt avspjälkas in vivo, så att den fria karboxyl- gruppen-COOH frigöies. Med andra ord är RI en grupp av sådan typ, att när en förening med formeln I, i vilken R1 är en in vivo lätthydrolyserbar esterbildande rest, exponeras för däggdjursblod eller -vävnad, bildas lätt föreningen med formeln I, i vilken R1 är väte. Grupper- na RI är välkända inom penicillinområdet. I de flesta fall förbättrar de penicillinföreningens absorptionska- raktäristika. Dessutom bör RI vara av sådan natur att den ger föreningen I farmaceutiskt godtagbara egenskaper 40 och vid avspjälkning in vivo ger upphov till frigöring av farmaceutiskt godtagbara fragment. Grupperna R1 är välkända och kan lätt identifieras av fackmannen på pe- nicillinområdet. Jämför här till exempelvis DE-OS 2.517.316. Specifika exempel på grupper representerade av R1 är 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl, Y-butyrolakton- -4-yl och grupper med formlarna 122 R o I Il I H -c-o-c-R” och -c-o-c-o-lä* åâ ÅS v VI där var och en av R2 och Ra är valda ur en grupp be- stående av väte och alkyl med 1 - 2 kolatomer och R" är alkyl med 1 - 5 kolatomer. Föredragna grupper R1 är emellertid alkanoyloximetyl med 3 - 7 kolatomer, 1-(al- kanoyloxi)etyl med 4 - 8 kolatomer, 1-metyl-1-(alkanoyl- oxi)etyl med 5 - 9 kolatomer, alkoxikarbonyloximetyl med 3 - 6 kolatomer, 1-(alkoxikarbonyloxi)etyl med 4 - 7 kol- atomer, 1-metyl-1-alkoxikarbonyloxi)etyl med 5 - 8 kol- atomer, 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl och Y-butyrolakton- -4-yl.

Med uttrycken 3-ftalidyl, 4-krotonolaktonyl och Y-butyrolakton-4-yl avses följande strukturer VII, VIII respektive IX. De vågiga linjerna antyder någon av de två epimererna eller en blandning därav: O OÜ o H Ii O O III IX O~_-_ VII V Steg (a) i förfarandet enligt uppfinningen innefattar oxidation av sulfidgruppen i en förening II till en sulfongrupp, varigenom det bildas en förening III.

Som oxidationsmedel används alkalimetallpermanganater, sà- som natrium- och kaliumpermanqanat; permanganater av alka- 40 449 103 liska jordartsmetaller, såsom kalcium- och bariumpermanga- nat; eller organiska peroxikarboxylsyror, såsom perättik- syra och 3-klorperbensoesyra.

När en förening med formeln II, i vilken X, Y och R1 har ovan angivna betydelser, oxideras till motsvarande förening III med användning av ett metall- permanganat, genomföres reaktionen vanligtvis på det sättet att man behandlar föreningen II med mellan ca 0,5 -_10, företrädesvis med mellan ca 1 - 4 molekviva- lenter permanganat i ett lämpligt, gentemot reaktionen inert lösningsmedelssystem, dvs ett lösningsmedelssystem som icke ogynnsamt reagerar vare sig med utgångsmateria- let eller produkten. Vanligtvis användes vatten. Om man så önskar kan man också tillsätta ett samlösningsmedel, som är blandbart med vatten men som icke reagerar med permanganatet, exempelvis tetrahydrofuran. Reaktionen kan genomföras vid en temperatur mellan ca -30 och ca +50OC och företrädesvis genomföres reaktionen vid en tem- peratur mellan ca -10 och ca +1OOC. Vid ungefär OOC blir reaktionen normalt väsentligen slutförd på kort tid, exem- pelvis inom loppet av en timme. Ehuru reaktionen kan ge- nomföras under neutrala, basiska eller sura betingelser föredrages att arbeta vid ett pH mellan ca 4 - 9, före- trädesvis vid pH 6 - 8. Det är emellertid väsentligt att välja betingelser så att man undviker sönderdelning av ß-laktamringsystemet i föreningen II eller III. Det är i själva verket ofta fördelaktigt att buffra reaktions- mediets pH till närheten av neutralitetspunkten. Produk- ten utvinnes på konventionellt sätt. Eventuellt permanga- natöverskott sönderdelas vanligtvis med användning av natriumbisulfit och om produkten då icke föreligger i lösning kan den avfiltreras. Den avskiljes från mangan- dioxiden genom extraktion in i ett organiskt lösnings- medel och lösningsmedlet avlägsnas genom förångning. Om däremot produkten icke föreligger i olöst tillstånd vid reaktionens slut kan den isoleras på vanligt sätt genom lösningsmedlets extraktion.

När en förening med formeln II, i vilken X, Y och R1 har ovan angivna betydelser, oxideras till 40 449 103 motsvarande förening III med användning av peroxikar- boxylsyra, genomföres reaktionen vanligtvis på det sät- tet att man behandlar föreningen II med mellan ca 1 - 6, företrädes vid med ca 2,2 molekvivalenter av oxida- tionsmedlet i ett gentemot reaktionen inert organiskt lösningsmedel. Typiska lösningsmedel är klorerade klor- väten, såsom diklormetan, kloroform och 1,2-dikloretan; och etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, och 1,2- -dimetoxietan. Reaktionen genomföres normalt vid en temperatur mellan ca -30 och ca +50oC och företrädesvis mellan ca +15 och ca +30OC. Vid ca +25°C erfordras van- ligtvis reaktionstider mellan ca 2 - 16 timmar. Produk- ten isoleras normalt genom att man avlägsnar lösnings- medlet genom förångning i vakuum. Reaktionsprodukten kan renas genom tillämpning av på här ifrågavarande om- råde välkända, konventionella metoder. Alternativt kan reaktionsprodukten användas direkt i steg (b) utan ytter- ligare rening.

Steg (b) i föreliggande förfarande är en dehalogeneringsreaktion. Ett bekvämt sätt att genomföra denna omvandling är att omröra eller skaka en lösning av en förening III under en atmosfär av väte eller väte blandad med en inert utspädningsgas, exempelvis kväve eller argon, i närvaro av en hydrogenolyskatalysator.

Lämpliga lösningsmedel för denna hydrogenolysreaktion är de som väsentligen löser utgångsföreningen III men som icke själva undergår hydrering eller hydrogenolys.

Exempel på sådana lösningsmedel är etrar, såsom dietyl- eter, tetrahydrofuran, dioxan och 1,2-dimetoxietan; lågmolekylära etrar, såsom etylacetat och butylacetat; tertiära amider, såsom N,N-dimetylformamid, N,N-dimetyl- acetamid och N-metylpyrrolidon; vatten; och blandningar därav. Dessutom är det vanligt att buffra reaktions- blandningen och genomföra reaktionen vid ett pH mellan ca 4 - 9, företrädesvis mellan 6 - 8. Borat- och fosfat- buffertar användes vanligtvis. Införing av vätgas i reaktionsmediet åstadkommes vanligtvis genom att man genomför reaktionen i ett slutet kärl innehållande för- eningen III, lösningmedlet, katalysatorn och väte.

Trycket inne i reaktionskärlet kan variera mellan ca 449103 “8- 100 - 10.000 kPa. När atmosfären inne i reaktionskärlet utgöres av väsentligen rent väte är föredraget tryck mellan ca 200 - 500 kPa. Hydrogenolysen genomföres van- ligtvis vid en temperatur mellan ca 0 - +60°C, företrä- desvis mellan ca +25 - +50PC. Vid tillämpning av före- dragna temperatur- och tryckvärden sker hydrogenolysen i allmänhet på några få timmar, exempelvis mellan ca 2 - timmar. Den använda katalysatorn vid denna hydrogeno- lysreaktion är av den typ som inom här ifrågavarande om- råde användes för omvandlingar ifråga och som typiska exempel kan nämnas ädelmetaller, såsom nickel, palladium, platina och rodium. Katalysatorn ingår vanligtvis i reak- tionsblandningen i en mängd motsvarande mellan ca 0,01 - 2,5 % vikt, företrädesvis mellan ca 0,1 - 1,0 % vikt räk- nat pâ föreningen III. Det är ofta bekvämt att suspende- ra katalysatorn i ett inert medium, i synnerhet är det lämpligt att suspendera palladium i ett inert medium, exempelvis kol.

Det är för fackmannen uppenbart att när man önskar framställa en förening med formeln T i vil- -r ken R1 är väte, kan man underkasta en förening med for- imeln II, i vilken R1 är väte, de reaktioner som angives i stegen (a) och (b) här ovan. Med andra ord innefattar förfarandet oxidation åtföljd av dehaloqenering av ett 6-halogen- eller 6,6-dihalogenderivat av penicillansyra med en fri karboxylqrupp i 3-ställningen. Enligt en an- nan utföringsferm av förevarande uppfinning börjar man steg (a) eller (b) med karboxylgruppen i 3-ställningen blockerad med en konventionell penicillinkarboxylskyd- dande grupp. Skyddsgruppen kan avlägsnas under eller ef- ter steg (a) eller steg (b) under regeneration av den fria karboxylgruppen. För detta ändamål kan man använda 40 449 103 ett antal skyddsgrupper som konventionellt användes inom penicillinkemin för skydd av 3-karboxylgruppen. Huvudkra- vet på skyddsgruppen är att den måste kunna bindas vid den speciella föreningen II eller III och kunna avlägsnas från den speciella föreningen I eller III under tillämp- ning av sådana betingelser, under vilka ß-laktamringsys- temet förblir väsentligen intakt. För vart och ett av stegen (a) och (b) är typiska exempel tetrahydropyranyl- gruppen, trialkylsilylgrupperna och bensylgruppen, sub- stituerade bensylgrupper (exempelvis 4-nitrobensyl), bens- hydrylgruppen, 2,2,2-tri-kloretylgruppen, t-butylgruppen och fenacylgruppen. Ehuru icke vilken som helst av skydds- grupperna kan användas i samtliga fall kan fackmannen lätt utvälja en som är lämplig för en speciell situation.

Jämför här till Us-Ps 3.632.850 Qch 3.197.466, GB-Ps 1.041.985, Woodward och medarbetare, Journal of the Ame- rican Chemical Society, 88, 852 (1966); Chauvette, Jour- nal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1971): Sheehan och medarbetare, Journal of Organic Chemicstry, 29, 2006 (1964); och "Cephalosporin och Penicillins, Chemistry and Biology" ed. by H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972.

Den penicillinkarboxylskyddande gruppen avlägsnas på kon- ventionellt sätt med hänsyn tagen till ß-laktamringsyste- mets labilitet. 7 Föreningarna I, II och III, där R1 är vä- te, är sura och bildar salter med basiska medel. Dessa salter kan framställas enligt standardteknik, exempelvis genom att man bringar de sura och basiska komponenterna i kontakt med varandra vanligtvis i ett stoikiometriskt förhållande och allt efter lämplighet i ett vattenhaltigt, icke vattenhaltigt eller partiellt vattenhaltigt medium.

De kan därefter allt efter lämplighet utvinnas genom filt- rering, genom fällning med ett ickelösningsmedel åtföljd av filtrering, genom indunstning av lösningsmedlet, eller, beträffande vattenlösningar, genom lyofilisering. Basiska medel som lämpligen användes som saltbildare tillhör bå- de de organiska och de oorganiska typerna och som exem- pel kan nämnas ammoniak, organiska aminer, alkalimetall- hydroxider, karbonat, bikarbonat, hydrider och alkoxider liksom även hydroxider, karbonat, hydrider och alkoxider 40 _ 10 _ 449 10 LN av alkaliska jordartsmetaller. Representativa exempel på sådana baser är primära aminer, såsom n-propylamin, n-butylamin, anilin, cyklohexylamin, bensylamin och ok- tylamin; sekundära aminer, såsom dietylamin, morfolin, pyrrolidin och piperidin; tertiära aminer, såsom trietyl- amin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin och 1,5-diazabi- cyklo(4.3.0)non-S-en; hydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid och bariumhydroxid; alkoxider, såsom natriumetoxid och kaliumetoxid; hydri- der, såsom kalciumhydrid och natriumhydrid; karbonat, såsom kaliumkarbonat och natriumkarbonat; bikarbonat¿_sâ- som natriumbikarbonat och kaliumbikarbonat; och alkali- metallsalter av lângkedjiga fettsyror, såsom natrium-2- -etylhexanoat. Föredragna salter av föreningar I är nat- rium-, kalium- och trietylaminsalter. 7 Föreningen med formeln I, i vilken R1 är väte, och salter därav är aktiva som antibakteriella me- del med medelhög styrka både in vitro och in vivo, och föreningarna med formeln I, där Rl är en in vivo lätt- hydrolyserbar esterbildande rest, är aktiva som antibak- teriella medel som in vivo har medelhög styrka. Minsta inhibitoriska koncentrationer (MIC) för penicillansyra- -1,1-dioxid gentemot ett flertal mikroorganismer är sam- manställda i tabell 1.

Tabell 1' Penicillansyra-1,1-dioxid. Antibakteriell aktivitet in vitro.

Mikroorganism MIC (mcg/ml) Stapnylococcus aureus 100 Streptococcus faecalis 200 Streptococcus pyogenes 100 Escherichia coli 50 Pseudomonas aeruginosa 200 Klebsiella pneumoniae 50 Proteus mirabilis 100 Proteus morgani 100 Salmonella typhimurium 50 Pasteurella multocida 50 Serratia marcescens 100 Enterobacter aerogenes 25 40 449 '1023 Tabell 1 (forts.) Mikroorganism MIC (mcg/ml) Enterobacter clocae 100 Citrobacter freundii 50 Providencia 100 Staphylococcus epidermis 200 Pseudomonas putida 200 Hemophilus influenzae 50 Neisseria gonorrhoeae 0,312 _ Den antibakteriella aktiviteten in vitro för föreningen med formeln I, där R1 är väte, och sal; ter därav, gör att dessa föreningar är användbara som industriella antimikrobmedel, exempelvis för vattenbe- handling, som slembekämpningsmedel, som konserverings- medel för målningsfärg och trä och som desinfektions- medel för topisk applikation. Vid användning av dessa föreningar för topisk applikation är det ofta bekvämt att blanda den aktiva beståndsdelen med en ogiftig bä- rare, exempelvis en vegetabilisk olja eller en mineral- olja eller också med en uppmjukande kräm. Likaledes kan den lösas eller dispergeras i vätskeformiga utspädnings- medel eller lösningsmedel, som vatten, alkanoler, glyko- ler eller blandningar därav. I de flesta fall är det lämpligt att använda koncentrationer av den aktiva be- ståndsdelen mellan ca 0,1 - 10 % vikt räknat på hela blandningen.

Aktiviteten in vivo hos föreningarna med formeln I, där RI är väte eller en in vivo lätthydroly- serbar esterbildande grupp och salter därav gör dem lämp- liga för bekämpning av bakterieinfektioner hos däggdjur inklusive människor både genom oral och parenteral admi- nistration. Föreningarna kan användas för bekämpning av infektioner orsakade av känsliga bakterier hos människor, exempelvis infektioner orsakade av Neisseria gonorrhoeae.

Vid terapeutisk användning av en förening I eller ett salt därav för behandling av däggdjur, i syn- nerhet människor, kan föreningen administreras enbart, men den kan också blandas med farmaceutiskt godtagbara bärare eller utspädningsmedel. Den kan administreras oralt eller parenteralt, exempelvis intramuskulärt, sub- 40 _. ._ 449 105 ,. kutant eller intraperitonealt. Bäraren eller utspädnings- medlet väljes allt efter det avsedda administrationssät- tet. Vid exempelvis oral administration kan föreningen användas i form av tabletter, kapslar, pulver, sirap, elixirer, vattenlösningar och -suspensioner etc allt i enlighet med farmaceutisk standardpraxis. Mängdförhållan- det aktiv beståndsdelzbärare beror på den aktiva bestånds- delens kemiska natur, löslighet och stabilitet liksom även på den avsedda doseringen. Emellertid är det lämpligt att farmaçeutiska beredningar innehåller mellan ca 20-95% aktivt antibakteriellt medel (formel.IL Itabletter för oral_an- vändning ingår i allmänhet som bärare laktos, natriumcit- rat och salter av fosforsyra. Vanligen användes i tablet- ter olika desintegrationsmedel, såsom stärkelse och smörj- medel, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat och kalk. Kapslar avsedda för oral administration kan som an- vändbara utspädningsmedel innehålla laktos och polyetylen- glykol med hög molekylvikt. När vattensuspensioner erford- ras för oral användning kan den aktiva bestândsdelen kom- bineras med emulgatorer och suspensionsmedel. Om så önskas kan vissa sötnings- och/eller smakämnen tillsättas. För parenteral administration som inkluderar intramuskulär, intraperitoneal, subkutan och intravenös injicering fram- ställas vanligt sterila lösningar av den aktiva bestånds- delen och lösningarnas pH injusteras lämpligen och buff- ras. För intravenös användning bör den totala koncentra- tionen av lösta beståndsdelar regleras, så att preparatet är isotoniskt.

Läkaren bestämmer sist och slutligen lämp- lig dos av föreningen I och denna kan väntas variera allt efter patientens ålder, kroppsvikt och känslighet liksom även allt efter symptomens natur och svårighetsgrad. För- eningarna användes normalt för oral administration i do- ser mellan ca 10 - 200 mg/kg kroppsvikt och dag och vid parenteral administration ligger doserna mellan ca 10 - 400 mg/kg kroppsvikt och dag. Dessa siffror angives en- dast som exempel och i vissa fall kan det vara nödvändigt att tillämpa dosering utanför dessa gränser.

Föreningarna I, i vilka R1 är väte eller en in vivo lätthydrolyserbar esterbildande rest, eller 40 449 103 _13.. ett salt därav, förbättrar den antibakteriella effekti- viteten hos B-laktamantibiotika in vivo. Den erforder- liga mängden antibiotikum minskas vid skydd av möss gent- emot en annars letal inympning av vissa ß-1aktamaspro- ducerande bakterier. Detta gör dem värdefulla för samad- ministration med B-laktamantibiotika vid behandling av bakterieinfektioner hos däggdjur, i synnerhet människor.

Vid behandling av en bakterieinfektion kan nämnda för- ening I sammanblandas med använt B-laktamantibiotikum och de två medlen administreras samtidigt. Alternativt kan nämnda förening I administreras som ett separat mg- del under behandlingen med ett B-laktamantibiotikum. I vissa fall är det fördelaktigt att på patienten administ- rera föreningen I, innan man påbörjar behandlingen med ett ß-laktamantibiotium._ När man använder penicillansyra~1,1-dioxid, ett salt eller en in vivo lätthydrolyserbar ester därav för att förbättra effektiviteten hos ß-laktamantibioti- kum, administreras dioxiden företrädesvis i blandning W med farmaceutiska standardbärare eller -utspädningsmedel.

Den ovan diskuterade beredningen för användning av peni- cillansyra-1,1-dioxid eller en in vivo lätthydrolyserbar ester därav som ett enkelt antibakteriellt medel kan an- vändas, när man avser samadministration med ett annat 6- laktamantibiotikum. En farmaceutisk beredning innehållan- de en farmaceutiskt godtagbar bärare, ett ß-laktamanti- biotikum och penicillansyra-1,1-dioxid eller en lätthyd- rolyserbar ester därav innehåller normalt mellan ca 5 - 80 % vikt av den farmaceutiskt godtagbara bäraren.

När man använder penicillansyra-1,1-dioxid eller en in vivo lätthydrolyserbar ester därav i kombi- nation med ett annat B-laktamantibiotikum kan sulfonen administreras oralt eller parenteralt, dvs intramusku- lärt, subkutant eller intraperetonealt. Ehuru läkaren i vart enskilt fall sist och slutligen bestämmer dosering- en, ligger normalt förhållandet mellan å ena sidan den dagliga dosen av penicillansyra-1,1-dioxiden eller sal- tet eller estern därav och å den andra ß-laktamantibio- tikum mellan ca 1:3 och ca 3:1. När man vidare använder penicillansyra~1,1-dioxid eller salt eller in vivo lätt- 40 ... _ 41,9 105 hydrolyserbar ester därav i kombination med ett annat B- laktamantibiotikum ligger den dagliga, orala dosen för var och en av komponenterna normalt mellan ca 10 - 200 mg/kg kroppsvikt och dag och den dagliga parenterala do- seringen av var och en av komponenterna ligger normalt mellan ca 10 - 400 mg/kg kroppsvikt. Dessa siffror är en- dast exempel och i vissa fall kan det vara nödvändigt att välja doser utanför dessa gränser.

Typiska B-laktamantibiotika, varmed pe- nicillansyra-1,1-dioxid och dess in vivo lätthydrolyser- bara estrar kan samadministreras är: _ 6-(2~fenylacetamido)penicillansyra, 6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicillan- syra, 6-(2-karboxi-2-fenylacetamido)penicillan- syra, och 7-(2-El-tetrazolyllacetamido)-3-(2-E5-metyl- 1,2,4-tiadiazolylltiometyl)-3-desacetoximetylcefalosporan- syra.

Typiska mikroorganismer, gentemot vilka den antibakteriella aktiviteten hos de ovannämnda ß-laktam- antibiotika stegras är; staphylococcus aureus hacmophilus influenzae klebsiella pneumoniae och bacteroides fragilis. ~ - Det är för fackmannen uppenbart att vissa B-laktamföreningar är effektiva vid oral eller parenteral administration, då däremot andra är effektiva endast vid parenteral administration. När penicillansyra-1,1-dioxid, ett salt eller en in vivo lätthydrolyserbar ester därav användes samtidigt, dvs i blandning med ett ß-laktamanti- biotikum, som endast är effektivt vid parenteral administ- ration, erfordras en kombinerad beredning lämplig för pa- renteral användning. När penicillansyra-1,1-dioxiden el- ler estern därav användes samtidigt, dvs i blandning med ett B-laktamantibiotikum som endast är effektivt vid oral eller parenteral administration, kan man framställa kom- binationer lämpliga för oral eller parenteral administra- tion. Dessutom är det möjligt att administrera beredningar 40 ._ ._ 449 103 av penicillansyra-1,1-dioxid eller ett salt eller en es- ter därav oralt, samtidigt som man administrerar ett yt- terligare B-laktamantibiotikum parenteralt. Det är också möjligt att administrera beredningar av penicillansyra- -1,1-dioxiden eller salt eller ester därav parenteralt, samtidigt som man administrerar ytterligare ß-laktaman- tibiotikum oralt.

Ytterligare detaljer beträffande användning och syntes av föreningar med formeln I beskrives i DE-OS 2.824¿535.

Följande exempel angives endast för att_ ytterligare belysa uppfinningen. De angivna IR-spektra har bestämts som kaliumbromidskivor (KBr-skivor) och diagnostiska absorptionsband angives som vàgtal (cmnl).

NMR-spektra har bestämts vid 60 MHz för lösningar i deu- terokloroform (CDCl3), perdeuteroaceton (CDSCOCD3), per- deuterodimetylsulfoxid (DMSO-de) eller deuteriumoxid (D20) och topparnas lägen angives i delar per million (ppm) nedanför tetrametylsilan eller natrium-2,2-dime- tyl-2-silapentan-5-sulfonat. Följande förkortningar för topparnas form användes: s = singlett, d = dublett, t = n triplett, q = kvartett, m = multiplett.

Exempel 1 6-d-brompenicillansyra-1,1-dioxid.

Till en under omrörning hâllen blandning av 560 ml vatten, 300 ml diklormetan och 56,0 gram 6-d- -brompenicillansyra sattes 4N-NaOH, till dess att sta- bilt pH 7,2 uppnåddes. För detta ändamål erfordrades 55 ml av natriumhydroxidlösningen. Blandningen omrördes vid pH 7,2 i 10 minuter och filtrerades därefter. Faserna se- parerades och den organiska fasen kasserades. Den vatten- haltiga fasen hälldes därefter snabbt och under omrörning i en oxiderande blandning, som hade framställts på följan- de sätt: I en 3-liters kolv blandades 63,2 gram ka- liumpermanganat, 1.000 ml vatten och 48,0 gram ättiksyra.

Denna blandning omrördes i 15 minuter vid ZOOC, varpå den kyides till o°c.

Efter tillsats av 6-a-brompenicillansyra- lösningen till den oxiderande blandningen hölls ett kyl- 40 _16.. 449 105 bad med en temperatur av -15oC omkring reaktionsbland- ningen. Den inre temperaturen steg till +15OC föll där- efter +5OC under loppet av 20 minuter. Vid denna punkt tillsattes 30,0 gram natriummetabisulfit under omrörning och under 10 minuter vid ungefär vid +10oC. Efter ytter- ligare 15 minuter filtrerades blandningen och filtratets pH sänktes till 1,2 genom tillsats av 170 ml 6N-HCl.

Vattenfasen extraherades med kloroform och därefter med etylacetat. Både kloroformextrakten och etylacetatex- trakten torkades med användning av vattenfritt magensium- sulfat, varpå de indunstades i vakuum. Kloroformlösning- en gav 10,0 gram (16% utbyte) av rubrikföreningen (med rubrikföreningen avses i förevarande sammanhang den i rubriken till ifrågavarande avsnitt angivna föreningen).

Etylacetatlösningen gav 57 gram av en olja. Denna tritu- rerades under hexan och det uppträdde en vit, fast sub- stans. Denna avfiltrerades och man erhöll 41,5 gram (66% utbyte) av rubrikföreningen, smältpunkt 134ÛC (sönder- delning). av Analys: % C % H % Br % N % S beräknat för C8H1°BrNo5S: 30,78 3,23 25,60 4,49 10,27 funnet: 31,05 3,24 25,54 4,66 10,21 Exempel 2 Genom oxidation av 6-d-klorpenicillansyra och 6~d-jodpenicillansyra med kaliumpermanganat på sätt som angives i exempel 1 erhölls 6-a-klorpenicillansyra-1,1- -dioxid respektive 6-u-jodpenicillansyra-1,1-dioxid.

Exem el 3 6-B-klorpenicillansyra-1,1-dioxid.

En oxiderande lösning framställdes av 185 mg kaliumpermanganat, 0,063 ml av en 85% fosforsyra och ml vatten. Denna oxiderande lösning sattes droppvis till en lösning av 150 mg natrium~6-ß-klorpenicillanat i ml vatten vid 0 - 5°C, till dess att kaliumpermangana- tets purpurfärg kvarstod. Ungefär hälften av den oxide- rande lösningen erfordrades för detta ändamål. Kaliumper- manganatfärgen eliminerades nu genom tillsats av fast natriumbisulfit, varpå reaktionsblandningen filtrerades.

Etylacetat sattes till filtratet och pH injusterades på 40 _ 17 _ 449 1035 1,8. Faserna separerades och den vattenhaltiga fasen ex- traherades ytterligare med etylacetat. De kombinerade etylacetatfaserna tvättades med vatten, torkades och in- dunstades i vakuum och man erhöll 118 mg av rubrikför- eningen. NMR-spektrum (i CD3COCD3) uppvisade absorption vid 5,82 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,62 (s, 3H) och 1,50 (s, 3H) PPm.

Ovannämnda produkter löstes i tetrahydro- furan och en lika stor volym vatten tillsattes. pH in- justerades på 6,8 med användning av en utspädd natrium- hydroxidlösning, tetrahydrofuranen avdrevs i vakuum Qçh den återstående vattenlösningen frystorkades. Härigenom erhöll man natriumsaltet av rubrikföreningen.

Exempel 4 6-ß-brompenicillansyra-1,1-dioxid.

Till en lösning av 255 mg natrium-6-ß- brompenicillanat i 5 ml vatten sattes vid 0 - 5°C en lös- ning framställd vid 0 - 5°C av 140 mg kaliumpermanganat, 0,11 ml av en 85% fosforsyra och 5 ml vatten. pH hölls mellan 6,0 och 6,4 under tillsatsen. Reaktionsblandningen omrördes vid pH 6,3 i 15 minuter, varpå den purpurfärgade lösningen täcktes med etylacetat. pH injusterades på 1,7 och 330 mg natriumbisulfit tillsattes. Efter 5 minuter separerades faserna och den vattenhaltiga fasen extrahe- rades ytterligare med etylacetat. De kombinerade etyl- acetatlösningarna tvättades med saltvatten, torkades över MgSOq och indunstades i vakuum. Härigenom erhölls 216 mg av rubrikföreningen i form av vita kristaller. NMR-spekt- rum (i D20) uppvisade absorptioner vid 5,78 (d, 1H, J = 4Hz), 5,25 (d, 1H, J = 4Hz), 4,20 (s, 1H), 1,65 (s, 3H) och 1,46 (s, 3H) ppm.

Exempel 5 6-ß-jodpenicillansyra-1,1-dioxid.

Genom oxidation av 6-ß-jodpenicillansyra med kaliumpermanganat på sätt som angives i exempel 4 erhölls 6-B-jodpenicillansyra-1,1-dioxid.

Exempel 6 Pivaloyloximetyl-6-a-brompenicillanat-1,1- -dioxid.

Till en lösning av 394 mg pivaloyloximetyl- 40 _. _ 449 103 -6-a-brompenicillanat i 10 ml diklormetan sattes 400 mg 3-klorperbensoesyra vid 0 - SOC. Reaktionsblandningen omrördes vid 0 - SCC i en timme och därefter vid 25OC i 24 timmar. Den filtrerade reaktionsblandningen induns- tades till torrhet i vakuum och man erhöll rubrikför- eningen.

Exemgel 7 Det i exempel 6 beskrivna förfarandet upp~ repades men pivaloyloximetyl-6-a-brompenicillanat utbyt- tes mot: 3-ftalidyl-6-a-klorpenicillanat, w 4-krotonolaktonyl-6-ß-klorpenicillanat, Y-butyrolakton-4-yl-6-a-brompenicillanat, acetoximetyl-6-ß-brompenicillanat, pivaloyloximetyl-6-B-brompenicillanat, hexanoyloximetyl-6-a-jodpenicillanat, 1-(acetoxi)etyl-6-ß-jodpenicillanat, 1-(isobutyryloxi)etyl-6-a-klorpenicillanat, 1-metyl-1-(acetoxi)etyl-6-ß-klorpenicilla- nat, 1-metyl-T-(hexanoyloxi)etyl~6-a-brompeni- cillanat, metoxikarbonyloximetyl~6-a-brompenicilla- nat, propoxikarbonyloximetyl-6-ß-brompenicilla- nat, 1-(etoxikarbonyloxi)etyl~6-a-brompenicilla- nat, 1- (butoxikarbonyloxi)etyl~6-a-jodpenicil- lanat, 1-metyl-1-(metoxikarbonyloxi)etyl-6-ß-jod- penicillanat och 1-metyl-1~(isopropoxikarbonyloxi)etyl-6-a- -klorpenicillanat.

Härigenom erhölls: 3-ftalidyl-6-u-klorpenicillanat-1,1-dioxid, 4-krotonolaktonyl-6-B-klorpenicillanat-1,1- -dioxid, Y-butyrolakton-4~yl-6-a-brompenicillanat- -1,1-dioxid, 40 _19.. 449 103 acetoximetyl-É-ß-brompenicillanat-1,1- -dioxid, pivaloyloximetyl-6-ß-brompenicillanat- -1,1-dioxid, hexanoyloximetyl-6-a-jodpenicillanat-1,1- -dioxid, 1-(acetoxi)etyl-6-ß-jodpenicillanat-1,1- -dioxid, 1-(isobutyryloxi)etyl-6-a-klorpenicilla- nat-1.1-dioxid, 1-metyl-1-(acetoxi)etyl-6-ß-klorpenicilla- nat-1,1-dioxid, 1-metyl-1-(hexanoyloxi)etyl-6-a-brompeni- cíllanat-1,1-dioxid, metoxikarbonyloximetyl-6-u-brompenicilla- nat-1,1-dioxid, propoxikarbonyloximetyl-6-ß-brompenicilla- nat-1,1-dioxíd, 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-6-a-brompenïcilla- nat-1,1-dioxid, 1-(butoxikarbonylxoi)etyl-6-a-jodpenicilla- nat-1,1-dioxid, 1-metyl-1-(metoxikarbonyloxi)etyl-6-ß-jod- penicillanat-1,1-dioxid respektive 1-metyl-1-(isopropoxikarbonyloxi)etyl-6-u- -klorpenicillanat-1,1-dioxid.

Exemgel 8 Penicillansyra-1,1-dioxid.

Till 100 ml vatten sattes 9,4 gram 6-a- -brompenicillansyra-1,1-dioxid vid 22oC och därefter en tillräcklig mängd 4N-Na0H för uppnående av stabilt pH 7,3.

Till den så erhållna lösningen sattes 2,25 gram 5% palla- dium~på-kol och därefter 6,9 gram dikaliumfosfat-trihyd- rat. Denna blandning skakades därefter under en atmosfär av väte vid ett tryck varierande mellan 345 - 175 kPa.

När väteupptagningen upphörde avfiltrerades de fasta be- ståndsdelarna och den vattenhaltiga lösningen täcktes med 100 ml etylacetat. pH sänktes långsamt från 5,0 till 1,5 med GN-HCl. Faserna separerades och den vattenhaltiga fa- sen extraherades med ytterligare etylacetat. De kombine- 40 _ 20 _ 449 103 rade etylacetatfaserna tvättades med saltvatten, torka- des med vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades i vakuum. Återstoden triturerades under eter, varpå det fasta materialet avfiltrerades. Man erhöll på detta sätt 4,5 gram (65% utbyte) av rubrikföreningen.

Analys: É_§ % H §_§ §_§ beräknat för CgH11NO5S: 41,20 4,75 6,00 13,75 funnet 41,16 4,81 6,11 13,51 _ Exempel 9 Penicillansyra-1,1-dioxid. _ Genom hydrogenolys av var och en av föl- jande föreningar, nämligen 6-a-klorpenicillansyra-1,1-dioxid, 6-a-jodpenicillansyraf1,1~dioxid, 6-ß-klorpenicillansyra-1,1-dioxid, 6-ß-brompenicillansyra-1,1-dioxid och 6-B-jodpenicillansyra-1,1-dioxid, på sätt som angives i exempel 8 erhölls penicillansyra- -1,1-dioxid.

Exempel 10 Pivaloyloximetylpenicillanat-1,1-dioxid.

Till en lösning av 1,0 gram pivaloyloxime- tylfl6-a-brompenicillanat i 10 ml metanol sattes 3 ml 1M-NaHCO3 och 200 mg 10% palladium-på-kol. Reaktionsbland- ningen skakades kraftigt under en atmssfär av väte och vid ett tryck av ungefär 490 kPa, till dess att väteupp- tagningen upphörde. Blandningen filtrerades därefter och huvudmängden metanol avlägsnades genom indunstning i va- kuum- Vatten och etylacetat sattes till återstoden och pH injusterades på 8,5. Faserna separerades och den or~ ganiska fasen tvättades med vatten, torkades över Na2SO4 och indunstades i vakuum. Härigenom erhölls rubrikförening- en.

Exempel 11 Genom hydrogenolys på sätt som angives i exempel 10 av lämplig 6-halogenpenicillansyraester-1,1- -dioxid från exempel 7 erhölls följande föreningar: 3-ftalidylpenicillanat-1,1-dioxid, 4-krontonolaktonylpenicillanat-1,1-dioxid, 40 _21 _ 449 105 v Y-butyrolakton-4-yl-penicillanat-1,1- dioxid, acetoximetylpenicillanat-1,1-dioxid, pivaloyloximetylpenicillanat-1,1-dioxid, hexanoyloximetylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(acetoxi)etylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(isobutyryloxi)etylpenicillanat-1,1-di- oxid, ' 1-metyl-1-(acetoxi)etylpenicillanat-1,1- -dioxid, 1-metyl-1-(hexanoyloxi)etylpenicillanat- -1,1-dioxid, metoxikarbonyloximetylpenicillanat-1,1- -dioxid, _ propoxikarbonyloximetylpenicillanat-1,1- -dioxid, 1-(etoxikarbonyloxi)etylpenicillanat-1,1- -dioxid, 1-(butoxikarbonyl)etylpenicillanat-1,1- -dioxid, 1-metyl-1-(metoxikarbonyloxi)etylpenicil- lanat-1,1-dioxid respektive 1-metyl-1-(isopropoxikarbonyloxi)etylpeni- cillanat-1,1-dioxid.

Exemgel 12 Pivaloyloximetyl-6-a-brompenicillanat-1,1- -dioxid.

En oxiderande lösning framställdes genom kom- bination av 4,26 gram kalíumpermanganat, 2,65 gram av en 85% fosforsyra och 40 ml vatten. Blandningen omrördes i en timme, varpå den långsamt, under 20 minuter och vid - 10°C sattes till en under omrörning hâllen lösning av 5,32 gram pivaloyloximetyl-6-a-brompenicillanat i 70 ml aceton och 10 ml vatten. Blandningen omrördes vid 500 i 30 minuter och 100 ml etylacetat tillsattes. Efter yt- terligare 30 minuter tillsattes en lösning av 3,12 gram natriumbisulfit i 30 ml vatten under 15 minuter vid unge- fär 10°C. Omrörningen fortsattes i ytterligare 30 minuter vid SOC, varpå blandningen filtrerades. Den organiska fa- sen avskildes och tvättades med en mättad natriumklorid- 40 ._22_ 449 105 lösning. Den torkade organiska fasen indunstades och man erhöll 5,4 gram av rubrikföreningen i form av en olja.

Denna kristalliserade långsamt. NMR-spektrum (i CDCl3) uppvisade absorptioner vid 5,80 (q, 2H), 5,15 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,50 (S, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) och 1,20 (s, 9H) ppm.

Exempel 13 Pivaloyloximetylpenicillanat-1,1-dioxid.

En lösning av 4,4 gram pivaloyloximetyl- -6-u-brompenicillanat-1,1-dioxid i 60 ml tetrahydrofuran sattes till 0,84 gram natriumbikarbonat i 12 ml vatten.

Lösningen skakades under en väteatmosfär i närvaro av 2,0 gram 5% palladium-på-kol vid 325 - 350 kPa övertryck.

Reaktionsblandningen filtrerades därefter och återstoden tvättades med 100 ml etylacetat och 25 ml vatten. Filt- ratet kombinerat med tvättvätskorna separerades. Den or- ganiska fasen tvättades med en mättad natriumkloridlös- ning, torkades över MgSO~ och indunstades, varigenom man erhöll rubrikföreningen i form av en olja. Denna löstes i etylacetat (20 ml) och till lösningen sattes långsamt 100 ml hexan. Fällningen avfiltrerades och man erhöll som utbyte 2,4 gram. NMR-spektrum (i DMSO-ds) uppvisade ab- sorptioner vid 5,75 (q, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,95 - 2,95 (m, ZH), 1,40 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) och 1,10 (s, 9H) ppm. _ Exempel 14 2,2,2-trikloretyl-6-d-brompenicil1anat-1,1- -dioxid. 2,2,2-trikloretyl-6-u-brompenicillanat oxi- derades med kaliumpermanganat i huvudsak på det sätt som angives i exempel 12 och man erhöll rubrikföreningen i 79% utbyte. NMR-spektrum för produkten (i CDCl3) uppvisa- de absorptioner vid 5,30 - 4,70 (m, 4H), 4,60 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) och 1,50 (s, 3H) Ppm.

Exempel 14A Penicillansyra-1,1-dioxid.

Till en under omrörning hållen uppslamning av 6,5 gram zinkpulver i 100 ml av en blandning 70:30 av isättika och tetrahydrofuran sattes portionsvis under 5 minuter 4,0 gram 2,2,2-trikloretyl-6-a-brompenicillanat- 40 _23.. 449 105 -1,1-dioxid. Blandningen omrördes vid rumstemperaturen i 3 timmar, varpå den filtrerades. Filtratet indunstades till en volym om 10 ml och den gulaktigt bruna lösningen blandades med 50 ml vatten och 100 ml etylacetat. pH in- justerades på 1,3 och faserna separerades. Den organiska fasen tvättades med en mättad natriumkloridlösning, tor- kades med magnesiumsulfat och indunstades därefter till torrhet i vakuum. Återstoden triturerades under eter i minuter. Man erhöll på detta sätt 553 mg av rubrik- föreningen i form av en fast substans. NMR-spektrum (i CDCl3/DMSO-ds) uppvisade absorptioner vid 11,2 (bred s, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,40 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) och 1,50 (s, 3H) ppm.

Exempel 15 Bensyl-6-d-brompenicillanat-1,1-dioxid.

Bensyl-6-d-brompenicillanat oxiderades med kaliumpermanganat i huvudsak på det i exempel 12 angivna sättet och man erhöll rubrikföreningen i 94% utbyte. NMR- spektrum (i CDCl3) uppvisade absorptioner vid 7,35 (s, 5H), 5,10 (m, 3H), 4,85 (m, 1H), 4,40 (s, 1H), 1,50 (s, 3H) och 1,25 (s, 3H) ppm.

Exempel 16 Penicillansyra-1,1-dioxid.

En lösning av 4,0 gram bensyl-6-a-brompeni- cillanat-1,1-dioxid i 50 ml tetrahydrofuran kombinerades med en lösning av 1,06 gram natriumbikïrbonat i 50 ml vatten. Till blandningen sattes 2,0 gram av en 50% sus- pension av 5% palladium-på-kol i vatten, varpå denna blandning skakades i väteatmosfär vid ett tryck av 320 - 345 kPa övertryck i 20 minuter. Katalysatorn avfiltrera- des och därefter tillsattes 30 ml tetrahydrofuran och 3,0 gram av en 50% suspension av 5% palladium-på-kol. Den så erhållna blandningen skakades under en väteatmosfär vid 290 - 310 kPa övertryck i 65 minuter. Reaktionsblandning- en filtrerades därefter och tetrahydrofuranen avlägsnades genom indunstning. Etylacetat sattes till den vattenhalti- ga återstoden och pH injusterades på 7,1. Etylacetatfasen avlägsnades och nytt etylacetat sattes till den resteran- de, vattenhaltiga fasen. pH sänktes till 1,5 och faserna separerades. Den vattenhaltiga fasen extraherades ytter- 40 _24- JÄ \O ...x CD CM .. ligare med etylacetat och de kombinerade etylacetatlös- ningarna tvättades med en mättad lösning av natriumklo- rid och torkades över MgSO@. Genom indunstning i vakuum erhölls ett gummi, som triturerades under eter. Härige- nom erhölls 31 mg penicillansyra-1,1-dioxid i form av en gul, fast substans. NMR-spektrum (i CDCI3/DMSO-ds) upp- visade absorptioner vid 9,45 (bred s, 1H), 4,60 (t, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,40 (d, ZH), 1,65 (s, 3H) och 1,30 (s, 3H) PPW-' Exempel 17 6,6-dibrompenicillansyra-1,1-dioxid.

Till en diklormetanlösning av 6,6-dibrom- penicillansyra framställd enligt exempel K sattes 300 ml vatten och därefter droppvis under 30 minuter 105 ml 3N- -NaOH. Lösningens pH stabiliserades vid 7,0. Vattenfasen avlägsnades och den organiska fasen extraherades med vat- ten (2 x 100 ml). Till de kombinerade vattenlösningarna sattes vid -5°C en förblandad lösning framställd av 59,25 gram kaliumpermanganat, 18 ml koncentrerad fosforsyra och 600 ml vatten, till dess att permanganatets skära färg bestod. Tillsatsen tog 50 minuter och 550 ml oxidations- medel erfordrades. Vid denna punkt tillsattes 500 ml etylacetat och därefter sänktes pH till 1,23 genom till- sats av 105 ml 6N-HCl. Därefter tillsattes 250 ml av en 1-molar natriumbisulfitlösning under loppet av 10 - 15 minuter vid ungefär 10oC. Under tillsatsen av natriumbi- sulfitlösningen hölls pH vid 1,25 - 1,35 med användning av 6N-HCl. Den vattenhaltiga fasen mättades med natrium- klorid och de två raserna separerades. Den vattenhaltiga lösningen extraherades med en ytterligare mängd etylace- tat (2 x 150 ml) och de kombinerade etylacetatlösningar- na tvättades med saltvatten och torkades över MgSOq. Här- igenom erhölls en etylacetatlösning av 6,6-dibrompenicil- lansyra-1,1-dioxid. Denna kan isoleras genom att man av- lägsnar lösningsmedlet i vakuum. Ett så isolerat prov från ett analogt framställningsförfarande hade en smält- punkt av 201°C (sönderdelning). NMR-spektrum (CDCl3/DMSO- -de) uppvisade absroptioner vid 9,35 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 1,63 (s, an) och 1,50 (s, an) ppm. IR-spekt- rum (KBr-skiva) uppvisade absorptioner vid 3846 - 2500, 40 _ 25 _ 1818, 1754, 1342 och 1250 - 1110 cm_l.

Exempel 18 6-klor-6-jodpenicillansyra-1,1-dioxid.

Till en lösning av 4,9 gram 6-klor-6-jod- penicillansyra i 50 ml diklormetan sattes 50 ml vatten och därefter höjdes pH till 7,2 med användning av 3N-Na0H.

Faserna separerades och den vattenhaltiga fasen kyldes till SCC. Till denna lösning sattes droppvis under loppet av 20 minuter en förblandad lösning framställd av 2,61 gram kaliumpermanganat, 1,75 ml koncentrerad fosforsyra och 50 ml vatten. Under tillsatsen hölls pH vid 6 och_ temperaturen under 10°C. Vid denna punkt tillsattes 100 ml etylacetat och pH injusterades på 1,5. Till blandning- en sattes därefter 50 ml 10% natriumbisulfit, temperatu- ren hölls under 10OC och pH vid ungefär 1,5 genom till- sats av 6N-HCl. pH sänktes till 1,25 och faserna separe- rades. Den vattenhaltiga fasen mättades med natriumklorid och extraherades med etylacetat. De kombinerade organiska lösningarna tvättades därefter med saltvatten, torkades över MgSOr och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 4,2 gram av rubrikföreningen, smältpunkt 143 - 14500. NMR- spektrum (CDCl3) uppvisade absorptioner vid 4,86 (s, 1H), 4,38 (S, 1H), 1,60 (s, 3H) och 1,43 (s, 3H) ppm. IR-spekt- rum (KBr-skiva) uppvisade absorptioner vid 1800, 1740 och 1250 - 1110 cnfl.

Exempel_l2 _ 6-brom-6-iodpenicillansyra-1,1-dioxid.

Till en lösning av 6,0 gram 6-brom-6-jod- penicillansyra i 50 ml diklormetan sattes 50 ml vatten. pH stegrades till 7,3 med användning av 3N-NaOH och den vattenhaltiga fasen avlägsnades. Den organiska fasen ex- traherades med 10 ml vatten. De kombinerade vattenhaltiga faserna kyldes till 5oC och en förblandad lösning av 284 gram kaliumpermanganat i 2 ml koncentrerad fosforsyra och 50 ml vatten tillsattes droppvis vid en temperatur mellan - 10OC. Tillsatsen tog 20 minuter. vid denna punkt till- sattes 50 ml etylacetat och blandningens pH sänktes till 1,5 med användning av 6N-HCl. Till det så erhållna två- fassystemet sattes droppvis 50 ml 10% natriumbisulfit, pH hölls vid ungefär 1,5 genom tillsats av 6N-HCl och 40 »_26- (_14 449 10 ytterligare 50 ml etylacetat tillsattes, varpå pH sänk- tes till 1,23. Faserna separerades och den vattenhaltiga fasen mättades med natriumklorid. Den mättade lösningen extraherades med etylacetat (3 x 50 ml) och de kombinera- de etylacetatfaserna tvättades med saltvatten, torkades över MgS0r och indunstades i vakuum. Återstoden torkades under högvakuum och man erhöll som återstod 4,2 gram av rubrikföreningen, smältpunkt 145 - 147%. una-spektrum (CDCI3) uppvisade absorptioner vid 4,90 (s, 1H), 4,30 (s, 1Q), 1,60 (s, 3H) och 1,42 (s, 3H) ppm. IR-spektrum (KBr-skiva) uppvisade absortioner vid 1800, 1740, 1330 och 1250 - 1110 crfl.

Exempel 20 6-klor-6-brompenicillansyra-1,1-dioxid.

Genom oxidation av 6-klor-6-brompenicillan- syra med kaliumpermanganat på sätt som angives i exempel 19 erhölls 6-klor-6-brompenicillansyra-1,1-dioxid.

Exempel 21 Penicillansyra-1,1-dioxid.

En etylacetatlösning av 6,6-dibrompenicil- lansyra-1,1-dioxid framställd på sätt som angives i exem- pel 17 kombinerades med 705 ml mättad natriumbikarbonat- lösning och 8,88 gram 5% palladium-på-kol som katalysator.

Blandningen skakades under en atmosfär av väte vid ett tryck av ungefär 490 kPa i ungefär en timme. Katalysatorn avfiltrerades och den vattenhaltiga,fasens pH injustera- des på 1,2 med 6N-HCl. Den vattenhaltiga fasen mättades med natriumklorid. Faserna separerades och den vatten- haltiga fasen extraherades med en ytterligare mängd etyl- acetat (3 x 200 ml). De kombinerade etylacetatlösningar- na torkades över MgSOr och indunstades i vakuum, varige- nom man erhöll 33,5 gram penicillansyra-1,1-dioxid (58% utbyte) räknat på mängden 6-aminopenicillansyra. Denna produkt löstes i 600 ml etylacetat, lösningen avfärgades med användning av aktiv kol och lösningsmedlet avlägsna- des genom indunstning i vakuum. Produkten tvättades med hexan. Härigenom erhölls 31,0 gram ren produkt.

Exempel 22 genom hydrogenolys av var och en av följan- de föreningar, nämligen 6-klor-6-jodpenicillansyra-1,1- 40 _ 27 _ 449 103 -dioxid, 6-brom-6-jodpenicillansyra och 6-klor-6-brom- penicillansyra på sätt som angives i exempel 21 erhölls i vart och ett av fallen penicillansyra-1,1-dioxid.

Exemgel 23 Penicillansyra-1,1-dioxid.

Till en under omrörning hållen suspen- sion av 786 mg 6-klor-6-jodpenicillansyra-1,1-dioxid i ml bensen sattes 0,3 ml trietylamin och därefter 0,25 ml trimetylsilylklorid vid ungefär OOC. Omrörningen fort- sattes i 5 minuter vid ungefär OOC och därefter vid lös- ningsmedlets återflödestemperatur i 30 minuter. Reak-_ tionsblandningen kyldes till ZSQC och det utfällda mate- rialet avfiltrerades. Filtratet kyldes till ungefär OOC och 1,16 gram tri-n-butyltennhydrid och några få milli- gram azobisisobutyronitril tillsattes. Reaktionsblandning- en omrördes och utsattes för UV-bestrålning i en timme vid ungefär OOC och därefter i 3,5 timmar vid lösnings- medlets återflödestemperatur. En ytterligare mängd tri-n- -butyltennhydrid (1,1 ml) och en katalytisk mängd azobis- isobutyronitril tillsattes och omrörningen och bestrål- ningen vid återflödestemperaturen fortsattes i ytterliga- re en timme. Reaktionsblandningen hälldes därefter i 50 ml kall 5% natriumbikarbonat och två-fassystemet omrör- des i 30 minuter. Etylacetat (50 ml) tillsattes och pH injusterades på 1,5 med 6N-HCl. Faserna separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades med etylacetat. De kombinerade etylacetatlösningarna tvättades med saltvat- ten, torkades över MgSOl och indunstades i vakuum. Åter- stoden triturerades under hexan och avfiltrerades, var- igenom man erhöll 0,075 mg av rubrikföreningen.

Exemgel 24 Penicillansyra-1,1-dioxid.

Till en under omrörning hållen suspension av 0,874 gram 6-brom-6-jodpenicillansyra-1,1~dioxid i 10 ml bensen med en temperatur av ungefär 5oC sattes 0,3 ml trietylamin och därefter 0,25 ml trimetylsilylklorid. Om- rörningen fortsattes vid ungefär 5OC i 5 minuter och där- efter i 30 minuter vid lösningsmedlets återflödestempera- tur. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperaturen och de fasta beståndsdelarna avfiltrerades. Filtratet 40 _28... 449 10 CN 1. kyldes till ungefär SOC och 1,05 ml tri-n-butyltennhydrid och en katalytisk mängd azobisisobutyronitril tillsattes.

Blandningen utsattes för UV-bestrålning i en timme vid ungefär 5°C och hälldes därefter i 30 ml kall, 5% natrium- bikarbonatlösning. Blandningen omrördes i 30 minuter och därefter tillsattes 50 ml etylacetat. Blandningen surgjor- des till pH 1,5 och faserna separerades. Den vattenhalti- ga fasen extraherades med etylacetat (2 x 25 ml) och de kombinerade etylacetatfaserna tvättades med saltvatten, torkades över MgS0r och indunstades i vakuum. Återstoden torkades i högvakuum och 30 ml hexan tillsattes. Det olös- liga materialet avfiltrerades och man erhöll 0,035 gram av rubrikföreningen.

Exemgel 25 Pivaloyloximetyl-6,6-dibrompenicillanat- -1,1~dioxid.

Till en lösning av 4,73 gram pivaloyloxi- metyl-6,6-dibrompenicillanat i 15 ml diklormetan sattes 3,80 gram 3-klorperbensoesyra vid 0 - 5OC. Reaktionsbland- ningen omrördes vid 0 - SOC i en timme och därefter vid 2500 i 24 timmar. Den filtrerade reaktionsblandningen in- dunstades till torrhet i vakuum och återstoden fördelades mellan etylacetat och vatten. Den vattenhaltiga fasens pH injusterades på 7,5 och faserna separerades. Etylacetat- fasen torkades över Na2SOr och indunstades i vakuum, var- igenom man erhöll rubrikföreningen.

Exemgel 26 Genom oxidation av var och en av de enligt exempel P framställda 6,6-dihalogenpenicillansyraestrar- na med användning av 3-klorperbensoesyra på sätt som an- gives i exempel 25 erhölls följande föreningar: 3-ftalidyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid, 4-krotonolaktonyl-6-klor-6-jodpenicillanat- -1,1-dioxid, Y-butyrolaktonyl-6~brom-6-jodpenicillanat- -1,1-dioxid, acetoximetyl-6-klor-6-brompenicillanat-1,1- -aioxim ' pivaloyloximetyl~6-klor-6-jodpenicillanat- -1,1-dioxid, 40 _29... hexanoyloximetyl-6,6-dibrompenicillanat- -1,1-dioxid, 1-(acetoxi)etyl-6,6-dibrompenicillanat- -1,1-dioxid, 1-(isobutyryloxi)etyl-6-brom-6-jodpenicil- lanat-1,1-dioxid, 1-metyl-1-(acetoxi)etyl-6,6-dibrompenicil- lanat-1,1-dioxid, ' 1-metyl-1-(hexanoyloxi)etyl-6-klor-6-brom- penicillanat, metoxikarbonyloximetyl-6,6-dibrompenicil- 1anat-1 , 1 -diox1d, ' propoxikarbonyloximety1-6-klor-6-jodpeni- cillanat-1,1-dioxid, ' 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-6,6-dibrompenicil- lanat-1,1-dioxid, 1-(butoxikarbonyloxi)etyl-6-brom-6-jodpe- nicillanat-1,1-dioxid, 1-metyl-1-(metoxikarbonyloxi)etyl-6,6-di- brompenicillanat-1,1-dioxid respektive 1-metyl-1-(isopropoxikarbonyloxi)etyl-6,6- -dibrompenicillanat-1,1-dioxid.

Exemgel 27 Pivaloyloximetylpenicillanat-1,1-dioxid.

Till en lösning av 1,0 gram pivaloyloxime- tyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid i-10 ml metanol sat- tes 3 ml 1M-NaHCO3 och 200 mg 10% palladium-på-kol. Reak- tionsblandningen skakades kraftigt under en atmosfär av väte med ett tryck av ungefär 490 kPa, till dess att väteupptagningen upphörde. Blandningen filtrerades där- efter och huvudmassan metanol avlägsnades genom indunst- ning i vakuum. Vatten och etylacetat sattes till återsto- den och pH injusterades på 8,5. Faserna separerades och den organiska fasen tvättades med vatten, torkades över Na2SOq och indunstades i vakuum. Härigenom erhölls pivaloyloxi- metylpenicillanat-1,1-dioxid.

Exemgel 28 _ Genom hydrogenolys på sätt som angives i exempel 27 av var och en av de enligt exempel 26 fram- ställda 6,6-dihalogenpenicillansyraester-1,1-dioxiderna er- 40 ._30- 449 105 hölls följande föreningarz' 3-ftalidylpenicillanat-1,1-dioxid, 4-krotonolaktonylpenicillanat-1,1-dioxid, Y-butyrolakton-4-yl-penicillanat-1,1- dioxid, acetometylpenicillanat-1,1-dioxid, pivaloyloximetylpenicillanat-1,1-dioxid, hexanoyloximetylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(acetoxi)etylpenicillanat-1,1~dioxid, 1-(isobutyryloxi)etylpenicillanat-1,1- dioxid, 1-metyl-(acetoxi)etylpenicillanat~1,1-__ dioxid, 1-metyl-1-(hexanoyloxi)etylpenicillanat- -1,1~di0xid, metoxikarbonyloximetylpenicillanat-1,1- -dioxid, propoxikarbønyloximetylpenicillanat-1,1- -dioxid, 1-(etoxikarbonyloxi)etylpenicillanat-1,1- -dioxid, 1-butoxikarbonyl)etylpenicillanat-1,1- -dioxid, 1-metyl-1-(metoxikarbonyloxi)etylpenicil- lanat-1,1-dioxid respektive 1~metyl-1-(isopropoxikarbonyloxi)etylpeni- cillanat-1,1-dioxid.

Exemgel 29 Pivaloyloximetyl-6-dibrompenicillanat- -1,1-dioxid.

En under omrörning hållen lösning av 3,92 gram 6,6-dibrompenicillansyra-1,1-dioxid i 20 ml N,N~di~ metylformamid kyldes till OOC och därefter tillsattes 1,29 gram diisopropyletylamin. Därefter tillsattes 1,51 gram klormetylpivalat. Reaktionsblandningen omrördes vid OOC i 3 timmar och därefter vid rumstemperaturen i 16 timmar. Reaktionsblandningen utspäddes därefter med 25 ml etylacetat och 25 ml vatten, varpå faserna separerades.

Den vattenhaltiga fasen extraherades med etylacetat och de kombinerade etylacetatfaserna tvättades med en kall 40 _ 31 _ 449 105 % natriumbikarbonatlösning, därefter med vatten och till sist med saltvatten. Etylacetatlösningen behandlades där- efter med "Darco“ (aktivkol) torkades över MgS0q och in- dunstades i vakuum, varigenom man erhöll en brun olja (2,1 gram). Denna olja kromatograferades på 200 gram ki- seldioxidgel med användning av diklormetan som eluerings- medel. Fraktionerna innehållande den önskade produkten kombinerades och kromatograferades på nytt på kiseldioxid- gel och man erhöll 0,025 gram av rubrikföreningen. NMR- spektrum (CDCl3) uppvisade absorptioner vid 6,10 (q, ZH), ,00 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3HL och 1,15 (s, 9H) ppm.

Exemgel 30 Pivaloyloximetylpenicillanat-1,1-dioxid.

Till en under omrörning hållen lösning av 60 gram pivaloyloximetyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid i 5 ml bensen sattes 52 ul tri-n-butyltennhydrid och där- efter en katalytisk mängd azobisisobutyronitril. Reaktions- blandningen kyldes till ungefär SOC och underkastades därefter UV-bestrâlning i en timme. Reaktionsblandningen hälldes i 20 ml kall 5% natriumbikarbonatlösning och om- rördes i 30 minuter. Etylacetat tillsattes och den vatten- haltiga fasens pH injusterades på 7,0. Faserna separera- des och den vattenhaltiga fasen extraherades med en ytter- ligare mängd etylacetat. De kombinerade etylacetatlösning- arna tvättades med saltvatten, torkades över MgSOr och in- dunstades i vakuum. Återstoden torkades i högvakuum i 30 minuter och man erhöll 70 mg av en gul olja. Vid NMR-spekt- rumskopiering visade det sig att denna olja innehöll rub- rikföreningen tillsammans med några föroreningar innehål- lande n-butylgrupper.

Exemgel 31 6,6-dibrompenicillansyra-1,1-dioxid.

Till en lösning av 359 mg 6,6-dibrompenicil- lansyra i 30 ml diklormetan sattes 380 mg 3-klorperbensoe- syra vid 0 - 5°C. Reaktionsblandningen omrördes vid 0 - SOC i so minuter och därefter vid 2s°c i 24 rimmar. Den fiir- rerade reaktionsblandningen indunstades i vakuum och man erhöll rubrikföreningen. 40 _32..

Jb. _13.

\D CZ* Qr.

Exempel 32 Bensyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid.

En blandning av 10,0 gram 6,6-dibrompenicil- lansyra-1,1-dioxid, 2,15 gram natriumbikarbonat, 3,06 ml bensylbromid och 100 ml N,N-dimetylformamid omrördes vid rumstemperaturen hela natten. Den största delen av lös- ningsmedlet avlägsnades genom förângning i vakuum och återstoden fördelades mellan etylacetat och vatten. Den organiska fasen avlägsnades, tvättades med 1N-CHl och med en mättad natriumkloridlösning, varpå den torkades över Na2SO(. Genom indunstning i vakuum erhölls 11,55 gram_av rubrikföreningen. NMR-spektrum (i CDCl3) uppvisade ab- sorptioner vid 7,40 (s, SH), 5,30 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 1,50 (s, 3H) och 1,20 (s, 3H) Ppm.

Exempel 33 Penicillansyra-1,1-dioxid.

Till en lösning av 2,0 gram bensyl-6,6-di- brompenicillanat-1,1-dioxid i 50 ml tetrahydrofuran sat- tes en lösning av 0,699 gram natriumbikarbonat i 50 ml vatten och därefter 2,0 gram 5% palladium-på-kol. Denna blandning skakades under.en atmosfär av väte vid ungefär 345 kPa övertryck i 70 minuter. Tetrahydrofuranen avlägs- nades genom förångning och återstoden fördelades mellan etylacstat och vatten vid pH 7,37. Den vattenhaltiga fa- sen avlägsnades och nytt etylacetat tillsattes. pH sänk- tes till 1,17 och etylacetatet avlägsnades och tvättades med en mättad natriumkloridlösning. Genom indunstning i vakuum erhölls 423 mg av rubrikföreningen.

Exempel_34 2,2,2-trikloretyl-6,6-dibrompenicillanat- -1,1-dioxid.

Rubrikföreningen framställdes av 6,6-di- brompenicillansyra-1,1~dioxid och 2,2,2-trikloretylklor- formiat i huvudsak på det sätt som angives i exempel J.

Produkten renades genom kromatografering på kiseldioxid~ gel. NMR-spektrum för produkten (i CDCl3) uppvisade ab- sorptioner vid 4,85 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) och 1,45 (s, 3H) Ppm. 40 _33- 449 103 Exemgel 35 Penicillansyra-1,1-dioxid. 2,2,2-trikloretyl-6,6-dibrompenicillanat- -1,1-dioxid reducerades med zinkstoft i en blandning av isättika och tetrahydrofuran i huvudsak på sätt som an- gives i exempel 14A. Utbytet uppgick till 27%.

Exemgel 36 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-6,6-dibrompeni- cillanat-1,1-dioxid.

En blandning av 2,26 gram 6,6-dibrompeni- cillansyra-1,1-dioxid, 1,02 ml 1-(etoxikarbonyloxi)-etyl- kioria, 1,32 m1 aiisopropyietyiamin Qch 1o m1 Nm-ainië- tylformamid omrördes vid rumstemperaturen i 28 timmar.

Reaktionsblandningen utspäddes med 100 ml etylacetat och tvättades därefter först med vatten, därefter med utspädd saltsyra, sedan med en mättad natriumbikarbonatlösning och till sist med en mättad natriumkloridlösning. Den tor- kade etylacetatlösningen indunstades i vakuum och man er- höll 1,50 gram av en olja. Denna kromatograferades på ki- seldioxidgel och man erhöll 353 mg av rubrikföreningen förorenad med en liten mängd 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-6- > -brompenicillanat.

Exemgel 37 1-(etoxikarbonyloxi)etylpenicillanat-1,1- -dioxid.

En portion om 230 mg av den i exempel 36 er- hållna produkten löstes i 10 ml toluen. Till lösningen sattes 0,4 ml tri-n-butyltennhydrid och därefter 0,164 gram azobisisobutyronitril och blandningen upphettades vid 70 - 80oC i 3,5 timmar. Lösningsmedlet avlägsnades genom förångning i vakuum och återstoden löstes i 25 ml acetonitril. Acetonitrillösningen tvättades med hexan flera gånger och indunstades därefter i vakuum. Indunst- ningsàterstoden löstes i eter och eterlösningen tvättades med en 5% kaliumfluoridlösning och därefter med en mättad natriumkloridlösning. Eterlösningen torkades över Na2SOq och indunstades i vakuum. Indunstningsåterstoden kroma- tograferades på kiseldioxidgel och man erhöll 0,043 gram av rubrikföreningen. NMR-spektrum (i CDCl3) uppvisade ab- sorptioner vid 6,75 (m), 4,60 (m), 4,30 (m), 4,15 (s), 40 _ 34 _ 449 105 4,00 (s), 3,30 (d) och 1,75 - Exempel A 6-klor-6-jodpenicillansyra.

Till 3,38 gram jodmonoklorid i 30 ml di- klormetan sattes under omrörning och vid 0 - 5°C 11,1 ml 1,00 (m) ppm. 2,5N-HZSOR och därefter 1,92 gram natriumnitrit. Vid den- na punkt tillsattes på en gång 3,00 gram 6-aminopenicil- lansyra och omrörningen fortsattes i 30 minuter vid 0 - SOC. Till reaktionsblandningen sattes därefter 22,8 ml av en 1-molar natriumsulfitlösning i portioner och fa- serna separerades. Den vattenhaltiga fasen tvättades med en ytterligare mängd diklormetan och därefter tvättades alla de organiska faserna med mättad natriumkloridlösning.

Diklormetanlösningen torkades över Na2SOq och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll 3,48 gram av rubrikförening- En. V - Den ovannämnda produkten löstes i 30 ml tet- rahydrofuran och 30 ml vatten sattes till lösningen. Med utspädd natriumhydroxidlösning injusterades pH på 6,8 och tetrahydrofuranen avlägsnades i vakuum. Den resterande vattenhaltiga fasen frystorkades och återstoden tvättades med dietyleter. Härigenom erhölls 3,67 gram av rubrikför- eningen i form av natriumsaltet.

Exempel B 6-8-klorpenicillansyra.

Ett prov om 2,95 gram natrium-6-klor-6-jod- penicillansyra omvandlades till den fria syran och denna löstes därefter i 125 ml bensen under kväveatmosfär. Till lösningen sattes 1,08 ml trietylamin och blandningen kyl- des till 0 - 5°C. Till den kylda blandningen sattes där- efter 0,977 ml trimetylsilylklorid och reaktionsbland- ningen omrördes vid o - 5°c i 5 minuter, via 25°c i eo minuter och vid SOOC i 30 minuter. Reaktionsblandningen kyldes till 2500 och trietylaminhydroklorid avfiltrerades.

Till filtratet sattes 15 mg azobisisobutyronitril och där- efter 2,02 ml tri-n-butyltennhydrid. Blandningen utsat- tes för UV-bestrålning i 15 minuter under kylning så att temperaturen hölls vid ungefär 20°C. Lösningsmedlet av- ~lägsnades därefter genom förångning i vakuum och åter- stoden löstes i en blandning av tetrahydrofuran och vat- 40 _ 35 _ 449 105 ten (1:1). pH injusterades på 7,0 och tetrahydrofuranen avlägsnades genom förångning i vakuum. Den vattenhalti- ga fasen tvättades med eter, och en lika stor volym etyl- acetat tillsattes. pH injusterades på 1,8 och etylacetat- fasen avlägsnades. Den vattenhaltiga fasen extraherades med en ytterligare mängd etylacetat, varpå de kombinera- de etylaoetatlösningarna torkades och indunstades i vakuum. Härigenom erhölls 980 mg 6-B-klorpenicillansyra.

Den ovannämnda produkten löstes i tetra- hydrofuran och en lika stor volym vatten tillsattes. pH injusterades på 6,8 och tetrahydrofuranen avlägsnadesu genom förångning i vakuum. Den som återstod erhållna vat- tenhaltiga fasen frystorkades och man erhöll 850 mg nat- rium-6-ß-klorpenicillanat_ NMR-spektrum (D20) uppvisade absorptioner vid 5,70 (d, 1H, J = 4Hz), 5,50 (d, 1H, J = 4112), 4,36 (s, m), 1,60 (s, an) och 1,53 (s, an) ppm.

Exempel C 6-B-brompenicillansyra.

En blandning av 5,0 gram 6,6-dibrompenicillan- syra, 1,54 ml trietylamin och 100 ml bensen omrördes un- der kväve till dess att man erhöll en lösning. Denna kyl- des till 0 - 5OC och 1,78 ml trimetylsilylklorid tillsat- tes. Reaktionsblandningen omrördes vid 0 - 5OC i 2 - 3 minuter och därefter vid 50°C i 35 minuter. Den kylda reaktionsblandningen filtrerades och filtratet kyldes till 0 - SOC. En ringa mängd azobisisobutyronitril och därefter 3,68 ml tri-n-butyltennhydrid tillsattes. Reaktionskolven utsattes för UV-bestrålning i 15 minuter, varpå reaktions- blandningen omrördes vid ungefär 25oC i 1,75 timmar. Reak- tionsblandningen bestrâlades återigen i 15 minuter och om- rörningen fortsattes i 2,5 timmar. Vid denna punkt till- sattes en ytterligare ringa mängd azobisisobutyronitril och därefter 0,6 ml tri-n-butyltennhydrid (0,6 ml), var- på blandningen återigen bestrålades och närmare bestämt i 30 minuter. Lösningsmedlet avlägsnades därefter genom förångning i vakuum och till återstoden sattes 5% natrium- bikarbonatlösning och dietyleter. Två-fassystemet skaka- des kraftigt i 10 minuter och därefter injusterades pH på 2,0. Eterfasen avlägsnades, torkades och indunstades i vakuum och man erhöll 2,33 gram av en olja. Denna om- 40 _36- 449 105 vandlades till ett natriumsalt genom tillsats av vatten innehållande en ekvivalent natriumbikarbonat, varpå den så erhållna lösningen frystorkades. Man erhöll natrium- -6-ß-brompenicillanat förorenat med en ringa mängd av u-isomeren.

Natrimsaltet renades genom kromatografe- ring på “Sephadex"® LH-20, kombinerades med en ringa mängd ytterligare material av samma kvalitet och kroma- tograferades på nytt. NMR-spektrum (D20) av den så er- hållna produkten uppvisade absorptioner vid 5,56 (s, 2H), 4,25 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) och 1,50 (S, 3H) ppm.

Exempel D 6-ß-jodpenicillansyra.

Rubrikföreningen framställdes genom reduk- tion av 6,6-dijodpenicillansyra med tri-n-butyltennhydrid på sätt som angives i exempel B.

Exempel E Pivaloyloximetyl-6-a-brompenicillanat.

Till en lösning av 280 mg 6-d-brompenicil- lansyra i 2 ml N,N-dimetylformamid sattes 260 mg diisopro- pyletylamin, därefter 155 mg klormetylpivalat och 15 mg natriumjodid. Reaktionsblandningen omrördes vid rumstem- peraturen i 24 timmar och utspäddes därefter med etyl- acetat och vatten. pH injusterades på 7,5 och därefter avskildes etylacetatfasen och tvättades tre gånger med vatten och en gång med en mättad natriumkloridlösning.

Etylacetatlösningen torkades därefter med vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll rubrikföreningen.

Exempel F Genom omsättning av lämplig 6-halogenpeni- cillansyra med 3-ftalidylklorid, 4-krotonolaktonylklorid, Y-butyrolakton-4-yl-klorid eller erforderlig alkanoyloxi- metylklorid, 1-(alkanolyoxi)etylklorid, 1~metyl-1-(alka- noyloxi)etylklorid, alkoxikarbonyloximetylklorid, 1-(alk- oxikarbonyloxi)etylklorid eller 1-metyl-1-(alkoxikarbonyl- oxi)etylklorid på sätt som angives i exempel E framställ- des följande föreningar: 3~ftalidyl-6-d-klorpenicillanat, 4-krotonolaktonyl-6-B-klorpenicillanat, 40 -ß1- 449 105 y-butyrolakton-4-yl-6-a-brompenicillanat, acetoximetyl-6-B-brompenicillanat, pivaloyloximetyl-6-ß-brompenicillanat, hexanoyloximetyl-6-d-jodpenicillanat, 1-(acetoxi)etyl-6-B-jodpenicillanat, 1-(isobutyryloxi)etyl-6-a-klorpenicillanat, 1-metyl-1-(acetoxi)etyl-6-B-klorpenicilla- nat, 1-metyl-1-(hexanoyloxi)etyl-6-a-brompeni- cillanat, . metoxikarbonyloximetyl-6-d-brompenicilla- nat, m propoxikarbonyloximetyl-6-ß-brompenicilla- nat, 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-6-u-brompenicilla- nat, 1-(butoxikarbonyloxi)etyl-6-a-jodpenicilla- nat, 1-metyl-1-(metoxikarbonyloxi)etyl-6-B-jod- penicillanat, respektive 1-metyl-1-(isopropoxikarbonyloxi)etyl-6-d- -klorpenicillanat.

Exempel G 6,6~dijodpenicillansyra.

En blandning av 15,23 gram jod, 10 ml 2,5N- H2SO(, 2,76 gram natriumnitrit och 75 ml diklormetan om- rördes vid 500 och 4,32 gram 6-aminopenicillansyra till- sattes under loppet av 15 minuter. Omrörningen fortsattes vid 5 - 10°C i 45 minuter sedan tillsatsen slutförts, var- på 100 ml 10% natriumbisulfitlösning tillsattes droppvis.

Faserna separerades och den vattenhaltiga fasen extrahe- rades med en ytterligare mängd diklormetan. De kombinera- de diklormetanfaserna tvättades med saltvatten, torkades över MgSOq och indunstades i vakuum. Härigenom erhölls 1,4 gram av rubrikföreningen förorenad med en liten mängd .6-jodpenicillansyra. Produkten hade en smältpunkt av 58 - 64OC. NMR-spektrum (CDCI3) uppvisade absorptioner vid ,77 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,71 (s, 3H) och 1,54 (s, 3H) Ppm- ' 40 ...38_ 449 193 Exemgel H Pivaloyloximetyl-6-a-brompenicillanat.

Till en under omrörning hållen blandning av 11,2 gram 6-d-brompenicillansyra, 3,7 gram natrium- bikarbonat och 44 ml N,N-dimetylformamid sattes dropp- vis under 5 minuter och vid rumstemperaturen 6,16 gram klormetylpivalat. Omrörningen fortsattes i 66 timmar, varpå reaktionsblandningen utspäddes med 100 ml etyl- acetat och 100 ml vatten. Faserna separerades och etyl- acetatfasen tvättades först med vatten, därefter med en mättad natriumkloridlösning, sedan med en mättad natrium- bikarbonatlösning, med vatten och till sist med en mät- tad natriumkloridlösning. Den avfärgade etylacetatlös- ningen torkades över MgSOr och indunstades till torrhet i vakuum. Man erhöll på detta sätt 12,8 gram (utbyte 80%) av rubrikföreningen.

Exemgel I Bensyl-6-a-brompenicillanat.

Rubrikföreningen framställdes genom för- estring av 6-d-brompenicillansyra med bensylbromid i hu- vudsak på det sätt som beskrives i exempel H (utbyte 83%).

NMR-spektrum (i CDCl3) uppvisade absorptioner vid 7,35 (s, SH), 5,35 (m, 1H), 5,15 (s, ZH), 4,70 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,55 (s, 3H) och 1,35 (s, 3H) ppm.

Exemgel J 2,2,2-trikloretylpenicillanat.

Till en under omrörning hållen lösning av 11,2 gram 6-a-brompenicillansyra i 50 ml tetrahydrofuran sattes vid OOC 3,48 gram pyridin under loppet av en minut.

Den så erhållna grumliga lösningen försattes under loppet av 10 minuter med 8,47 gram 2,2,2-trikloretylklorformiat, varvid temperaturen hölls mellan 0 - ZOC. Omrörningen fortsattes i 30 minuter och därefter avlägsnades kylba- det. Omrörningen fortsattes vid rumstemperaturen hela natten. Reaktionsblandningen uppvärmdes därefter och hölls vid 35°C i 5 minuter, varpå den filtrerades. Filtratet in- dunstades och återstoden löstes i 100 ml etylacetat. Etyl- acetatlösningen tvättades först med en mättad natriumbi- karbonatlösning, därefter med vatten och till sist med en mättad natriumkloridlösning. Etylacetatlösningen av- me' 40 _ 39 _ 449 105 färgades därefter och torkades, varpå den indunstades till ringa volym. Till den så erhållna blandningen sat- tes 100 ml hexan och de fasta beståndsdelarna avfiltre- rades. Man erhöll på detta sätt 10,5 gram av rubrikför- eningen, smältpunkt 105 - 110°C. NMR-spektrum (i CDCl3) uppvisade absorptioner vid 5,50 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,90 (s, ZH), 4,65 (s, 1H), 1,70 (s, ßH) och 1,55 (s, 3H) ppm.

Exempel K 6,6-dibrompenicillansyra.

Till 500 ml diklormetan kyld till SOC sat- tes 119,9 gram brom, 200 ml 2,5N-H2SOq och 34,5 gram N natriumnitrit. Blandningen omrördes och försattes däref- ter portionsvis och under loppet av 30 minuter med 54,0 gram 6-aminopenicillansyra, varvid temperaturen hölls mel- lan 4 - 10°C. Omrörningen fortsattes i 30 minuter vid 5°C och därefter tillsattes droppvis vid 5 - 10OC under 20 minuter 410 ml av en 1,0-molar lösning av natriumbisul- fit. Faserna separerades och den vattenhaltiga fasen extraherades tvâ gånger med 150 ml diklormetan. Den ur- sprungliga diklormetanfasen kombinerades med de två ex- trakten och man erhöll en lösning av 6,6-dibrompenicillan- syra. Denna lösning användes direkt i exempel 17.

Exempel L 6-klor-6-jodpenicillansyra.

Till 1oo m1 aikiormetan kyld till 3°c sat- tes 4,87 gram jodklorid, 10 ml 2,5N-H2SOq och 2,76 gram natriumnitrit. Blandningen omrördes och försattes por- tionsvis under loppet av 15 minuter med 4,32 gram 6-ami- nopenicillansyra. Omrörningen fortsattes i 20 minuter vid 0 - SOC och därefter tillsattes droppvis vid ungefär 400 100 ml av en 10% natriumbisulfitlösning. Omrörningen fort- sattes i 5 minuter, varpå faserna separerades. Den vatten- haltiga fasen extraherades med diklormetan (2 x 50 ml) och de kombinerade diklormetanlösningarna tvättades med saltvatten, torkades över MgSO4 och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll rubrikföreningen i form av en gulak- tigt brun fast substans, smältpunkt 148 - 152oC. NMR- spektrum för produkten (CDCl3) uppvisade absorptioner vid 5,40 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 1,67 (s, 3H) och 1,50 40 _40.. 449 103 v (s, 3H) ppm. IR-spektrum (KBr-skiva) uppvisade absorptio- ner vid 1780 och 1715 cm"1.

Exempel M 6-brom-6-jodpenicillansyra.

Till 1oo ml aiklørmetan kyla till 5°c sat- tes 10 ml 2,5N-H2SOr, 6,21 gram jodbromid och 2,76 gram natriumnitrit. Till blandningen sattes under kraftig om- rörning vid 0 - 5°C och under loppet av 15 minuter 4,32 gram 6-aminopenicillansyra. Omrörningen fortsattes i yt- terligare 20 minuter vid 0 - EOC och därefter tillsattes droppvis vid en temperatur mellan 0 - 10oC 100 ml av.§n % natriumbisulfitlösning. Vid denna punkt separerades faserna och den vattenhaltiga fasen extraherades med di- klormetan (3 x 50 ml). De kombinerade diklormetanfaserna tvättades med saltvatten, torkades över MgSOn och induns- tades i vakuum. Återstoden torkades i högvakuum i 30 mi- nuter och man erhöll 6,0 gram (72% utbyte) av rubrikför- eningen, smältpunkt 144 - 147OC. NMR-spektrum (CDCl3) uppvisade absorptioner vid 5,50 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) och 1,53 (s, 3H) ppm. IR-spektrum (KBr-ski- va) uppvisade absorptioner vid 1785 och 1710 cm_1. Mass- spektrum uppvisade en iögonenfallande jon vid m/e = 406.

Exempel N 6-klor-6-brompenicillansyra. 6-klor6-brompenicillansyra framställdes ur 6-aminopenicillansyra via diazotering åtföljd av omsätt- ning med bromklorid på sätt som angives i exempel M.

Exempel O Pivaloyloximetyl-6,6-dibrompenicillanat.

Till en under omrörning hållen lösning av 3,59 gram 6,6-dibrompenicillansyra i 20 ml N,N-dimetyl- formamid sattes 1,30 gram diisopropyletylamin och däref- ter 1,50 gram klormetylpivalat vid ungefär OOC. Reak- tionsblandningen omrördes vid ungefär OOC i 30 minuter och därefter vid rumstemperaturen i 24 timmar. Raktions- “ blandningen utspäddes därefter med etylacetat och vatten och den vattenhaltiga fasens pH injusterades på 7,5.

Etylacetatfasen avskildes och tvättades tre gånger med vatten och därefter en gång med en mättad natriumklorid- lösning, Etylacetatlösningen torkades därefter med an- 40 _41- 449 105 vändning av vattenfritt natriumsulfat och indunstades i vakuum, varigenom man erhöll rubrikföreningen.

Exempel P Genom omsättning av lämplig 6,6-dihalogen- penicillansyra med 3-ftalidylklorid, 4-krotonolaktonyl- klorid, V-butyrolakton-4-yl-klorid eller erforderlig al- kanoyloximetylklorid, 1-(alkanoyloxi)etylklorid, 1-metyl- -1-(alkanoyloxi)etylklorid, alkoxikarbonyloximetylklorid, 1-(alkoxikarbonyloxi)etylklorid eller 1-metyl-1-(alkoxi- karbonyloxi)etylklorid på sätt som angives i exempel O framställdes följande föreningar: N 3-ftalidyl-6,6-dibrompenicillanat, 4-krontolaktonyl-6-klor-6~jodpenicillanat, Y-butyrolaktonyl-6-brom-6-jodpenicillanat, acetoximetyl-6-klor-6-brompenicillanat, pivaloyloximetyl-6-klor-6-jodpenicillanat, hexanoyloximetyl-6,6-dibrompenicillanat, 1-(acetoxi)etyl-6,6-dibrompenicillanat, 1-(isobutyryloxi)etyl-6-brom-6-jodpenicil- 14.: lanat, 1-metyl-1-(acetoxi)etyl-6,6-dibrompenicil- lanat, 1-metyl-1-(hexanoyloxi)etyl-6-klor-6-brom- penicillanat, metoxikarbonyloximetyl-6,6-dibrompenicilla- nat, propoxikarbonyloximetyl-6-k1or-6-jodpeni- cillanat, 1-(etoxikarbonyloxi)etyl-6,6-dibrompenicil- lanat, 1-(butoxikarbonyloxi)etyl-6-brom-6-jodpe- nicillanat, 1-metyl-1-(metoxikarbonyloxi)etyl-6,6-di- brompenicillanat, respektive 1-metyl-1-(isopropoxikarbonyloxi)etyl-6,6- ~dibrompenicillanat. 6~a-klorpenicillansyra och 6-a-brompenicil- lansyra framställdes genom diazotering av 6-aminopenicil- lansyra i närvaro av saltsyra respektive bromvätesyra (Journal of Organic Chemistry, 27, 2668, E1962]). 6-u- _42- 449 105 -jodpenicillansyra framställdes genom diazotering av 6-aminopenicillansyra i närvaro av jod åtföljd av hydro- genolys (Clayton, Journal of the Chemical Society, ECJ, 2123 C1969J). 6-6-klorpenicillansyra, 6-B-brompenicil- lansyra och 6-jodpenicillansyra framställdes genom re- duktion av 6-klor-6-jodpenicillansyra, 6,6-dibrompeni- cillansyra respektive 6,6-dijodpenicillansyra med tri- -n-butyltennhydrid. 6-klor-6-jodpenicillansyra fram- ställdes genom diazotering av 6-aminopenicillansyra i närvaro av jodklorid; 6,6-dibrompenicillansyra fram- ställdes enligt Clayton, Journal of the Chemical Socie- ty (London) (C) 2123 (1969): och 6,6-dijodpenicillan- syra framställdes genom diazotering av 6-aminopenicil- lansyra i närvaro av jod.

Claims (7)

10 15 20 25 30 35 M 449 1Ü3 PATENTKRAV

1. Förbättrat sätt att framställa föreningar med formeln ßå E PCH3 (I) "' | CH3 Å çcoonl eller ett farmaceutiskt godtagbart bassalt därav, i vilken formeln R1 är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbar esterbildande grupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att man (a) bringar en förening med formeln » 'H Y “ _ x, / - ï Sega (II) /7“""N Q, I ° ,cooR eller ett bassalt därav i kontakt med ett reagens, som tillhör den grupp som utgöres av alkalimetallpermanganater, jordalkalimetallpermanganater och organiska peroxikarboxyl- syror, för erhållande av en förening med formeln q o Y É 9/ en xj - ° J H3 (III) .a- N""' ” I, o ' 1 çooR eller ett bassalt därav, vari X och Y vardera är väte, klor, brom eller jod, med det förbehållet att, om X och Y båda har samma betydelse, de måste vara brom; och 10 15 20 'Hi 449 103 (b) dehalogenerar produkten från steg (a) genom katalytisk hydrering i ett inert lösningsmedel.

2. Sätt enligt krav 1, att steg (a) utföres under användning av ett alkalimetall- k ä n n e t e c k n a t därav permanganat.

3. Sätt enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att steg (a) utföres under användning av kaliumpermanganat. k ä n n e t e c k - därav, att steg (b) utföres vid ett tryck av 1-100 kg/cmz och i närvaro av 0,01-2,5 vikt% av en hydrerings-

4. Sätt enligt något av kraven 1-3, n a t katalysator vid en temperatur inom intervallet 0-GOOC och vid ett pH inom intervallet 4-9.

5. Sätt enligt något av kraven 2-4, k ä n n e t e c k - n a t därav, att X är brom och Y är väte.

6. Sätt enligt något av kraven 1-4, k ä n n e t e c k - n a t därav, att X och Y båda är brom.

7. Sätt enligt något av kraven 1-3, k ä n n e t e c k - n a t därav, att R1 är väte.