DD149367A5 - Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen estern - Google Patents

Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen estern Download PDF

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DD149367A5 DD80219432A DD21943280A DD149367A5 DD 149367 A5 DD149367 A5 DD 149367A5 DD 80219432 A DD80219432 A DD 80219432A DD 21943280 A DD21943280 A DD 21943280A DD 149367 A5 DD149367 A5 DD 149367A5
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillansaeure-1,1-dioxid und dessen Estern fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren, mit dem die Produktausbeute erhoeht wird. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen der Formel I, oder deren pharmazeutisch annehmbaren Basensalze, worin R&exp1! Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, in der Weise hergestellt, dasz eine Verbindung der Formel II oder deren Basensalze, worin R Wasserstoff, ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest oder eine herkoemmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist und X u. Y jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod sind, mit der Maszgabe, dasz, wenn X und Y beide die gleiche Bedeutung haben, sie beide Brom sein muessen, dehalogeniert wird und, wenn noetig, die herkoemmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe abgespalten wird.

Description

Berlin, 3· 9- 1980 AP C 07 D/219 432 57 108 18
21 94-3 2 -"-
Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen Estern
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues chemisches Verfahren und neue chemische, als Zwischenstufen bei diesem Verfahren brauchbare Verbindungen, insbesondere auf ein neues chemisches Verfahren zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbaren Estern·
Penicillansäure-1,1-dioxid und deren in vivo leicht hydroIysierbare Ester sind als ß-Lactamase-Inhibitoren und als Mittel brauchbar, die die Wirksamkeit bestimmter ß-Lactam-Antibiotika verstärken, wenn letztere zur Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, insbesondere beim Menschen, verwendet werden·
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Bisher wurden Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbare Ester aus 6-Brompenicillansäure oder deren in vivo leicht hydrolysierbaren Estern durch Debromierung zu Penicillansäure oder deren in vivo leicht hydrolysierbaren Estern mit nachfolgender Oxydation zum 1,1-Dioxid hergestellt. Vgl· die BE-PS 867 859 und die DE-OS 2 824 535 zu Einzelheiten der Herstellungsverfahren für Penicillansäure-1 ,1-dioxid und seiner in vivo leicht hydrolysierbaren Ester·
3. 9« 1980
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57 108 18 2 - $
6-Halpgenpenicillansäuren wurden von Cignarella et al», Journal of Organic Chemistry 2£, 2668 (1962) und in der US-PS 3 206 469 offenbart? die Hydrogenolyse von 6-Halogenpenicillansäuren zu Penicillansäure wird in der GB~PS 1 072 108 offenbart*
Harrison et ale, Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) beschreiben a) die Oxydation von 6,6-Dibroinpenicillansäure mit 3~Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden oc- und ß-Sulfoxide, b) die Oxydation von Methyl-"6,6-dibrompenicillanat mit 3~Chlorper~ benzoeäsure zu einem Methyl~6,6-dibrompenicillanat~1,1~ dioxid, c) die Oxydation von Methyl-6o(-chlorpenicillanat mit 3"OhloT^erhenzoe8äviTe zu einem Gemisch der entsprechenden (X- und ß-Sulfoxide und d) die Oxydation von Methyl-6~ brompenicillanat mit 3~Chlorperbenzoesäure zu einem Gemisch der entsprechenden oC~ und ß-Sulfoxide β
Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C), 2123, (1969), beschreibt a) die Herstellung von 6,6-Dibrom» und 6,6~Di3odpenicillansäure, b) die Oxydation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit Natriumperjodat zu einem Gemisch der entsprechenden Sulfoxide, c) die Hydrogenolyse von Methyl-6,6-d.ibrompenicillanat zu Methyl~6ö»«brompenicillanat, d) die Hydrogenolyse von 6,6~Dibrompenicillansäure und ihrer Methylester zu Penicillansäure und ihren Methylestern und e) die Hydrogenolyse eines Gemischs von Methyl»-6,6~.diöod~ penicillanat und Methyl<»6o¥»jodpenicillanat zu reinem Methyl» 6ci-godpenicillanate
Ziel der Erfindung
Ziel, der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Penicillansäure-Τ,Ι-
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- 3 dioxid, mit dem die Produktionsausbeute erhöht wird
Wesen3t
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangskomponenten und geeignete Reaktionsbedingungen aufzufinden«,
Das neue chemische Verfahren umfaßt die Oxydation eines 6-Halogen~ oder 6,6«»Dihalogen-Derivats der Penicillansäure oder dessen in vivo leicht hydrolysierbaren Esters zum entsprechenden 1,1-Dioxid mit nachfolgender Dehalogenierung«, Die neuen, als Zwischenstufen brauchbaren chemischen Verbindungen sind 6-Halogen-» und 6,6-Dihalogen-Derivate der Penicillansäure-" 1 ,1-dioxide und deren in vivo leicht hydrolysierbaren Ester«,
Obgleich das erfindungsgemäße Verfahren von einer 6-HaIogenpenicillansäure oder deren in vivo leicht hydrolysier~ barem Ester ausgeht und die Schritte der^Dehalogenierung und Oxydation umfaßt, zeigt sich überraschenderv/eise, daß, wenn die Oxydation vor der Dehalogenierung erfolgt, eine bessere Produktausbeute erzielt wird«.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel
5 "~ ' CH
-CH3
hergestellt oder eines pharmazeutisch annehmbaren Basen~ salzes hiervon, worin R unter Wasserstoff und esterbildenden,, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten ausgewählt ist„
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-3a-' 21943 2
Die Herstellung erfolgt erfindungsgemäß folgendermaßen: a) Zusammenbringen einer Verbindung- der Formel
oder eines Basensalzes hiervon mit einem Reagens aus der Gruppe der Alkalimetallpermanganate, Erdalkalimetallpermanganate und organischen Peroxycarbonsäuren zu einer Verbindung der Formel
hf
-A-
N L- CH3 ,
'"'COOR1
oder einem Basensalz hiervon, worin X und Y jeweils unter Wasserstoff, Chlor, Brom und Jod ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn X und Y beide die gleiche Bedeutung haben, sie beide Brom «Sein müssen, und
b) Dehalogenieren der Verbindung der Formel III.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Stufe b) wird das Produkt der Stufe a) mit Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel bei einem Druck im Bereich von etwa 0,98 bis
etwa 98 bar (etwa 1 bis etwa 100 kp/cm ) bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis etwa 60 C und einem pH im Bereich von etwa 4 bis etwa 9 und in Gegenwart eines Hydrogenolyse-Katalysators in Berührung gebracht. Der Hydrogenolyse-Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2,5 Gew.-%, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel III, zugegen.
Die bevorzugte Bedeutung für X und Y ist Brom, und die bevorzugten Reagentien für die Durchführung der Stufe a) sind Kaliumpermanganat und 3-Chlorperbenzoesäure.
Sind X und Y beide Chlor, ist die Verbindung der Formel II schwer zu erhalten. Sind X und Y beide Jod, verläuft die Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens unbequem langsam.
Von der Erfindung erfaßt werden auch die Zwischenstufen der
ι Formel III, worin X, Y und R wie oben definiert sind. Eine bevorzugte Zwischenstufe ist 6,6-Dibrompenicillansäure-i,1-dioxid, die Verbindung der Formel III, worin X und Y Brom sind
219432
und R Wasserstoff ist.
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie auf verschiedene Zwischenstufen hierfür. In der vorliegenden Beschreibung werden diese Verbindungen als Derivate der Penicillansäure benannt, die durch die folgende Strukturformel wiedergegeben wird:
H CR
'vV 3 CiV).
N C CH3
'"COOH
Bei Penicillansäure-Derivaten bedeutet die unterbrochene Verknüpfung eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern, daß der Substituent unter der Ebene des Kerns liegt. Ein solcher Substituent wird als α-konfiguriert bezeichnet. Umgekehrt bedeutet eine ausgezogene Verknüpfung eines Substituenten mit dem bicyclischen Kern, daß der Substituent über der Ebene des Kerns liegt. Diese letztere Konfiguration wird als ß-Konfiguration bezeichnet. So hat die Gruppe X α-Konfiguration und die Gruppe Y ß-Konfiguration in der Formel II.
Wenn hier R ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, ist es eine Gruppierung, die sich gedachtermaßen von einem Alkohol der Formel R-OH ableitet, so daß der Rest COOR in einer solchen Verbindung der Formel I eine Estergruppierung bedeutet. Weiter ist R von solcher Art, daß die Gruppierung COOR in vivo leicht zur Freisetzung einer freien Carboxylgruppe COOH) gespalten wird. Das heißt, R1 ist eine Gruppe der Art, daß, wenn 7eine Verbindung der Formel I, worin R ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, Säugetierblut oder -gewebe ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, leicht entsteht. Die Gruppen R sind auf dem Penicillingebiet gut bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptions-
eigenschaften der Penicillinverbindung· Außerdem sollte R von solcher Art sein, daß er einer Verbindung der Formel I pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und bei Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freisetzt«, Die Gruppen R sind gut bekannt und v/erden von. Fachleuten auf dem Pe-.nicillingebiet leicht identifiziert· Vgl* z* B* die DE-OS 2 517 316* Spezielle Beispiele für solche Gruppen R1 sind 3-Phthalidyl, 4-*Crotonolactonyl, T~Butyrolacton«=4-°yl und Gruppen der Formel
R2 0 R2 0
„C-O-C-R^ V und -C-O-C-O-R ·" VI f ο I 3
RJ R^
worin R und R"^ jeweils unter Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis
2 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind und R4 Alkyl mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen ist« Bevorzugte Gruppen R sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1~(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl«1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)-äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl~1-alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und T-Butyrolacton-4-yl· Insbesondere bevorzugte Gruppen R sind Tetrahydropyranyl, Trialkylsilyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, Benzyl, 4-Mtrobenzyl, Benzylhydryl, 2,2,2-Trichloräthyl, T-Butyl oder Phenacyl.
3-Ph.th.alidyl, 4-Orotonolactonyl und T-Butyrolacton-4-yl beziehen sich auf die Strukturen VII, VIII und IX* Die Y/ellenlinien sollen entweder eines der beiden Epimeren oder deren Gemisch bezeichnen»
VIII
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Stufe a) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfaßt die Oxydation der Sulfid-Gruppierung in einer Verbindung der Formel II zu einer Sulfon-Gruppierung, was zu einer Verbindung der Formel III führt. Eine große Anzahl von auf dem Fachgebiet für die Oxydation von Sulfiden zu Sulfonen bekannten Oxydationsmitteln kann für dieses Verfahren verwendet werden. Besonders bequeme Reagentien sind jedoch Alkalimetallpermanganate/ wie Natrium- und Kaliumpermanganat, Erdalkalimetallpermanganate, wie Calcium- und Bariumpermanganat, und organische Peroxycarbonsäuren, wie Peressigsäure und 3-Chlorperbenzoesäure.
Wenn eine Verbindung der Formel II, worin X, Y und R wie zuvor definiert sind, zur entsprechenden Verbindung der Formel III unter Verwendung eines Metallpermanganats oxydiert wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit etwa 0,5 bis etwa 10 Mol-Äquivalenten, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 4 MoI-A'quivalenten Permanganat in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittelsystem. Ein geeignetes, gegenüber der Reaktion inertes Lösungsmittelsystem ist ein solches, das mit irgendeinem der Ausgangsmaterialien oder dem Produkt nicht in nachteiliger Weise in Wechselwirkung tritt, und gewöhnlich wird Wasser verwendet. Wenn gewünscht, kann ein Cosolvens, das mit Wasser mischbar ist, aber mit dem Permanganat nicht in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa -30 bis etwa 500C vorgenommen werden, vorzugsweise erfolgt sie bei etwa -10 bis etwa 100C. Bei etwa 00C ist die Reaktion normalerweise innerhalb kurzer Zeit, z.B. innerhalb 1 h, praktisch beendet. Wenngleich die Umsetzung unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen erfolgen kann, wird vorzugsweise bei einem pH im Bereich von etwa 4 bis 9, vorzugsweise bei 6 bis 8, gearbeitet. Wichtig ist es jedoch, Bedingungen zu wählen, die eine Zersetzung des ß-Lactamringsystems der Verbindung der Formeln II oder III
vermeiden. In der Tat ist es häufig von Vorteil, den pH des Reaktionsmediums um den Neutralpunkt herum zu puffern. Das Produkt wird nach herkömmlichen Techniken gewonnen. Jegliches überschüssiges Permanganat wird gewöhnlich unter Verwendung von Natriumbisulfit zersetzt, und dann wird das Produkt, wenn es nicht mehr in Lösung ist, durch Filtrieren gewonnen. Vom Mangandioxid wird es durch Extrahieren in ein organisches Lösungsmittel abgetrennt und durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Ist das Produkt andererseits am Ende der Reaktion immer noch in Lösung, wird es nach der üblichen Arbeitsweise der Solvensreaktion isoliert.
Wenn eine Verbindung der Formel II, worin X, Y und R wie zuvor definiert sind, zur entsprechenden Verbindung der Formel III unter Verwendung einer Peroxycarbonsäure oxydiert wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit etwa 1 bis etwa 6 Moläquivalenten, vorzugsweise etwa 2,2 Moläquivalenten des Oxydationsmittels in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-DichloräthanT sowie Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 500C, vorzugsweise bei etwa 15 bis etwa 300C. Bei etwa 25°C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 16h angewandt. Das Produkt wird normalerweise durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Das Reaktionsprodukt kann nach herkömmlichen Methoden, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, gereinigt werden. Andererseits kann es ohne weitere Reinigung direkt in Stufe b) eingesetzt werden.
Stufe b) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist eine Dehalogenierungsreaktion. Eine bequeme Methode der Durchführung dieser Umwandlung besteht darin, eine Lösung einer Verbindung der Formel III unter einer Atmosphäre aus Wasserstoff oder aus
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Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart eines Hydrogenolyse-Katalysators zu rühren oder zu schütteln. Geeignete Lösungsmittel für diese Hydrogenolysereaktion sind solche, die die Ausgangsverbindung der Formel III im wesentlichen lösen, selbst aber keine Hydrierung oder Hydrogenolyse erfahren. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyäthan, niedermolekulare Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, tertiäre Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Wasser und deren Gemische. Außerdem ist es üblich, das Reaktionsgemisch so zu puffern, daß bei einem pH im Bereich von etwa 4 bis 9, vorzugsweise etwa 6 bis 8 gearbeitet wird. Gewöhnlich werden Borat- und Phsophatpuffer verwendet. Gewöhnlich wird Wasserstoffgas in das Reaktionsmedium eingeführt, indem die Reaktion in einem verschlossenen Behälter, der die Verbindung der Formel III, das Lösungsmittel, den Katalysator und den Wasserstoff enthält, durchgeführt wird. Der Druck im Inneren des Reaktionsbehälters kann zwischen etwa 0,98 und etwa 98 bar (etwa 1 und etwa 100 kp/cm) variieren. Besteht die Atmosphäre im Reaktionsbehälter praktisch aus reinem Wasserstoff, ist der bevorzugte Druckbereich etwa 1,96 bis etwa 4,9 bar (etwa 2 bis etwa 5 kp/cm ). Die Hydrogenolyse erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 600C, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 500C. Bei Anwendung der bevorzugten Temperaturen und Drücke erfordert die Hydrogenolyse im allgemeinen einige wenige Stunden, z.B. etwa 2 bis etwa 20 h. Die bei dieser Hydrogenolyse verwendeten Katalysatoren sind von der auf dem Fachgebiet für die Art von Umwandlung bekannten Art, und typische Beispiele sind Nickel und die Edelmetalle Palladium, Platin und Rhodium. Der Katalysator liegt gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 2,5, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel III, vor. Häufig ist es angebracht, den Katalysator auf einem inerten Träger zu verteilen, ein besonders geeigneter
Katalysator ist Palladium auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff.
Weitere Methoden können zur reduktiven Entfernung des Halogens aus einer Verbindung der Formel III, d.h., bei Stufe b), angewandt werden. Beispielsweise können X und Y unter Verwendung eines Reduktionssystems mit sich auflösendem Metall, wie Zinkstaub in Essigsäure, Ameisensäure oder einem Phosphatpuffer, nach wohlbekannten Arbeitsweisen, entfernt werden. Andererseits kann die Stufe b) unter Verwendung eines Zinnhydrids, z.B. eines Trialkylzinnhydrids, wie Tri-n-butylzinnhydrid, durchgeführt werden.
Wie der Fachmann erkennen wird, kann, wenn eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, hergestellt werden soll, eine Verbindung der Formel II, worin R Wasserstoff ist, den Stufen a) und b) des hier offenbarten Verfahrens unterworfen werden. Mit anderen Worten umfaßt das Verfahren eine Oxydation und anschließende Dehalogenierung eines 6-Halogen- oder 6,6-Dihalogen-Derivats der Penicillansäure mit einer freien Carboxylgruppe in 3-Stellung. Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung kann jedoch jede der Stufen a) und b) mit durch eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe blockierter Carboxylgruppe in 3-Stellung begonnen werden. Die Schutzgruppe kann während oder nach Stufe a) oder Stufe b) unter Regenerieren der freien Carboxylgruppe abgespalten werden. In dieser Hinsicht kann eine Vielzahl von gewöhnlich auf dem Penicillingebiet zum Schutz der 3-Carboxylgruppe verwendeten Schutzgruppen angewandt werden. Die Haupterfordernisse für die Schutzgruppe sind die, daß sie an die bestimmte Verbindung der Formel II oder III anknüpfbar und von der bestimmten Verbindung der Formel I oder III unter Anwendung von Bedingungen entfernbar sein muß, unter denen das ß-Lactam-Ringsystem praktisch intakt bleibt. Für die Stufen a) und b) sind typische Beispiele die Tetrahydropyranylgruppe, die Trialkylsily!gruppen, die Benzylgruppe, substituier-
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te Benzylgruppen (z.B. 4-Nitrobenzyl), die Benzhydrylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, die t-Butylgruppe und die Phenacylgruppe. Wenngleich alle. Schutzgruppen nicht in allen Situationen anwendbar sind, ist eine bestimmte Gruppe, die in einer bestimmten Situation anwendbar ist, vom Fachmann auf dem Gebiet leicht auszuwählen. Vgl. ferner die US-PS'en 3 632 850 und 3 197 466, die GB-PS 1 041 985, Woodward et al., Journal of the American Chemical Society ^8, 852 (1966), Chauvette, Journal of Organic Chemistry 3j5/ 1259 (1971): Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry 29_, 2006 (1964) und "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", von H.E.Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Die Penicillincarboxy-Schutzgruppe wird in herkömmlicher Weise abgespalten, wobei auf die Labilität des. ß-Lactamringsystems entsprechend geachtet wird.
Die Verbindungen der Formel I, II und III, worin R Wasserstoff ist, sind sauer und bilden mit Basen Salze. Diese Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, z.B. durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in stöchiometrischem Verhältnis in einem wässrigen, nichtwässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösung durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Zur Salzbildung geeignet eingesetzte Basen gehören sowohl zu den organischen als auch zu den anorganischen und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide, sowie Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin, see.-Amine, wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tert.-Amine, wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, Hydroxide, wie Natrium-
hydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide, wie Natriumäthylat und Kaliumäthylat, Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-äthylhexanoat. Bevorzugte Salze der Verbindung der Formel I sind die Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalze.
Die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, und deren Salze sind als antibakterielle Mittel mittlerer Stärke sowohl in vitro als auch in vivo wirksam, und die Verbindungen der Formel I, bei denen R ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, sind als antibakterielle Mittel mittlerer Stärke in vivo wirksam. Die Mindesthemmkonzentrationen (MHK-Werte) von Penicillansäure-1,1-dioxid gegenüber verschiedenen Mikroorganismen sind in Tabelle I aufgeführt.
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Tabelle I
Antibakterielle in vitro-Aktivität von Penicillan-
säure-1,1-dioxid
Mikroorganismus MHK
Staphylococcus aureus 1OQ
Streptococcus faecalis 2OQ
Streptococcus pyogenes IQQ
Escherichia coli 5Q
Pseudomonas aeruginosa 2QQ
Klebsiella pneumonias 50
Proteus mirabilis 100
Proteus morgani 1OQ
Salmonella typhimurium 50
Pasteurella multocida 50
Serratia marcescens 1OQ
Enterobacter aerogenes 25
Enterobacter clocae 100
Citrobacter freundii 50
Providencia 1OQ
Staphylococcus epidermis 2OQ
Pseudcir.onas putida 2QQ
Hemophilus influenzae 50.
Neisseria gonorrhoeae Q«
Die antibakterielle in vitro-Aktivität der Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, und ihrer Salze macht sie als gewerbliche antimikrobielle Mittel, z.B. bei der Behandlung von Wasser, Schlick- oder Schlammkontrolle, Farben- und Holzkonservierung sowie für örtliche Anwendung als Desinfektionsmittel brauchbar. Im Falle der Verwendung dieser Verbindungen für örtliche Anwendung ist es häufig angebracht, den aktiven Bestandteil mit einem nicht-toxischen Träger, wie Pflanzen- oder Mineralöl, oder einer weichmachenden Creme, zu mischen. Ähnlich kann er in flüssigen Verdünnungsmitteln oder Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkanolen, Glykolen oder deren Gemischen gelöst oder dispergiert werden. In den meisten Fällen eignen sich Konzentrationen des aktiven Bestandteils von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtmittel.
Die in vivo-Aktivität der Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, und ihrer Salze macht sie zur Kontrolle bakterieller Infektionen in Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, sowohl auf oralem als auch pareneteralem Verabreichungswege geeignet. Die Verbindungen finden Verwendung bei der Kontrolle von Infektionen, die durch suszeptible Bakterien in menschlichen Patienten verursacht werden, z.B. von durch Stämme von Neisseria gonorrhoeae verursachten Infektionen.
Bei therapeutischer Verwendung einer Verbindung der Formel I oder ihres Salzes in einem Säugetier, insbesondere beim Menschen, kann die Verbindung alleine verabreicht werden, oder sie kann mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnern gemischt werden. Sie kann oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird auf der Basis des beabsichtigten Verabreichungsweges ausgewählt. Bei
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oraler Verabreichung z.B. kann die Verbindung in Form von Tabletten, Kapseln, Rauten-, Rundpastillen, Pulvern, Sirups, Elixiren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dgl. nach pharmazeutischer Standardpraxis eingesetzt werden. Das anteilige Verhältnis an aktivem Bestandteil zum Träger hängt von der chemischen Natur, der Löslichkeit und Stabilität des aktiven Bestandteils sowie der in Betracht kommenden Dosierung ab. Ein antibakterielles Mittel der Formel I enthaltende Arzneimittel jedoch enthalten etwa 20 bis etwa 95 % an aktivem Bestandteil. Bei Tabletten für die orale Einnahme sind gewöhnlich verwendete Träger z.B. Lactose, Natriumcitrat und Salze der Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall erleichternde Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Für die orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und hochmolekulare Polyäthylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen für orale Verwendung verlangt werden, kann der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Wenn gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für parentera-Ie Verabreichung, wozu die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung gehört, werden gewöhnlich sterile Lösungen des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen wird geeignet eingestellt und gepuffert. Für intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration an gelösten Stoffen so gesteuert sein, daß das Präparat isotonisch wird.
Der verschreibende Arzt wird letztlich die geeignete Dosis einer Verbindung der Formel I für einen bestimmten menschlichen Patienten bestimmen, und dies wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des Einzelpatienten sowie der Art und der Schwere der Symptome des Patienten variieren. Die Verbindungen werden normalerweise oral in Dosismengen im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag
_ 1 C. _
— I ο —
und parenteral in Dosismengen von etwa 10 bis etwa 4 00 mg/kg Körpergewicht pro Tag verwendet. Diese Werte dienen jedoch lediglich der Veranschaulichung, und in manchen Fällen kann es nötig sein, Dosen außerhalb dieser Grenzen einzusetzen.
Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, oder deren Salze verstärken die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactamantibiotikä in vivo. Sie setzen die Menge des Antibiotikums herab, die zum Schutz von Mäusen gegen ein sonst letales Inokulum bestimmter ß-Lactamase produzierender Bakterien nötig ist. Dieses Vermögen macht sie für die gemeinsame Verabreichung mit ß-Lactamantibiotika bei der Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, insbesondere beim Menschen, wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann die Verbindung der Formel I mit dem ß-Lactamantibiotikum vermischt und die beiden Mittel dadurch gleichzeitig verabreicht werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel I als separates Mittel im Verlauf einer Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum verabreicht werden. In manchen Fällen ist es von Vorteil, den Patienten mit der Verbindung der Formel I vorzudosieren, bevor mit der Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum begonnen wird.
Wird Penicillansäure-1,1-dioxid, ein Salz oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester dieser Verbindung eingesetzt, um die Wirksamkeit eines ß-Lactamantibiotikums zu verstärken, wird es Vorzugsweise in Rezeptur mit pharmazeutischen Standardträgern oder Verdünnern verabreicht. Die früher für die Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines in vivo leicht hydrolysieren Esters als einzigem antibakteriellem Mittel erörterten Methoden der Zusammenstellung können angewandt werden, wenn die gemeinsame Verabreichung mit einem anderen ß~Lactamantibiotikum beabsichtigt ist. Ein Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, einem
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ß-Lactamantibiotikum und Penicillansäure-1,1-dioxid oder dessen leicht hydrolysierbarem Ester enthält normalerweise etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
Bei Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder eines seiner in vivo leicht hydrolysierbaren Ester in Kombination mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum kann das Sulfon oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Wenngleich der verschreibende Arzt letztlich die bei einem Patienten zu verwendende Dosis bestimmen wird, liegt das Verhältnis der Tagesdosen des Penicillansäure-1,1-dioxids oder seines Salzes oder Esters und des ß-Lactamantibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1. Außerdem liegt bei Verwendung von Penicillansäure-1,1-dioxid oder dessen Salz oder in vivo leicht hydrolysierbaren Ester in Kombination mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum die tägliche orale Dosis jeder Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht und die tägliche parenterale Dosis jeder Komponente normalerweise bei etwa 10 bis etwa 400 mg/ kg Körpergewicht. Diese Werte dienen jedoch ledigli di der Veranschaulichung, und zuweilen kann es"nötig sein, Dosen außerhalb dieser Grenzwerte zu verwenden.
Typische ß-Lactamantibiotika, in it denen Penicillansäure-1,1-dioxid und dessen in vivo leicht hydrolysierbare Ester gemeinsam verabreicht werden können, sind 6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure und 7- (2-[1-Tetrazolyl]acetamido)-3-(2-[5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl] thiomethylJ-S-desacetoxymethylcephalo- *- sporansäure.
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Typische -Mikroorganismen, sogen die die antibakterielle Aktivität der obigen ß-Lactamantibiotika verstärkt wird, sind folgende ι Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsielle pneumoniae und Bacteroides fragilis·
Wie der Fachmann weiß, sind einige ß~Lactamverbindungen wirksam, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden, während andere nur wirksam sind, wenn sie parenteral verabreicht werden* Wenn Penicillansäure~1,1-dioxia, ein Salz oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester hiervon gleichzeitig (d,h· im Gemisch)mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden soll, das nur bei parenteraler Verabreichung v/irksam ist, ist eine für parenterale Verwendung geeignete kombinierte Zusammenstellung erforderlich«. Wenn das Penicillansäure-1,1~dioxid oder dessen Ester gleichzeitig (im Gemisch) mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden soll, das oral oder parenteral wirksam ist, können Kombinationen, die sich für orale oder parenterale Verabreichung eignen, hergestellt werden· Außerdem können Präparate des Penicillansäure-1,1-dioxids oder seines Salzes oder Esters oral verabreicht werden, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactamantibiotikum parenteral verabreicht wird, und man kann auch"Präparate des Penicillansäure-1,1~dioxids oder seines Salzes oder Esters parenteral verabreichen, während zugleich das weitere ß-Lactam-.antibiotikum oral verabreicht wird«
Y/eitere, die Verwendung und Synthese von Verbindungen der Formel I betreffende Einzelheiten sind in der DE-OS 2 824 535 offenbart* ·
Ausführungsbeispiel
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Die Erfindung wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert« Die folgenden Beispiele und Präparate dienen ausschließlich der weiteren Veranschaulichung· Infra» rot-(IR)-Spektren wur-
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den als Kaliumbromidpreßlinge (KBr-Preßlinge) gemessen, und Erkennungsabsorptionsbanden werden in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Kernmagnetische (NMR-) Spektren wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3), Perdeuteroaceton (CD3COCD3), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) oder Deuteriumoxid (D2O) gemessen, und die Peaklagen sind in Teilen pro Million (TpM) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat angegeben. Folgende Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, g für Quadruplett und m für Multiplett.
Beispiel 1 6-cx-Brompenicillansäure-i, 1-dioxid
Zu einem gerührten Gemisch aus 560 ml Wasser, 300 ml Methylenchlorid und 56,0 g 6-a-Brompenicillansäure wurde 4 η Natronlauge gegeben, bis ein stabiler pH von 7,2 erreicht war. Dies erforderte 55 ml Natriumhydroxid. Das Gemisch wurde 10 min bei pH 7,2 gerührt und dann filtriert. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wurde dann rasch unter Rühren in ein oxydierendes Gemisch gegossen, das wie folgt hergestellt worden war:
In einem 3 1-Kolben wurden 63,2 g Kaliumpermanganat, 1000 ml Wasser und 48,0 g Essigsäure gemischt. Das Gemisch wurde 15 min bei 200C gerührt und dann auf 00C gekühlt.
Nachdem die 6-a-Brompenicillansäure-Lösung der Oxydationslösung zugesetzt worden war, wurde ein Kühlbad von -15°C um das Reaktionsgemisch herum gehalten. Die Innentemperatur stieg auf 15°C und fiel dann über 20 min auf 5°C. Dann wurden 30,0 g Natriummetabisulfit unter Rühren in 10 min bei etwa 100C zugesetzt. Nach weiteren 15 min wurde das Gemisch
filtriert und der pH des Filtrats durch Zugabe von 170 ml 6 η Salzsäure auf 1,2 gesenkt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform und dann mit Äthylacetat extrahiert. Sowohl der Chloroformextrakt als auch der Äthylacetatextrakt wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Die Chloroformlösung lieferte 10,0 g (16 % Ausbeute) der Titelverbindung. Die Äthylacetatlösung lieferte 57 g eines Öls, das unter Hexan verrieben wurde. Ein weißer Feststoff trat auf. Er wurde abfiltriert und lieferte 41,5 g (66 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 134°C (Zers.).
Analyse, %:
ber. für CgH10BrNO5S: C 30,78, H 3,23, Br 25,60, N 4,49, S 10,27
gef.: C 31,05, H 3,24, Br 25,54, N 4,66, S 10,21
Beispiel 2
Oxydation von 6-a-Chlorpenicillansäure und 6-a-Jodpenicillansäure mit Kaliumpermanganat nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 liefert 6-a-Chlorpenicillansäure-i,1-dioxid bzw. 6-a-Jodpenicillansäure-1,1-dioxid.
Beispiel 3 ö-ß-Chlorpenicillansäure-i,1-dioxid
Eine Oxydationslösung wurde aus 185 mg Kaliumpermanganat, 0,063 ml 85%iger Phosphorsäure und 5 ml Wasser hergestellt. Diese Oxydationslösung wurde zu einer Lösung von 150 mg Natrium-6-ß-chlor - penicillanat in 5 ml Wasser bei 0 bis 5 C getropft, bis die Purpurfarbe des Kaliumpermanganats bestehen blieb. Etwa die Hälfte der Oxydationslösung wurde benötigt. An diesem Punkt wurde die Kaliumpermanganatfarbe durch Zugabe von festem Natriumbisulfit beseitigt, und dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Dem Filtrat wurde Äthyl-
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acetat zugesetzt und der pH auf 1,8 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zu 118 mg der Titelverbindung eingeengt. Das NMR-Spektrum (in CD3COCD3) zeigte Absorption bei 5;82 (d, 1 H), 5,24 (d, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 1,62 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM.
Das obige Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst und ein gleiches Volumen Wasser zugesetzt. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und die verbliebene wässrige Lösung gefriergetrocknet. Dies lieferte das Natriumsalz der Titelverbindung.
Beispiel 4 6-ß-Brompenicillansäure-i,1-dioxid
Zu einer Lösung von 255 mg Natrium-6-ß-brompenicillanat in 5 ml Wasser bei 0 bis 5 C wurde eine Lösung gegeben, die aus 140 mg Kaliumpermanganat, 0,11 ml 85%iger Phosphorsäure und 5 ml Wasser, bei 0 bis 5°C, hergestellt worden war. Der pH wurde während der Zugabe zwischen 6,0 und 6,4 gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei pH 6,3 gerührt, und dann wurde die purpurfarbene Lösung mit Äthylacetat überschichtet. Der pH wurde auf 1,7 eingestellt, und 330 mg Natriumbisulfit wurden zugesetzt. Nach 5 min wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO,) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 216 mg der Titelverbindung als weißte Kristalle. Das NMR-Spektrum (in D3O) zeigte Absorptionen bei 5,78 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,25 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,20 (s, 1 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,46 (s, 3 H) TpM.
Beispiel 5 6-3-Jodpenicillansäure-i,1~dioxid
Oxydation von 6-ß-Jodpenicillansäure mit Kaliumpermanganat nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 lieferte 6-ß-Jodpenicillansäure-1,1-dioxid.
Beispiel 6 Pivaloyloxymethyl-e-a-brompenicillanat-i,1-dioxid
Zu einer Lösung von 394 mg Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanat in 10 ml Methylenchlorid werden 400 mg 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0 bis 5°C und dann 24 h bei 25°C gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt/ um die Titelverbindung zu liefern.
Beispiel 7
Die Arbeitsweise des Beispiels 6 wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat ersetzt wird durch:
3-Phthalidyl-6~a-chlorpenicillanat, 4-Crotonolactonyl-6-ß-chlorpenicillanat, Y-Butyrolacton-4-yl-6-a-brompenicillanat, Acetoxymethyl-6-ß-brompenicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat, Hexanoyloxymethyl-6-α-jodpenicillanat, 1-(Acetoxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat, 1-(Isobutyryloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthyl-6-ß-chlorpenicillanat, 1-Methyl-1 -(hexanoyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat, Methoxycarbonyloxymethyl-6-a~brompenicillanat,
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Propoxycarbonyloxymethyl-e-ß-brompenicillanat, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat, 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-α-jodpenicillanat, 1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-3-jodpenicillanat
1-Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat Dies liefert:
S-Phthalidyl-ö-a-chlorpenicillanat-i,1-dioxid, 4-Crotonolactonyl-6-ß-chlorpenicillanat-1,1-dioxid, Y-Butyrolacton-4-y1-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid, Acetoxymethyl-6-ß-brompenicillanat-i,1-dioxid, Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat-i,1-dioxid, Hexanoyloxymethyl-6-α-jodpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthy1-6-ß-jodpenicillanat-1,1-dioxid, 1- (Isobutyryloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthyl-6-ß-chlorpenicillanat-1,1-
dioxid, 1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat-1,1-
dioxid, Methoxycarbonyloxymethyl-e-a-brompenicillanat-i,1-
dioxid, Propoxycarbonyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat-i,1-
dioxid, 1- (Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat-1,1-
dioxid, 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-α-jodpenicillanat-1,1-
dioxid, 1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat-
1,1-dioxid bzw. 1-Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-chlorpenicillanat-1,1-dioxid.
Beispiel 8
Penicillansäure-1,1-dioxid
Zu 100 ml Wasser wurden 9,4 g 6-a-Brompenicillansäure-i,1-
dioxid bei 22°C, dann genügend 4 η Natronlauge zur Einstellung eines stabilen pH von 7,3 gegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit 2,25 g 5 % Pd/C, darauf mit 6,9 g Dikaliumphosphat-Trihydrat versetzt. Dieses Gemisch wurde dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck zwischen 3,43 und 1,76 bar (3,5 und 1,8 kp/cm ) geschüttelt. Nach dem Ende der Wasserstoffaufnahme wurden die Feststoffe abfiltriert und die wässrige Lösung mit 100 ml Äthylacetat überschichtet. Der pH wurde langsam von 5,0 auf 1,5 mit 6 η Salzsäure gesenkt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit weiterem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Äther verrieben, und dann wurde das feste Material abfiltriert. Dies lieferte 4,5 g (65 % Ausbeute) der Titelverbindung.
Analyse, %:
ber. für CgH11NO5S: C 41,20, H 4,75, N 6,00, S 13,75
gef.: C 41,16, H 4,81, N 6,11, S 13,51.
Beispiel 9 Penicillansäure-1,1-dioxid
Die Hydrogenolyse von 6-a-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid, 6-a-Jodpenicillansäure-1,1-dioxid, 6-ß-Chlorpenicillansäure-i,1-dioxid, 6-ß-Brompenicillansäure-i,1-dioxid und 6-ß-Jodpenicillansäure-1,1-dioxid
nach der Arbeitsweise des Beispiels 8 liefert Penicillansäure-1,1-dioxid.
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Beispiel 10 Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid
Zu einer Lösung von 1,0 g Pivaloyloxymethyl-6-a-brompenicillanat in 10 ml Methanol werden 3 ml 1 m Natriumbicarbonat und 200 mg 10 % Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 4,9 bar (5 kp/cm ) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Das Gemisch wird dann filtriert und die Hauptmenge des Methanols durch Abziehen im Vakuum entfernt. Wasser und Äthylacetat werden dem Rückstand zugesetzt, und der pH wird auf 8,5 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, (über Na-SO^) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies liefert die Titelverbindung.
Beispiel 11
Hydrogenolyse des geeigneten 6-Halogenpenicillansäureester-1,1-dioxids aus Beispiel 7 nach der Arbeitsweise des Beispiels 10 liefert die folgenden Verbindungen: 3-Phthalidylpenicllanat-1,1-dioxid, 4-Crotonolactonylpenicillanat-1,1-dioxid, Y-Butyrolacton-4-ylpenicillanat-1,1-dioxid, Acetoxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Pivaloyloxymethylpenicillanat-I,1-dioxid, Hexanoyloxymethylpenicillanat-I,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Isobutyryloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Propoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butoxycarbonyl)äthylpenicillanat-1,1-dioxid,
1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-
dioxid bzw
1-Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid.
Beispiel 12 Pivaloyloxymethyl-e-a-brompenicillanat-i,1-dioxid
Durch Zusammenbringen von 4,26 g Kaliumpermanganat, 2,65 g 85%iger Phosphorsäure und 40 ml Wasser wurde eine oxydierende Lösung hergestellt. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und dann langsam in 20 min bei 5 bis 100C zu einer gerührten Lösung von 5,32 g Pivaloyloxymethyl-e-a-brompenicillanat in 70 ml Aceton und 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 5°C gerührt, und 100 ml Äthylacetat wurden zugesetzt. Nach weiteren 30 min wurde eine Lösung von 3,12 g Natriumbisulf it in 30 ml Wasser während 15 min bei etwa 100C zugesetzt. Es wurde weitere 30 min bei 5°C gerührt, und dann wurde das Gemisch filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete organische Schicht wurde zu 5,4 g der Titelverbindung als öl eingeengt, das langsam kristallisierte. Das NMR-Spektrurn (in CDCl3) zeigte Absorptionen bei 5,80 (q, 2 H), 5,15 (d, 1 H), 4,75 (d, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H) und 1,20 (s, 9 H) TpM.
Beispiel 13 Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid
Eine Lösung von 4,4 g Pivaloyloxymethyl-6-cx-brompenicillanat-1,1-dioxid in 60 ml Tetrahydrofuran wurde zu 0,84 g Natriumbicarbonat in 12 ml Wasser gegeben. Die Lösung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 2,0 g 5 % Pd/C
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bei 3,24 bis 3,52 bar (47 bis 51 psig) überdruck geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und der Rückstand mit 100 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung getrennt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und (über MgSCK) getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung als öl zu ergeben. Dieses öl wurde in (20 ml) Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde langsam zu (100 ml) Hexan gegeben und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute 2,4 g. Das NMR-Spektrum (in DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 5,75 (q, 2 H), 5,05 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H), 3,95 - 2,95 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H) und 1,10 (s, 9 H) TpM.
Beispiel 14
2,2,2-Trichloräthyl-6-α-brompenicillanat-1,1-dioxid
2,2,2-Trichloräthyl-6-a-brompenicillanat wurde mit Kaliumpermanganat praktisch nach der Arbeitsweise des Beispiels zur Titelverbindung in 79 % Ausbeute oxydiert. Das NMR-Spektrum des Produkts (in CDCl3) zeigte Absorptionen bei 5,30 bis 4,70 (m, 4 H), 4,60 (s, 1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM.
Beispiel 14A Penicillansäure-1,1-dioxid
Zu einer gerührten Suspension von 6,5 g Zinkpulver in 100 ml eines 70:30-Eisessig/Tetrahydrofuran-Gemischs wurden in 5 min portionsweise 4,0 g 2 ,2,2-Trichloräthyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid gegeben. Das Gemisch wurde bei Raum-
temperatur 3 h gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von 10 ml eingeengt, und die gelbbraune Lösung wurde mit 50 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat gemischt. Der pH wurde auf 1,3 eingestellt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde unter Äther 20 min verrieben. Dies lieferte 553 mg der Titelverbindung als Feststoff. Das NMR-Spektrum (in CDCl3/ DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 11,2 (breit, s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 3,40 (m, 2 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM.
Beispiel 15
Benzyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid
Benzyl-6-a-brompenicillanat wurde mit Kaliumpermanganat praktisch nach der Arbeitsweise des Beispiels 12 zur Titelverbindung in 94 % Ausbeute oxydiert. Das NMR-Spektrum (in CDCl3) zeigte Absorptionen bei 7,35 (s, 5 H), 5,10 (m, 3 H) , 4,85 (m, 1 H) , 4,40 (s, 1 H) , J,50 (s, 3 H) und 1,25 (s, 3 H) TpM.
Beispiel 16 Penicillansäure-1,1-dioxid
Eine Lösung von 4,0 g Benzyl-6-a-brompenicillanat-1,1-dioxid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde mit einer Lösung von 1,06 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser kombiniert. Zu dem Gemisch wurden 2,0 g einer 50%igen Suspension von 5 % Pd/C in Wasser gegeben, dann wurde dieses Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Überdruck von 3,21 bis 3,45 bar (46,5 bis 50 psig) 20 min geschüttelt. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, und darauf wurden 30 ml Tetrahydro-
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furan und 3,0 g einer 50%igen Suspension von 5 % Pd/C zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter einer Wasserstoff atmosphäre bei einem überdruck von 2,90 bis 3,10 bar (42 bis 45 psig) 65 min geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Dem wässrigen Rückstand wurde Äthylacetat zugesetzt und der pH auf 7,1 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde entfernt, und frisches Äthylacetat wurde zur verbliebenen wässrigen Phase gegeben. Der pH wurde auf 1,5 herabgesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und (über MgSO*) getrocknet. Einengen im Vakuum lieferte ein Harz, das unter Äther verrieben wurde. Dies lieferte 31 mg Penicillansäure-1,1-dioxid als gelben Feststoff. Das NMR-Spektrum (in CDCl3/DMSO-dß) zeigte Absorption bei 9,45 (breit, s, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,40 (d, 2 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,30 (s, 3 H) TpM.
Beispiel 17 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid
Zu der Dichlormethanlösung der 6,6-Dibrompenicillansäure aus der Herstellung K wurden 300 ml Wasser gegeben, dann erfolgte tropfenweise Zugabe von 105 ml 3 η Natriumhydroxid über 30 min. Der pH stabilisierte sich bei 7,0. Die wässrige Schicht wurde entfernt und die organische Schicht mit (2 χ 100 ml) Wasser extrahiert. Zu den vereinigten wässrigen Lösungen wurde bei -5°C eine Vorgemischlösung gegeben, hergestellt aus 59,25 g Kaliumpermanganat, 18 ml konzentrierter Phosphorsäure und 600 ml Wasser, bis die rosa Farbe des Permanganats blieb. Die Zugabe erforderte 50 min, und 550 ml Oxydationsmittel wurden benötigt. An diesem Punkt wurden 500 ml Äthylacetat zugesetzt, und
dann wurde der pH durch Zugabe von 105 ml 6 η Salzsäure auf 1,23 herabgesetzt. Darauf wurden 250 ml 1 m Natriumbisulfit über 10 bis 15 min bei ca. 100C zugesetzt. Während der Zugabe der Natriumbisulfitlösung wurde der pH unter Verwendung von 6 η Salzsäure bei 1,25 bis 1,35 gehalten. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt, und die beiden Phasen wurden getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit zusätzlichem Äthylacetat (2 χ 150 ml) extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen und (über MgSO^) getrocknet. Dies lieferte eine Äthylacetatlösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid.
Das 6,6-Dibrompenicillansäure-i,1-dioxid kann durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert werden. Eine so isolierte Probe aus einer analogen Herstellung hatte einen Schmp. von 2010C (Zers.). Das NMR-Spektrum (CDClj/DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 9,35 (s, 1 H), 5,30 (s, 1 H), 4,42 (s, 1 H), 1,63 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr~Preßling) zeigte Absorptionen bei 3846 bis 2500, 1818, 1754, 1342 und 1250-1110 cm""1.
Beispiel 18
6-Chlor-6-jodpenicillansäure-1,1-dioxid
Zu einer Lösung von 4,9 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 ml Wasser gegeben, und dann wurde der pH mit 3 η Natriumhydroxid auf 7,2 erhöht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht auf 5 C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde dann über 20 min eine Vorgemischlösung getropft, hergestellt aus 2,61 g Kaliumpermanganat, 1,75 ml konzentrierter Phosphorsäure und 50 ml Wasser. Der pH wurde bei der Zugabe bei 6 und die Temperatur unter 100C gehalten. An diesem Punkt wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben und der pH auf 1,5 eingestellt. Zu diesem Gemisch wurden dann 50 ml 10%iges Natriumbisulfit gegeben,
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wobei die Temperatur unter 100C und der pH durch Zugabe von 6 η Salzsäure bei ca. 1,5 gehalten wurde. Der pH wurde auf 1,25 herabgesetzt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum zu 4,2 g der Titelverbindung, Schmp. 143-145°C, eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen bei 4,86 (s, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,43 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1800, 1740 und 1250-1110 cm
Beispiel 19
6-Brom-6-jodpenicillansäure-1,1-dioxid
Zu einer Lösung von 6,0 g 6-Brom-6-jodpenicillansäure in 50 ml Methylenchlorid wurden 50 ml Wasser gegeben. Der pH wurde mit 3 η Natriumhydroxid auf 7,3 erhöht und die wässrigeSchicht entfernt. Die organische Schicht wurde mit 10 ml Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden auf 5°C gekühlt, und eine vorgemischte Lösung aus 284 g Kaliumpermanganat in 2 ml konzentrierter Phosphorsäure und 50 ml Wasser wurde zwischen 5 und 100C zugetropft. Die Zugabe dauerte 20 min. Dann wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben und der pH des Gemischs wurde mit 6 η Salzsäure auf 1,5 herabgesetzt. Zu diesem Zweiphasensystem wurden 50 ml 10%iges Natriumbisulfit getropft, wobei der pH bei etwa 1,5 durch Zugabe von 6 η Salzsäure gehalten wurde. Weitere 50 ml Äthylacetat wurden zugegeben, und dann wurde der pH auf 1,23 herabgesetzt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die gesättigte Lösung wurde mit Äthylacetat (3 χ 50 ml) extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet und lieferte 4,2 g der Titelverbindung, Schmp. 145-147°C. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen bei 4,90 (s, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,42 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1800, 1740, 1330 und 1250-1110 cm"1.
Beispiel 20
ö-Chlor-ö-brompenicillansäure-i,1-dioxid
Die Oxydation von 6-Chlor-6-brompenicillansäure mit Kaliumpermanganat nach der Arbeitsweise des Beispiels 19 lieferte e-Chlor-e-brompenicillansäure-1,1-dioxid.
Beispiel 21 Penicillansäure-1,1-dioxid
Die Äthylacetatlösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-i, 1-dioxid aus Beispiel 17 wurde mit 705 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 8,88 g 5 % Pd/C-Katalysator vereinigt. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei
2 einem Druck von etwa 4,9 bar (etwa 5 kp/cm ) für etwa 1 h geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und der pH der wässrigen Phase des Filtrats mit 6 η Salzsäure auf 1,2 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase mit weiterem Äthylacetat (3 χ 200 ml) extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden (über MgSO^) getrocknet und im Vakuum zu 33,5 g (58 % Ausbeute an 6-Aminopenicillansäure) Penicillansäure-1,1-dioxid eingeengt. Dieses Produkt wurde in 6 00 ml Äthylacetat gelöst, die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das Produkt wurde mit Hexan gewaschen. Dies lieferte 31,0 g Reinprodukt. >
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Beispiel 22
Hydrogenolyse von G-Chlor-ö-jodpenicillansäure-i,1-dioxid, 6-Brom-6-jodpenicillansäure und 6-Chlor-6-brompenicillansäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 21 lieferte in jedem Falle Penicillansäure-1,1-dioxid.
Beispiel 23 Penicillansäure-1,1-dioxid
Zu einer gerührten Suspension von 786 mg 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-1,1-dioxid in 10 ml Benzol wurden 0,3 ml Triäthylamin, dann 0,25 ml Trimethylsilylchlorid bei ca. 00C gegeben. Es wurde weitere 5 min bei ca. 00C und dann bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und das ausgefallene Material abfiltriert. Das Filtrat wurde auf ca. 0 C gekühlt, und 1,16 g Tri-n-butylzinnhydrid und einige wenige mg Azobisisobutyronitril wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und mit UV-Licht 1 h bei ca. 00C und dann 3,5 h bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels bestrahlt. Eine weitere Menge (1,1 ml) Tri-n-butylzinnhydrid und eine katalytische Menge Azobisisobutyronitril wurden zugesetzt, und es wurde eine weitere Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt und bestrahlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 50 ml kalte, 5%ige Natriumbicarbonatlosung gegossen, und das Zweiphasensystem wurde 30 min gerührt. 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, und der pH wurde mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hexan verrieben und dann durch Filtrieren gewonnen. Dies lieferte 0,075 mg der Titelverbindung.
- 34 Beispiel 24 Penicillansäure-1,1-dioxid
Zu einer gerührten Suspension von 0,874 g 6-Brom-6-Jodpenicillansäure-1,1-dioxid in 10 ml Benzol bei ca. 5°C wurden 0,3 ml Triäthylamin, dann 0,25 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Bei ca. 5 C wurde weitere 5 min gerührt, dann 30 min bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Feststoffe wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde auf ca. 5 C gekühlt, und 1,05 ml Tri-n-butylzinnhydrid und eine katalytische Menge Azobisisobutyronitril wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit UV-Licht 1 h bei ca. 5°C bestrahlt, und dann wurde in 30 ml kalte, 5%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, und dann wurden 50 ml Äthylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde auf pH 1,5 angesäuert, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit (2 χ 25 ml) Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSCK) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum getrocknet,und 30 ml Hexan wurden zugesetzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, so wurden 0,035 g der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25
Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxid
Zu einer Lösung von 4,73 g Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat in 15 ml Methylenchlorid werden 3,80 g 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 0 bis 5°C und dann 24 h bei 25°C gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Der pH der wässrigen Phase wird auf 7,5 eingestellt und die Schichten werden getrennt. Die Äthylacetatphase wird
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(über Na3SO4) getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.
Beispiel
Oxydation jedes der 6,6-Dihalogenpenicillansäureester der Herstellung P unter Verwendung von 3-Chlorperbenzoesäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 25 liefert die folgenden Verbindungen:
3-Phthalidyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid, 4-Crotonolactonyl-6-chlor-6-jodpenicillanat-1,1-dioxid, Y-Butyrolactonyl-e-brom-e-jodpenicillanat-i,1-dioxid, Acetoxymethyl-ö-chlor-e-brompenicillanat-i,1-dioxid, Pivaloyloxymethyl-ö-chlor-e-jodpenicillanat-i,1-dioxid, Hexanoyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxid, 1-(Acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxid, 1- (Isobutyryloxyjäthyl-e-brom-o-jodpenicillanat-i,1-
dioxid, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxid,
1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthyl-ö-chlor-ö-brom-penicillanat, Methoxycarbonyloxymethyl-6 ,6-dibroinpenicillanät-1,1-
dioxid, Propoxycarbonyloxymethyl-e-chlor-ö-jodpenicillanat-
1,1-dioxid, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-
dioxid, 1-(Butoxycarbonyloxyjäthyl-e-brom-e-jodpenicillanat-
1,1-dioxid, 1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthyl-eiö-dibrom-penicillanat-
1,1-dioxid bzw. 1-Methyl-i-(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrom-penicillanat-1,1-dioxid.
- 36 - ' Beispiel 27 Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid
Zu einer Lösung von 1,0g Pivaloyloxymethy1-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid in 10 ml Methanol werden 3 ml 1 m tfatriumbicarbonat und 200 mg 10 % Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von etwa 4,9 bar (5 kp/cm ) geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Das Gemisch wird dann filtriert und die Hauptmenge des Methanols im Vakuum abgezogen. Wasser und Äthylacetat werden dem Rückstand zugesetzt und der pH wird auf 8,5 eingestellt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, (über Na2SO,) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies liefert Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxxd.
Beispiel 28
Hydrogenolyse der 6,6-Dihalogenpenicillansäureester-1,1-dioxide aus Beispiel 26 nach der Arbeitsweise des Beispiels 27 liefert die folgenden Verbindungen:
3-Phthalidy1-penicillanat-1,1-dioxid, 4-Crotonolactonylpenicillanat-1,1-dioxid, Y-Butyrolacton~4-ylpenicillanat-1,1-dioxid, Acefcoxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid, Hexaixoy loxymethy lpenicillanat-1 ,1-dioxid, 1-(Äcetoxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Isobutyryloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-(acetoxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, Methoxycarbonyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid,
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Propoxycarbonyloxymethylpenicillanat-I,1-dioxid, 1-(äthoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-(Butoxycarbonyl)äthylpenicillanat-1,1-dioxid, 1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-
dioxid bzw
1-Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid.
Beispiel 29 Pivaloyloxymethyl-ejö-dibrompenicillanat-i,1-dioxid
Eine gerührte Lösung von 3,92 g 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde auf 0°C gekühlt, und dann wurden 1,29 g Diisopropyläthylamin zugesetzt. Dann folgten 1,51 g Chlormethylpivalat. Dieses Reaktionsgemisch wurde 3 h bei OC, dann 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 25 ml Äthylacetat und 25 ml Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit kalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann mit Aktivkohle (Darco) behandelt, (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum zu 2,1 g eines braunen Öls eingeengt. Dieses öl wurde an 200 g Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und erneut an Kieselgel zu 0,025 g der Titelverbindung chromatographiert. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen bei 6,10 (q, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H) und 1,15 (s, 9 H) TpM.
- 38 - £ Beispiel 30 Pivaloyloxymethylpenicillanat-1,1-dioxid
Zu einer gerührten Lösung von 6 0 mg Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxid in 5 ml Benzol wurden 52 μg Tri-n-butylzinnhydrid, dann eine katalytische Menge Azobisisobutyronitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5°C gekühlt und dann mit UV-Licht 1 h bestrahlt. Das Reaktionsgemisch'wurde in 20 ml kalte, 5%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen und 30 min gerührt. Äthylacetat wurde zugesetzt, und der pH der wässrigen Phase wurde auf 7,0 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO^) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum 30 min getrocknet. Dies lieferte 70 mg eines gelben Öls, das laut NMR-Spektroskopie die Titelverbindung enthielt, zusammen mit etwas Verunreinigungen, die n-Butylgruppen aufwiesen.
Beispiel 31 ^
6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid
Zu einer Lösung von 359 mg 6,6-Dibrompenicillansäure in 30 ml Methylenchlorid werden 380 mg 3-Chlorperbenzoesäure bei 0 bis 5 C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 bis 5°C und dann 24 h bei 25°C gerührt. Das filtrierte Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.
Beispiel 32
Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-i,1-dioxid
Ein Gemisch aus 10,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-dioxid,
2,15 g Natriumbicarbonat, 3,06 ml Benzylbromid und 100 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde durch Abziehen im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde entfernt, mit 1 η Salzsäure und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und (über Na2SO^) getrocknet. Einengen im Vakuum lieferte 11,55 g der Titelverbindung. Das NMR-Spektrum (in CDCl3) zeigte Absorptionen bei 7,40 (s, 5 H), 5,30 (m, 2 H), 4,95 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 1,50 (s, 3 H) und 1,20 (s, 3 H) TpM.
Beispiel 33 Penicillansäure-1,1-dioxid
Zu einer Lösung von 2,0 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von 0,699 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser, dann 2,0 g 5 % Pd/C gegeben. Dieses Gemisch wurde unter einer Wasserstoff atmosphäre bei etwa 3,45 bar (50 psig) Überdruck 70 min geschüttelt. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser bei pH 7,37 verteilt. Die wässrige Schicht wurde entfernt und frisches Äthylacetat zugesetzt. Der pH wurde auf 1,17 gesenkt und das Äthylacetat entfernt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Verdampfen im Vakuum lieferte 423 mg der Titelverbindung.
Beispiel 34
2,2,2-Trichloräthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid
Die Titelverbindung wurde aus 6,6-Dibrompenicillansäure-1,1-
dioxid und 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat, im wesentlichen nach der Arbeitsweise der Herstellung J, hergestellt*. Das Produkt wurde chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Das NMR-Spektrum des Produkts (in CDCl3) zeigte Absorptionen bei 4,85 (m, 2H), 1,65 (s, 3 H) und 1,45 (s, 3 H) TpM.
Beispiel 35 ·
Penicillansäure-1,1-dioxid
2,2,2-Trichloräthyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioxid wurde mit Zinkstaub in einem Gemisch aus Eisessig und Tetrahydrofuran, praktisch nach Beispiel 14A hergestellt. Die Ausbeute betrug 27 %.
Beispiel 36
1- (Äthoxycarbonyloxy) äthyl-6,6-dibrompenicillanat-1 ,1-dioxid .
Ein Gemisch aus 2,26 g 6,6-Dibrompenicillansäure-i,1-dioxid, 1,02 ml 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthylchlorid, 1,32 ml Diisopropyläthylamin und 10 ml N,N-Dimethy1formamid wurde bei Raumtemperatur 28 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, und dann wurde es nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die getrocknete Äthylacetatlösung wurde im Vakuum zu 1,50 g eines Öls eingeengt, das an Kieselgel chromatographiert wurde. Dies lieferte 353 mg der Titelverbindung, verunreinigt mit etwas 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-brompenicillanat.
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Beispiel 37
1-(Äthoxycarbonyloxy)äthylpenicillanat-1,1-dioxid
Ein Teil (230 mg) des Produkts des Beispiels 36 wurde in 10 ml Toluol gelöst. Dazu wurden 0,4 ml Tri-n-butylzinnhydrid, dann 0,164 g Azobisisobutyronitril gegeben, und das Gemisch wurde 3,5h auf 70 bis 800C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 25 ml Acetonitril gelöst. Die Acetonitrillösung wurde mehrmals mit Hexan gewaschen und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und die Ätherlösung mit 5%igem Kaliumfluorid und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die (über Na-SO.) getrocknete Ätherlösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel zu 0,043 g der Titelverbindung chromatographiert. Das NMR-Spektrum (in CDCl3) zeigte Absorptionen bei 6,75 (m), 4,60 (m), 4,30 (m), 4,15 (s), 4,00 (s), 3,30 (d) und 1,75-1,00 (m) TpM.
Herstellung A
6-1ChIOr-6-jodpenicillansäure
Zu 3,38 g Jodmonochlorid in 30 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei 0 bis 5°C 11,1 ml 2,5 η Schwefelsäure, dann 1,92 g Natriumnitrit gegeben. Dann wurden 3,00 g 6-Aminopenicillansäure auf einmal zugesetzt, und es wurde 30 min bei 0 bis 5°C weiter gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden dann 22,8 ml 1 m Natriumsulfitlösung in Anteilen zugesetzt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Methylenchlorid gewaschen, und dann wurden alle organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Methylenchloridlösung wurde (über Na3SO4) getrocknet und im Vakuum zu 3,48 g der Titelverbindung eingeengt.
Das obige Produkt wurde in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und dann wurden 30 ml Wasser zugesetzt. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Die verbleibende wässrige Phase wurde gefriergetrocknet und der Rückstand mit Diäthylather gewaschen. Dies lieferte 3,67 g der Titelverbindung als Natriumsalz.
Herstellung B ' .
6-ß-Chlorpenicillansäure
Eine 2,95 g-Probe von Natrium-6-chlor-ö-jodpenicillanat wurde in die freie Säure überführt und dann in 125 ml Benzol unter Stickstoff gelöst. Diese Lösung wurde mit 1,08 ml Triäthylamin versetzt, und das Gemisch wurde auf 0 bis 5 C gekühlt. Zu dem gekühlten Gemisch wurden dann 0,977 ml Trimethylsilylchlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 min bei 0 bis 5°C, 60 min bei 25°C und 30 min bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt und das Triäthylamin-Hydrochlorid abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 15 mg Azobisisobutyronitril, dann mit 2,02 ml Tri-n-butylzinnhydrid versetzt. Das Gemisch wurde dann mit UV-Licht 15 min unter Kühlen bestrahlt, um bei einer Temperatur von ca. 200C zu halten. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen und der Rückstand in einem 1:1-Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Der pH wurde auf 7,0 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen, und dann wurde ein gleiches Volumen Äthylacetat zugesetzt. Der pH wurde auf 1,8 eingestellt,und die Äthylacetatschicht wurde entfernt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert, und dann wurden die vereinigten Äthylacetatlösungen getrocknet
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und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 980 mg 6-ß-Chlorpenicillansäure.
Das obige Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst, und ein gleiches Volumen Wasser wurde zugesetzt. Der pH wurde auf 6,8 eingestellt, und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgezogen. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde gefriergetrocknet, um 850 mg Natrium-ö-ß-chlorpenicillanat zu liefern. Das NMR-Spektrum (D-O) zeigte Absorption bei 5,70 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,50 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,36 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,53 (s, 3 H) TpM.
Herstellung C 6-ß-Brompenicillansäure
Ein Gemisch aus 5,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure, 1,54 ml Triäthylamin und 100 ml Benzol wurde unter Stickstoff gerührt, bis Lösung erzielt war. Die Lösung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt, und 1,78 ml Trimethylsilylchlorid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 bis 3 min bei 0 bis 5°C und dann 35 min bei 50 C gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde auf 0 bis 5°C gekühlt. Eine geringe Menge Azobisisobutyronitril wurde zugesetzt, dann 3,68 ml Tri-n-butylzinnhydrid. Der Reaktionskolben wurde mit UV-Licht 15 min bestrahlt, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei ca. 25°C 1,75 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder 15 min bestrahlt und dann weitere 2,5 h gerührt. Darauf wurde eine kleine Menge Azobisisobutyronitril zugesetzt, dann 0,6 ml Tri-n-butylzinnhydrid (0,6 ml) zugegeben und das Gemisch wieder 30 min bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde nun im Vakuum abgezogen, und dem Rückstand wurde 5%ige Natriumbicarbonatlösung und Diäthyläther zugesetzt. Das Zweiphasensystem wurde 10 min kräftig
geschüttelt, und dann wurde der pH auf 2,0 eingestellt. Die Ätherschicht wurde entfernt, getrocknet und im Vakuum zu 2,33 g eines Öls eingeengt. Das öl wurde in das Natriumsalz durch Zugabe von Wasser mit 1 Äquivalent Natriumbicarbonat und anschließendes Gefriertrocknen der so erhaltenen Lösung überführt. Dies lieferte Natrium-6-ßbrompenicillanat, verunreinigt mit einer geringen Menge des α-Isomeren.
Das Natriumsalz wurde chromatographisch an e'inem vernetzten Dextrangel (Sephadex LH-20), kombiniert mit etwas weiterem Material gleicher Qualität, chromatographiert und dann noch einmal chromatographiert. Das NMR-Spektrum (D2O) des so erhaltenen Produkts zeigte Absorptionen bei 5,56 (s, 2 H), 4,25 (s, 1 H), 1 ,60 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM.
Herstellung D 6-ß-Jodpenicillansäure
Die Titelverbindung wird durch Reduktion von 6,6-Dijodpenicillansäure mit Tri-n-butylzinnhydrid nach der Arbeitsweise der Herstellung B hergestellt.
Herstellung E Pivaloyloxymethyl-e-a-brompenicillanat
Zu einer Lösung von 280 mg 6-a-Brompenicillans.äure in 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 260 mg Diisopropyläthylamin, dann 155 mg Chlormethylpivalat und 15 mg Natriumjodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt und dann mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Der pH wird auf 7,5 eingestellt, und dann wird die Äthylacetatschicht abgetrennt und dreimal, mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.
Herstellung F
Die Reaktion der geeigneten 6-Halogenpenicillansäure mit 3-Phthalidylchlorid/ 4-Crotonolactonylchlorid, γ-Butyrolacton-4-ylchlorid oder dem erforderlichen Alkanoyloxymethylchlorid, 1-(Alkanoyloxy)äthylchlorid, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthylchlorid, Alkoxycarbonyloxymethylchlorid, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthylchlorid oder 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthylachlorid nach der Arbeitsweise der Herstellung E liefert die folgenden Verbindungen:
S-Phthalidyl-ö-a-chlorpenicillanat, 4-Crotonolactonyl-6-ß-chlorpenicillanat, Y-Butyrolacton-4-yl-6-a-brompenicillanat, Acetoxymethyl-G-ß-brompenicillanat/ Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat, Hexanoyloxymethy1-6-α-jodpenicillanat, 1-(Acetoxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat, 1-(Isobutyryloxy)äthyl-ö-a-chlorpenicillanat, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthyl-6-ß-chlorpenicillanat, 1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat, Methoxycarbonyloxymethyl-ö-a-brompenicillanat, Propoxycarbonyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-brompenicillanat, 1-Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-a-jodpenicillanat, 1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat
1-Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-ö-a-chlorpenicillanat.
Herstellung G
6,6-Dijodpenicillansäure
Ein Gemisch aus 15,23 g Jod, 10 ml 2,5 η Schwefelsäure, 2,76 g Natriumnitrit und 75 ml Methylenchlorid wurde bei 5°C gerührt, und 4,32 g 6-Aminopenicillansäure wurden über 15 min züge-
- 46 - /
setzt. Bei 5 bis 100C wurde weitere 45 min nach beendeter Zugabe gerührt, und dann wurden 100 ml 10%ige Natriumbisulf itlösung zugetropft. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid weiter extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO4) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 1,4 g der Titelverbindung, verunreinigt mit etwas 6-Jodpenicillansäure. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 58 bis 64°C. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen bei 5,77 (s, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 1,71 (s, 3 H) und 1,54 (s, 3 H) TpM.
Herstellung H Pivaloyloxymethyl-ö-a-brompenicillanat
Zu einem gerührten Gemisch von 11,2 g 6-a-Brompenicillansäure, 3,7 g Natriumbicarbonat und 4 4 ml N,N-Dimethylformamid wurden 6,16 g Chlormethylpivalat über 5 min bei Raumtemperatur zugetropft. Es wurde 66 h weiter gerührt, und dann wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, unddieÄthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die entfärbte Äthylacetatlösung wurde (über MgSO^) getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Dies lieferte 12,8 g (80 % Ausbeute) der Titelverbindung.
Herstellung I
Benzyl-6-a-brompenicillanat
Die Titelverbindung wurde durch Verestern von 6-a-Brompenicillansäure mit Benzylbromid praktisch nach der Arbeitsweise der Herstellung H hergestellt (Ausbeute 83 %).
Das NMR-Spektrum (in CDCl3) zeigte Absorptionen bei 7/35 (s, 5 H), 5,35 (m, 1 H), 5,15 (s, 2 H), 4,70 (m, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 1,55 (s, 3 H) und 1,35 (s, 3 H) TpM.
Herstellung J
2,2,2-Trichloräthylpenicillanat
Zu einer gerührten Lösung von 11,2 g 6-cx-Brompenicillansäure in 50 ml Tetrahydrofuran bei 00C wurden 3,48 g Pyridin während 1 h gegeben. Zu der so erhaltenen trüben Lösung wurden in 10 min 8,47 g 2,2,2-Trichloräthylchlorformiat gegeben, wobei die Temperatur zwischen 0 und 2°C gehalten wurde. Es wurde weitere 30 min gerührt, und dann wurde das Kühlbad entfernt. Über Nacht wurde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 5 min auf 35°C erwärmt, und dann wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 100 ml Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde dann nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde dann entfärbt und getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Zu dem erhaltenen Gemisch wurclen 100 ml Hexan gegeben, und die Feststoffe wurden abfiltriert und lieferten 10,5 g der Titelverbindung, Schmp. 105-1100C. Das NMR-Spektrum (in CDCl3) zeigte Absorptionen bei 5,50 (d, 1H), 4,95 (d, 1 H), 4,90 (s, 2 H), 4,65 (s, 1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,55 (s, 3 H) TpM.
Herstellung K
6,6-Dibrompenicillansäure
Zu 500 ml Methylenchlorid, auf 5°C gekühlt, wurden 119,9 g Brom, 200 ml 2,5 η Schwefelsäure und 34,5 g Natriumnitrit gegeben. Dieses gerührte Gemisch wurde dann mit 54,0 g 6-Aminopenicillansäure portionweise über 30 min versetzt,
wobei die Temperatur bei 4 bis 100C gehalten wurde. Es wurde 30 min bei 5°C weiter gerührt, und dann wurden 410 ml einer 1,0 m Natriumbisulfitlösung über 20 min bei 5 - 100C zugetropft. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde zweimal mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die ursprüngliche Methylenchloridschieht wurde mit den zwei Extrakten zu einer Lösung der 6,6-Dibrompenicillansäure vereinigt. Diese Lösung wurd£ direkt in Beispiel 17 eingesetzt.
Herstellung L
6-Chlor-6-jodpenicillansäure
Zu 100 ml Methylenchlorid, auf 3°C gekühlt, wurden 4,87 g Jodchlorid, 10 ml 2,5 η Schwefelsäure und 2,76 g Natriumnitrit gegeben. Dieses gerührte Gemisch wurde dann mit 4,32 g 6-Aminopenicillansäure portionsweise über 15 min versetzt. Es wurde 20 min bei 0 bis 5°C weiter gerührt, und dann wurden 100 ml 10%ige Natriumbisulfitlösung bei ca. 4°C zugetropft. Es wurde weitere 5 min gerührt, und dann wurden die Schichten getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 χ 50 ml) extrahiert, und "die vereinigten Methylenchloridlösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO,) getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung als einem gelbbraunen Feststoff, Schmp. 148-152 C, eingeengt. Das NMR-Spektrum des Produkts (CDCl3) zeigte Absorptionen bei 5,40 (s, 1 H), 4,56 (s, 1 H), 1,67 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling)
_1 zeigte Absorptionen bei 1780 und 1715 cm .
Herstellung M
6-Brom-6-jodpenicillansäure
Zu 100 ml Methylenchlorid, auf 5°C gekühlt, wurden 10 ml 2,5 η
219432
Schwefelsäure, 6,21 g Jodbromid und 2,76 g Natriumnitrit gegeben. Dieses Gemisch wurde unter kräftigem Rühren bei
0 bis 5°C in 15 min mit 4,32 g 6-Aminopenicillansäure versetzt. Es wurde weitere 20 min'bei 0 bis 5°C gerührt, dann wurden 100 ml 10%ige Natriumbisulfitlösung zwischen 0 und 100C zugetropft. Darauf wurden die Schichten getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit (3 χ 50 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridschichten wurden mit Salzlösung gewaschen, (über MgSO.) getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde unter Hochvakuum 30 min getrocknet und lieferte 6,0 g (72 % Ausbeute) der Titelverbindung, Schmp. 144-147°C. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen bei 5,50 (s, 1 H), 4,53 (s,
1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,53 (s, 3 H) TpM. Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1785 und 1710 cm Das MassenSpektrum zeigte ein herausragendes Ion bei m/e = 406.
Herstellung N ö-Chlor-e-brompenicillansäure
G-Chlor-ö-brompenicillansäure wird aus 6-Aminopenicillansäure über die Diazotierung und nachfolgende Umsetzung mit Bromchlorid nach der Arbeitsweise der Herstellung M hergestellt.
Herstellung 0
Pivaloyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat
Zu einer gerührten Lösung von 3,59 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid werden 1,30 g Diisopropyläthylamin, dann 1,50 g Chlormethylpivalat bei ca. 0 C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei ca. 00C 30 min und dann bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit Äthylacetat und Wasser verdünnt und der pH der wässrigen Phase auf 7,5 eingestellt. Die Äthyl-
- so - 2 1 ^43 2
acetatschicht wird abgetrennt und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.
Herstellung P
Umsetzen der geeigneten 6,6-Dihalogenpenicillansäure mit 3-Phthalidylchlorid, 4-Crotonolactonylchlorid, γ-Butyrolacton-4-ylchlorid oder dem erforderlichen Alkanoyloxymethylchlorid, 1-(Alkanoyloxy)äthylchlorid, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthylchlorid, Alkoxycarbonyloxymethylchlorid, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthylchlorid oder 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthylchlorid nach der Arbeitsweise der Herstellung O liefert die folgenden Verbindungen:
3-Phthalidy1-6,6-dibrompenicillanat, 4-Crotonolactonyl-6-chlor-6-jodpenicillanat, Y-Butyrolactonyl-6-brom-6-jodpenicillanat, Acetoxymethyl-e-chlor-e-brompenicillanat, Pivaloyloxymethyl-e-chlor-ö-jodpenicillanat, Hexanoyloxymethyl-6,6-dibrompenicillanat, 1-(Acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat, 1- (Isobutyryloxy)äthyl-6-brom-6-jodpenicillanat, 1-Methyl-1-(acetoxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat, 1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthyl-e-chlor-ö-brompenicillanat, Methoxycarbonylmethy1-6,6-dibrompenicillanat, Propoxycarbonyloxymethy1-6-chlor-6-jodpenicillanat, 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat, 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-brom-6-jodpenicillanat, 1-Methyl~1~(methoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat und
1 Methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthyl-6,6-dibrompenicillanat.

Claims (1)

  1. 3. 9. 1980
    AP C 07 D/219 432
    57 108 18
    21943 2
    Erfindungsanspruch
    1· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
    HOO
    * S
    "'COOR1
    oder deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel
    HOO
    oder deren Basensalz, worin R Wasserstoff, ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest oder eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist und X und Y jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod sind, mit der Maßgabe, daß, wenn X und Y beide die gleiche Bedeutung haben, sie beide Brom sein müssen, dehalogeniert wird und, wenn nötig, die herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe abgespalten wird·
    - 52 - £ I 3
    2β Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Dehalogenierung durch katalytisch^ Hydrogenolyse erfolgte
    3ö Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die katalytisch^ Hydrogenolyse in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird*
    4» Verfahren nach Punkt 2 oder 3» gekennzeichnet dadurch, daß die katalytisch^ Hydrogenolyse bei einem Druck im Bereich von etwa 0,98 bis 98 bar (1 bis 100 kp/cm2) und in Gegenwart von 0,01 bis 2,5 Gewe-% eines Hydrogenolyse-Katalysators durchgeführt wird.
    5· Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 4» gekennzeichnet dadurch, daß die katalytisch^ Hydrogenolyse bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60 C und bei einem pH im Bereich von 4 bis 9 durchgeführt wird«
    6e Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 5, gekennzeiclonet dadurch, daß X Brom und Y Wasserstoff ist·
    7· Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 5, gekennzeichnet dadurch s daß X und Y beide Brom sind«,
    Verfahren nach einem der Punkte 2 bis 7j gekennzeichnet dadurch, daß R und R beide Wasserstoff sind.
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