DE3302335A1

DE3302335A1 - Ss-lactamverbindungen, ihre herstellung und sie enthaltendes arzneimittel

Info

Publication number: DE3302335A1
Application number: DE19833302335
Authority: DE
Inventors: Martin John Dr. phil. 2750 Ballerup Calverley; Welf von Dr.rer.nat. 2960 Rungsted Kyst Daehne
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1982-01-26
Filing date: 1983-01-25
Publication date: 1983-07-28
Also published as: JPS58128387A; FR2520362A1; FR2520362B1

Description

¹ D-800Q MÜNCHEN 90

Anm. : Leo Pharmaceutical schweigerstRässez

Products Ltd. A/S

Telefon: (089) 66 Jo Ji

TELEGRAMM: PROTECTPATEMT TELEX: J 24 070

Beschreibung

ß-Lactamverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltendes Arzneimittel

Die Erfindung bezieht sich auf bisher unbekäftritö ß tamverbindungen einschließlich ihrer Salze mit pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Säuren oder Basen, auf Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verb.indungen und auf ein sie enthaltendes Arzneimittel und dessen Dosierungseinheiten.

Die neuen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung von bakteriellen Infektionen und wirken vor allem stark gegen ß-Lactamase erzeugende Bakterien. Sie stellen wertvolle Antibiotika für die Human- und Veterinärtherapie dar.

Die Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I:

/2

XA-56 861

RO-GH 5

ο ρ

i/^s\

'COO-CH-An

wiedergegeben, in der R Wasserstoff, eine C, - C. Al-

kylgruppe oder eine C_ - C₁. Acylgruppe ist, R für Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe steht und An eine über die Carboxygruppe gebundene cephalosporinartige Gruppe oder eine Amidinopenicillansäure bedeutet. Insbesondere ist An die durch eine der beiden folgenden allgemeinen Formeln II oder III wiedergegebene Acyloxygruppe:

R⁴ H

Ha, Z=S lib, Z=O

III

''''COO-

In diesen Formeln steht R CONH- für die 7-Seitenkette eines bekannten Cephalosporins, R steht für den 3-Sub-

/3

IA-56 861 - i -

4 stituenten eines bekannten Cephalosporins, R steht für Wasserstoff oder die Methoxy'gruppe und

N-CH=N- steht für die Seitenkette einer bekannten Amidinopenicillansäure.

Brauchbare Cephalosporine, die Gruppen der allgemeinen Formel Ha bilden, werden beispielsweise in folgenden Veröffentlichungen beschrieben: E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York und London 1972; P.G Sammes, Chem. Rev., 1976, Bd. 76, Nr. 1, S. 113 - 155; J. Cs.Jäsberenyi und T. E. Gunda, Prog. -Med. Chem., Bd. 12, 1975, S. 395 - 477; J. Elks, Recent Advances in the Chemistry of ß-lactam antibiotics, *fhe Chemical Society, London 1977; Merck Index, 9. Auflage, Merck and Co., Inc., Rahway, N.J., USA, 1976; und Encyclopedia of Antibiotics, 2. Auflage, John Wiley and Sons (1978); Chemistry and Biology of ß-Lactam Antibiotics, Bd. 3, Academic Press, New York und London 1982, S. 387 - 392.

Brauchbare Amidinopenicillansäuren, die Gruppen der allgemeinen Formel III bilden, werden beispielsweise in den GB-PSen 12 93 590 und 13 15 566 und in der DE-PS 20 55 531 beschrieben.

Besonders brauchbare Cephalosporine, die Gruppen der allgemeinen Formel Ha bilden, sind: Cefoxitin, Cefuroxim, Cefotaxim, Ceftizoxim, Cefamandol, Cefsulodin, Cefotiam, Cefmenoxim, Cefoperazon, Cefmetazol, Cephaloglycin, Cephalexin, Cephradin, Cefadroxil, Cefaclor, Cefatrizin, Cephaloridin, Cephapirin, Cefazolin, Ceftezol, Cefazetril, Ceftazidim und Cefroxadrin.

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IA-56 861

Ein besonders brauchbares 1-Oxacephalosporin der Formel XIb ist Moxalactam.

Zu den besonders brauchbaren Amidinopenicillansauren, die Gruppen der allgemeinen Formel III bilden, gehört Mecillinam.

Die oben angegebenen Beispiele für besonders brauchbare Cephalosporine und Amidinopenicillansauren sind nur beispielhaft angegeben und stellen keine Einschränkung der Erfindung dar.

Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der allgemeinen, Formel I, in der R und R jeweils für Wasserstoff stehen, insbesondere solche Verbindungen, in denen An eine von Gephradin, Cefaclor, Cephalexin oder Mecillinam abgeleitete Gruppe ist.

Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen diasteromeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Gemische.

Wie oben angegeben betrifft die Erfindung auch Salze der Ester der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch verträglichen, nicht toxischen Säuren oder Basen, je nach dem, ob An eine basische oder eine saure Funktion enthält.

Zxx den geeigneten Säuren gehören Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Methan- -■■·-. sulfonsäuren 2-Naphthalinsulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure,

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-ΊΟ-

lA-56 861 - S^-

Maleinsäure, Pamoasäure und p-(Dipropylsulfamyl)-benzoesäure (Probeneeid). Zu den geeigneten Basen gehören Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumhydroxid sowie Ammoniak oder geeignete nicht toxische Amine wie niedere Alkylamihe, beispielsweise Triethylamin, niedere Hydroxyalkylamine, beispielsweise 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxyethyi)-amin oder Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, Cycloalkylamine, beispielsweise Dicyclohexylamin'oder Benzylamine, beispielsweise N,N'-dibenzylethylendiamin oder Dibenzylamin, ohne daß diese Beispiele eine Einschränkung der Erfindung darstellen. Auch Salze mit sauren oder basischen Antibiotika liegen im Rahmen der Erfindung. In einigen Fällen werden vorzugsweise leicht lösliche Salze verwendet, während für andere Zwecke es zweckmäßig sein kann, ein nur wenig lösliches Salz zu verwenden, wie das Napsylat oder Tosylat (Salz der 2-Naphthalinsulfonsäure bzw. p-Toluolsulfonsäure), beispielsweise um eine verlängerte Wirkung zu erzielen. Insbesondere wird eine verlängerte bzw. lang andauernde Wirkung erhalten durch Verwendung eines Salzes mit Probeneeid, das die tubulare Ausscheidung von ß-Lactamverbindungen blockiert.

Bei der klinischen Behandlung von bakteriellen Infektionen ergibt sich ein ernsthaftes Problem daraus, daß ß-Lactamase erzeugende Bakterien mit zunehmender Häufigkeit auftreten. Diese Enzyme können die ß-Lactamantibiotika inaktivieren und es ist gut bekannt, daß ß-Lac~ tamasen von sowohl gram-positiven als auch gram-negätiven Bakterien deutlich zur Resistenz von Bakterien gegenüber ß-Lactamantibiotika beitragen.

Verschiedene natürlich vorkommende ß-Lactamase-Inhibitoren einschließlich Clavulansäure und Olivansäuren

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- 11-

"lÄ-56 861 -zubeschrieben worden; ebenso wurde bei einer Anzahl von halbsynthetischen ß-Lactamverbindungen, beispielsweisePenicillansäure-1,1-dioxid, esC-Chlorpenicillansäure-1,1-dioxid, einer Reihe von Clavulansäurederivaten, öß-Halogenpenicillansäuren wie 6ß-Iod- und 6ß-Brompeni'cillansäure, Methicillinsulfon und Chinacillinsulfon ähnliche biologische Eigenschaften festgestellt. Mdt wenigen Ausnahmen zeigen diese Verbindungen nur eine schwache antibakterielle Wirkung gegen die meisten grampositiven und gram-negativen Organismen, sind jedoch starke Inhibitoren zahlreicher ß-Lactamasen.

Ein besonders brauchbarer ß-Lactamase-Inhibitor ist 6ß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfon, dessen Herstellung in der BE-PS 885 812 und in der CH-Anmeldung Nr. 4017/80 beschrieben worden ist. Es hat sich gezeigt, daß. diese Verbindung ein starker Inhibitor zahlreicher ß-Lactamasen einschließlich Cephalosporinasen ist, gegen die andere bekannte Inhibitoren nur wenig wirksam sind.

,

Es ist bekannt, zur erfolgreichen Bekämpfung einer bakteriellen Infektion eine kombinierte Behandlung mit . einem oder mehreren ß-Lactam-Antibiotika und einem oder mehreren ß-Lactamase-Inhibitoren anzuwenden.

Erfindungsgemäß kann eine solche kombinierte Behandlung mit Erfolg mit Hilfe einer Verbindung der allgemeinen Formel I durchgeführt werden, die nach Absorption und Aufspaltung im Körper in zwei Wirkstoffe umgewandelt wird, in ein ß-Lactam-Antibiotikum und einen ß-Lactamase-Inhibitor. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können daher als kombinierte Vorstufen oder Vorläuferverbindungen für das in Rede stehende Antibiotikum und den in Rede stehenden Inhibitor angesehen werden. Es

' /7

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sind jedoch zwei Erfordernisse notwendig, um dieses Merkmal der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Geltung zu bringen. Sie müssen vom Magen-Darmtrakt absorbiert und während oder nach der Absorption unter Freisetzung des jeweiligen Antibiotikums und Inhibitors hydrolisiert werden können. Es hat sich herausgestellt, daß beide Erfordernisse erfüllt werden und daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle und aktive Verbindungen für die vorgesehenen Zwecke. 10

Tierversuche haben gezeigt, daß die neuen Verbindungen vom Magen-Darmtrakt leicht absorbiert werden. Während oder nach der Absorption werden sie unter Freisetzung äqUimolarer Mengen der beiden in Rede stehenden" Kompönenten hydrolisiert und verursachen gleichzeitig höhe Konzentrationen der beiden Verbindungen im Blut und im Gewebe. Auf diese Weise wird das Antibiotikum in äußerst wirksamer Weise durch den Inhibitor gegen Inaktivierung geschützt.

·

Durch die Anwendung der Verbindungen nach der Erfindung wird das antibakterielle Spektrum des betreffenden ß-Lactam-Antibiotikums stark verbreitert, da auch ß-Läctamase erzeugende Stämme behandelt werden können, berartige ß-Lactamase erzeugende Stämme treten mit zunehmender Häufigkeit auf und stellen, wie oben erwähnt, ein ernsthaftes Problem der klinischen Therapie dar. Die Verbindungen nach der Erfindung sind für solchen Zweck von ganz besonderer Bedeutung.

Therapeutisch zeigen die neuen Verbindungen bestimmte Vorteile gegenüber lediglich Kombinationen aus dem ß-Lactam-Antibiotikum und dem ß-Lactamase-Inhibitor, in die sie aufspalten oder gegenüber Kombinationen von 5 oral wirksamen Estern davon.

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Al-

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Beispielsweise werden zahlreiche ß-Lactamase-Inhibitoren einschließlich 6ß~Hydroxymethylpenicillansäure-l,1-dioxid unvollständig oder ungleichmäßig aus dem Magen-Darmtrakt absorbiert. Auch zahlreiche der Antibiotika, die Teil der erfindungsgemäßen Verbindungen sind, werden bei oraler Verabreichung unvollständig absorbiert. Ausserdem können individuelle Schwankungen hinsichtlich der ÄbSiOrptionsgeschwindigkeit der verschiedenen Antibiotika und ß-Lactamase-Inhibitoren in zahlreichen Fällen zu einer Situation führen, in der die beiden Wirkstoffe nicht gleichzeitig oder nicht im optimalen Verhältnis an der Infektionsstelle vorhanden sind, selbst wenn beide Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden.

Bestimmte leicht hydrolysierbare Ester der Antibiotika und der ß-Lactamase-Inhibitoren, deren Gruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I miteinander verbunden sind, lassen sich besser aus dem Magen-Darmtrakt absorbieren als die entsprechenden freien Säuren. Jedoch verursacht die Hydrolyse derartiger Ester im Organismus die Entstehung von inaktiven Nebenprodukten und obwohl diese Nebenprodukte relativ nicht toxisch sind, ist es unerwünscht, den Organismus mit nicht notwendigen Metaboliten (Stoffwechselprodukten) zu belasten. Ein anderer Nachteil beim Einsatz von Kombinationen leicht, hydrolysierbarer Ester des Antibiotikums und des ß-Lactamase-Inhibitors liegt darin, daß der Esterteil des Moleküls das Molekulargewicht der betreffenden Verbindungen erhöht und infolgedessen auch die Größe der Dosierungseinheit. Durch Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich die Größe der Dosierungseinheiten erheblich verringern.

Außerdem wird die Absorbtion derartiger Ester_: üblicher- - /9

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weise nicht gleichzeitig stattfinden, selbst wenn die Verbindungen den Patienten gleichzeitig verabreicht werden.

All diese Nachteile lassen sich mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen vermeiden.

Es hat sich gezeigt, daß in vitro Synergismus zwischen öß-Hydroxymethylpenicillansäure-l,1-dioxid und zahlreichen Cephalosporinen und substituierten Amidinopenicillansäuren besonders ausgeprägt ist, wenn das Verhältnis zwischen den beiden Komponenten 3 : 1 bis 1 : 3 beträgt. Da die zahlreichen Antibiotika unterschiedliche biologische Halbwertszeiten und Verteilungscharäkteristika haben, kann das Verhältnis zwischen den frei-⁴ gesetzten Komponenten der neuen Verbindungen in den Organen und Geweben in gewissem Ausmaße schwanken, liegt aber üblicherweise innerhalb der obigen bevorzugten Grenzen.

Der Synergistische Effekt wird durch die nachfolgende Tabelle erläutert:

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-. 15-

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Tabelle

Empfindlichkeit von ß-Lactamase-erzeugenden Bakterienstämmen gegenüber 6ß-Hydroxymethyl-l,1-dioxopenicillansäure (A), drei Cephalosporinen und erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen diese Cephalosporine und A, wie angegeben miteinander verknüpft sind. Die Verbindungen wurden vor dem Versuch enzymatisch gespalten.

	TestOrganismus	Enterobacter Cloacae P99 HC8	Proteus Vtilgaris HJ 3 3
Testverbindung	Enterobacter Cloacae ' BCk	50	>100
A	20	>300	>300
Cephalexin	80	l6 + l6	l6 + 16
Cephalexin + A	5 + 5	300	ND **
Cefaclor	12	6,3 + 6_;3	ND **
■Cefaclor + A	0,8 + 0,8	>300	>300
Cephradin	^O	10 + 10	l6 + 16
Cephradin + A	5 + 5

angegeben als IC_5Q-Werte in Mg/ml, bestimmt auf Agar-Medium entsprechend Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 8, 266 und 271 (1975).

nicht bestimmt

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Die Erfindung bezieht sich auch auf Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen und ihrer Salze. Entsprechend einer Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV;

R⁷O-CH₂" Ξ

IV

H "C-O-CH-X Il 1

⁰ R¹

in der R wie oben definiert ist, R wahlweise R (wie¹ oben definiert) bedeutet oder für eine leicht abspaltbare veresternde oder verethernde Gruppe, wie eine Benzyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl-, Benzyl-, 2,2,2-Trichlorethyl- oder Trialkylsilylgruppe, beispielsweise eine tert-Butyldimethylsilylgruppe steht und X eine austretende Gruppe, wie ein Halogenatom, vorzugsweise ein Iodatom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel An^-M umgesetzt, in der An*¹^ das Carboxylation ist, das gegebenenfalls An (wie oben definiert) oder einem geschützten oder maskierten Derivat von An, das beispielsweise eine Azidogruppe oder eine Benzyloxycarbonylgruppe anstelle der in An vorhandenen Aminogruppe enthält, entspricht oder An* eine geeignete Penicillan-artige Gruppe ist, die in einem zweckmäßigen Stadium zu einer Cephalosporin-artigen Gruppe An umge- ' lagert werden kann und M^ ein Kation bedeutet, beispielsweise Na⁺, K⁺, ein Ammoniumion, ein Tri- oder Tetraalkylammoniumion, ein Tetrabutylammoniumion und - wenn R 4= R und/oder An* φ An, - anschließende geeignete ehe-

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mische Änderungen, beispielsweise Abspaltung, um R durch Wasserstoff zu ersetzen und darauf folgend gegebenenfalls Alkylierung oder Acylierung und/oder Reaktionen, die notwendig sind, um An* in An umzuwandeln, beispielsweise Hydrierung einer Azidogruppe oder einer Benzyloxycarbonylgruppe zu einer Aminogruppe, worauf man die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I erhält.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel IV und An*^4 wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt, beispielsweise in Dimethylformamid, Ethylacetat, Dichlormethan, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, während einer ausreichenden Zeitspanne und bei entsprechender Temperatur, um die gewünschte Umwandlung zu erreichen, üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60⁰C.

Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden hergestellt durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel Va:

R⁷O-CH^

Va, η = 2 Vb, η = 0

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

Y-CH-X

VI ,

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in der R und X wie zuvor definiert sind und Y eine austretende Gruppe ist, wie ein Brom- oder Iodatom, eine Halogensulfonyloxygruppe, beispielsweise eine Chlorsulfonyloxygruppe, eine Alkylsulfonyloxygruppe, <C-Halogenalkoxysulfonyloxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylsulfonyloxygruppe wie eine Benzolsulfonyloxygruppe, Toluolsulfonyloxygruppe oder Brombenzolsulf onyloxygruppe, wobei Y schneller austritt als X und anschließend, wenn erwünscht, X in der allgemeinen Formel IV durch eine schneller austretende Gruppe ersetzt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel Vb mit einer. Verbindung def allgemeinen Formel VI und anschließende Oxydation. Wiederum kann dann X in der allgemeinen Formel IV durch eine schneller austretende Gruppe ersetzt werden, wenn gewünscht.

' ■

Die Oxidationsstufe kann beispielsweise mit Hilfe einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise CH„C1- oder mit Hilfe von Kaliumpermanganat in einem Lösungsmittelgemisch, enthaltend Essigsäure, ausgeführt werden. ' ■■ ■

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden mit Hilfe eines Verfahrens, bei dem in einer ersten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel An*τ! rait einer Verbindung der allgemeinen Formel VI zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VII:

An*CH-X

VII ,

R¹

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• Φ 4 · ♦ · * · · O

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in der An*, R und X die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird.

Die Umsetzungen zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und ν oder An**"TM^ werden in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in Dimethylformamid, Ethylacetat, Dichlormethan, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, üblicherweise bei einer Temperatur von 0 bis 60⁰C ausgeführt.

Eine bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel VI ist Chlormethylchlorsulfat und die bevorzugten Reaktionsbedingungen schließen die Verwendung eines Zweiphasen-(Zweischichten-) Lösungsmittelsystems aus einem organisehen Lösungsmittel und Wasser und eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumbisulfat in Gegenwart einer Base wie NaHCO., ein.

In einer zweiten Stufe wird die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Va zur angestrebten Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt, gegebenenfalls nach entsprechender Veränderung von R zu R und von An* zu An.

Wenn erwünscht kann X in der allgemeinen Formel VII vorher durch eine besser austretende oder reagierende Gruppe ersetzt werden und Veränderungen von An*, beispielsweise Oxidation und Ringerweiterung eines penicillinartigen An* zu einem cephalosporinartigen An* können in der Stufe der Verbindung der allgemeinen Formel VII vorgenommen werden.

Die Reaktion zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln VII und Va wird in oinem reaktionsinerten orga-

. /15

-ao-

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nischen Lösungsmittel vorgenommen, beispielsweise in Dimethylformamid, Ethylacetat, Dichlormethan, Aceton oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, unter den oben angegebenen Bedingungen und üblicherweise bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 60⁰C.

An diese Reaktion schließen sich die notwendigen Veränderungen der Funktionalität an, die benötigt werden, um An* ζ
lieh.

An* zu An und/oder R in R umzuwandeln, wenn erforder-

Einige der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formeln IV, Va, Vb und VII sind bisher unbekannte Verbindungen und als solche Teil der vorliegenden Erfindung.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI sind bekannt oder können mit Hilfe von Verfahren, hergestellt werden, die denjenigen zur Herstellung ähnlicher bekannter Verbindungen analog sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden und werden entweder als solche oder in Form ihrer Salze erhalten.

Die Verbindungen können in einigen Fällen als Gemische von Diastereomeren erhalten werden, die - wenn erwünscht mit Hilfe bekannter Verfahren, z. B. durch Chromatographie, getrennt werden können.

Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf Arzneimittel, die zur Behandlung von Infektionskrankheiten in der Human- oder Veterinärpraxis nützlich sind und die enteral, parenteral oder topisch verabreicht bzw. angewandt werden können.

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Die erfindungsgemäß vorgesehenen Arzneimittel enthalten als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, wie oben definiert, zusammen mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

In den Arzneimitteln kann das Verhältnis von therapeutisch wirksamen Material (Wirkstoff) : Trägersubstanz 1 bis 95 Gewichtsprozent ausmachen. Die Arzneimittel können in verschiedenen Darreichungsformen zur Verfugung gestellt werden, beispielsweise als Tabletten, Pillen, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen und ähnlichem mehr und enthalten die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder eines ihrer nicht toxischen Salze, vermischt mit Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.

Pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische organische ader anorganische, feste oder flüssige Träger und/oder Verdünnungsmittel können zur Herstellung der Arzneimittel, ausgehend,von den erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und Öle, Gummen, Polyalkylenglykol, Puffer oder andere bekannte Träger, Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel für Medikamente sind alle geeignet.

Weiterhin können die Arzneimittel andere therapeutisch wirksamer Komponenten enthalten, die geeigneterweise zusammen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Infektionskrankheiten verabreicht werden, beispielsweise andere antibakterielle, gegen Husten wirkende, schmerzstillende Wirkstoffe, Probeneeid und anderes mehr. Besonders geeignet sind antibakterielle Wirkstoffe wie Penicilline oder Cephalosporine, die mit

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einer oder beiden durch in vivo Hydrolyse aus den erfindungsgemäßen Verbindungen entstandenen aktiven Komponenten oder mit beiden synergistisch wirken. Das Verhältnis zwischen therapeutisch wirksamen Komponenten, beispielsweise den erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit einem bekannten Penicillin kann 1 : 20 bis 20 : 1, vorzugsweise 1 : 5 bis 5 : 1 betragen.

Ein besonders vorteilhaft zusammengestelltes Arzneimittel enthält als aktive Bestandteile bzw. Wirkstoffe 6ß-Hydroxymethyl-1,l-dioxopenicillanoyloxymethyl-6ß C(hexahydrolH-azepin-l-yl)-methylenaminqJ penicillanat, gegebenenfalls in Form eines Salzes mit einer pharmazeutisch verträglichen nicht toxischen Säure sowie 6-fD-<C-äiiiihb*-dC-phenylacetamidqjpenicillansäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können entweder als solche oder in Form eines Salzes verwendet werden. Die Verbindungen als solche sind nur wenig löslich in Wasser, während zahlreiche Salze, beispielsweise die Hydrochloride, wenn An eine Aminogruppe enthält, sich in Wasser leicht lösen.

Wie oben angegeben können die erfindungsgemäßen Verbindüngen zu. Arzneimitteln in verschiedenen Dar-reichungsformen verarbeitet werden einschließlich Suspensionen und nicht-wäßrige Salben. Ein Arzneimittel für orale Behandlung kann eine Suspension einer erfindungsgemäßen Verbindung sein und 10 bis 100 mg Wirkstoff je ml Träger enthalten.

Die Dosierung und Dosierungseinheit der erfindungsgemässen Verbindungen wird so gewählt, daß bei der Verabreichung die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitig auftre-5 tende Nebeneffekte erzielt wird. In der Humantherapie

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werden die neuen Verbindungen (Erwachsenen) zweckmäßigerweise in Dosierungseinheiten verabreicht, die nicht weniger als 50 mg bis zu 2500 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg Wirkstoff, berechnet als Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten.

Unter Dosierungseinheit wird eine einheitliche, d. h. einzige Dosis verstanden, die einem Patienten verabreicht werden kann und die als physikalisch beständige Einheitsdosis leicht gehandhabt und gepackt werden kann und entweder den Wirkstoff als solchen oder im Gemisch mit festen oder flüssigen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Trägern, Lösungsmitteln und/oder Hilfsstoffen umfaßt.

in der Form einer Dosierungseinheit kann die wirksame Verbindung einmal oder mehrere Male täglich in geeigneten Zeitabständen verabreicht werden, die jeweils von dem Zustand des Patienten und von der Vorschrift des Arztes abhängen.

Eine tägliche Dosis ist vorzugsweise eine Menge von 0,25 bis 15 g einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eine äquivalente Menge eines Salzes davon, wie oben definiert, die bequem in mehrere Einzel dosen aufgeteilt 5 werden kann.

Bei der kontinuierlichen Therapie von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, sind Tabletten oder Kapseln die zweckentsprechende Darreichungsform, gegebenfalls mit verzögerter Wirkstoffabgabe.

In der Veterinärpraxis können die erfindungsgemäß vorgesehenen Arzneimittel ebenfalls angewandt werden, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die 50 mg bis zu 25 g Verbindung der allgemeinen Formel I oder

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ία-56 861 - yar-

einer entsprechenden Menge eines Salzes davon enthalten.

Für die Behandlung von Säugetier-Krankheiten, vor allem Rindermastitis, kann der antibakterielle Wirkstoff auf intramammärem Wege in einer flüssigen oder halbflüssigen Form, beispielsweise als Salbe, verabreicht werden oder zusammen mit einem im wesentlichen wasserunlöslichen und ölunlöslichen Bindemittel in Form eines Granulats.

Bei der Behandlung von Patienten, die an Infektionskrankheiten leiden, werden erwachsenen Personen wirksame Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel I, entweder als solche oder in Form eines Salzes, wie oben definiert, verabreicht, vorzugsweise in Form der obeii ex- wähnten Dosierungseinheiten. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden typischerweise in Mengen von 3 bis 2QO mg je kg Körpergewicht des Patienten und je Tag verabreicht; dies entspricht bei erwachsenen Patienten 0,25 bis 15 g je Tag oder einer äquivalenten Menge eines wie oben definierten Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel I.

Bei der Behandlung von Patienten können die erfinduhgsgemäßen Verbindungen entweder alleine oder zusammen mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen, z. B. Pronenecid, verabreicht werden, die die Bekämpfung der bakteriellen Infektion unterstützen. Derartige kombinierte Behandlungen können mit Arzneimitteln durchgeführt werden, die mehrere oder alle therapeutisch wirksamen Verbindungen enthalten oder es können diese in Form getrennter Arzneimittel gleichzeitig oder in geeigneten Zeitabständen verabreicht werden.

Die tägliche Dosis wird entweder auf einmal gegeben oder

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in Einzeldosierungen unterteilt und beispielsweise zwei-, drei- oder viermal je Tag gegeben.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.

Die in den Beispielen angegebenen Schmelzpunkte wurden auf einem Büchi-Tottoli-Apparat bestimmt und sind nicht korrigiert; die NMR-Spektren wurden bei 100 MHz auf einen JEOL FX 100 Spektrometer aufgenommen unter Verwendung von CDCIt als Lösungsmittel, wenn nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen (£) sind in ppm, bezogen auf Tetramethylsilan (£ = 0) für CDCl₃~Lösungen oder HDO (<f = 4,66) für D„O-Lösungen angegeben. Die organischen Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

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1Λ-56 861 - ^fc

Beispiel T
Chlormethyl-öß-hydroxymethylpenicillanat-l,1-dioxid

Zu einem Gemisch aus öß-Hydroxymethylpenicillansäure-1,1-dioxid (0,20 g), Natriumbicarbonat (0,40 g) und Tetrabutylammoniumbisulfat (0,05 g) in Dichlormethan (5 ml) und Wasser (2 ml) wurde unter Rühren zweifach destilliertes Chlormethylchlorsulfat (0,10 ml) gegeben und das Ganze bei Raumtemperatur eine weitere halbe Stunde gerührt. Dann wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Dichlormethan (10 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Beim Einengen in Vakuum erhielt man einen gummiartigen Rückstand, der durch Sehnellchromatographie (flash chromatography) auf Silicagel (15 g) unter Verwendung einer 80 %-igen Lösung aus Ethylacetat in Cyclohexan als Eluens gereinigt wurde und die Titelverbindung lieferte. NMR: δ =1,47 (3H, s), 1,62 (3H, s), 2,49 (IH, bs), 4,2 (3H, m), 4,51 (TH, s), 4,73 (IH, d, J = 4 Hz), 5,65 (IH, d, J = 62 Hz) und 5, 95 (IH, d, J =6,2 Hz) .
Beispiel 2

Iodmethyl-oß-hydroxymethylpenicillanat-l , 1 -dioxid

Natriumiodid (0,3 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Chlormethyl-eß-hydroxymethylpenicillanat-l,1-dioxid (0,2 g) in Aceton (5 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 Tage lang weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) aufgeteilt und die Ethylacetatschicht abgetrennt, mit 5 %-iger Natriumbicarbonatlösung enthaltend einige Tropfen einer 10 %-igenNatriumthiosulfatlösung und mit

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Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man die Titelverbindung: NMR: δ = 1,49 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,4 (IH, bs), 4,2 (3H, m), 4,45 (IH, s), 4,72 (IH, d, J = 4,5 Hz), 5,89
(IH, d, J = 5,1 Hz) und 6,11 (IH, d, J = 5,1 Hz).

Bei spiel 3

Chlormethyl-7ß-(D-a- azido-a-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung aus m-Chlorperbenzoesäure (90 %, 10,0 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde im Verlauf von 2,5 Stunden unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung aus Chlor-

methyl-6ß-(D-a-azido-a-phenylacetamido)penicillanat

(22,0 g) in Dichlormethan (200 ml) zugetropft, bis die Analyse des Reaktionsgemisches mittels Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das Penicillanat-Ausgangsmaterial vollständig verbraucht worden war. Dann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat mit 5 %-iger

Natriumbicarbonatlösung (3 χ 100 ml) und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abzug des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man Chlormethyl-öß-(D-a-azido-a-phenylacetamido)penicillanat-l -oxid.

NMR: δ = 1,27 (3H, s), 1,74 (3H, s), 4,70 (IH, s), 5,07 (IH, d, J = 4,7 Hz), 5,11 (IH, s), 5,64 (IH, d, J = 6 Hz), 5,94 (IH, d, J = 6 Hz), 5,99 (lH, dd, J = 4,7 Hz und
10 Hz), 7,39 (5H, s) und 8,03 (IH, d, J=IO Hz).

Eine Lösung aus dem obigen 1-Oxid (10,2 g) und Mono-

pyridinium-dichlormethanphosphonat (0,25 g) in trockenem Dioxan (70 ml) wurde 3 Stunden unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und teilweise im Vakuum eingeengt. Der Rück-

/23

ΤΑ-56 861

stand wurde in Ethylacetat (150 ml) aufgenommen und mit 5 %-iger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abzug des Lösungsmittels erhielt man einen Schaum, der durch Schnellchromatographie auf Silicagel (300 g) gereinigt wurde unter Verwendung einer 50 %-igen Lösung aus Ethylacetat in PetroKether) als Eluens? der erhaltene Feststoff wurde aus Ethylacetat-Cyclohexan zur gewünschten Titelverbindung umkristallisiert, Fp 134-135 ⁰C.
NMR:· δ = 2,19 (3H, s), 3,38 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,98 (IH, d, J = 4,7 Hz), 5,10 (IH, s), 5,73 (IH, dd, J = 4,7 und 9 Hz), 5,79 (2H, ABq, J = 6 Hz), 7,25 (IH, d, J= 9 Hz) und 7,39 (5H, s).

5 Beispiel 4

Iodmethyl-7ß-(D-o-azido-a-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Natriumiodid (3,5 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Chlormethyl-7ß-(D-a-azido-a-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (4,6 g) in Aceton (50 ml) gegeben und das Gemisch während 18 Stunden bei 40 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum teilweise eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgenommen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer 1 %-igen Lösung aus Natriumthiosulfat (50 ml), Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abzug des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man einen Feststoff, der aus Ethylacetat-Cyclohexan umkristallisiert wurde; man erhielt die Titelverbindung in Form von Nadeln mit Fp 153-154 ⁰C (Zersetzung). NMR: δ = 2,19 (3H, s), 3,37 (2H, ABq, J =18 Hz), 4,97 (IH, d, J = 4,7 Hz), 5,10 (IH, s), 5,73 (lH, dd, J = 4,7 und 9 Hz), 5,98 (2H, ABq, J = 5 Hz), 7,25 (IH, d, J = 9 Hz) und 7,39 (5H, s).

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lA-56 861

Beispiel 5

6ß-Hydroxymethyl-l,T-dioxopenicillanoyloxymethyl-Tß-(D-a-azido-α-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung aus Iodmethyl-7ß-(D-a-azido-a-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (150 mg) in
trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF) (3 ml) wurde unter Rühren zu einer Suspension aus Kalium-6ß-hydroxymethylpenicillanat-1,1-dioxid (75 mg) in trockenem DMF (1 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wurde die klare Reaktionslösung mit Ethylacetat (40 ml) verdünnt und mit Wasser (4 χ 20 ml) und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abzug des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man eine gummiartige

Substanz, die durch Schnell(Blitz)Chromatographie auf

Silicagel (15 g) unter Verwendung einer 75 %-igen Lösung aus Ethylacetat in Cyclohexan als Eluens zur gewünschten Titelverbindung gereinigt wurde.
NMR: δ = 1,44 (3_H, s), 1,59 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,59 (IR₁ bs), 3,40 (2H, ABq, J = 19 Hz), 4,15 (3Ή, m), 4,52 Oü, s), 4,72 (IH, d, J = 4,4 Hz), 5,00 (IH, d, J =
4,7 Hz), 5,13 (IH, s), 5,72 (IH, dd, J = 9 Hz und 4,7 Hz), 5_r94 (2H, s), 7,18 (IH, d, J = 9 Hz) und 7,40 (5H, s).

Beispiel 6

6ß-Hydroxymethyl-l,1-dioxopenicillanoyloxymethyl~7ß-(D-ct-benzyloxycarbonylamiηο-α-phenylacetamido) -3-methy 1-3-cephem-4-carboxylat
0

N-Benzyloxycarbonyl-cephalexin (0,48 g) wurde in einer
Lösung aus Natriumbicarbonat (0,2 g) und Tetrabutylammoniumbisulfat (0,39 g) in Wasser (20 ml) suspendiert und das Gemisch mit Dichlormethan (20 ml) geschüttelt.

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lA-56 861

-30-

Nachdem alles Benzyloxycarbonyl-cephalexin in Lösung gegangen war, wurde der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von wenig gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung auf 8,0 eingestellt und, nach erneutem Schütteln, die Dichlormethanschicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum auf etwa 2 ml eingeengt. Diese Lösung des Tetrabutylammöniumsalzes von N-Benzyloxycarbonyl-cephalexin wurde mit einer Lösung aus Iodmethyl-6ß-hydroxymethyl-l,T-dioxopenicillanat (0,40 g) in Ethylacetat (5 ml) behandelt.

ο Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum teilweise eingeengt, um das Dichlormethan abzuziehen, darauf mit Ethylacetat auf 20 ml verdünnt und mit Wasser (20 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde getrocknet und eingeengt und ergab ein Produkt, das chromatographisch aus Silicagel (30 g) unter Verwendung einer 7 5 %-igen Lösung aus Ethylacetat in Cyclohexätt als Eluens zur. gewünschten Titelverbindung gereinigt wurde.

Beispiel 7

6ß-Hydroxymethyl-l,1-dioxopenicillanoyloxymethyl^ß-(D-aamino-ot-phenylacetamido) ~3-methyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid

Unter gründlichem Rühren wurde Wasserstoff durch eine Lösung aus 6ß-Hydroxymethyl-l,1-dioxopenicillandylOxymethyl-7ß-(D-a-azido-o-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (100 mg) in Ethylacetat (20 ml), Wasser (20 ml) und 10 % Palladium auf Aktivkohle (100 mg) 0 geleitet, während der pH-Wert des Gemisches durch Zutropfen von 0,ln Salzsäure im Verlauf von 40 Minuten zwischen 2,4 und 2,6 gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filterhilfsmittel filtriert und die wässrige Schicht abgetrennt und gefriergetrocknet, worauf 5 man die Titelverbindung als Feststoff erhielt.

/26

lA-56 861 - T^r-

NMR: δ = 1,35 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,04 (3H, s) 3,3 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,1 (3H, m), 5,17 (IH, s), 5,56 (IH, d, J= 4,4 Hz), -5,93 (2H, s) und 7,45 (5H, s).

Die Titelverbindung konnte auch ausgehend von 6ß-Hydroxymethyl-1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl^ß-(D-a-benzyloxycarbonylamino-a-phenylacetamido)-S-methyl^-cephem^- carboxylat (100 mg) unter sonst gleichen Verfahrensbedingungen hergestellt werden.

Die Titelverbindung konnte weiter hergestellt werden durch Suspendieren von Cephalexin (0,35 g) in Dichlormethan -(10 ml) und Zutropfen von wässriger 1,5 m Tetrabutylammoniumhydroxidlösung (0,67 ml). Das so erhaltene klare zweiphasige Gemisch wurde im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz eingeengt und lieferte das Cephalexintetrabutylammoniumsalz, das in Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Iodmethyl-6ß-hydroxyrnethyl~ 1,1-dioxopenicillanat (0,40 g) in Ethylacetat (5 ml) behandelt wurde. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch teilweise im Vakuum eingeengt, um das Dichlormethan abzuziehen, darauf mit Ethylacetat auf 20 ml verdünnt und mit Wasser (2 χ 10 ml) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde dann mit Wasser (20 ml) bei einem pH-Wert von 2,5 (aufrechterhalten durch Zugabe der notwendigen Menge In Salzsäure) extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde abgetrennt und gefriergetrocknet worauf man die Titelverbindung als Feststoff erhielt.

Beispiel 8
30

6ß~Hydroxymethyl-l,1,dioxopenicillanoyloxymethyl-7ß-(D-aamino-a-phenylacetamido) -S-rnethyl-S-cephem^-carboxylat

Eine Probe (20 mg) des Hydrochloride aus Beispiel 7 wurde in Wasser (5 ml) gelöst, mit Ethylacetat (10 ml) versetzt

/27

IA-56 861 - 3

und das Gemisch unter Rühren mit gesättiger Natrium-, bicarbonatlösung (1 ml) versetzt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.

NMR: δ = 1,45, (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,16 (3H, s), 3,39 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,2 (3H, m), 4,52 (IH, s), 4,59 (IH, s), 4,72 (IH, d, J = 4,1 Hz), 4,99 (IH, d, J = 4,7 Hz), 5,75 (IH, dd, J = 10 Bz und 4,7 Hz), 5,94 (2H, S), 7,36 (5H, s) und 7,91 (IH, d, J = 10 Hz).

Be i'spiel 9

Entsprechend dem in Beispiel 7 angegebenen Verfahren wurden ausgehend von jeweils 1 mmol des entsprechenden Cephalosporins anstelle von Cephalexin die Hydrochloride der 6ß-Hydroxymethyl-l, 1 -dioxopenicillanoyloxymethylester der folgenden Verbindungen hergestellt: a) Cefachlor, b) Cefadroxil, c) Cefatrizin, d) Cephradin 0 und e) Cefroxadin.

BeispiellO

6ß-Hydroxymethyl-l,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-eß-C(hexahydro-1H-azepin-1-yljmethylenamino} penicillanat

Natriumiodid (2 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus Chlormethyl-6ß-C(hexahydro-1H-azepin-1-yl)methylene amino]penicillanat (Mecillinam-chlormethylester) (0,5 g) in Aceton (5 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (30 ml) und Wasser (30 ml) aufgeteilt, die Ethylacetatschicht abgetrennt, mit 5 %-iger Natriumbicarbonatlösung enthaltend wenige Tropfen einer 10 %-igen Natriumthiosulfatlösung und mit Salzsäure ge-

/28

ft · · 9

lA-56 861 - 2-⁸^-79..

waschen und getrocknet. Nach Abzug des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man einen gummiartigen Rückstand, der in trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF) (5 ml) aufgenommen wurde und 2,0 ml der Lösung wurden unter Rühren zu einer Suspension von Kalium-Gß-hydroxymethylpenicillanat-1,1-dioxid (75 mg) in trockenem DMF (1 ml) gegeben. Nach TO Minuten, langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetat (35 ml) aufgeteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser (3 χ 20 ml) und mit Salzsäure gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der gummiartige Rückstand durch Säulenchromatographie auf Sephadex^ LH 20 unter Verwendung einer 65 %-igen Lösung aus Chloroform in Hexan als. Eluens gereinigt, worauf man die Titelverbindung erhielt.

NMR: <S = 1,58 (6H, s), 1,67 (6H, s), 1,5 (8H, m) , 3,09 (IH, bs), 3,35 (4H, m), 4,2 (3H, m), 4,39 (IH, s), 4,49 (IH, s), 4,71 PH, d, J = 4 Hz), 5,10 (IH, d, J = 4 Hz), 5,45 (IH, d, J = 4 Hz), 5,89 (2H, ABq, J = 6 Hz) und 7,61 (IH, s).

B ei s pie 111

6ß-Hydroxymethyl-l,1-dioxopenicillanoyloxymethyl-öß-/"(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)methylenaminq7penicillanat

Zu einer Suspension aus Natrium-6B-/1hexahydro-I H-azepinl-yl)methylenamino_7penicillanat (Mecillinam-natriumsalz) (347 mg) in trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF) (5 ml) wurde unter Rühren eine Lösung aus Iodmethyl-6ß-hydroxy-. methylpenicillanat-1,1-dioxid (403 mg) in trockenem DMF (5 ml) gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 Minuten lang weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (70 ml) verdünnt, mit Wasser (4 χ 25 ml) und mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Abzug des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man das Titelprodukt, dessen NMR-Spoktrum identisch war mit dem in Beispiel TO angegebenen NMR-Spektrum.

/29

lA-56 861 -

Bei spiel 12

•Unter Anwendung des Verfahrensven Beispiel 11 und ausgehend von jeweils 1 mmol des Natrium- oder Kaliumsalzes des entsprechenden Antibiotikums anstelle von Mecillinam-natriumsalz wurden die 6ß-Hydroxymethyl-1,1 dioxopenicillanoyloxymethylester folgender Antibiotika hergestellt:

a) Cefuroxim, b) Ceftizoxim, c) Cefmetazol, d) .3'-Desacetoxy-cefotaxim, e) 3'-Methoxy-3'-desacetoxycefotaxim.

723449

Claims

P a t e η t a η s ρ r ü c h e

1. ß-Lactamverbindungen der allgemeinen Formel I

RO-GH₂?

COO-CH-An

in der R Wasserstoff, eine C₁ - C. Alkylgruppe oder eine

1
Cp - C₁- Acylgruppe ist, R für Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Benzyl- oder Phenylgruppe steht und An eine über die Carboxygruppe gebundene cephalosporinartige Gruppe oder Amidinopenicillansäure bedeutet sowie deren pharmazeutisch verträglichen, nicht giftigen Salze.

2, Die reinen Diastereomeren der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 sowie die Salze der Diastereomeren und deren Gemische, im Falle daß R und/oder die Esterhälfte ein chiräles Zentrum enthält.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen An eine durch eine der folgenden allgemeinen Formeln II oder III wiedergegebene Gruppe:

/2

lA-56 861

O'

0 COO-

R^J HH.

"^N-CH=N = ■ =

\ί I/

Ha, "Ζ = S

lib, Z=O III

. ''COO-

ist> in denen R CONH- für die 7-Seitenkette eines bekannten Cephalosporins, R für den 3-Substitueriten eines be-

4
kannten Cephalosporins, R für Wasserstoff oder die Meth-

oxygruppe und
„5 ■

N-CH=N- für die Seitenkette einer bekannten Amidi-

nopenicillansäure steht,sowie pharmazeutisch verträgliche, nicht giftige Salze davon.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch ge ken n zeichnet, daß An für eine Gruppe der Formel Ha steht, R D-ot-Aminobenzyl, D-a-Amino-p-hydroxybenzyl oder D-a-Amino-a-(1,4-cyclohexadien-l-yl)methyl, R Chlor,

4 Methyl, Methoxy .oder 1, 2 _;3-Triazol-5-ylthiomethyl und R Wasserstoff bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß An für eine Gruppe der allgemeinen Formel III steht und R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden. .

/3

• · * it <β

t m 0 «t «

lA-56 861 - 3 -

6. 6ß-Hydroxymethyl-l,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 7ß- (D-a-amino-a-phenylacetamido) -S-methyl^-cephein-^- carboxylat und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze davon nach Anspruch 1.

7. 6ß-Hydroxymethyl-l,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6ß-/"(hexahydro-l H-azepin-1-yl)methylenaminq7penicillanat und pharmazeutisch verträgliche, ungiftige Salze davon nach Anspruch 1.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV: 15

IV

^XJund mHein Kation

1 7

in-der R wie in Anspruch 1 definiert ist, R wahlweise R (wie in Anspruch 1 definiert) bedeutet oder für eine leicht abspaltbare veresternde oder verethernde Gruppe steht und X eine austretende Gruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Αη*Μκτ^ umsetzt, in der An** gegebenenfalls An (wie in Anspruch 1 definiert) ist oder

Xl

ein geschütztes oder maskiertes Derivat von An 'ist und wenn R Φ R und/oder An* φ An, - anschließend geeignete chemische Änderungen vornimmt, um R durch Wasserstoff zu ersetzen und darauf folgend gegebenenfalls alkyliert oder acyliert und/oder An* in An umwandelt, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten

/4

lA-56 861 - 4 - "

oder

b) in einer ersten Stufe eine Verbindung der allgemeinen Formel An*^M^ mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

Y-CH-X

1 ^VI'

zu einer Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VII:

An*CH-X

'·, VII, R

in der A*, R und X die bereits angegebene Bedeutung haben und Y eine leichter austretende Gruppe als X ist, umsetzt und in einer zweiten Stufe die Zwischenverbindung der allgemeinen Formel VII, gegebenenfalls nach Modifizierung von An* und/oder Ersatz von X durch eine besser austretende Gruppe, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Va

H H °n

/⁵X/ Va,. η = 2,

''"'COOM

0 in der R und M die bereits angegebene Bedeutung haben, um die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I zu erhalten, gegebenenfalls nach entsprechender Modifizierung von R zu R und/oder An* zu An. ^

9. Verfahren nach Anspruch 8 b), dadurch g e k e η η -

/5

• ·

• ♦ * * * a* * ι

1Α-56 861 - 5 -

zeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel VI Chlormethyl-chlorsulfat einsetzt und die Umsetzung in einem Zwei-Phasen-Lösungsmittelsystem, enthaltend Wasser mit einem Phasentransferkatalysator, in Gegenwart einer Base vornimmt.

10. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, zusammen mit pharmakοlogisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

11. Arzneimittel nach Anspruch 10 in Form einer Einheitsdosis für enterale, parenterale oder topische Behandlung, enthaltend 0,050 bis 2,5 g Wirkstoff.

12. Arzneimittel nach Anspruch 11, enthaltend 0,1 bis 1 g Wirkstoff.

13. Arzneimittel nach Anspruch 11 oder 12 in Farm von Tabletten, Pillen oder Kapseln.

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