DE2535655A1 - Penicilline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Penicilline und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2535655A1
DE2535655A1 DE19752535655 DE2535655A DE2535655A1 DE 2535655 A1 DE2535655 A1 DE 2535655A1 DE 19752535655 DE19752535655 DE 19752535655 DE 2535655 A DE2535655 A DE 2535655A DE 2535655 A1 DE2535655 A1 DE 2535655A1
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benzylpenicillin
pivaloyloxymethyl ester
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Rolf Dr Bergmann
Rudolf Dr Gottschlich
Werner Dr Rogalski
Rosmarie Steinigeweg
Helmut Dr Wahlig
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Merck Patent GmbH
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Description

  • Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Penicilline der allgemeien Formel I worin z oder R¹ H oder OH und R² und R³ jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 oder zwei H-Atome durch R@ 5 R e@@etzt sein können, und R4 und R5 jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Halogen oder zusammen -Ch=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, bedeuten worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 - 4 C-Atome besitzen sowie ihre in vivo leicht spaltbaren ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
  • Der Erfindung lag die aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Penicilline der Formel I gelöst.
  • Es wurde gefunden, daß die genannten Verbindungen bei guter Verträglichekeit wertveile pharmakologische Eigenschaften besitzeii. Sie zeigen beispielsweise in vitro und in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, z.B. grampositive und gramnegative Bakterien, eille gutn Wirkung und zeichnen sich insbesondere durch ein breites Wirkungsspektrum aus.
  • Vor allem gegen Mikroorganismen der GattiIngen Pseudomonas, z.B. Pseudomonas aeruginosa, und Proteus, z.B. Proteus vulgaris und Proteus mirabilis, sind die Verbindungen außerordentlich gut wirksam. Weiterhin wurden sehr gute Wirkungen z.B. gegen Escherichia coli und gegen Klebsiella pneumoniae beobachtet. Diese Wirkungen lassen sich z.B.
  • in der üblichen Weise an Bakterienkulturen in vitro zeigen. Auch Wirkungen gegen Keime, die gegenüber anderen Penicillinen resistent sind, treten auf.
  • Die chemotherapeutische Wirksamkeit in vivo wird vorzugsweise an Mäusen ermittelt. Pharmako.Linetische Untersuchungen, z,B. Bestimmungen der Konzentrationen der Wirkstoffe im Serum, aus denen die biologischen Halbwertszeiten errechnet werden können, werden darüber hinaus zweckmäßig an hunden vorgcnommen. Auch Versuche an Ratten oder anderen Säugetieren sind möglich, aber in der Regel nicht erforderlich, Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden, insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind Penicilline der Formel I, ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
  • Allgemein besitzen die Alkyl- und Alkoxygruppen in den Verbindungen der Formel I 1 - 4, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atome. Alkyl steht dementsprechend bevorzugt für Methyl, in zweiter Linie für Äthyl, ferner für n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy, in zweiter Linie Äthoxy, ferner n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy. Dialkylamino steht bevorzugt für Dimethylamino, ferner z.B. für Methyläthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-n-butylamino Halogen ist bevorzugt C1, in zweiter Linie Br, ferner F oder J.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können eingeteilt werden in Derivate des Amplcillins (Z - Phenyl), des Amoxycillins (Z = p-Hydroxyphenyl) und des Epicillins (Z = 1,4-Cyclohexadienyl). Die erstgenannten sind bevorzugt; dementsprechend bedeutet der Rest R vorzugsweise H. Der Rest X ist bevorzugt 0, der Rest Y ist bevorzugt H. Die Reste R² und R³ sind vorzugsweise H, ferner bevorzugt zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann. Sie bilden also zusammen mit dem Pyridinring ein Pyridin-, Chinolin-, 1,5-, 1,6-, 1,7- oder 1,8-Naphthyridin-System, das vorzugsweise außer der substituierten Ureidogruppe in 3-Stellung und der Hydroxygruppe in 4-Stellung keine weiteren Substituenten besitzt. Der Rest R4 ist vorzugsweise CH3, OCH3, N(CH3)2 oder Cl; der Rest R5 ist vorzugsweise CH3 oder Cl. Falls R4 und R5 zusammen -CH=CH-CH=CH- bedeuten, liegt ein Benzo[f]-chinolin-, Benzo[g]chinolin- oder Benzo[h]chinolinsystem vor. Falls diese Reste zusammen eine Aza-1,3-butadienylgruppe bedeuten, liegt ein Phenanthrolin-oder ein Pyrido-naphthyridin-system vor; unter den Phenanthrolinen sind die l,lO-Phenanthroline bevorzugt.
  • Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige der bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln 1a bis 1o ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Forme] T angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia X 0 bedeutet; in Ib Z Phenyl bedeutet; in Je Y H bedeutet; in Id R2 und R jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH-CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH -CH=CH-N=CH- oder -CH=CH-CH=N-bedeuten; in le Y' H und R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-bedeuten; in If R4 CH3 OCH3, N(CEI3)2 oder Cl, R5 CH3 oder Cl oder R und R5 zusammen -CH=CH-CH=N- bedeuten; in Ig X O, Y Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl, R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 ersetzt sein kann, und R4 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, Cl oder Br bedeuten; in Ih X O, Y z Phenyl, R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 ersetzt sein kann, und R4 CH3, C2H5, OCH3, OC2H5, Cl oder Br bedeuten; in Ii X O, Y Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl und R2 und R jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH--CH=CH-N=CH- oder -CH=CH-CH=N-bedeuten; In Ij X 0, Y, R² und R3 jeweils H und Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl bedeuten; in Ik X O, Y Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl und R2 und R3 zusammen -CH=CH-CH=CH- bedeuten; in I1 X 0, Y Z Phenyl und R² und R³ jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- oder -CH=CH-CH=N- bedeuten; in Im X 0, Y, R2 und R jeweils H und Z Phenyl bedeuten; in In X 0, Y H und R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH bedeuten; in Io X S Y H und R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-bedeuten; sowie die in vivo leicht spaltbaren Ester, insbesondere die Pivaloyloxymethylester, und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
  • Die Verbindungen der Formel 1 besitzen mehrere Asymmetriezentren, darunter ein asymmetrisches Kohlenstoffatom im Phenyl- oder Cyclohexadienylacctylrest. Die Bezeichnungen "D", "L" und "DL" beziehen sich auf dieses Asymmetriezentrum. Dementsprechend umschließt die Formel I sowohl die "Racemate" als auch die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen. Die vom Ampicillin, Pivampicillin, Amoxycillin und Epicillin abgeleiteten D-Formen der Verbindungen der Formeln I sowie Ia bis Io sind bevorzugt.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Ureidobenzylpenicilline der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillin der allgemeinen Formel II worin Z die oben angegebene Bedeutung hat oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin w -NH-COOH oder -NCS bedeutet und Y, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin X, Y, Z, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure der Formel I durch Behandeln mit einem veresternden Mittel in einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I (X = 0) durch Umsetzung der Ausgangs stoffe II und III (W = -NH-COOH) (oder ihrer funktionellen Derivate) ist neuartig; bisher ist eine Synthese von Harnstoffen aus den entsprechenden Aminoverbindungen und Carbaminsäurederivaten vom Typ III in der Literatur nicht bekannt. Im übrigen erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Foml I nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. im Standardwerk Houben-eyl, Methoden der Organiscnen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), insbesondere aber in der Literatur zur Synthese von Penicillinen, beschrieben sind.
  • und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.
  • Alle Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Das gilt insbesondere für die instabilen Carbaminsäuren III und deren Derivate.
  • Als in vivo leicht spaltbare Ester der Penicilline der Formel I eignen sich die üblichen aus der Penicillin-Literatur bekannten in vivo leicht spaltbaren Ester von Penicillinen. Bevorzugt sind Acyloxymethylester, insbesondere Alkanoyloxymethylester, worin die Alkanoylgruppe bis zu 6 C-Atome besitzt, vorzugsweise die Pivaloyloxymethylester.
  • Bei der Herstellung der Penicilline der Formel I kommen als Derivate der Ausgangsstoffe II, III, 6-Aminopenicillansäure (APS) und IV in erster Linie reaktionsfähige Derivate in Frage. Die Penicillansäuren II und APS können auch in Form ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester in die Reaktion eingesetzt werden. Die Carbonsäuren II, APS und IV lassen sich z.B. in Form ihrer Salze, z.B. in Form ihrer Natrium-, Kalium- oder Triätyhlaminsalze, oder in Form ihrer leicht spaltbaren Ester, z.B. ihrer Trialkylsilylester (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome besitzt), verwenden. Weiterhin können die Aminoderivate II und APS in Form ihrer N-Trialkylsilylderivate (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome besitzt) , verwendet werden, die Carbaminsburen I,1 (W = -NH-COOH) vorzuasweise in Form ihrer "Lactone" (2,3-Dihydrto-oxazolo-[4,5-c]pyridin-2-one!-Als funk-.onelle Derivate de Sauren der Formel IV eignen sich insbesonderer Halogenide, vorzugsweise Chloride, oder Bromide Anhydride und gemischte Anhydride sowie Azide und aktivierte Ester, z.B. p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester oder Cyanmethylester. Als gemischte Anhydride der Säuren der Formel IV eignen sich z.B. einerseits solche mit niederen Alkansäuren, insbesondero mit Essigsäure und substituierten Essigsäuren, z.B. mit Pivalinsäure, und andererzseits Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, wie sie z. durch Umsetzung von Säuren de Foxmel IV mit Chlorameisensäurebenzylester, -p-nitrobenzylester, -isobutylester, -äthylester oder -allylester erhältlich sind.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel II (Ampicillin, Amoxycillin und Epicillin sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester wie Pivampicillin und die entsprechenden Racemate und optisch-aktiven Isomeren) sind bekannt. Die Ausgangsstoffe der Formel III und ihre Derivate, insbesondere ihre oben näher definierten "Lactone", sind bisher in der Literatur noch nicht beschrieben. Die "Lactone" sind leicht zugänglich durch Umsetzung der entsprechenden 3-Amino-4-hydroxy-pyridine, 3-Amino-4-hydroxy-chinoline, 3-knino-4-hydroxy-naphthyridine oder der entsprechend substituierten Benzochinoline, Phenanthroline oder Pyridonaphthyridine mit Phosgen in Pyridin. Die Isothiocyanate der Formel III (W = -NCS) sind analog mit Thiophosgen hejwsüellbar.
  • Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III oder ihrer "Lactone" mit α-Amino-1,4-cyclohexadienylessigsäure.
  • Analog sind die Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäße Solvolyse oder Hydrogenolyse erhältlich, wobei jedoch zusätzliche funktionelle Gruppen im Molekül vorhanden sind.
  • Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III oder ihrer funktionellen Derivate erhältlich. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa +35°, vorzugsweise zwischen 0 und 250. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan, aber auch Chloroform, 1 ,2-Dichloräthan, Trichloräthylen, Tetrachlormethan; ferner Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Nitrile wie Acetonitril. Falls die Ausgangsstoffe der Formel II in Form ihrer Salze eingesetzt werden, ist es zweckmäßig, das Salz in situ mit der entsprechenden Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder wässeriger Natronlauge, zu erzeugen. In diesem Fall kann ein Uberschuß der Base auch als Lösungsmittel dienen.
  • Die Verbindungen der Formel I sind ferner zugänglich durch Umsetzung von APS (oder ihrer Salze oder Ester) mit den Säuren der Formel IV (oder mit deren funktionellen Derivaten). Diese Reaktion erfolgt zweckmäßig ebenfalls in Gegenwart mindestens eines der genannten inerten Lösungsmittel in dem angegebenen Temperaturbereich. Falls ein Salz der APS eingesetzt wird, kann auch hier ein Uberschuß der zur Bildung dieses Salzes dienenden Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder wässerige Natronlauge als Lösungsmittel dienen.
  • Es ist auch möglich, APS oder (vorzugsweise) einen in vivo leicht spaltbaren Ester der APS mit einer Säure der Formel IV in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, z.B.
  • eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid, zu einer Verbindung der Formel I oder (vorzugsweise) zu einem in vivo leicht spaltbaren Ester von I umzusetzen, zweckmäßig in Gegenwart mindestens eines der genannten inerten Lösungen mittel in dem angegebenen Temperaturbereich.
  • Die Penicilline der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel beiiändelt.
  • Solvolytisch, vorzugsweise hydrolytisch abspaltbare funktionell abgewandelte Gruppen sind z.B. leicht spaltbare Ester, z.B. die Trimethylsilylester der Verbindungen der Formel I. Die Solvolyse erfolgt zweckmäßig unter sehr milden Bedingungen, um die anderen im Molekül befindlichen solvolytisch spaltbaren Gruppen nicht zu gefährden. In der Regel arbeitet man in wässerigem oder teilweise wässerigem Medium bei pH-Werten zwischen 3 und 10 und Temperaturen zwischen 0 und 30, vorzugsweise 15 und 30°.
  • Die genannten Trimethylsilylester lassen sich beispielsweise bereits mit Wasser oder einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol bei Raumtemperatur spalten.
  • Hydrogenolytisch spaltbare Derivate der Verbindungen der Formel I sind beispielsweise die Benzylester und die Benzyläther. Eine hydrogenolytische Spaltung gelingt beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstorr in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators wie Platin oder Palladium bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 30°, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und bei Drucken zwischen 1 und 100 at, vorzugsweise zwischen 1 und 5 at, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohole wie Methanol oder Äthanol, eines Ethers wie ie Tetra--hyarofuran oder Dioxan oder einer Carbonsäure wie Essigsäure. Die Reaktionszeiten liegen vorzugsweise zwischen 10 Minuten und 2 Stunden.
  • Eine erhaltene Carbonsäure der Formel I kann, falls erwünscht, durch Reaktion mit einem Veresterungsmittel in einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester umgewandelt werden. Beispielsweise ist es möglich, ein Salz, z.B. ein Triäthylaminsalz, einer Carbonsäure der Formel I mit einem Acyloxymethylhalogenid (worin die Acylgruppe bis zu 6 C-Atome besitzen kann), z.B.
  • mit Pivaloyloxymethylchiorid, in den entsprechenden Acyloxymethylester umzuwandeln. Diese Veresterung gelingt zweckmäßig in Gegenwart eines oder mehrerer inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 300, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Besonders geeignet ist die Verwendung eines Gemisches aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan und DMF.
  • Sine erhaltene Verbindung der Formel I kann ferner durch Behandeln mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz umgewandelt werden. Hierfür eignen sich vorzugsweise starke Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder starke organische Carbon-oder Sulfonsäuren wie Ameisensäure, ethan-, Aethan-, Benzol-, p-Toluol- oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure.
  • Erhaltene Säuren der Formel I können ferner durch Behandele inif einer Base in die zugehörigen Metall- bzw.
  • Ammoniumsalze umgewandelt werden. Die Natrium- und Kaliumsalze der neuen Penicilline werden z.B. erhalten, indem man das Penicillin der Formel 1 in der berechneten Menge verdünnter Natron oder Kalilauge löst und die Lösung anschließend eindampft. Salze mit organischen Basen wie Diäthylamin, Triäthylamin, Diathanolamin, Triäthanolamin, N-Aethyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Aethylpiperidin, 1- (2-IIydroxyäthyl)-piperidin, Morpholin, Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, 1-Phenylpropyl-2-amin sind z.B.
  • erhältlich durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan.
  • Alkalimetallsalze der Penicilline der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine alkoholische, vorzugsweise methanolische Lösung der Penicilline mit einem Alkalimetallsalz (z.B. K-Salz) der Diäthylessigsäure versetzt und das gewünschte Salz durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels wie Äther ausfällt.
  • Die Verbindungen der Formel I sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale, parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur enteralen Applikation dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsicnen oder Implantate, für die topika]e Anwenduna Salben: Cromos oder Plldor- Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von injektionspräparate verwendet werden. Diese Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, von servierungs-, Stabilisiorungs- und/oder Netzmittel, Emulyatoxen, Salze zur Beeinflussun des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Die Zubereitungen können, falls erwünscht, auch weitere Wirkstoffe entha]ten, z.B. weitere Antibintika (wie Phenoxymethylpenicillin, Cloxacillin; Aminoglykosidantibiotica wie Gentamycin, Tobramycln oder Amikacin) zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums, Antiphlogistika, Antimykotika und/oder Vitamine. Intramuskulär applizierte Lösungen können z.B. zusammen mit Analgetika verabreicht werden.
  • Die neuen Verbindungen werden in der Regel in Analogie zu den bekannten Wirkstoffen Ampielliln, Carbenicillin oder Pivampicillin appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischeii etwa 10 und 5000, insbesondere zwischen 100 und 1000 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,2 und 100 mg/kg Körpergewicht.
  • Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindungen, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungs-zeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
  • Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
  • In den nachfolgenden Beispielen sind die Infrarot-Spektren ("IR") in KBr angegeben. Die Rf-Werte wurden an Kieselgel mit Dioxan-Wasser 85:15 ermittelt; die Flecke werden nach Besprühen mit Jodplateat hellt DMF - Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxid. Die Verbindungen mit freier COOH-Gruppe werden in der Regel in hydratisierter Form erhalten, meist als Dihydrate, seltener als Trihydrate, Beispiel 1 a) Man löst 3,5 g Aapicillin CRf 0,35)in 50 ml Dichlormethan und 10 ml Triäthylamin und fügt anschließend 1,13 g rohes 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on (erhältlich durch Umsetzung von 3-Amino-4-hydroxy-pyridin mit Phosgen in Pyridin) hinzu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 20° gerührt und darauf mit 65 ml Wasser extrahiert. Man wäscht mehrfacn mit Dichlormethan und gibt verdünnte Salzsäure bis pEI 2 hinzu. Das rohe, ausgefallene 1)-a- (4-EIydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin (3,3-Dimethyl-6-[1,4,6-triaza-2,5-dioxo-3-phenyl-6-(4-hydroxy-3-pyridyl)-hexyl]-7-oxo-4-thia-1-aza-bicyclo[3,2,0]-heptan-2-carbonsäure) wird abgesaugt und an der Luft getrocknet. IR 3350, 3000, 1785, 1738 und 1678 cm-1; Rf 0,38.
  • Analog erhält man mit 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on (erhältlich aus 3-Amino-4-hydroxy-chinolin und Phosgen) 4-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 4-n-Butyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Aethyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Aethoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Aethyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Aethoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Dimethylamino-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Diäthylamino-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Aethyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Isobutyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Aethoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Fluor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Jod-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Aethyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Aethoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7,8-Dimethyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7,8-Dichlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on (erhätlich aus 3-Amino-4-hydroxy-l,5-na phthyridin und Phosgen) 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on 6-Aethyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on 6-Aethoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2-on 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2-on 6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,7-naphthyridin-2-on 2-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,7-naphthyridin-2-on 2-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,7-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,8-naphthyridin-2-on 7-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,8-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolor4 5-c]-benzo[ggehinolin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,10-phenanthrolin-2-on durch Umsetzung mit Ampicillin die folgenden Verbindungen: D-α-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicilin, IR:3350, 3000, 1780, 1738 und 1670 cm-1; Rf: 0,52 D-α-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin IR: 3300, 2990, 1778, 1730, 1655 cm l; Rf 0,44 D-α-(2-n-Butyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a- (4-iiydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-5-Sthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benfZylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido) benzylpenicillin, IR: 3400, 2980, 1765, 1725, 1660 cml; Rf 0,52 D-a- (4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-6-iiiethoxy-3-chinolyl-3-ureido) - benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido) benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3300, 2950, 1779, 1722, 1660 cm Rf 0,55 D-α-(4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3300, 2980, 1780, 1735, 1669 cm ; Rf 0,57 D-α-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl penicillin D-a- (4-Hydroxy-6-diäthylamino-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl penicillin D-α-(4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3300, 3000, 1780, 1730, 1670 cm Rf 0,50 D-α-(4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3300, 2980, 1778, 1740, 1660 cm 1; Rf 0,55 D-a-(4-Hydroxy-7-isobutyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3350, 3020, 1782, 1730, 1660 cm ; Rf 0,52 D-α-(4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3300, 2970; 177, 1728, 1660 cm-1; rt 0,53 D-α-(4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3270, 2960, 1775, 1721, 1658 cm-1; Rf 0,54 D-α-(4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-7-jod-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a- ( 4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-3-ureido) benzylpeniciilin D-α-(4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpencillin, IR: 3320, 2990, 1774, 1722, 1660 cm-1; Rf 0,57 D-α-(4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3320, 2980, 1750, 1720, 1660 cm Rf 053 D-a- (4-Hydroxy-6, 7-dichlor-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin, IR: 3350, 2980, 1770, 1718, 1640 cm ; Rf 0,5G D-a-(4-Hydroxy-6-1nethyl-7-chlol 3-cllinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, IR: 3400, 2970, 1785, 1735, 1665 cm-1; Rf 0,56 D-α-[4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzyl penicillin, IR: 3300, 2980, 1777, 1725, 1660 cm Rf 0,60 (in Dioxan-Wasser 70:30) D-a-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido] benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin, IR: 3330, 2970, 1780, 1724, 1645 cm-1; Rf 0,43 D-α-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido] benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin, IR: 3350, 2960, 1775, 1730, 1658 cm Rf 0,45 D-a-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-a-t4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido] benzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin, IR: 3300, 2950, 1780, 1728, 1660 cm-1; Rf 0,48 D-a-[4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-3-uxeidolbenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(benzo[g]chinolyl)-3-ureido]-benzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-3-ureido]-benzylpenicillin, IR: 3320, 2960,1775, 1725, 1663 cm-1; Rf 0,50.
  • b) Man löst 1 g D-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzyl penicillin in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Triäthylamin, dampft bei 20 - 250 ein und erhält das entsprechende Triäthylaminsalz, Beispiel 2 Man löst 5 g Pivampicillinhydrochlorid (Rf 0,72) in einem Gemisch aus 100 ml Dichlormethan und 3 ml Triäthylamin und gibt eine Lösung von 1,72 g 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on in 40 ml DMF und 40 ml DMSO hinzu. Nach einstündigem Rühren bei 20° filtriert man, wäscht die Lösung mit stark verdünnter Salzsäure (pH 2 - 3) und trocknet iiber Natriumsulfat. Nacb dem Filtrieren und Eindampfen erhält man D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl 3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, F. 161 -1640; IR: 3280, 3000, 1785, 1760 und 1675 cm-1; Rf: O,669 Analog erhält man aus Pivampicillin-hydrochlorid und den entsprechenden, in Beispiel 1 genannten cyclischen Carbamaten: DL-(4-Eydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester, IR: 3300, 2980, 1784, 1760, 1662 cm-1; Rf 0,77 D-α-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, Ir: 3300, 2980, 1780, 1760 und 1660 cm Rf 0,74 D-a-(4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-5-ätnyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a- (4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a- (4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-(4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Bydroxy-6-methyl"3-chinolyl-3-ureido)-benzyle penicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3300, 2980, 1780, 1760, 1662 cm-1; Rf 0,80 D-α-(4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-ä-(4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-(4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3330, 3005, 1780, 1760, 1660 cm Rf 0,79 D-α-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-(4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR:3380, 3000, 1788, 1763, 1682 cm-1; Rf 0,77 D-fX- ( 4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3300, 2980, 1785, 1760, 1678 cm ; Rf 0,80 D-α-(4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3350, 3020, 1790, 1762, 1670 cm-1; Rf 0,78 D-a"(4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chitlolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3300, 2970, 1780, -I 1756, 1680 cm ; Rf 0,78 D-α-(4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3280, 2970, 1782, 1756, 1666 cm-1; Rf 0,79 D-α-(4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylenicillinpivaloyloxymethylester D-α-(4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester D-α-(4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester D-α-(4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester D-a- (4-Hydroxy-8 äthoxy-3-chinolyl-3-ureido) -benzylpenicillinpivaloyloxymethylester D-α-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester, IR: 3310, 2980, 1782, 1761, 1672 cm-1; Rf 0,82 Da- (4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-3-ureido) benzylpenicillin pivaloyloxymethylester D-a-(4-Hydroxy-6,7-dimethy1-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3300, 2990, 1780, 1762, 1663 cm ¹; Rf 0,80 D-a-(4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylw penicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3320, 2990, 1775, 1765, 1650 cm 1; Rf 0,83 D-α-(4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3310, 2990, 1780, 1762, 1665 cm-1; Rf 0,83 D-α-[4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3350; 2960, 1780, 1760, 1670 cm1; Rf 0,64 D-a- [4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin pivaloyloxymethylester D-α-[4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido] benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a- [4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-[4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a- [4-Rydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureidojwbenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3300, 2990, 1770, 1760, 1660 cm-1; Rf 0,66 (in Dioxan-Wasser 70:30) D-α-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido] benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-a-L4-TIydroxy-8-methoxy-3-(1,6-napllthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicilli-pivaloyloxmethylester D-a-E4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-[4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-[4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3320, 2990, 1780, 1758, 1660 cm-1; Rf 0,1 Be-r4-Hydroty-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-[4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester Dwa-E4-lIydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylbenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3300, 2980, 1780, 1760, 1665 cm-1; Rf 0,75 D-α-[4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido] benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester D-α-[4-Hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-3-ureido]-benzyl penicillin-pivaloyloxymethylester, IR: 3330, 2990, 1782, 1760, 1670 cm ¹; Rf 0,77.
  • Beispiel 3 Analog Beispiel 1 erhält man aus Amoxycillin und 2,3-Dihydrooxazolo[4,5-c]pyridin-2-on das D-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, Kaliumsalz, IR: 3270, 3000, -1770, 1665, 1600 cm-1; Rf 0,41.
  • Analog erhält man aus Amoxycillin und den entsprechenden in Beispiel 1 genannten cyclischen Carbamaten: D-α-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy IR: 3300, 2980, 1770, 1722, 1660 cm ; R Rf 0,54 D-α-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy benzylpenicillin, IR: 3280,2980, 1762, 1730, 1640 cm Rf 0,41 D-α-(4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-3-ureido) -p-hydroxybenzylpenicillin d-α-(4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin DLa-(4-Hydroxy-5-brom-3-chinoly1-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a"(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy--1 benzylpenicillin, IR: 3300, 2990, 1775, 1720, 1660 cm Rf 0,53 D-α-(4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy benzylpenicillin D-a- (4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido) o-hydroxy benzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy benzylpenicillin, IR: 3300, 2970, 177, 1729, 165S cm Rf 0,52 D-a-(4-Eydroxy~6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-p-hyelroXybenzylpenicillin, IR: 3300, 2990, 1776, 1725, 1660 cm-1; Rf 0,55 D-a- (4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-3-urei do)-phydroxybenzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3330, 3000, 1776, 1725, 1660 cm-1; Rf 0,54 D-a- (4-Hydroxy-7 äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3300, 2980, 1780, 1732, 1658 -1 Rf 0,56 DLa-(4"Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3340, 3020, 1785, 1730, 1665 cm-1; Rf 0,51 D-a-(4-Hydroxy-7-Sthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3300, 2960, 1777, 1725, 1658 cm Rf 0,52 D-a»(4-Eydroxy-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3280, 298O, 1776, 1725, 1655 cm Rf 0,56 D-α-(4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D--(4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3320, 2980, 1772, 1722, 16C-D Rf 0,55 D-α-(4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3300, 2990, 1770, 1720, 1640 cm-1; Rf 0,52 D-α-(4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3320, 2980, 1778, 1722, 1660 cm-1: Rf 0,56 D-α-(4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3380, 2980, 1775, 1722, 1660 cm-1; Rf 0,56 D-α-[4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-p-hydroxy benzylpenicillin, IR: 3290, 2960, 1775, 1723, 1655 cm Rf 0,64 (in Dioxan-Wasser 70:30) D-a- [4-Hydro::y-8-methyl-3 (1, 5-naphthyridyl) 3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-p hydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-p hydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy"3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3270, 2960, 1765, 1730, 1640 cm Rf 0,66) in Dioxan-Wasser 70:30) D-α-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpeniciliin D-a-[4-Hydroxy-8-metlloxy-3-(1,6 naphthyridyl)-3-ureid hydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3300, 2970, 1780, 1740, 1663 cm-1; Rf 0,44 D-α-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-p hydroxybenzylpenicillin D-a-[4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureidQ]-phydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-p-hydroxybenzyl penicillin, IR: 3300, 2950, 1768, 1735, 165S cm-1; Rf 0,4G D-α-[4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-phydroxybenzylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,10-phe@@hthrolyl)-3-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3330, 2980, 1780, 1735, 1660 cm-1; R 0,44, Beispiel 4 Analog Beispiel 1 erhält man aus Epicillin und 2,3-Dihydrooxazolo[4,5-c]pyridin-2-on das D-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin, IR: 3360, 2990, 1780, 1725, 1660 cm-1; Rf 0,37, Analog erhält man aus Epicillin ufld den entsprechenden in Beispiel 1 genannten cyclischen Carbamaten: D-α-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin, IR: 3320, 2970, 1780, 1740, 1665 cm Rf 0,54 D-α-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexa dienylmethylpenicillin, IR: 3300, 2960, 1781, 1725, 1660 cm-1; Rf 0,45 D-α-(4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Bydroxy-5-athyl-3-chinolyl-3-urei 4-cyclohexa dienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexa--1 dienylmethylpenicillin, IR: 3300, 2970, 1780, 1725, 1658 cm Rf 0,56 D-α-(4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-1, 4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-e-(4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin, IR: 3300, 2980, 1780, 1725, 1660 cm ; Rf 0,56 D-α-(4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclo hexadienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexa dienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin, IR: 3290, 2980, 1780, 1725, 1660 cm Rf 0,55 D-α-(4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-hexacyclohexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroy-7-äthoxy-3-chino1yl-3-ureido)-1, 4-cyclohexadienylmethylpenicillin, IR: 3330, 2980, 1783, 1735, 1665 cm Rf 0,53 D-e-(4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-e-(4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-e-(4-Hydroxy-8-§thyl-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenic illin D-a-(4-EIydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-eyclohexadienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-(4-Hydroxy-6a7-dimethyl-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-c.yclohexadienylmethylpenicillin, IR: 3300, 2980, 1778, 1725, 1660 cm ; Rf 0,54 D-a-(4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin, IR: 3300, 2980, 1780, 1720, D 1659 cm ; Rf 0,58 D-« -Hydroxy-6-methyl-7-chlor-n-ehinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin, IR: 3330, 2990, 1782, 1725, 1660 cm 1; Rf 0,56 D-α-[4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclo hexadienylmethylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-L4-1lydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridylj-3-ureido]" 1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexad:.en,yllllethylpenicillin DLa-[4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido3-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-a-[4-I-lydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cycloheadienylmetylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin DLa-[4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido»1,4-cyclohexadienylmethylpeniciliin, IR: 3300, 2980, 1779, 1725, 1660 cm 1660 cm-1; Rf 0,49 D-α-[4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4 cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclo hexadienylmethylpenicillin D-α-(4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4 cyclohexadienylmethylpenicillin D-α-[4-Hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-3-ureido]-1,4-cyclo hexadienylmethylpenicillin, IR: 3320, 2975, 1782, 1735, 1665 cm ; Rf 0,47.
  • Beispiel 5 Analog Beispiel erhält man aus Ampicillin und 4-Hydroxychinolyl-3-isothiocyanat (herstellbar aus 3-Amino-4-hydroxychinolin und Thiophosgen in Pyridin) das D-α-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-thioureido)-benzylpenicillin, IR: 3310, 3010, 1770, 1730, 1675 cm-1; Rf 0,50.
  • Analog erhält man aus 4-Hydroxy-chinolyl-3-isothiocyanat mit Pivampicillin: D-α-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-thioureido)-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester, IR : 3350, 302¢, 1780, 1772, 1668; Rf 0,78 mit Amoxycillin: D-e-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-thioureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, IR: 3250, 2930, 1770, 1720, 1665 cm Rf 0,49; mit Epicillin: D-e- (4-Hydroxy-3-chinolyl-3-thioureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin, IR:3270, 2970, 1782, 1735, 1663 cml; Rf 0,55, Analog erhält man aus 4-Hydroxy-pyridyl-3-isothiocyanat: D-a- (4-Hydroxy-3-pyridyl-3-thioureido) -benzylpenicillin n-e-(4-Hydroxy-3-pvridyl-3-thioureido)-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester DLe- (4-Hydroxy-3-pyridyl-3-thioureido)-p-hydroxybenzylpenicillin D-e-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-thioureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin.
  • Beispiel 6 a) Zu einer Suspension von 28,7 g DL-2-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-phenylessigsäure (erhältlich durch -Reaktion des Triäthylaminsalzes der a-Aminophenylessigsäure mit 2,3-Dihydroxazolo[4,5-c]pyridin-2-on) in 500 ml Chloroform gibt man 22,9 g Phosphorpentachlorid und rührt das Gemisch bei 20° über Nacht. Dann dampft man ein, löst den Rückstand in Benzol und dampft erneut ein. Diesen Vorgang wiederholt man insgesamt 3 mal und verwendet das so erhaltene rohe Säurechlorid für die folgende Reaktion.
  • 21,6 g APS und 70 ml Triäthylamin werden in 220 ml Methylenchlorid eine Stunde bei 200 gerührt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren und Kühlen das in 70 ml Methylenchlorid gelöste Säurechlorid und rührt das Gemisch noch eine Stunde bei 20°. Man extrahiert mehrfach mit Wasser, wäscht die vereinten wässerigen Extrakte mit Äther und stelit mit Salzsäure unter Rühren auf pH 2 ein.
  • Das ausgefallene DL-a- (4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin wird bei 200 getrocknet.
  • b) Zur Gewinnung des Kalumsalzes löst man das nach a) erhaltene Penicillin bei Oo in der berechneten Menge 0,5 n wässeriger Kalilauge, filtriert und engt das Filtrat bei 20 - 300 zur Trockene -ein.
  • Beispiel 7 Zu einer Lösung von 28,7 g D-2-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-phenylessigsEure in 500 ml DMF tropft man unter Kühlung 25 ml Thionylchlorid. Man rührt zwei Stunden bei 200 und dampft unter vermindertem Druck ein. Das so erhaltene rohe Säurechlorid wird analog Beispiel 4 mit APS umgesetzt, wobei man D-a- (4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido) -benzylpenicillin erhält.
  • Beispiel 8 3,25 g des Na-Salzes der DL-2-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-2-p-hydroxyphenylessigsäure in 50 ml trockenem Aceton werden bei -8 bis -10° mit 1 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und die Mischung bei -8 bis -100 1 Stunde gerührt. Daraufhin wird vom Kochsalz abfiltriert und das Filtrat zu einer gerührten Lösung von 2,54 g K-Salz der APS in 30 ml Wasser und 50 ml Aceton gegeben. Nach einstündigem Rühren bei 200 werden die Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol aufgenommen. Vom Ungelösten wird abfiltriert und aus dem Filtrat durch Zugabe von Äther das Kaliumsalz des DL-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillins ausgefällt.
  • Beispiel 9 Man tropft eine Suspension von 40,8 g DL-a-(4-Hydrpxy-.3-pyridyl-3-ureido)-phenylessigsäure-p-nitrophenylester (erhältlich aus dem Säurechlorid und p-Nitrophenol) in 300 ml Chloroform bei 00 zu einer Tösung von 29,8 g APS-triäthyl a;lonillmsalz und 11,2 ml Triäthylamin in 450 nil Chloroform und rührt anschließend 2 Stunden bei 20°. Danach wird bei 30° eingedampft, der Rückstand in Wasser/Methylisobutylketon aufgenommen, mit Schwefelsäure auf PH 2,1 eingestellt, abgetrennt und die wässerige Schicht erneut mit Methylisobutylketon extrahiert. Die organischen Auszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mehrfach mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, derart, daß der wässerige Teil den pH 6,8 - 7,0 erreicht. Man trennt die Phasen, extrahiert die organische Phase noch einmal mit Wasser, wäscht die vereinten wässerigen Phasen mehrfach mit Äther, dampft bei 200 ein und erhält das Natriumsalz des DL-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillins.
  • Beispiel 10 Eine Lösung von 33 g 6-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylester, 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid und 28,7 g a- (4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido) -phenylessigsäure in einem Gemisch aus 150 ml DMF und 150 ml Dichlormethan wird 2 Stunden bei 200 gerührt. Der gebildete Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat über Kieselgel abfiltriert. Man dampft ein und erhält D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloylOxymethylester.
  • Beispiel 11 a) Man schüttelt 1 g D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin-trimethylsilylester (erhältlich durch aufeinanderfolgende Umsetzung von Ampicillin mit Hexamethyldisilazan und mit 2,3-Dihydrooxazolo[4,5-c]-pyridin-2-on) mit 5 ml Wasser 30 Minuten bei 20° und filtriert das erhaltene D-a- (4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido) -benzylpenicillin ab.
  • b) Man löst 5,86 g Triäthylaminsalz des D-a-!j-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillins in 100 ml Dichlormethan und 20 ml DMF, tropft unter Rühren eine Lösung von 1,51 t Pivaloyloxyre thylcniorid in 5 ml Dichlormethan bei 200 hinzu, rührt noch 2 Stunden bei 200 und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man D-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester, F. 161 - 1640.
  • Beispiel 12 Man schüttelt eine Suspension aus 1 g D-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido) -benzylpenicillin-benzylester (erhältlich aus Ampicillin-benzylester und 2,3-Dihydro-oxazoloL4,5-clpyridin-2-on), 0,2 g 10 tiger Pd-Kohle und 100 ml Methanol eine Stunde bei 200 und Normaldruck, filtriert, dampf ei und erhält D-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicnllin.
  • Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch, bestehend aus 2 kgj.D-a-(4-Hydroxy-3-pyria'yl 3-ureido)-benzylpenicillin, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Uberzuq, bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
  • Beispiel C: Kapseln 5 kg D-a- (4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel D: .mpullen Eine Lösung von 500 g Natriumsalz des D-a-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillins wird in 3 1 zweifach destilliertem Wasser gelöst, steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 500 mg Wirkstoff.
  • Beispiel E; Ampullen Analog Beispiel D werden Ampullen hergestellt, von denen jede 300 mg D-a-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin als Natriumsalz und 100 mg Cloxacillin als Natriumsalz-monohydrat enthält.
  • Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I, ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester oder der physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen enthalten.

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Penicilline der allgemeinen Formel I worin z oder R1 H oder OH und R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 oder zwei H-Atome durch R4 und R5 ersetzt sein können, und R4 und R5 jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Halogen oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, bedeuten worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 - 4 C-Atome besitzen sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
2.a) D-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin.
b)D-α-(4-Hydroxy-3-chinoyl-3-ureido)-benzylpenicillin, c)D-a-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin, d)D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin.
e)D-α-(4-Hydroxy-6-chlor-3-ureido)-benzylpenicillin.
f)D-a-(4-Hydroxy-6-brom-3-ureido)-benzylpenicillin, g)D-a-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-ureido)-benzylpenicillin.
h)D-α-(4-Hydroxy-7-methyl-3-ureido)-benzylpenicillin.
i)D-a-(4-EIydroxy-7-äthyl-3-ureido)-benzylpenicillin, j)D-α-(4-Hydroxy-7-methoxy-3-ureido)-benzylpenicillin.
k)D-α-(4-Hydroxy-7-äthoxy-3-ureido)-benzylpenicillin.
l)D-α-(4-Hydroxy-7-chlor-3-ureido)-benzylpenicillin.
m)D-a-(4-Ilydroxy-8-chlor-3-ureido)-benzylpenicillin.
n)D-a-(4-Hydroxy-6y7-dimethyl-3-ureido)-benzylpenicillin o)D-a-(4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-ureido)-benzylpenicillin.
p)D-α-(4-Hydroxy-6-methyl-3-ureido)-benzylpenicillin q)D; 4-Hydroxy-3-(1,5-lnaphthyridyl)-3-ureido]-benz.ylpenicillin r)D-a-[4-Hydroxy-3-(l,G-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin, s)D-a-E4-Eydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin, t)D-a-[4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin.
u)D-a-[4-Rydroxy~3-(1,10-phenanthrolyl)-3~ureido]~benzyl~ penicillin.
v)D-a-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-benzylpenicillin~ pivaloyloxymethylester.
w)Dwa-(4-Hydroxy-3"chinolyl-3-ureido)-benzylpenixillinpivaloyloxymethylester.
x)D-a-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
y)D-a»(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
z) D-α-(4-Hydroxy-3-chlor-3-ureido)-benzylpenicil lin-pivaloyloxymethylester.
aa) D-a-(4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicil lin-pivaloyloxymethylester, ab) D-α-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin.-pivaloyloxymethylester, ac) D-α-(4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzyl penicillin-pivaloyloxymethylester.
ad) D-α-(4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
ae) D-a-(4-Eydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
af) D-α-(4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
ag) D-α-(4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
ah) D-α-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
ai) D-α-(4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
aj) D-a-(4-nydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
ak) DLa-(4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, al) D-α-[4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
am) DLa-[4-Hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
an) DLa-[4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
ao) DLe-[4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester, ap) DLa-[4-Hydroxy-3-(l,lO;phenanthrolyl)-3-ureido3-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
aq) D-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpennicillin ar) D-α-(4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, as) DLa-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
at) D-α-(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
au) D-a-(4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
av) D-α-(4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin aw) D-α-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-3-ureido) p-hydroxybenzylpeniciilin.
ax) D-a-(4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
ay) D-a- (4-Rydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
az) D-α-(4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxy benzylpenicillin.
ba) D-a-(4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
bb) D-a-(4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin, bc) D-α-(4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
bd) D-a- (4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
be) D-α-(4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-3-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
bf) D-a- (4-Hydroxy-6-methyl-7-ch1or-3-chnoly1-3-ureido) -phydroxy-benzylpenicillin.
bg) D-α-[4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-3-ureido]-p-hydroxy benzylpenicillin.
bh) D-a- [4-Hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-3-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin.
bi) D-α-[4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin, bj) D-α-[4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-3-ureido]-p-hydroxybenzylpenicillin.
bk) D-α-[4-Hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-3-ureido]-p-hydroxy benzylpenicillin.
bl) D-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienyl methylpenicillin, bm) Dva- (4-Hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin.
bn) D-a-(2-Methyl-4-hydroxy-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin.
bo) D-a-(4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-3-ureido)-l,4-cyclohexadienylmethylpenicillin.
bp) D-α-(4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin.
bq) D-a-(4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin.
br) D-a-(4-Eydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin.
bs) D-aw (4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin, bt) D-α-(4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin.
bu) D-α-(4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin.
bv) D-α-(4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolyl-3-ureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin.
bw) D-α-[4-Hydroxy-(1,7-naphthyridyl)-3-ureido]-1,4-cyclohexa dienyimethylpeniciilin, bx) D-α-[4-Hydroxy-(1,10-phenanthrolyl)-3-chinolyl-3-ureido]-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin.
by) Dva- (4-Hydroxy-3-pyridyl-4-thioureido)-benzylpenicillin.
bz) D-α-(4-Hydroxy-3-chinolyl-4-thioureido)-benzylpenicillin.
ca) D-a- (4-Hydroxy-3-pyridyl-4-thioureido)-benzylpenicillin7-p ivaloyloxymethylester.
cb) D-α-(4-Hydroxy-3-chinolyl-4-thioureido)-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester.
cc) D-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-4-thioureido)-p-hydroxybenzylpencillin..
cd) DLa-(4-Hydrox.y-3-chinolyl-4-thioureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
ce) D-α-(4-Hydroxy-3-pyridyl-4-thioureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin cf) DL«-(4-Hydroxy-3-chinolyl-4-thioureido)-1,4-cyclohexadienylmethylpenicillin,
3, Verfahren zur Herstellung von Penicillinen der allgemeinen Formel I worin z oder R¹ H oder OH und R2 und R3 jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 oder zwei H-Atome durch R4 und 5 R ersetzt sein können, und R4 und R5 jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylaminc, Halogen oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, bcdcutcn worin die Alkyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 - 4 C-Atome besitzen sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungenb dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillin der allgemeinen Formel II worin Z die oben angegebene Bedeutung hat oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin W -NH-COOH oder -NCS bedeutet und und @2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man 6-Aminopenicillansäure oder eines ihrer funktionellen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV worin X, Y, Z, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysie renden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls eine erhaltene Carbonsäure der Formel I durch Behandeln mit einem veresternden Mittel in einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
4, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder einen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierdngsform bringt,
5. Ph:irrnazeutjsche Zubereitung, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und/oder ei.nen ihrer in vivo leicht spaltbaren Ester und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
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