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Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung
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und diese Verbindungen enthaltende Mittel Die Erfindung betrifft
neue Lactame der allgemeinen Formel I
worin Z Phenyl, RO-phenyl, Cyclohexen-1-yl, Gyclohexa-1,4-dienyl oder Thienyl, R
und R1 Jeweils H oder Alkyl-(O)n-CO-, n 0 oder 1, R2 und R3 jeweils H, Halogen,
NO2, NH2, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, wobei
in dem letztgenannten Rest auch eine CH-Gruppe durch N und/oder
ein
H-Atom durch R4 oder zwei H-Atome durch R4 und R5 ersetzt sein können, R4 und R5
jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino oder Halogen oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, wobei
in dem letztgenannten Rest auch eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, W H, OH
oder Alkyl, X 0 oder S, B H oder Methoxy, A -C(CH3)2-CHQ-, -CH2-CE=CQ- oder -CH2-C(CH2Y)=CQ-,
Q -COOH, Tetrazol-5-yl oder, falls
bedeutet, COO-, E Halogen oder Alkoxy, Y H, OH, -OCOCH3, -O-CONH2,
oder -S-Het, R6 H oder CONH2, Het 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl,
1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl, 1 -Methyl-tetrazol-5-yl,
1,2,3-Triazol-4-yl, 4-Methyl-oxazol-2-yl oder 1-Oxido-2-pyridinio bedeuten, worin
die Alkyl-, Acyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 - 4 C-Atome besitzen, worin jedoch,
falls A -C(CH3)2-CH(COOH)- bedeutet, gleichzeitig entweder Z o- oder m-RO-phenyl,
p-Alkyl-(O)n-CO-phenyl, Cyclohexen-1-yl oder Thienyl bedeutet und/oder W Hydroxy
bedeutet und/oder R2 oder R3 Halogen, N02, NH2, Alkylamino, Dialkylamino oder
Acylamino
bedeuten und/oder B Methoxy bedeutet sowie ihre leicht spaltbaren Ester und die
physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
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Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden,
die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde
durch die Bereitstellung der Lactame der Formel I gelöst.
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Es wurde gefunden, daß die genannten Verbindungen bei guter Verträglichkeit
wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen beispielsweise in
vitro und in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, z.B.
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grampositive und gramnegative Bakterien, eine gute Wirkung und zeichnen
sich insbesondere durch ein breites Wirkungsspektrum aus. Vor allem gegen Mikroorganismen
der Gattungen Pseudomonas, z.B. Pseudomonas aeruginosa, und Proteus, z.B. Proteus
mirabilis, sind die Verbindungen wirksam. Weiterhin wurden Wirkungen z.B. gegen
Escherichia coli und gegen Klebsiella pneumoniae beobachtet. Diese Wirkungen lassen
sich z.B. in der üblichen Weise an Bakterienkulturen in vitro zeigen. Auch Wirkungen
gegen Keime, die gegenüber anderen Cephalosporin-und Penicillin-Antibiotika resistent
sind, treten auf.
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Die chemotherapeutische Wirksamkeit in vivo wird vorzugsweise an Mäusen
ermittelt. Pharmakokinetische Untersuchungen, z.B. Bestimmungen der Konzentrationen
der Wirkstoffe im Serum, aus denen die biologischen Halbwertszeiten errechnet werden
können, werden darüber hinaus zweckmäßig an Hunden vorgenommen. Auch Versuche an
Mäusen, Ratten, Kaninchen oder anderen Säugetieren sind möglich.
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Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel in der Human-
und Veterinärmedizin verwendet werden, insbesondere zur Bekämpfung bakterieller
Infektionen.
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Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel
verwendet werden.
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Gegenstand der Erfindung sind Lactame der Formel I, ihre leicht spaltbaren
Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
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Unter "leicht spaltbare Ester" werden hier insbesondere Ester mit
einer in vivo schnell hydrolysierbaren pharmakologisch unbedenklichen Estergruppe
verstanden. Derartige Ester sind in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine
gebräuchlich, und der Fachmann weiß, welche Estergruppen damit gemeint sind.
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Bevorzugte leicht spaltbare Ester entsprechen der Formel I, worin
worin Q eine COOR7-Gruppe und R7 tert.-Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkanoylamidoalkyl,
N-Alkyl-alkanoylamidoalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl, Phthalidyl (= 2-Oxo-3,4-benzo-2,5-dihydro-5-furyl),
2-Oxo-tetrahydro-5-furyl, 2-Oxo-3-alkyl-tetrahydro-5-furyl, Trialkylsilyl, Arylalkyl,
Alkoxyarylalkyl, Benzhydryl, Trichloräthyl oder Aroylalkyl bedeutet, wobei die Alkyl-,
Älkoxy-und Alkanoylgruppen jeweils 1 - 6, die Arylgruppen jeweils 6 - 10 und die
Aroylgruppen 7 - 11 C-Atome besitzen.
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Dementsprechend steht R7 bevorzugt für Alkanoyloxymethyl (z. 3. Acetoxymethyl,
Propionyloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl), 1-Alkanoyloxyäthyl
(z.B.
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1-Acetoxyäthyl, 1-Propionyloxyäthyl, 1-Isobutyryloxyäthyl, 1-Pivaloyloxyäthyl),
Alkanoylamidomethyl (z.B.
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Pivaloylamidomethyl), N-Alkyl-alkanoylamidomethyl (z.B. N-Methyl-pivaloylamidomethyl),
Alkoxycarbonyloxymethyl (z.B. Äthoxycarbonyloxymethyl), 1-Alkoxycarbonyloxyäthyl
(z.B. 1 -Äthoxycarbonyloxy-äthyl, 1-tert.-Butoxy-
carbonyloxyäthyl),
weiterhin bevorzugt für tert.-Butyl, Methoxymethyl, Phthalidyl, 2-Oxo-3-methyltetrahydro-5-furyl,
Trimethylsilyl, Benzyl, Methoxybenzyl wie p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Trichloräthyl
oder Benzoylmethyl.
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Im übrigen besitzen die Alkyl, Acyl- und Alkoxygruppen in den Verbindungen
der Formel I 1 - 4, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atome. Alkyl steht dementsprechend bevorzugt
für Methyl, in zweiter Linie für Äthyl, ferner für n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Acyl kann z.B. Alkanoyl oder Alkylsulfonyl
bedeuten; bevorzugt ist es Acetyl oder Methylsulfonyl, ferner z.3. Formyl, Propionyl,
Butyryl, Isobutyryl, Äthylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl,
Isobutylsulfonyl, ferner auch substituiertes Alkanoyl oder Alkylsulfonyl wie Chloracetyl
oder Methoxyacetyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy, in zweiter Linie Äthoxy,
ferner n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy.
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Dialkylamino steht bevorzugt für Dimethylamino, ferner z.B. für Methyläthylamino,
Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-n-butylamino, Acylamino kann
z.B. Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino bedeuten; bevorzugt ist es Acetylamino
oder Methylsulfonylamino, ferner z.B. Formylamino, Propionylamino, Butyrylamino,
Isobutyrylamino, Äthylsulfonylamino, Propylsulfonylamino oder n-Butylsulfonylamino.
Halogen ist bevorzugt Cl, in zweiter Linie Br, ferner F oder J.
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Der Rest Z bedeutet bevorzugt Phenyl, die Reste R und R1 bedeuten
bevorzugt H. Falls Z eine RO-phenyl-gruppe ist, so steht der RO-Substituent bevorzugt
in p-Stellung des Phenylrings; dementsprechend kann Z weiterhin bevorzugt p-Hydroxyphenyl
bedeuten, aber auch o- oder m-Hydroxyphenyl. Thienyl kann bevorzugt 3-Thienyl, aber
auch 2-Thienyl sein.
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Der Parameter n ist vorzugsweise 1.
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Der Rest R2 ist bevorzugt H, Cl oder Br, der Rest R3 ist bevorzugt
H; ferner sind die Reste R2 und R3 zusammen bevorzugt -CH=CH-CH=CH-, worin eine
CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann. Sie bilden also zusammen mit dem Pyridinring
ein Pyridin-, Chinolin-, 1,5-, 1,6-1,7- oder 1,8-Naphthyridin-System, das vorzugsweise
außer der substituierten Ureidogruppe in 3-Stellung und der Hydroxygruppe in 4-Stellung
keine weiteren Substituenten besitzt. Von den Naphthyridinen sind die 1,5-Naphthyridine
bevorzugt. Der Rest R4 ist vorzugsweise CH3, OCH3, N(CH3)2 oder Cl; der Rest R5
ist vorzugsweise CH3 oder Cl. Falls R4 und R5 zusammen -CH=CR-CH=CH-bedeuten, liegt
ein Benzo/!7-chinolin-, Benzo/g/chinolin-oder Benzo/h7chinolin-system vor. Falls
diese Reste zusammen eine Aza-1,3-butadienylgruppe bedeuten, liegt ein Phenanthrolin-
oder ein Pyrido-naphthyridin-system vor; unter den Phenanthrolinen sind die 1,10-Phenanthroline
bevorzugt.
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Der Rest W ist vorzugsweise H oder OH; der Rest X ist vorzugsweise
0; der Rest B ist vorzugsweise H.
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Der Rest Q ist bevorzugt eine COOH-Gruppe. Dementsprechend ist der
Rest A vorzugsweise -C(CH3)2-CH(COOH)- oder -CH2-C(CH2Y)=C(COOH)-Der Rest Y ist
bevorzugt H, -OCOCH3, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercapto oder 1-Methyl-tetrazol-5-ylmercapto.
-Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen
der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend
angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige der bevorzugten Gruppen von Verbindungen
können durch die folgenden
Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden,
die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei
der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia A -CH2-CE=CQ- oder -CH2-C(CH2Y)=CQ-bedeutet;
in Ib Z Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder Cyclohexa-1,4-dienyl, R¹ H, R² und R³ jeweils
H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, wobei in dem letztgenannten Rest eine CH-Gruppe durch
N und/oder ein H-Atom durch R oder zwei H-Atome durch R4 und R5 ersetzt sein können,
W X 0, B H, A -CH2-C(CH2Y)=C(COOH) und Y H, -OCOCH3 oder -S-Het bedeuten; in Ic
Z Phenyl oder p-RO-phenyl, R2 H, Cl oder Br, R3 H R2 und R3 zusammen auch -CH=CH-CH=CH-,
-N=CH-CH=CH-, -CH=C(Cl)-CH=CH-, -CH=CH-C ( CH3 ) =CH-, -CH=CH-C(OC2H5)=CH-oder -CH=CH-CCl=CH-,
W H oder OH, X O, B A -C(CH3)2-CH(COOH)- oder -CH2-C(CH2Y)=C(COOH)- und Y H, -OCOCH3,
5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercapto oder 1-Methyl-tetrazol-5-ylmercapto bedeuten,
worin
jedoch, falls A -C(CH3)2-CH(COOH)-bedeutet, gleichzeitig entweder Z o- oder m-RO-phenyl
oder p-Alkyl-(O)n-CO-phenyl bedeutet und/oder W Hydroxy bedeutet und/oder R2 Cl,
Br oder Acylamino bedeutet; in Id R2 Halogen oder Acylamino und A -C(CH3)2-CH(COOH)-
bedeuten; in Ie Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl, R1 R2 Cl, Br oder CH3S02NH-, R³ H,
W H oder OH, X O, 3 B H und A -C(CH3)2-CH(COOH)- bedeuten; in If Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl,
R1 R2 H, Cl oder Br, R3 H R2 und R3 zusammen auch -CH=CH-CH=CH-oder -N=CH-CH=CH-,
W H oder OH, X 0, B H, A -CH2-C(CH2Y)=C(COOH)- und Y H, -OCOCH3, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercapto
oder 1-Methyl-tetrazol-5-ylmercapto bedeuten; sowie die leicht spaltbaren Ester
und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
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Die Verbindungen der Formel I besitzen mehrere Asymmetriezentren,
darunter ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das der Gruppe Z benachbart ist. Die
Bezeichnungen
"D", "L" und "DL" beziehen sich auf dieses Asymmetriezentrum.
Dementsprechend umschließt die Formel I sowohl die "Racemate" als auch die optisch
aktiven Formen dieser Verbindungen. Die z.B. vom Ampicillin, Pivampicillin, Amoxycillin,
Cefaloglycin, Cefalexin oder Cefatrizin abgeleiteten D-Formen der Verbindungen der
Formeln I sowie Ia bis If sind bevorzugt.
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Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Lactame der Formel I, sowie ihrer leicht spaltbaren Ester und der physiologisch
unbedenklichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lactam
der allgemeinen Formel II
worin A, B und Z die oben angegebene Bedeutung haben oder ein funktionelles Derivat
einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
worin R1, R2, R3,W un: X die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen
Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder daß man ein Amino-lactam der allgemeinen
Formel IV
worin A und B die oben angegebene Bedeutung haben oder eines seiner funktionellen
Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
worin Z, R1, R2, R3, W und X die oben angegebene Bedeutung haben
oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man eine
sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle
Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder
hydrogenolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einem erhaltenen
Produkt der Formel I den Rest Y = -OCOCH3 durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel
zum Rest Y = H reduziert oder durch Behandeln mit einem Thiol der allgemeinen Formel
Het-SH (worin Het die oben angegebene Bedeutung hat) oder einem entsprechenden Mercaptid
in den Rest Y = -S-Het umwandelt oder durch Behandeln mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel R6-Py (worin Py Pyridyl bedeutet und R6 die oben angegebene Bedeutung hat)
in den Rest Y =
umwandelt und/oder einen erhaltenen Ester spa].tet und/oder eine erhaltene Verbindung
der Formel I durch Behandeln mit einem veresternden Mittel in einen ihrer Ester
und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure
oder Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im Ubrigen nach
an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. im Standardwerk Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), insbesondere aber
in der Literatur zur Synthese von Penicillin- und Cephalosporinderivaten sowie in
der DT-OS 24 50 668, beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen
bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.
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Alle Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem
Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel
I umsetzt. Das gilt insbesondere für die instabilen Carbaminsäuren III und deren
Derivate.
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Bei der Herstellung der Lactame der Fonnel I kommen als Derivate der
Ausgangsstoffe II, III, IV und V in erster Linie reaktionsfähige Derivate in Frage.
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Die Carbonsäuren II, IV und V lassen sich in Form ihrer Salze, z.B.
ihrer Natrium-, Kalium- oder Triäthylaminsalze, oder in Form ihrer leicht spaltbaren
Ester, z..B. ihrer Trialkylsilylester (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu
4 C-Atome besitzt), verwenden. Weiterhin können die Aminoderivate II und IV in Form
ihrer N-Trialkylsilylderivate (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome
besitzt), verwendet werden, die Carbaminsäuren III vorzugsweise in Fprm ihrer "Lactone"
(2,5-Dihydro-oxazolo-/E,5-c7pyridin-2-one).
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Als funktionelle Derivate der Säuren der Formel V eignen sich insbesondere
Halogenide, vorzugsweise Chloride, oder Bromide, Anhydride und gemischte Anhydride
sowie Azide und aktivierte Ester, z.B. p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester
oder Cyanmethylester. Als gemischte Anhydride der Säuren oder Formel V eignen sich
z.B. einerseits solche mit Alkansäuren, insbesondere mit Essigsäure und substituierten
Essigsäuren, z.B. mit Pivalinsäure, und andererseits Anhydride mit Kohlensäurehalbestern,
wie sie z.B. durch Umsetzung von Säuren der Formel V mit Chlorameisensäurebenzylester,
-pnitrobenzylester, -isobutylester, -äthylester oder -allylester erhältlich sind.
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Die Ausgangsstoffe der Formel II (z.B. Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin,
Cefaloglycin, Cefalexin sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester) sind bekannt
oder können in Analogie zu bekannten Stoffen nach an sich bekannten Methoden hergestellt
werden, z.B.
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durch Acylierung der weitgehend bekannten Amino-lactaloe der Formel
IV und, falls erwünscht, anschließende Umsetzung so erhaltener Cephalosporansäurederivate
der Formel II (Y = -OCOCH3) mit Thiolen der Formel Het-SH (oder mit Reduktionsmittel
oder mit Verbindungen der Formel R6-Py) zu Verbindungen der Formel II (Y = -S-Het,
H
dabei ist es zweckmäßig, reaktionsfähige Gruppen intermediär zu blockieren.
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Die Ausgangsstoffe der Formel III und ihre Derivate, insbesondere
ihre oben näher definierten "Lactone", sind größtenteils bekannt aus der DT-OS 24
50 668. Die "Lactone" sind leicht zugänglich durch Umsetzung der entsprechenden
3-Amino-4-hydroxy-pyridine, 3-Amino-4-hydroxy-chinoline, 3-Amino-4-hydroxy-naphthyridine
oder der entsprechend substituierten Benzochinoline, Phenanthroline oder Pyridonaphthyridine
mit Phosgen in Pyridin.
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Die Verbindungen der Formel V können'hergestellt werden durch Umsetzung
der Verbindungen der Formel III oder ihrer "Lactone" mit Säuren der Formel Z-CH(NH2)-COOH
(z.B. a-Amino-phenylessigsäure). Analog sind die Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäße
Solvolyse oder Hydrogenolyse erhältlich, wobei jedoch zusätzliche funktionelle Gruppen
im Molekül vorhanden sind.
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Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung der
Verbindungen der Formeln II und III oder ihrer funktionellen Derivate erhältlich.
Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels
bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa +350, vorzugsweise zwischen 0 und 250.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe,
insbesondere Dichlormethan, aber auch Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Trichloräthylen,
Tetrachlormethan; ferner Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton,
Amide wie Dimethylformamid (DMF), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Nitrile wie Acetonitril.
Falls die Ausgangsstoffe der Formel II in Form ihrer Salze eingesetzt werden, ist
es zweckmäßig, das Salz in situ mit der entsprechenden Base, z.B. Triäthylamin,
Pyridin oder wässeriger Natronlauge, zu erzeugen. In diesem Fall kann ein Überschuß
der Base auch als Lösungsmittel dienen.
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Die Verbindungen der Formel I sind ferner zugänglich durch Umsetzung
von Amino-lactamen der Formel IV (oder ihrer Salze oder Ester) mit Säuren der Formel
V (oder mit deren funktionellen Derivaten). Diese Reaktion erfolgt zweckmäßig ebenfalls
in Gegenwart mindestens eines der genannten inerten Lösungsmittel in dem angegebenen
Temperaturbereich. Falls ein Salz der Säure IV eingesetzt wird, kann auch hier ein
Überschuß der zur Bildung dieses Salzes dienenden Base, wie Triäthylamin, Pyridin
oder wässerige Natronlauge, als Lösungsmittel dienen.
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Es ist auch möglich, eine Verbindung der Formel IV oder (vorzugsweise)
einen leicht spaltbaren Ester mit einer Säure der Formel V in Gegenwart eines wasserabspaltenden
Mittels,
z.B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid, zu einer Verbindung der Formel
I oder (vorzugsweise) zu einem leicht spaltbaren Ester von I umzusetzen, zweckmäßig
in Gegenwart mindestens eines der genannten inerten Lösungsmittel in dem angegebenen
Temperaturbereich.
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Die Lactame der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine sonst
der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe
in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden
Mittel behandelt.
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Solvolytisch, vorzugsweise hydrolytisch abspalthare funktionell abgewandelte
Gruppen sind z.B. leichtspaltbare Ester, z.B. die Trimethylsilylester der Verbindungen
der Formel 1. Die Solvolyse erfolgt zweckmäßig unter sehr milden Bedingungen, um
die anderen im Molekül befindlichen solvolytisch spaltbaren Gruppen nicht ZU gefährden.
In der Regel arbeitet man in wnsserigem'oder teilweise wässerigem Medium bei pH-Werten
zwischen 3 und 10 und Temperaturen zwischen 0 und 30, vorzugsweise 15 und 300. Die
genannten Trimethylsilylester lassen sich beispielsweise bereits mit Wasser oder
einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol bei Raumtemperatur spalten.
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Hydrogenolytisch spaltbare Derivate der Verbindungen der Formel I
sind beispielsweise die Benzylester und die Benzyläther. Eine ilydrogenolytische
Spaltung gelingt beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Schwermetallkatalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators wie Platin oder
Palladium bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 30°, vorzugsweise bei
Raumtemperatur,
und bei Drucken zwischen 1 und 100 at, vorzugsweise zwischen 1 und 5 at, in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol, eines
Äthers.wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einer Carbonsäure wie Essigsäure. Die
Reaktionszeiten liegen vorzugsweise zwischen 10 Minuten nd 2 Stunden.
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In einem erhaltenen Produkt der Formel I (Y = -OCOCH3) kann die Acetoxymethylgruppe
zu einer Methylgruppe reduziert werden, z.B. durch Hydrierung an Edelmetellkatalysatoren
unter den vorstehend genannten Bedingungen, vorzugsweise an einem Palladiumkatalysator
bei etwa 20 - 300 und 2 - 10 at.
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Weiterhin kann man eine erhaltenes Cephalosporansäurederivat der Formel
I (Y = -OCOCH3) durch Umsetzung mit einem Mercaptan der Formel IIot-SH in den entsprechenden
Thioäther der!Formel I (R = -SHet) überführen. Zweckmäßig setzt man ein Salz der
Cephalosporansäure mit einem Salz des Thiols in Wasser oder wässerigem Aceton bei
Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 1000 und pH-Werten zwischen etwa 4 und etwa
8 um. Als Salze eignen sich insbesondere die Alkalimetall-, vor allem die Natriumsalze.
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Ein erhaltenes Cephalosporansäurederivat der Formel I (Y = -OCOCtI)
kann ferner durch Behandeln mit einer Verbindung der Formel R6-Py (Pyridin, Picolinsäureamid,
Nicotinsäureamid oder Isonicotinsäureamid) in das entsprechende innere Pyridiniumsalz
I (Y -
Q = COO-) umgewandelt werden, zweckmäßig in
Gegenwart eines Überschusses
von KSCN und Wasser bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 70, vorzugsweise um 50°.
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Weiterhin kann ein erhaltenes Cephalosporansäurederivat der Formel
I (Y = -OCOCH3) zum entsprechenden Desacetylcephalosporansäurederivat der Formel
I (Y = OH) gespalten werden, zweckmäßig in schwach saurer wässeriger Pufferlösung
auf enzymatischem Wege.
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Eine erhaltene Carbonsäure der Formel I kann, falls erwünscht, durch
Reaktion mit einem Veresterungsmittel in einen ihrer leicht spaltbaren Ester umgewandelt
werden. Beispielsweise ist es möglich, ein Salz, z.B.
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ein Triäthylaminsalz, einer Carbonsäure der Formel I mit einem Halogenid
der Formel R7-Cl oder R7-Br (worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat), z.B. mit
Pivaloyloxymethylchlorid, in den entsprechenden Ester umzuwandeln. Diese Veresterung
gelingt zweckmäßig in Gegenwart eines oder mehrerer inerter Lösungsmittel bei Temperaturen
zwischen etwa 0 und 300, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Besonders geeignet ist
die Verwendung eines Gemisches aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan
und DMF als Lösungsmittel.
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Weiterhin ist es möglich, eine erhaltene Hydroxyverbindung der Formel
I (Z = HO-phenyl und/oder R1 = H) durch Veresterung mit einem reaktionsfähigen Derivat
einer Säure der allgemeinen Formel Alkyl-(O) -COOH in die entsprechenden Alkanoylderivate
(I, R und/oder R1 = Alkyl-CO-) oder Alkoxycarbonylderivate (I, R und/oder R1 = Alkyl-O-CO-)
umzuwandeln. Diese Veresterung gelingt vorzugsweise unter den vorstehend angegebenen
Bedingungen. Als reaktionsfähige Derivate eignen sich z.B. die Chloride (z.B. Acetylchlorid
oder Chiorameisensäureäthylester).
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Eine Veresterung von erhaltenen Desacetylcephalosporansäurederivaten
der Formel I (Y = OH) zu den entsprechenden Carbamaten der Formel I (Y = -OCOMH2)
gelingt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung mit Chlorsulfonylisocyanat
und anschließende Hydrolyse in stark saurer wässeriger Phosphatpufferlösung.
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Eine erhaltene Verbindung der Formel I kann ferner durch Behandeln
mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz umgewandelt werden. Hierfür
eignen sich vorzugsweise starke Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern,
z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,
oder starke organische Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren wie Ameisensäure, Methan-,
Äthan-, Benzol-, p-Toluol-, Dodecylbenzol- oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure oder Laurylschwefelsäure.
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Eine erhaltene Säure der Formel I kann. ferner durch Behandeln mit
einer Base in das zugehörige Metall-bzw. Ammoniumsalz umgewandelt werden. Die Natrium-und
Kaliumsalze werden z.B. erhalten, indem man die Säure der Formel I in der berechneten
Menge verdüniiter Natron-oder Kalilauge löst und die Lösung anschließend eindampft.
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Salze mit organischen Basen wie Diäthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin,
Triäthanolamin, N-Äthyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Äthyl-piperidin,1-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin,
Morpholin, Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, 1-Phenylpropyl-2-amin sind z.B. erhältlich
durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in einem inerten Lösungsmittel, z.B.
Dichlormethan.
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Alkalimetallsalze der Verbindungen der Formel I sind z.B.
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ferner erhältlich, indem man eine alkoholische, vorzugsweise methanolische
Lösung einer Säure der Formel I mit einem Alkalimetallsalz (z.B. K-Salz) der Diäthylessigsäure
versetzt und das gewünschte Salz durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels wie
Äther ausfällt.
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Gegenstand der Erfindung ist fenier die Verwendung der Verbindungen
der Formel I und/oder ihrer leicht spaltbaren Ester und/oder ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere
auf nicht-chemischem Wege. So kann man sie z.B. zusammen mit mindestens einem festen,
flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, zusammen
mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform
bringen.
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Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeutische
Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung der Formel I und/oder einen ihrer leicht
spaltbaren Ester und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
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Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veterinärmedizin
verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe
in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topikale Applikation
eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser.
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pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline,
Cholesterin.
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Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln,
Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen
Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen,
Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
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Sofern die Arzneimittel in Form abgeteilter Pulver verabreicht werden
sollen, so sind auch die Verpackungsmaterialien wie Papierbriefchen oder Papi erkapseln
geeignete Trägerstoffe. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die
erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet
werden. Diese Zubereitungen können sterilisiert
sein und/oder Hilfsstoffe,
wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren,
Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-
und/oder Aromastoffe enthalten. Die Zubereitungen können, falls erwünscht, auch
weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. weitere Antibiotika (wie Aminoglykosidantibiotika,
z.B. Gentamycin, Tobramycin oder Amikacin) zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums,
Antiphlogistika, Antimykotika und/oder Vitamine. Intramuskulär applizierte Lösungen
können z.b.
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zusammen mit Analgetika verabreicht werden.
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Die neuen Verbindungen werden in der Regel in Analogie zu bekannten
Lactamantibiotika wie z.B. Äinpicillin, Carbenicillin, Pivampicillin, Cefalotin
oder Cefazolin appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 20 und 10000,
insbesondere zwischen 100 und 1000 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung
liegt vorzugsweise zwischen 0,2 und 100 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis
für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab,
beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindungen, vom
Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, von der
Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit,
Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie
gilt.
-
Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
-
Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel
I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
-
In den nachfolgenden Beispielen sind die Infrarot-Spektren ("IR")
in KBr angegeben. Die Rf-Werte wurden an Kieselgel mit Dioxan-Wasser 85 : 15 ermittelt;
die Flecke werden nach Besprühen mit H2PtCl6/KJ hell.
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ACS = 7-Aminocephalosporansäure, DMF = Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxid.
Die Verbindungen mit freier COOH-Gruppe werden in der Regel in hydratisierter Form
erhalten, meist als Dihydrate, seltener als Trihydrate.
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Beispiel 1 Man löst 4,05 g Cefaloglycin (Rf 0,35) in einem Gemisch
aus 225 ml Dichlormethan, 25 ml DMF und 10 ml Triäthylamin und fügt anschließend
bei 0° 1,36 g 2,3-Dihydrooxazolo[4,5-c]pyridin-2-on hinzu. Das Gemisch wird 1 Stunde
bei 200 gerührt und darauf mehrfach mit Wasser extrahiert. Man wäscht zunächst bei
pH 9, dann bei pH 1 mit ethylacetat und gibt verdünnte Salzsäure bis pH 2 hinzu.
Die rohe, ausgefallene D-7-L-a-(N1-4-Hydroxy 3-pyridyl-ure ido )-a-pheny i-ac e
tamido7-cephalo sporansäure (D-3-Acetoxy-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycloLE,2,0/octen-(2
)-carbonsäure-(2 )) wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet;
Na-Salz, IR 3280, 1760 und 1666 cm ; Rf 0,40.
-
Beispiele 2 bis 73 Analog Beispiel 1 erhält man mit 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
9-Methyl-2,3-dihydro-oxazoloS,5-c7chinolin-2-on 9-Athyl-2,3-dthydro-oxazoloS ,5-c7chinolin-2-on
9-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
9-thoxy-2,3-dihydro--oxazolo«
,5-c7chinolin-2-on 9-Chlor-2,3-duhydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Brom-2, 3-dihydro-oxazolo
, 5-c7chinolin-2-on 8-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo« ,5-c7chinolin-2-on 8-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
8-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo« ,5-c7chinolin-2-on 8-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo«
,5-c7chinolin-2-on 8-Chloro-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
8-Dimethylamino-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Diäthylamino--2,3-dihydro-oxazolo«
,5-c7chinolin-2-on 7-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
7-Isobutyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Metlloxy-2,3-dihydro-oxazoloL5,5-c7chinolin-2-on
7-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Fluor-2,3-dihydro-oxazoloLE,5-c7chinolin-2-on
7-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Brom-2, 3-dihydro-oxazolo/ZS ,5-c7chinolin-2-on
7-Jod-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
6-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
6-Xthoxy-2,3-dihydro-oxazoloLE,5-c7chinolin-2-on 6-Chlor-2,3-dihydro-oxazoloÇ ,5-c7chinolin-2-on
6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7,8-Dirnethyl-2,3-dihydro-oxazoloÇ
,5-c7chinolin-2-on 7,8-Dichlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Chlor-8-methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on
2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on
6-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolog
,5-c7-1,5-naphthyridin-2-on 6-Xthoxy-2,3-dihydro-oxazolo« ,5-c7-1,5-naphtyridin-2-on
2,3-Dihydro-oxazoloS ,5-c7-1,6-naphthyridin-2-on
6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2-on
6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazoloL4,5-c7-1,6-naphthyridin-2-on 6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo/Ts,5-c7-1,6-naphthyridin-2-on
6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazoloE,5-c7-1,7-naphthyridin-2-on
6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo/Es5-c7-1,7-nahphthyridin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazoloE,5-c7-1,7-naphthyridin-2-on
2,3-Dihydro-oxazolo« ,5-c7-1,8-naphthyridin-2-on 7-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo/E,5-c7-1,8-naphthyridin-2-on
2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-benzo[g]chinolin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo/E,5-gl-1,10-phenanthrolin-2-on
4-Hydroxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 4-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo/Ts,5-c7pyridin-2-on
4-n-Butyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 6-Fluor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on
7-Fluor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on
7-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on
7-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 7-Jod-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on
7-Nitro-2,3-dthydro--oxazoloS ,5--c7pyridin-2-on 7-Amino-2,3-dihydro-oxazolog ,5--c7pyridin-2-on
7-Methylamino-2,3-dihydro-oxazolo/R,5-c7pyridin-2-on 7-n-Butylamino-2,3-dihydro-oxazoloS
,5-c7pyridin-2-on 7-Dimethylamino-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 7-Diäthylamino-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on
7-Di-n-butylamino-23-dihydro-oxazoloE5-c7pyridin-2-on 7--Formamido-2,3-dihydro-oxaz.oloE,5-c7pyridin-2-on
7-Acetamido-2,3-dihydro-oxazolo/Ts,5-c7pyridin-2-on 7-Butyramido-2,3-dihydro-oxazoloLE,5-c7pyridin-2-on
7-Methylsulfonamido-23-dihydro-oxazoloLE5-c7pyridin-2-on
[erhältlich
durch Reduktion von 3,5-Dinitro-4-hydroxypyridin zu 3,5-Diamino-4-hydroxypyridin,
Umsetzung mit 1 Mol Methansulfonylchlorid in Pyridin zu 3-Amino-4-hydroxy-5-methylsulfonamidopyridin
(Rf 0,52) und Reaktion mit Phosgen in Pyridin 4-Hydroxy-7-chlor-2,3-dihydro-oxazoloL5,5-c7pyridin-2-on
4-Hydroxy-7-brom-2,3-dihydro-oxazolo5,5-c7pyridin-2-on durch Umsetzung mit Gefaloglycin-trifluoracetat
die folgenden Verbindungen: 2. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure;
Na-Salz, IR: 3300, 1762 und 1660 cml ; Rf 0,54.
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3. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
4. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
5. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
6. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
7. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
8. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
9. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
10. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
-
11. D-7-ta- (N' -4-IIydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-urcido )-«-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
-
12. D-7-ta- (N ' -4-Hydroxy-6-äthoxy- 3-chinolgl-ure ido )-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
13. D-7-ta- (N' -4-Hydroxy-6- chlor- 3-chinolyl-ure ido ) -α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure,
Na-Salz, IR: 3380, 1760, 1668 cm 1; Rf 0,60.
-
14. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
15. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolylureido )-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
-
16. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-diäthylamino-3-chinolylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
17. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
Na-Salz, IR: 3400, 1762, 1662 cm-1; Rf 0,67 (in Dioxan-Wasser 70
: 30).
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18. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
19. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-isobutyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
20. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
21. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
Na-Salz, IR: 3400, 1755, 1660 cm-1: Rf 0,57.
-
22. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-fluor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
23. D-7-ta- (N ' -4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure,
Na-Salz, IR: 3400, 1765, 1670 cm-1; Rf 0,62.
-
24. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
25. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-jod-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
26. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
27. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
28. D-7-La- (N' -4-i{ydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-uroido ) -α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
29. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-ccphalosporansäure.
-
30. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-pheyl-acetamido7-cephalouporansäure.
-
31. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
32. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
33. D-7 tã-(N'-4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
34. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
35. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure,
Na-Salz, IR: 3430, 1760, 1678 cm- ; Rf 0,20.
-
36. D-7" -(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,5--.aphthyridyl)-ureido)-a-penyl-acetamido7-cephalospora
37. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
38. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
39. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalopora
40. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
-
41. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
42. D-7-Zã-(N'-4-Hydroxy--8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
43. D-7-ra-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
44. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
45. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-aceamido7-cephalosporansure.
-
46. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
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47. D-7-a-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamid
o7-c ephalosporansäure.
-
48. D-7-ra-(N'-4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
-
49. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
50. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(benzo[g]chinolyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
51. D-7-[α-(N'-2,4-Dihydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
52. D-7-[α-(N'-2-Methyl-4-hydroxy-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
53. D-7-[α-(N'-2-n-Butyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
54. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-fluor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
55. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-fluor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
-
56. D-7-ta- (N' -4-Hydroxy-5-c}ilor-3-pyridyl-iireido )-aphenyl-acetamido7-cephalosporansäure,
Na-Salz, IR 3300, 1765 und 1670 cm 1; Rf 0,53.
-
57. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamid.o7-cephalosporansäure.
-
58. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-piridyl-ureido)-α.-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure,
Na-Salz, IR 3300, 1766 und 1670 cm Rf 0,54.
-
59. O7-itã- (N ' -4-Hydroxy-6-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetylamido]-cephalosporansäure.
-
60. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-jod-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
61. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-nitro-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
62. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-amino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
63. D-7-Zã-(N'-4-Hydroxy-5-methylamino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
64. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-n-butylamino-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
-
65. D-7-ta- (N'-4-Hydroxy-5-diinethylamino-3-pyridyi-ureido ) -α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
66. D-7-/ã-(N'-4-Hydroxy-5-diäthylamino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
67. D-7-/-a- (N' -4-Hydroxy-5-di-n-butylamino- 3-pyridyl -ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
68. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-formamido-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
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69. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-acetamido-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
-
70. D-7-a-(N'-4-Hydroxy-5-butyramido-3-pyridyl-ureido )-aphenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
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71. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methylsulfonamido-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
72. D-7-[α-(N'-2,4-Dihydroxy-5-chlor-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
Na-Salz, IR 3350, 1755 und 1610 cm-1.
-
73. D-7-[α-(N'-2,4-Dihydroxy-5-brom-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure;
Na-Salz, IR 3350, 1755 und 1605 cm-1.
-
Beispiel 74 Man löst 4,04 g Ampicillin-trihydrat (Rf 0,35) in einem
Gemisch aus 100 ml Dichlormethan, 5 ml DMF und 7 ml Triäthylamin, fügt anschließend
1,7 g 7-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on (erhältlich aus 3-Chlor-4-hydroxy-5-aminopyridin
und Phosgen in Pyridin), hinzu, rührt 2 Stunden bei 200 und extrahiert mehrfach
mit Wasser. Die schwach alkalische wässerige Phase wird langsam angesäuert und bei
verschiedenen pH-Werten mit Äthylacetat extrahiert. Die bei pH 3 - 4 erhaltenen
Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und eingedampft.
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Nach Verreiben des Rückstandes mit Äther erhält man D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
Na-Salz, IR 3300, 1768 und 1665 cm1; Rf 0,51.
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Beispiele 75 bis 178 Analog Beispiel 74 erhält man aus den entsprechenden
Penicillinderivaten und den entsprechenden "Lactonen" der Carbaminsäuren der Formel
III: 75. D-α-(N'-2,4-Dihydroxy-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin; Na-Salz,
IR 3400, 1765 und 1605 cm 76. D-a-(N'-2-Methyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
-
77. D-α-(N'-2-n-Butyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
-
78. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-fluor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
-
79. D-α-(N'-4-Hydroxy-6-fluor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
-
80. D-α-(N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
-
81. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin;
Na-Salz, IR 3300, 1770 und 1664 cm 1 Rf 0,51.
-
82. D-α-(N'-4-Hydroxy-6-brom-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin
83. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-jod-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin 84. D-a-(N'
-4-Hydroxy-5-nitro-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin 85. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-amino-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin
86. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-methylamino-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin 87. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-n-butylamino-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin
88. D-a-(N -4-}iydroxy-5-dimethylamino-3-pyridyl-ureido ) -benzylpenicillin 89.
D-a-(N'-4-Hydroxy-5-diäthylamino-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
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90. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-di-n-butylamino-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
-
91. D-a- (N' -4-iiydroxy-5-formamido-3-pyridyl-ureido )-benzylpenicillin.
-
92. D-a- (N' -4-IIydroxy-5-acetamido-3-pyridyl-ureido )-benzylpenicillin.
-
93. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-butyramido-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
-
94. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-methylsulfonamido-3-pyridylureido)-benzylpenicillin.
-
95. D-a-(N D-a-(N'-4-Hydroxy-5-äthylsulfonamido-3-pyridylureido)-benzylpenicillin.
-
96. D-a- (N' -4-Hydroxy-5-n-butylsulfonamido-3-pyridylureido )-benzylpenicillin.
-
97. D-a-(N'-2, 4-Dihydroxy-5-chlor-3-pyridylureido)-benzylpenicillin;
Na-Salz, IR 3400, 1770 und 1590 cm 1.
-
98. D-α-(N'-2,4-Dihydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin;
Na-Salz, IR 3400, 1770 und 1590 cm 1.
-
99. D-α-(N'-2,4-Dixydroxy-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin.
-
100. D-α-(N'-2-Methyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
-
101. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-fluor-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenic
illin.
-
102. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin;
Na-Salz, IR 3300, 1768 und 1665 cml ; Rf 0,43.
-
103. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin;
Na-Salz, IR 3300, 1766 und 1663 cm1; Rf 0,45.
-
104. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-jod-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin.
-
105. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-nitro-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenic
illin.
-
106. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-amino-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin.
-
107. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-methylamino-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylp
eni c ill in.
-
108. D-«-(N'-4-Hydroxy-5-dimethylamino-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
-
109. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-diäthylamino-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
-
110. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-formamido-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
-
111. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-acetmido-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
-
112. D-«-(N'-4-Hydroxy-5-methylsulfonamido-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin;
Na-Salz, IR 3400, 1765 und 1670 cml; Rf 0,47.
-
113. D-«-(N'-4-Hydroxy-5-äthylsulfonamido-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
-
114. D-a-(N'-2,4-Dihydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin;
Na-Salz, IR 3335, 1760 und 1600 cm 1.
-
115. D-a-(N'-2,4-Dihydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin;
Na-Salz, IR 3400, 1765, 1650 und 1610 cm 116. D-a- (N' -4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido
)-o-hydroxybenzylpenicillin.
-
117. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-ohydroxybenzylpenicillin.
-
118. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-ohydroxybenzylpenic
illin.
-
119. D-a-Lf'-4-Hydroxy--(1,5-naphthyridyl) ureido7-ohydroxybenzylpenicillin.
-
120. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-m-hydroxybenzylpenicillin.
-
121. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-mhydroxybenzylpenicillin.
-
122. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-mhydroxybenzylpenicillin.
-
123. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-m-hydroxybenzylpenicillin.
-
124. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxybenzylpenicillin.
-
125. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxybenzylpenicillin.
-
126. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxy-benzylpenicillin.
-
127. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-acetoxy-benzylpenicillin.
-
128. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-pisobutyryloxy-benzylpenicillin;
Na-Salz, IR 1785, 1760 und 1680 cm 1; Rf 0,58.
-
129. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-pisobuty ryloxy-benzyipenicillin.
-
130. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-pisobutyryloxy-benzylpenicillin.
-
131. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-isobutyryloxy-benzylpenicillin.
-
132. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-methoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
-
133. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-äthoxy carbonyloxy-benzylpenicillin.
-
134. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-päthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
-
135. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-päthoxycarbonyloxy-benzylpenicilin.
-
136. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicilin.
-
137. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-n-propoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
-
138. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-isopropoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
-
139. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-isobutoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
-
140. D-a-(N1-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-cyclohex-ienylmethyl-penicillin.
-
141. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-cyclohex-1
-enylmethyl-penicillin.
-
142. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-cyclohex-1 -enylmethyl-penicillin.
-
143. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-cyclohex-1
-enylmethyl-peniciilin.
-
144. D-a-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-thien-2-ylmethyl-penicillin.
-
145. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-thien-2-yl-methyl-penicillin.
-
146. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-thien-2-yl-methyl-penicillin.
-
147. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-thien-2-yl-methyl-penicillin.
-
148. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-thien-3-ylmethyl-penicillin.
-
149. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-thien-3-yl-methyl-penicillin.
-
150. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-thien-3-yl-methyl-penicillin.
-
151. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-thien-3-yl-methyl-penicillin.
-
152. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-benzyl-6-methoxy-penicillin.
-
153. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-bnzylpenicillin-pivaloyloxyethylester;
IR 3260, 2960, 1785, 1760 und 1660 cm 1; Rf 0,80.
-
154. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-pivaloyloxymethylester.
-
155. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
156. D-a-(N' -4-Hydroxy-5-brom -3-pyridyl--ureido )-phydroxybenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
157. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxybenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
158. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxy-benzylpenicillin-pivalcyloxymethylester.
-
159. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
160. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-acetoxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
161. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
162. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin-pivaloyloxy
methylester.
-
163. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
164. D-a-Lm I -4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
165. D-«-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-(1-pivaloyloxyäthyl)-ester.
-
166. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-isobutyryloxymethylester.
-
167. D-a- (N' -4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido )-benzylpenicillin-(1-isobutyryloxyäthyl)-ester.
-
168. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-acetoxymethylester.
-
169. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-(1-acetoxyäthyl)-ester.
-
170. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-propionyloxymethylester.
-
171. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-(1-propionyloxyäthyl)-ester.
-
172. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-(2,2-dimethylpropionamidomethyl)-ester.
-
173. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-(N-methyl-2,2-dimethylpropionamidomethyl
)-ester.
-
174. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-äthoxycarbonyloxymethylestcr.
-
175. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-(1-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester.
-
176. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicllin-(1-tert.-butyloxycarbonyloxyäthyl
)-ester.
-
177. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-phthalidylester
(-2-oxo-3,4-benzo-2,5-dihydro-5-furylester).
-
178. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido )-benzylpenicillin-(2-oxo-3-methyltetrahydro-5-furylester).
-
Beispiel 179 Analog Beispiel 1 erhalt man aus Cefalexin (Rf 0,30)
und 2,3-Dihydro-oxazoloL,5-c7yyridin-2-on die D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
Na-Salz, IR: 3400, 1768, 1662 cm-1; Rf 0,35.
-
Beispiele 180 bis 226 Analog erhält man aus Cefalexin und den entsprechenden
cyclischen Carbamaten: 180. D-7-La- (N' -4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido )-a
phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
-
181. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α phenyl-acetamiso]-desacetoxycephalosporansäure.
-
182. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-4-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure;
Na-Salz, IR: 3300, 1760., 1660 cm 1; Rf 0,50.
-
183. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desace
toxycephalosporarssciure, 184. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido)-«-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
185. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
186. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamide]-desacetoxycephalosporansäure.
-
187. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
-
188. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-ureido)-a--phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporarlsoure.
-
189. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
-
190. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
191. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
192. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
193. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure;
Na-Salz, IR: 3400, 1758, 1670 %cm-1; Rf 0,56.
-
194. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
195. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolylurcido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
196. D-7-fi.- ( N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl--ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure;
Na-Salz, IR: 3350, 1765, 1670 cm-1; Rf 0,50.
-
197. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
198. D-7-ra- (N'-4--liydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure
199. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure;
Na-Salz, IR: 3400, 1756, 1670 cm-1; Rf 0,55.
-
200. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-«-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure;
Na-Slzi IR: 3300, 1759, 1660 cm-1; Rf 0,58.
-
201. D-7-ta- (N' -4-llydroxy-7-brom- 3-chino lyl-ure ido ) -«-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
202. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
203. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-«-phenyl-acetamido7-desacetoxycepllalosporansäure
.
-
204. D-7-La-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyL-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäurc
.
-
205. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
206. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl
acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
207. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
208. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-a
phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
209. O7-ra-(N'-4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
-
210. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolylureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
211. D-7-a-(Nt-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureidc))-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure;
<-> 212. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosI)oransäure.
-
213. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
214. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desaceoxyce
säure.
-
215. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansaure.
-
216. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
217. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desaceoxyce
säure,
218. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)--phenyl-acetmidol-desacetoxyce
säure.
-
219. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporan-Säure.
-
220. D-7-ffi«-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
-
221. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosponsäure.
-
222. D-7-ra-(N'-4-Hydroxy-8-cnlor-3-(1,7--napllt}lyrldyl)-ureido)-a-phenyl-acetami.do7-desacetoxycephalosporansäure.
-
223. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetami.do7-desacetoxycephalosporansäure.
-
224. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-«-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
-
225. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
-
226. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
-
Beispiele 227 bis 252 Analog Beispiel 1 erhält man aus D-7-(α-Amino-α-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalosporansäure
D-7-(α-Amino-α-1,4-dienyl-acetamido)-cephalosporansäure Cefatrizin
D-3-Fluor-7-(α-aminophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
D-3-Chlor-7-f-aminophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure D-3-Brom-7- (a-aminophenylac
etanido ) -- 3-c ephem-4-carbonsäure D-3-Jod-7-(a-aminophenyls.cetamido)-3-cepllem-4-carbonsäure
D-3-Methoxy-7-(α-aminophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure D-3-Äthoxy-7-
(a-aminophenylacetanido )-3-cephein-4-carbonsäure D-3-n-Butoxy-7-(a-aminophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-(α-amino-cx-p-hydroxyphenyl-acetarnido
)-3-cephem-4-carbon.-säure D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(α-amino-α-p-hydroxyphenyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure
(Cefaparol) D-3-Pyridiniummethyl-7-(α-amino-α-p-hydroxyphenylacetamido
)-3-cephem-4-carboxylat mit den entsprechenden cyclischen Carbamaten: 227. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phydroxyphenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
-
228. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-a-p-hydroxyphenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
-
229. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
230. D-7-lã- (N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-p-hydroxyphenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
-
231. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-cyclohexa-1,4-dienyl-acetamido]-cephalosporansäure.
-
232. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phydroxy-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
233. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-La- (N' -4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido
)-a-phydroxyphenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
234. D-3-Fluor-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureiso)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
235. D-3-Chlor-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
236. D-3-Brom-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
237. D-3-Jod-7-La-(N' -4-hydroxy- 3-pyridyl-llreido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
238. D-3-Methoxy- 7-La- (N' - 4-hydroxy- 3-pyridyl-ure ido) α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
239. D-3-Äthoxy-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
240. D-3-n-Butoxy-7-L-a- (N' -4-hydroxy-3-pyridyl-urc-ido )-a-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
241. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenylactemido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
242. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-3-phydroxyphenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
243. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-3-phydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.[-]
244. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-L-a-(N'-4-hydroxy-3-(1 ,5-naphthyridyl)-ureido)-3-p-hydroxyphenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsoure.
-
245. D-3-(5-Methyl-1,3,4-tetrazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
246. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridylureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
247. D-3-(1-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridylureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
248. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
249. D-3-Pyridiniummethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carboxylat.
-
250. D-3-Pyridiniummethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carboxylat.
-
251. D-3-Pyridiniummethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carboxylat.
-
252.D-3-Pyridiniummethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carboxylat.
-
Beispiel 253 Analog Beispiel 1 erhält man aus 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam
und 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on das D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
-
Beispiele 254 bis 260 Analog Beispiel 253 erhält man aus den entsprechenden
3- (Tetrazol-5-yl )-penamen: 254. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)
penam.
-
255. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
-
256. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
-
257. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenyl-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
-
258. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-(2-thienyl)-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
-
259. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-(3-thienyl)-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
-
260. 6-[α-(N'4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-(cyclohexa-1,4-dienyl)-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
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Beispiele 261 bis 266 Analog Beispiel 1 erhält man aus Ampicillin
oder Cefaloglycin mit 4-Hydroxy-5-chlor-pyridyl- 3- isotb 1 ocyanat oder den entsprechenden
4-Hydroxy-3-isothiocyanaten: 261. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-thioureido)-benzylpenicillin.
-
262. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-thioureido)-benzylpenicillin.
-
263. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-thioureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.
-
264. D-7-[α-(N'-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-thioureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.
-
265. D-7-[N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-thioureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.
-
266. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-thioureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.
-
Beispiel 267 a) Zu einer Suspension von 2S,7 g DL-2-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-phenylessigsäure
(erhältlich durch Reaktion des Triäthylaminsalzes der a-Aminophenylessigsäure mit
2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on) in 500 ml Chloroform gibt man 22,9 g Phosphorpentachlorid
und rührt das Gemisch bei 200 über Nacht. Dann dampft man ein, löst den Rückstand
in Benzol und dampft erneut cin. Diesen Vorgang wiederholt man insgesamt 3 mal und
verwendet das so erhaltene rohe Säurechlorid für die folgende Reaktion.
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27,2 g ACS und 70 ml Triätilylamin werden in 220 ml Methylenchlorid
eine Stunde bei 200 gerührt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren und Kühlen
das in 70 ml Mothylenclilorid gelöste Säure chlorid und rührt das Gemisch noch eine
Stunde bei 200. Man extrahiert mehrfach mit Wasser, wäscht die vereinten wässerigen
Extrakte mit Äther und stellt mit Salzsäure unter Rühren auf pH 2 ein. Die ausgefallene
DL-7-[α-(N'-(4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure
wird bei 20° getrocknet.
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b) Zur Gewinnung des Kaliumsalzes löst man die nach a) erhaltene Cephalosporansäure
bei 0° in der berechnetcn Menge 0,5 n wässeriger Kalilauge, filtriert und engt das
Filtrat bei 20 - 300 zur Trockne ein.
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Analog a) erhält man mit 6-Aminopenicillansäure das DL-a-(N' -4-IJydroxy-5-chlor-3-pyridylureido
) -benzylpenicillin und daraus analog b) das entsprechende Kaliumsalz.
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Beispiel 268 Zu einer Lösung von 28,7 g D-2-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-phenylessigsäure
in 500 ml DMF tropft man unter Kühlung 25 ml Thionylchlorid. Man rührt zwei Stunden
bei 200 und dampft unter vernzindertem Druck ein. Das so erhaltene rohe Säurechlorid
wird analog Beispiel 267 mit ACS umgesetzt, wobei man D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl
ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure erhält.
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Beispiel 269 3,25 g des Na-Salzes der DL-2-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-2-p-hydroxyphenylessigsäure
in 50 ml trockenem Aceton werden bei -8 bis -10° mit 1 ml Chlorameisensäureäthylester
versetzt und die Mischung bei 8 bis 100 1 Stunde gerührt. Daraufhin wird vom Kochsalz
abfiltriert und das Filtrat zu einer geiblirten Lösung von 3,1 g K-Salz der ACS
in 30 ml Wasser und 50 w.l Aceton gegeben.
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Nach einstündigem Riihren bei 200 werden die Lösungsmittel abgedampft.
Der Rückstand wird in 50 ml Methanol atlfgenonen. Vom Ungelösten wird abfiltriert
und aus dem Filtrat durch Zugabe von Äther das Kaliumsalz der DL-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenyl-acetamido]-cephalosporansäure
ausgefällt.
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Beispiel 270 Man tropft eine Suspension von 40,8 g DL-a-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-phenylessigsäure-pnitrophenylester
(erhältlich aus dem Säurechlorid und p-Nitrophenol) in 300 ml Chloroform bei 0°
zu einer Lösung von 35,4 g ACS-triäthylammoniumsalz.und 11,2 ml .Triäthylamin in
450 ml Chloroform und rührt anschließend 2 Stunden bei 200. Danach wird bei 300
eingedampft, der Rückstand in Wasser/Methylisobutylketon aufgenommen, mit Schwefelsäure
auf pH 2,1 eingestellt, abgetrennt und die wässerige Schicht erneut mit Methylisobutylazeton
extrahiert. Die organischen Auszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mehrfach
mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, derart, daß der wässerige Teil den pH 6,8
- 7,0 erreicht. Man trennt die Phasen, extrahiert die organische Phase noch einmal
mit Wasser, wäscht die vereinten wässerigen Phasen mehrfach mit Äther, dampft bei
200 ein und erhält das Natriumsalz der DL-7[α-N'-(4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-cephalosporansäure.
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Beispiel 271 Eine Lösung von 38,6 g ACS-pivaloyloxy-methylester, 20,6
g Dicyclohexylcarbodiimid und 28,7 g D-a-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-phenylessigsäure
in einem Gemisch aus 150 ml DMF und 150 ml Dichlormethan wird .2 Stunden bei 200
gerührt. Der gebildete Dcyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat über
Kieselgel filtriert. Man dampft ein und erhält D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-cephalosporansäure-pivaloyloxymethylester.
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Beispiel 272 a) Man schüttelt 1 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäuretrimethylsilylester
(erhältlich durch aufeinanderfolgende Umsetzung von Cefaloglycin mit llexamethyldisilazan
und mit 2,3-Dihydrooxazoloßi0,5-Jc-pyridin-2-on) mit 5 ml Wasser 30 Minuten bei
20 und filtriert die erhaltene D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure
ab.
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b) Man löst 5,86 g Triäthylaminsalz der D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamid£7-cephalosporansäure
in 100 ml Dichlormethan und 20 ml DMF, tropft unter Rühren eine Lösung von 1,51
g Pivaloyloxymethylchlorid in 5 ial Dichlormethan bei 200 hinzu, rührt noch 2 Stunden
bei 200 und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäurepivaloyoxymethylester.
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Beispie3 273 Man schüttelt eine Suspension aus 1 g D-7-ta-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure-benzylester
(erhältlich aus Cefaloglycin-benzylester und 2, 3-Dihydro-oxazolo-[4,5-c]-pyridyn-2-on),
0,2 g 10%iger Pd-Kohle und 100 ml Methanol eine Stunde bei 200 und Normaldruck,
filtriert dampft ein und erhält D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.
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Beispiel 274 Eine Lösung von 1 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido)-cephalosporansäure
und 1 g Ammoniumhydrogencarbonat in 15 ml Wasser wird an 80 mg Palladiumoxid-hydrat
bei 0° und 3,5 at hydriert. Man filtriert, dampft ein, reinigt chromatographisch
und erhält D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido)-desacetoxycephalosporansäure.
-
Beispiel 275 Man gibt 5,41 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure
und 1,16 g 1-Methyl-tetrazol-5-thiol unter Rühren in 100 ml 75° heißes Wasser, stellt
mit NaHCO@ auf pH 4,8 ein und erwärmt 2 Stunden auf 800. Dann wird abgekühlt, auf
Eis gegossen und Salzsäure bis pH 2 zugegeben. Die erhaltene D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über P20? getrocknet.
-
Na-Salz, IR: 3270, 175&, 1658 cm ; Rf 0,38.
-
Beispiele 276 bs 343 Analog Beispiel 275 erhält man aus den entsprechenden,
Cephalosporansäuren mit 1-Methyl-tetrazol-5-thiol:
276. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure,
Na-Salz, IR: 3330, 1765, 1668 cm 1; Rf 0,53.
-
277. D-3- (1 -Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl )-7-L-a- (N' -4-hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-ureido
)-a-plienyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
278. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
279. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7 [α-(N'-4-hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
280. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-t«-(N' -4-hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
281. D-3-(1-Nethyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyi)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
282. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
283. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
284. D-3-(1-Mcthyl-1;etrazol-5-yl-rnercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
285. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
286. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
287. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-ta- (N' -4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido
)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3400; 1763, 1668
cm1; Rf 0,56.
-
288. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
289. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
290. D-3-( 1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
291. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
292. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
293. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
Na-Salz, IR: 3330, 1768, 1668 cm 1; Rf 0,56.
-
294. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
Na-Salz, IR: 3400, 1765, 1670 cm-1; Rf 0,57.
-
295. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
296. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
297. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
298. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
299. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
300. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
301. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
302. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
303. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
304. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolylureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
305. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
306. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
307. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
308. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-(1,5.naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
309. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)--ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
310. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
311. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
312. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
313. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
314. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
315. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
316. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
317. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
318. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
319. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
320. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
321. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2,4-dihydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
322. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2-methyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
323. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2-n-butyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
324. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-fluor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
325. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-fluor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
326. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
<-> 327. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
328. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
[-] 329. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
330. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-jod-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
331. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-nitro-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
332. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-amino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
333. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-ã- ( N'-4-hydroxy-5-methylamino-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
334. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-La- (N' -4-hydroxy-5-n-butylamino-3-pyridyl-ureido
)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
335. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-L-a- (N' -4-hydroxy-5-dimethylamino-3-pyridyl-ureido
)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
336. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-L-a- (N' -4-hydroxy-5-diäthylamino-3-pyridyl-ureido
)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
337. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-/-a-(N' -4-hydroxy-5-di-n-butylamino-3-pyridyl-ureido
) -a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
338. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-formamido-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
339. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-acetamido-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
340. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-La- (N' -4-hydroxy-5-butyramido-3-pyridyl-ureido
)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
341. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-La- (N' -4-hydroxy-5-methylsulfonamido-3-pyridylureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
342. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-L-a- (N' -2, 4-dihydroxy-5-chlor-3-pyridyi-ureido
)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure; Na-Salz, IR 3400, 1765 und 1610 cm
.
-
343. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-La- (N' -2, 4-dihydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido
)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure; Na-Salz, IR 3400, 1760 und 1610 cm
1.
-
Beispiele 344 bis 412 Analog Beispiel 275 erhält man aus den entsprechenden
Cephalosporansäuren mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol: 344. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
Na-Salz, IR: 3270, 1765, 1670 cm , Rf 0,40 345. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure;
Na-Salz, IR: 3350, 1770, 1665 cm ; Rf 0,55.
-
346. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-methyl-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
347. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptome-l}lyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
348. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-L-a-(N'
-4-hydroxy-5-mcthoxy-3-chinolyl-ureido )-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
349. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-/-(N'-4-hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-u
)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
350. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
351. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomet'-lyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
352. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
353.D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetarnido7-
.
-
354. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
355. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
356. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
1 Na-Salz, IR: 3350, 1763, 1670 cm-1; Rf 0,57.
-
357. D-3-(5-Methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
358. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiacliazol-2-yl-!1lercap-tomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
359. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
360. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
361. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
362. D-3-(5-Methyl-1,3,4"thiadiazol--2-yl-mercaptomeehyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
Na-Salz, IR: 3400, 1763, 1672 cm-1; Rf 0,56.
-
363. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure,
Na-Salz, IR: 3400, 1765, 1670 cm 1; Rf 0,57.
-
364. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
365. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-ac
etamido7- 3- c ephem-4- carbonsäure.
-
366. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
367. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
368. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
369. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazDl-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
370. D-3-(5-Methyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
371. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
372. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-ta-(N'
-4-hYdroxy-6 , 7-dichlor-3-chinolyl-ureido )-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
373. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolylureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
374. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-Lai-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)
ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3320, 1767,
1662 cm 1; Rf 0,16.
-
375. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-lã-(DJ'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,5"naphthyridyl)-ureidop«-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
376. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-aethyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureidoka-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
377. D-3-(5-Methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl) 7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
378. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
379. D-3-(5-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl) 7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
380. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-ureidopa-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsaure.
-
381. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureidoFa-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäurc.
-
382. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureid8L«-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
383. D-3-(5-Methyl--l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureiA0-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
384. D-3-(5-Hethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,7-napthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
385. D-3-(5-Nethyl-1 , 3, 4-thiadiazol-2-yl-mercapt;ome thyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-urcidofa-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
386. D-3-(5--Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
387. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethy1)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,8-napthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
388. D-3-(5-Methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl) 7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
389, n-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadia.zol-2-yl-mercSptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
390. D-3-(5-Me-thyl-1,3,4-thiadiazol.-2-yl--mercaptomethyl\--7-[α-(N'-2,4-dihydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
391. D-3-(5-Methyl-1 , 3,4,-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2-methyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-
3-cepheni-4-carbonsäure.
-
392. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2-n-butyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
393. D-3-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl !-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-fluor-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
394. D-3- (5-Mothyl-1 , , 3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-fluor-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
395. D-3-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl-mercaptomethy1-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
396. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3--cephem-4-carbonsäure.
-
397. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
398. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-brom-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
399. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-jod-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
400. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-nitro-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
401. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-amino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
402. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-methylamino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
403. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-n-butylamino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
404. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-/ã-(N-4-hydroxy-,5-dimethylamino-3-pyridyl-ureido\-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
405. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-Eã-(N'-4-hydroxy-5-diäthylamino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
406. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-lã-(N'-4-hydroxy-5-di-n-butylamino-3-pyridyl-urerdo)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
407. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiaæol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-formamido-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
408. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-Lai-(N'-4-hydroxy-5-aceamido-3-pyrid
«-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
409. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-butyramido-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
410. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-methylsulfonamido-3-pyridylureido)-«-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
411. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2,4-dihydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
Na-Salz, IR 3400, 1765 und 1610 cm 1.
-
412. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2,4-dihydroxy-6-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
Na-Salz, IR 3400, 1760 und 1610 cm 1
Beispiele 413
bis 468 Analog Beispiel 275 erhält man aus den entsprechenden Cephalosporansäuren
mit 3-Methyl-1 ,2,4-thiadiazol-5-thiol, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol, 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol,
Tetrazol-5-thiol, 1 ,2,3-Triazol-4-thiol, 4-Methyl-oxazol-2-thiol oder 1-Oxido-pyridinio-2-thiol:
413.
D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
414. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
415. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
416. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
417. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
418. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
419. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
420. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
421. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
422. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
423. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
424. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
425. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
426. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
427. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
428. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
429. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
430. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
431. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
432. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
433. D-33-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-actamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
434. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
435. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
436. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
437. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
438. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
439. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
440. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
441. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
442. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
443. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
444. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
445. D-3-(1 , 2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
446. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
447. D-3-(1,2,3-Trizol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinoyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
448. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
449. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-«-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
450. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
451. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-
.
-
a-pheny].-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
452. D-3-(1 ,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-
,phenyl-acet;amido7-3-cephem-4-cEIrbonsäure .
-
453. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
454. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
-
455. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
456. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
457. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
458. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
459. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
460. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
461. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
462. D-3-(1-Oxido-pyridionio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
463. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
464. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
465. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
466. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
467. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
-
468. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
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Beispiel 469 Ein Gemisch aus 563 mg Na-Salz der D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]
cephalosporansäure, 2,4 g K3CN, 120 mg Pyridin irnd 0,6 ml Wasser wird 25 Stunden
bei 500 gehalten.
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Man chromatographiert an weitnetzigem Polystyrol-Austauscher (Elutionsmittel:
Wasser), dampft ein und erhält D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)- .
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a!-phenyl-acetaluido7-3-pyridiniur!lmethyl-3-cephem-4-carboxylat.
-
Beispiele 470 bis 472 Analog Beispiel 469 erhält man: 470. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat.
-
471. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat.
-
472. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido-α-phenyl-acetamido]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat.
-
Beispiel 473 Analog Beispiel 469 erhält man mit Nicotinsäureamid das
D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-(3-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
-
Beispiele 474 bis 478 Analog Beispiel 473 erhält man mit Nicotinsäureamid,
Picolinsäureamid oder Isonicotinsäureamid: 474. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-(3-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
-
475. D-7-ta- (N ' -4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-(3-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
-
476. D-7- /ã- (N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido-α-phenylacetamido]-3-(3-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
-
477. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-3-(2-carbamoylpyridiniummethyl)-4-carboxylat.
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478. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-3-(4-carbamoylpyridiniummethyl)-4-carboxylat.
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Beispiel 479 a) Man bringt 5,41 g D-7-1~a-(N'-4-EIydroxy-3-pyidylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure
Kaliumsalz (erhältlich aus der freien Säure durch Zugabe der berechneten Menge wässeriger
KOH und Lyophilisieren der erhaltenen Kaliumsalzlösung) mit Citrusacetylesterase
in wässerigem Phosphatpuffer bei pH 6,5 während 15 Stunden in innige Berührung und
isoliert (vgl. Biochem. J. 81, 591 [1961]) D-3-Hydroxy-methyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido
)-a-phonyl acetamido7- 3-cephem-4-carbonsäure-Kaliumsalz.
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b) 523 mg K-Salz der 3-Hydroxymethyl-7-j-a-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
werden in 10 ml Acetonitril suspendiert. Unter Stickstoff und Rühren werden bei
0° 0,2 ml Chlorsulfonylisocyanat zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden gerührt.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der erhaltene Rückstand in 15 ml 0,1n Phosphatpuffer
aufgenommen und mit 15 ml Äthylacetat überschichtet. Der pH-Wert der wässerigen
Schicht wird auf 1,6 eingestellt und das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird der pH-Wert mit Trikaliumphosphat auf 8,0 eingestellt.
Die organische Phase wird erneut mit Phosphatpuffer (pH = 8) extrahiert. Die vereinigten
wässerigen Extrakte werden bei 00 mit wässeriger HCl bis pH 2 angesäuert und mit
Äthylacetat extrahiert.
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Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestiliieren des
Lösungsrnittels erhält man D- 3-Carbamoyloxyme thyl-7-a- (N' -4-hydroxy- 3-pyr idylureido)-a-phenyl--acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
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Beispiele 480 bis 482 Analog Beispiel 479 erhält man durch enzymatische
Esterspaltung und nachfolgende Umsetzung mit Chlorsu].fonylisocyanat aus den entsprechenden
Cephalosporansäiren: 480. D-3--Carbamoyloxymethyl-7-/ã-(N'-4-hydroxy-5-chl.or-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
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481. D-3-Carbamoyloxymethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido
) -«-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
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482. D-3-Carbamoyloxymethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
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Beispiel 483 Man löst 535 mg D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridylureido)-p-hydroxybenzylpenicillin
in 10 ml DMF, setzt 1 ml Triäthylamin hinzu und tropft bei 00 unter Rühren eine
Lösung von 327 mg Chlorameisensäureäthylester in 3 ml Dioxan hinzu. Man rührt noch
20 Minuten bei 00, gießt auf Eiswasser, rührt 10 Minuten, säuert mit Salzsäure bis
pH 3 an und filtriert das erhaltene D-a-(N' -4-Äthoxycarbonyloxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido
)-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin ab.
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Beispiel 484 bis 498 Analog Beispiel 483 erhält man aus den entsprechenden
p-Hydroxybenzylpenicillinen durch Veresterung: 484. D-a-(N'-4-Äthoxycarbonyloxy-3-pyridyl-ureido)-päthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
-
485. D-a-(N'-4-Äthoxycarbonyloxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-päthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
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486. D-α-[N'-4-Äthoxycarbonyloxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido7-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
-
487. D-a-(N'-4-Acetoxy-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxybenzylpenicillin.
-
488. D-a-(N'-4-Acetoxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-p--acetoxy-benzylpenicillin.
-
489. D-a-(N' -4-Acetoxy-5-brom-3-pyridyl-ureido )-p-acetoxy-benzylpenic
illin.
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490. D-α-[N'-4-Acetoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-acetoxy-benzylpenicillin.
-
491. D-a-(N' -Äthoxycarbonyloxy-3-pyridyl-ureido )-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
492. D-α-(N'-Äthoxycarbonyloxy-5-chlor-3-pyridylureido)-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester.
-
493. D-α-(N'-Äthoxycarbonyloxy-5-brom-3-pyridylureido)-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester.
-
494. D-α-[N'-Äthoxycarbonyloxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester.
-
495. D-α-(N'-4-Acetoxy-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxybenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
496. D-α-(N'-4-Acetoxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-pacetoxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
497. D-α-(N'-Acetoxy-5-brom-3-pyridyl-ureido(-pacetoxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
-
498. D-α-[N'-4-Acetoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido-pacetoxy--l)enzylpenicillin-pi.va:loyloxymethylesteI%.
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Beispiel 499 Man löst 1 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure
in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Triätylamin, dampft bei 20 - 250 ein und erhält das
entsprechcndo Triätylaminsalz.
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Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen,
welche Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein
Gemisch, bestehend aus 2 kg des Na-Salzes der D-7-ta- (N' -4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido
)-a-phenylacetamido]-cephalosporansäure jeder des Na-Salzes von D-a-(N1 -4-lIydroxy--5-chlor-3-pyridyl-ureido
)-benzylpenicillin7, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat
und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette
200 mg Wirkstoff enthält.
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Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die
anschließend in üblicher Weise mit einem tiberzug bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke,
Talk und Tragant überzogen werden.
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Beispiel C: Kapseln 5 kg Na-Salz der D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-chinolylureido)-α-phenyl-acetamido-cephalosporansäure
[oder des Na-Salzes von D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridylureido)-benzylpenicilliS
werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefällt, derart, daß jede Kapsel
500 mg des Wirkstoffs enthält.
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Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 500 g Natriumsalz der D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure
[oder Na-Salz von D-a- (N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido )-benzylpenicillin7
wird in 3 1 zweifach destilliertem Wasser gelöst, steril filtriert, in Ampullen
abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede
Ampulle enthalt 500 mg Wirkstoff.
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Beispiel E: Ampullen Analog Beispiel D werden Ampullen hergestellt,von
denen jede 300 mg D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-chinolylureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure
als Natriumsalz Leder Na-Salz von D-a-(N'-4-Hydroxr-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin]
enthält.
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Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die
einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I, ihrer leicht spaltbaren
Ester oder der physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen enthalten.