DE2710979A1 - Lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel - Google Patents

Lactame, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel

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DE2710979A1
DE2710979A1 DE19772710979 DE2710979A DE2710979A1 DE 2710979 A1 DE2710979 A1 DE 2710979A1 DE 19772710979 DE19772710979 DE 19772710979 DE 2710979 A DE2710979 A DE 2710979A DE 2710979 A1 DE2710979 A1 DE 2710979A1
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Rolf Dr Gericke
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Volkmar Dr Rudolph
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

  • Lactame, Verfahren zu ihrer Herstellung
  • und diese Verbindungen enthaltende Mittel Die Erfindung betrifft neue Lactame der allgemeinen Formel I worin Z Phenyl, RO-phenyl, Cyclohexen-1-yl, Gyclohexa-1,4-dienyl oder Thienyl, R und R1 Jeweils H oder Alkyl-(O)n-CO-, n 0 oder 1, R2 und R3 jeweils H, Halogen, NO2, NH2, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, wobei in dem letztgenannten Rest auch eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 oder zwei H-Atome durch R4 und R5 ersetzt sein können, R4 und R5 jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino oder Halogen oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, wobei in dem letztgenannten Rest auch eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, W H, OH oder Alkyl, X 0 oder S, B H oder Methoxy, A -C(CH3)2-CHQ-, -CH2-CE=CQ- oder -CH2-C(CH2Y)=CQ-, Q -COOH, Tetrazol-5-yl oder, falls bedeutet, COO-, E Halogen oder Alkoxy, Y H, OH, -OCOCH3, -O-CONH2, oder -S-Het, R6 H oder CONH2, Het 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl, 1 -Methyl-tetrazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 4-Methyl-oxazol-2-yl oder 1-Oxido-2-pyridinio bedeuten, worin die Alkyl-, Acyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 - 4 C-Atome besitzen, worin jedoch, falls A -C(CH3)2-CH(COOH)- bedeutet, gleichzeitig entweder Z o- oder m-RO-phenyl, p-Alkyl-(O)n-CO-phenyl, Cyclohexen-1-yl oder Thienyl bedeutet und/oder W Hydroxy bedeutet und/oder R2 oder R3 Halogen, N02, NH2, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino bedeuten und/oder B Methoxy bedeutet sowie ihre leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Lactame der Formel I gelöst.
  • Es wurde gefunden, daß die genannten Verbindungen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeigen beispielsweise in vitro und in vivo gegen schädliche Mikroorganismen, z.B.
  • grampositive und gramnegative Bakterien, eine gute Wirkung und zeichnen sich insbesondere durch ein breites Wirkungsspektrum aus. Vor allem gegen Mikroorganismen der Gattungen Pseudomonas, z.B. Pseudomonas aeruginosa, und Proteus, z.B. Proteus mirabilis, sind die Verbindungen wirksam. Weiterhin wurden Wirkungen z.B. gegen Escherichia coli und gegen Klebsiella pneumoniae beobachtet. Diese Wirkungen lassen sich z.B. in der üblichen Weise an Bakterienkulturen in vitro zeigen. Auch Wirkungen gegen Keime, die gegenüber anderen Cephalosporin-und Penicillin-Antibiotika resistent sind, treten auf.
  • Die chemotherapeutische Wirksamkeit in vivo wird vorzugsweise an Mäusen ermittelt. Pharmakokinetische Untersuchungen, z.B. Bestimmungen der Konzentrationen der Wirkstoffe im Serum, aus denen die biologischen Halbwertszeiten errechnet werden können, werden darüber hinaus zweckmäßig an Hunden vorgenommen. Auch Versuche an Mäusen, Ratten, Kaninchen oder anderen Säugetieren sind möglich.
  • Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden, insbesondere zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.
  • Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind Lactame der Formel I, ihre leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
  • Unter "leicht spaltbare Ester" werden hier insbesondere Ester mit einer in vivo schnell hydrolysierbaren pharmakologisch unbedenklichen Estergruppe verstanden. Derartige Ester sind in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine gebräuchlich, und der Fachmann weiß, welche Estergruppen damit gemeint sind.
  • Bevorzugte leicht spaltbare Ester entsprechen der Formel I, worin worin Q eine COOR7-Gruppe und R7 tert.-Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkanoyloxyalkyl, Alkanoylamidoalkyl, N-Alkyl-alkanoylamidoalkyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl, Phthalidyl (= 2-Oxo-3,4-benzo-2,5-dihydro-5-furyl), 2-Oxo-tetrahydro-5-furyl, 2-Oxo-3-alkyl-tetrahydro-5-furyl, Trialkylsilyl, Arylalkyl, Alkoxyarylalkyl, Benzhydryl, Trichloräthyl oder Aroylalkyl bedeutet, wobei die Alkyl-, Älkoxy-und Alkanoylgruppen jeweils 1 - 6, die Arylgruppen jeweils 6 - 10 und die Aroylgruppen 7 - 11 C-Atome besitzen.
  • Dementsprechend steht R7 bevorzugt für Alkanoyloxymethyl (z. 3. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl), 1-Alkanoyloxyäthyl (z.B.
  • 1-Acetoxyäthyl, 1-Propionyloxyäthyl, 1-Isobutyryloxyäthyl, 1-Pivaloyloxyäthyl), Alkanoylamidomethyl (z.B.
  • Pivaloylamidomethyl), N-Alkyl-alkanoylamidomethyl (z.B. N-Methyl-pivaloylamidomethyl), Alkoxycarbonyloxymethyl (z.B. Äthoxycarbonyloxymethyl), 1-Alkoxycarbonyloxyäthyl (z.B. 1 -Äthoxycarbonyloxy-äthyl, 1-tert.-Butoxy- carbonyloxyäthyl), weiterhin bevorzugt für tert.-Butyl, Methoxymethyl, Phthalidyl, 2-Oxo-3-methyltetrahydro-5-furyl, Trimethylsilyl, Benzyl, Methoxybenzyl wie p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Trichloräthyl oder Benzoylmethyl.
  • Im übrigen besitzen die Alkyl, Acyl- und Alkoxygruppen in den Verbindungen der Formel I 1 - 4, vorzugsweise 1 oder 2 C-Atome. Alkyl steht dementsprechend bevorzugt für Methyl, in zweiter Linie für Äthyl, ferner für n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl. Acyl kann z.B. Alkanoyl oder Alkylsulfonyl bedeuten; bevorzugt ist es Acetyl oder Methylsulfonyl, ferner z.3. Formyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Äthylsulfonyl, Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, ferner auch substituiertes Alkanoyl oder Alkylsulfonyl wie Chloracetyl oder Methoxyacetyl. Alkoxy bedeutet vorzugsweise Methoxy, in zweiter Linie Äthoxy, ferner n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy.
  • Dialkylamino steht bevorzugt für Dimethylamino, ferner z.B. für Methyläthylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino, Diisopropylamino, Di-n-butylamino, Acylamino kann z.B. Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino bedeuten; bevorzugt ist es Acetylamino oder Methylsulfonylamino, ferner z.B. Formylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Äthylsulfonylamino, Propylsulfonylamino oder n-Butylsulfonylamino. Halogen ist bevorzugt Cl, in zweiter Linie Br, ferner F oder J.
  • Der Rest Z bedeutet bevorzugt Phenyl, die Reste R und R1 bedeuten bevorzugt H. Falls Z eine RO-phenyl-gruppe ist, so steht der RO-Substituent bevorzugt in p-Stellung des Phenylrings; dementsprechend kann Z weiterhin bevorzugt p-Hydroxyphenyl bedeuten, aber auch o- oder m-Hydroxyphenyl. Thienyl kann bevorzugt 3-Thienyl, aber auch 2-Thienyl sein.
  • Der Parameter n ist vorzugsweise 1.
  • Der Rest R2 ist bevorzugt H, Cl oder Br, der Rest R3 ist bevorzugt H; ferner sind die Reste R2 und R3 zusammen bevorzugt -CH=CH-CH=CH-, worin eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann. Sie bilden also zusammen mit dem Pyridinring ein Pyridin-, Chinolin-, 1,5-, 1,6-1,7- oder 1,8-Naphthyridin-System, das vorzugsweise außer der substituierten Ureidogruppe in 3-Stellung und der Hydroxygruppe in 4-Stellung keine weiteren Substituenten besitzt. Von den Naphthyridinen sind die 1,5-Naphthyridine bevorzugt. Der Rest R4 ist vorzugsweise CH3, OCH3, N(CH3)2 oder Cl; der Rest R5 ist vorzugsweise CH3 oder Cl. Falls R4 und R5 zusammen -CH=CR-CH=CH-bedeuten, liegt ein Benzo/!7-chinolin-, Benzo/g/chinolin-oder Benzo/h7chinolin-system vor. Falls diese Reste zusammen eine Aza-1,3-butadienylgruppe bedeuten, liegt ein Phenanthrolin- oder ein Pyrido-naphthyridin-system vor; unter den Phenanthrolinen sind die 1,10-Phenanthroline bevorzugt.
  • Der Rest W ist vorzugsweise H oder OH; der Rest X ist vorzugsweise 0; der Rest B ist vorzugsweise H.
  • Der Rest Q ist bevorzugt eine COOH-Gruppe. Dementsprechend ist der Rest A vorzugsweise -C(CH3)2-CH(COOH)- oder -CH2-C(CH2Y)=C(COOH)-Der Rest Y ist bevorzugt H, -OCOCH3, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercapto oder 1-Methyl-tetrazol-5-ylmercapto. -Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige der bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis If ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia A -CH2-CE=CQ- oder -CH2-C(CH2Y)=CQ-bedeutet; in Ib Z Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder Cyclohexa-1,4-dienyl, R¹ H, R² und R³ jeweils H oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, wobei in dem letztgenannten Rest eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R oder zwei H-Atome durch R4 und R5 ersetzt sein können, W X 0, B H, A -CH2-C(CH2Y)=C(COOH) und Y H, -OCOCH3 oder -S-Het bedeuten; in Ic Z Phenyl oder p-RO-phenyl, R2 H, Cl oder Br, R3 H R2 und R3 zusammen auch -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=C(Cl)-CH=CH-, -CH=CH-C ( CH3 ) =CH-, -CH=CH-C(OC2H5)=CH-oder -CH=CH-CCl=CH-, W H oder OH, X O, B A -C(CH3)2-CH(COOH)- oder -CH2-C(CH2Y)=C(COOH)- und Y H, -OCOCH3, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercapto oder 1-Methyl-tetrazol-5-ylmercapto bedeuten, worin jedoch, falls A -C(CH3)2-CH(COOH)-bedeutet, gleichzeitig entweder Z o- oder m-RO-phenyl oder p-Alkyl-(O)n-CO-phenyl bedeutet und/oder W Hydroxy bedeutet und/oder R2 Cl, Br oder Acylamino bedeutet; in Id R2 Halogen oder Acylamino und A -C(CH3)2-CH(COOH)- bedeuten; in Ie Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl, R1 R2 Cl, Br oder CH3S02NH-, R³ H, W H oder OH, X O, 3 B H und A -C(CH3)2-CH(COOH)- bedeuten; in If Z Phenyl oder p-Hydroxyphenyl, R1 R2 H, Cl oder Br, R3 H R2 und R3 zusammen auch -CH=CH-CH=CH-oder -N=CH-CH=CH-, W H oder OH, X 0, B H, A -CH2-C(CH2Y)=C(COOH)- und Y H, -OCOCH3, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylmercapto oder 1-Methyl-tetrazol-5-ylmercapto bedeuten; sowie die leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen mehrere Asymmetriezentren, darunter ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das der Gruppe Z benachbart ist. Die Bezeichnungen "D", "L" und "DL" beziehen sich auf dieses Asymmetriezentrum. Dementsprechend umschließt die Formel I sowohl die "Racemate" als auch die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen. Die z.B. vom Ampicillin, Pivampicillin, Amoxycillin, Cefaloglycin, Cefalexin oder Cefatrizin abgeleiteten D-Formen der Verbindungen der Formeln I sowie Ia bis If sind bevorzugt.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Lactame der Formel I, sowie ihrer leicht spaltbaren Ester und der physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lactam der allgemeinen Formel II worin A, B und Z die oben angegebene Bedeutung haben oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R1, R2, R3,W un: X die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder daß man ein Amino-lactam der allgemeinen Formel IV worin A und B die oben angegebene Bedeutung haben oder eines seiner funktionellen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin Z, R1, R2, R3, W und X die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einem erhaltenen Produkt der Formel I den Rest Y = -OCOCH3 durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel zum Rest Y = H reduziert oder durch Behandeln mit einem Thiol der allgemeinen Formel Het-SH (worin Het die oben angegebene Bedeutung hat) oder einem entsprechenden Mercaptid in den Rest Y = -S-Het umwandelt oder durch Behandeln mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6-Py (worin Py Pyridyl bedeutet und R6 die oben angegebene Bedeutung hat) in den Rest Y = umwandelt und/oder einen erhaltenen Ester spa].tet und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einem veresternden Mittel in einen ihrer Ester und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt im Ubrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z.B. im Standardwerk Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), insbesondere aber in der Literatur zur Synthese von Penicillin- und Cephalosporinderivaten sowie in der DT-OS 24 50 668, beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.
  • Alle Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt. Das gilt insbesondere für die instabilen Carbaminsäuren III und deren Derivate.
  • Bei der Herstellung der Lactame der Fonnel I kommen als Derivate der Ausgangsstoffe II, III, IV und V in erster Linie reaktionsfähige Derivate in Frage.
  • Die Carbonsäuren II, IV und V lassen sich in Form ihrer Salze, z.B. ihrer Natrium-, Kalium- oder Triäthylaminsalze, oder in Form ihrer leicht spaltbaren Ester, z..B. ihrer Trialkylsilylester (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome besitzt), verwenden. Weiterhin können die Aminoderivate II und IV in Form ihrer N-Trialkylsilylderivate (worin die Alkylgruppe vorzugsweise bis zu 4 C-Atome besitzt), verwendet werden, die Carbaminsäuren III vorzugsweise in Fprm ihrer "Lactone" (2,5-Dihydro-oxazolo-/E,5-c7pyridin-2-one).
  • Als funktionelle Derivate der Säuren der Formel V eignen sich insbesondere Halogenide, vorzugsweise Chloride, oder Bromide, Anhydride und gemischte Anhydride sowie Azide und aktivierte Ester, z.B. p-Nitrophenylester, p-Nitrophenylthioester oder Cyanmethylester. Als gemischte Anhydride der Säuren oder Formel V eignen sich z.B. einerseits solche mit Alkansäuren, insbesondere mit Essigsäure und substituierten Essigsäuren, z.B. mit Pivalinsäure, und andererseits Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, wie sie z.B. durch Umsetzung von Säuren der Formel V mit Chlorameisensäurebenzylester, -pnitrobenzylester, -isobutylester, -äthylester oder -allylester erhältlich sind.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel II (z.B. Ampicillin, Amoxycillin, Epicillin, Cefaloglycin, Cefalexin sowie ihre in vivo leicht spaltbaren Ester) sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Stoffen nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z.B.
  • durch Acylierung der weitgehend bekannten Amino-lactaloe der Formel IV und, falls erwünscht, anschließende Umsetzung so erhaltener Cephalosporansäurederivate der Formel II (Y = -OCOCH3) mit Thiolen der Formel Het-SH (oder mit Reduktionsmittel oder mit Verbindungen der Formel R6-Py) zu Verbindungen der Formel II (Y = -S-Het, H dabei ist es zweckmäßig, reaktionsfähige Gruppen intermediär zu blockieren.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel III und ihre Derivate, insbesondere ihre oben näher definierten "Lactone", sind größtenteils bekannt aus der DT-OS 24 50 668. Die "Lactone" sind leicht zugänglich durch Umsetzung der entsprechenden 3-Amino-4-hydroxy-pyridine, 3-Amino-4-hydroxy-chinoline, 3-Amino-4-hydroxy-naphthyridine oder der entsprechend substituierten Benzochinoline, Phenanthroline oder Pyridonaphthyridine mit Phosgen in Pyridin.
  • Die Verbindungen der Formel V können'hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III oder ihrer "Lactone" mit Säuren der Formel Z-CH(NH2)-COOH (z.B. a-Amino-phenylessigsäure). Analog sind die Ausgangsstoffe für die erfindungsgemäße Solvolyse oder Hydrogenolyse erhältlich, wobei jedoch zusätzliche funktionelle Gruppen im Molekül vorhanden sind.
  • Die Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III oder ihrer funktionellen Derivate erhältlich. Diese Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart mindestens eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und etwa +350, vorzugsweise zwischen 0 und 250. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, insbesondere Dichlormethan, aber auch Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Trichloräthylen, Tetrachlormethan; ferner Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ketone wie Aceton, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Nitrile wie Acetonitril. Falls die Ausgangsstoffe der Formel II in Form ihrer Salze eingesetzt werden, ist es zweckmäßig, das Salz in situ mit der entsprechenden Base, z.B. Triäthylamin, Pyridin oder wässeriger Natronlauge, zu erzeugen. In diesem Fall kann ein Überschuß der Base auch als Lösungsmittel dienen.
  • Die Verbindungen der Formel I sind ferner zugänglich durch Umsetzung von Amino-lactamen der Formel IV (oder ihrer Salze oder Ester) mit Säuren der Formel V (oder mit deren funktionellen Derivaten). Diese Reaktion erfolgt zweckmäßig ebenfalls in Gegenwart mindestens eines der genannten inerten Lösungsmittel in dem angegebenen Temperaturbereich. Falls ein Salz der Säure IV eingesetzt wird, kann auch hier ein Überschuß der zur Bildung dieses Salzes dienenden Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder wässerige Natronlauge, als Lösungsmittel dienen.
  • Es ist auch möglich, eine Verbindung der Formel IV oder (vorzugsweise) einen leicht spaltbaren Ester mit einer Säure der Formel V in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, z.B. eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid, zu einer Verbindung der Formel I oder (vorzugsweise) zu einem leicht spaltbaren Ester von I umzusetzen, zweckmäßig in Gegenwart mindestens eines der genannten inerten Lösungsmittel in dem angegebenen Temperaturbereich.
  • Die Lactame der Formel I sind ferner erhältlich, indem man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt.
  • Solvolytisch, vorzugsweise hydrolytisch abspalthare funktionell abgewandelte Gruppen sind z.B. leichtspaltbare Ester, z.B. die Trimethylsilylester der Verbindungen der Formel 1. Die Solvolyse erfolgt zweckmäßig unter sehr milden Bedingungen, um die anderen im Molekül befindlichen solvolytisch spaltbaren Gruppen nicht ZU gefährden. In der Regel arbeitet man in wnsserigem'oder teilweise wässerigem Medium bei pH-Werten zwischen 3 und 10 und Temperaturen zwischen 0 und 30, vorzugsweise 15 und 300. Die genannten Trimethylsilylester lassen sich beispielsweise bereits mit Wasser oder einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol bei Raumtemperatur spalten.
  • Hydrogenolytisch spaltbare Derivate der Verbindungen der Formel I sind beispielsweise die Benzylester und die Benzyläther. Eine ilydrogenolytische Spaltung gelingt beispielsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallkatalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators wie Platin oder Palladium bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 30°, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und bei Drucken zwischen 1 und 100 at, vorzugsweise zwischen 1 und 5 at, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Alkohols wie Methanol oder Äthanol, eines Äthers.wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder einer Carbonsäure wie Essigsäure. Die Reaktionszeiten liegen vorzugsweise zwischen 10 Minuten nd 2 Stunden.
  • In einem erhaltenen Produkt der Formel I (Y = -OCOCH3) kann die Acetoxymethylgruppe zu einer Methylgruppe reduziert werden, z.B. durch Hydrierung an Edelmetellkatalysatoren unter den vorstehend genannten Bedingungen, vorzugsweise an einem Palladiumkatalysator bei etwa 20 - 300 und 2 - 10 at.
  • Weiterhin kann man eine erhaltenes Cephalosporansäurederivat der Formel I (Y = -OCOCH3) durch Umsetzung mit einem Mercaptan der Formel IIot-SH in den entsprechenden Thioäther der!Formel I (R = -SHet) überführen. Zweckmäßig setzt man ein Salz der Cephalosporansäure mit einem Salz des Thiols in Wasser oder wässerigem Aceton bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 1000 und pH-Werten zwischen etwa 4 und etwa 8 um. Als Salze eignen sich insbesondere die Alkalimetall-, vor allem die Natriumsalze.
  • Ein erhaltenes Cephalosporansäurederivat der Formel I (Y = -OCOCtI) kann ferner durch Behandeln mit einer Verbindung der Formel R6-Py (Pyridin, Picolinsäureamid, Nicotinsäureamid oder Isonicotinsäureamid) in das entsprechende innere Pyridiniumsalz I (Y - Q = COO-) umgewandelt werden, zweckmäßig in Gegenwart eines Überschusses von KSCN und Wasser bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 70, vorzugsweise um 50°.
  • Weiterhin kann ein erhaltenes Cephalosporansäurederivat der Formel I (Y = -OCOCH3) zum entsprechenden Desacetylcephalosporansäurederivat der Formel I (Y = OH) gespalten werden, zweckmäßig in schwach saurer wässeriger Pufferlösung auf enzymatischem Wege.
  • Eine erhaltene Carbonsäure der Formel I kann, falls erwünscht, durch Reaktion mit einem Veresterungsmittel in einen ihrer leicht spaltbaren Ester umgewandelt werden. Beispielsweise ist es möglich, ein Salz, z.B.
  • ein Triäthylaminsalz, einer Carbonsäure der Formel I mit einem Halogenid der Formel R7-Cl oder R7-Br (worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat), z.B. mit Pivaloyloxymethylchlorid, in den entsprechenden Ester umzuwandeln. Diese Veresterung gelingt zweckmäßig in Gegenwart eines oder mehrerer inerter Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 300, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Besonders geeignet ist die Verwendung eines Gemisches aus einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Dichlormethan und DMF als Lösungsmittel.
  • Weiterhin ist es möglich, eine erhaltene Hydroxyverbindung der Formel I (Z = HO-phenyl und/oder R1 = H) durch Veresterung mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel Alkyl-(O) -COOH in die entsprechenden Alkanoylderivate (I, R und/oder R1 = Alkyl-CO-) oder Alkoxycarbonylderivate (I, R und/oder R1 = Alkyl-O-CO-) umzuwandeln. Diese Veresterung gelingt vorzugsweise unter den vorstehend angegebenen Bedingungen. Als reaktionsfähige Derivate eignen sich z.B. die Chloride (z.B. Acetylchlorid oder Chiorameisensäureäthylester).
  • Eine Veresterung von erhaltenen Desacetylcephalosporansäurederivaten der Formel I (Y = OH) zu den entsprechenden Carbamaten der Formel I (Y = -OCOMH2) gelingt nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Umsetzung mit Chlorsulfonylisocyanat und anschließende Hydrolyse in stark saurer wässeriger Phosphatpufferlösung.
  • Eine erhaltene Verbindung der Formel I kann ferner durch Behandeln mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz umgewandelt werden. Hierfür eignen sich vorzugsweise starke Säuren, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder starke organische Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren wie Ameisensäure, Methan-, Äthan-, Benzol-, p-Toluol-, Dodecylbenzol- oder 2-Hydroxyäthansulfonsäure oder Laurylschwefelsäure.
  • Eine erhaltene Säure der Formel I kann. ferner durch Behandeln mit einer Base in das zugehörige Metall-bzw. Ammoniumsalz umgewandelt werden. Die Natrium-und Kaliumsalze werden z.B. erhalten, indem man die Säure der Formel I in der berechneten Menge verdüniiter Natron-oder Kalilauge löst und die Lösung anschließend eindampft.
  • Salze mit organischen Basen wie Diäthylamin, Triäthylamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Äthyl-diäthanolamin, Pyrrolidin, Piperidin, N-Äthyl-piperidin,1-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin, Morpholin, Procain, Benzylamin, Dibenzylamin, 1-Phenylpropyl-2-amin sind z.B. erhältlich durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan.
  • Alkalimetallsalze der Verbindungen der Formel I sind z.B.
  • ferner erhältlich, indem man eine alkoholische, vorzugsweise methanolische Lösung einer Säure der Formel I mit einem Alkalimetallsalz (z.B. K-Salz) der Diäthylessigsäure versetzt und das gewünschte Salz durch Zugabe eines organischen Lösungsmittels wie Äther ausfällt.
  • Gegenstand der Erfindung ist fenier die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer leicht spaltbaren Ester und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. So kann man sie z.B. zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoff(en) in eine geeignete Dosierungsform bringen.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Mittel, insbesondere pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine Verbindung der Formel I und/oder einen ihrer leicht spaltbaren Ester und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
  • Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topikale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser.
  • pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin.
  • Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder.
  • Sofern die Arzneimittel in Form abgeteilter Pulver verabreicht werden sollen, so sind auch die Verpackungsmaterialien wie Papierbriefchen oder Papi erkapseln geeignete Trägerstoffe. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Diese Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Die Zubereitungen können, falls erwünscht, auch weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. weitere Antibiotika (wie Aminoglykosidantibiotika, z.B. Gentamycin, Tobramycin oder Amikacin) zur Verbreiterung des Wirkungsspektrums, Antiphlogistika, Antimykotika und/oder Vitamine. Intramuskulär applizierte Lösungen können z.b.
  • zusammen mit Analgetika verabreicht werden.
  • Die neuen Verbindungen werden in der Regel in Analogie zu bekannten Lactamantibiotika wie z.B. Äinpicillin, Carbenicillin, Pivampicillin, Cefalotin oder Cefazolin appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 20 und 10000, insbesondere zwischen 100 und 1000 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,2 und 100 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden bestimmten Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindungen, vom Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolgungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt.
  • Die parenterale Applikation ist bevorzugt.
  • Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.
  • In den nachfolgenden Beispielen sind die Infrarot-Spektren ("IR") in KBr angegeben. Die Rf-Werte wurden an Kieselgel mit Dioxan-Wasser 85 : 15 ermittelt; die Flecke werden nach Besprühen mit H2PtCl6/KJ hell.
  • ACS = 7-Aminocephalosporansäure, DMF = Dimethylformamid, DMSO = Dimethylsulfoxid. Die Verbindungen mit freier COOH-Gruppe werden in der Regel in hydratisierter Form erhalten, meist als Dihydrate, seltener als Trihydrate.
  • Beispiel 1 Man löst 4,05 g Cefaloglycin (Rf 0,35) in einem Gemisch aus 225 ml Dichlormethan, 25 ml DMF und 10 ml Triäthylamin und fügt anschließend bei 0° 1,36 g 2,3-Dihydrooxazolo[4,5-c]pyridin-2-on hinzu. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 200 gerührt und darauf mehrfach mit Wasser extrahiert. Man wäscht zunächst bei pH 9, dann bei pH 1 mit ethylacetat und gibt verdünnte Salzsäure bis pH 2 hinzu. Die rohe, ausgefallene D-7-L-a-(N1-4-Hydroxy 3-pyridyl-ure ido )-a-pheny i-ac e tamido7-cephalo sporansäure (D-3-Acetoxy-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-8-oxo-5-thia-1-aza-bicycloLE,2,0/octen-(2 )-carbonsäure-(2 )) wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet; Na-Salz, IR 3280, 1760 und 1666 cm ; Rf 0,40.
  • Beispiele 2 bis 73 Analog Beispiel 1 erhält man mit 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Methyl-2,3-dihydro-oxazoloS,5-c7chinolin-2-on 9-Athyl-2,3-dthydro-oxazoloS ,5-c7chinolin-2-on 9-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-thoxy-2,3-dihydro--oxazolo« ,5-c7chinolin-2-on 9-Chlor-2,3-duhydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 9-Brom-2, 3-dihydro-oxazolo , 5-c7chinolin-2-on 8-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo« ,5-c7chinolin-2-on 8-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo« ,5-c7chinolin-2-on 8-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo« ,5-c7chinolin-2-on 8-Chloro-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Dimethylamino-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 8-Diäthylamino--2,3-dihydro-oxazolo« ,5-c7chinolin-2-on 7-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Isobutyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Metlloxy-2,3-dihydro-oxazoloL5,5-c7chinolin-2-on 7-Äthoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Fluor-2,3-dihydro-oxazoloLE,5-c7chinolin-2-on 7-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Brom-2, 3-dihydro-oxazolo/ZS ,5-c7chinolin-2-on 7-Jod-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 6-Xthoxy-2,3-dihydro-oxazoloLE,5-c7chinolin-2-on 6-Chlor-2,3-dihydro-oxazoloÇ ,5-c7chinolin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7,8-Dirnethyl-2,3-dihydro-oxazoloÇ ,5-c7chinolin-2-on 7,8-Dichlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 7-Chlor-8-methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]chinolin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on 6-Äthyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,5-naphthyridin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazolog ,5-c7-1,5-naphthyridin-2-on 6-Xthoxy-2,3-dihydro-oxazolo« ,5-c7-1,5-naphtyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazoloS ,5-c7-1,6-naphthyridin-2-on 6-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2-on 6-Methoxy-2,3-dihydro-oxazoloL4,5-c7-1,6-naphthyridin-2-on 6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo/Ts,5-c7-1,6-naphthyridin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]-1,6-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazoloE,5-c7-1,7-naphthyridin-2-on 6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo/Es5-c7-1,7-nahphthyridin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazoloE,5-c7-1,7-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo« ,5-c7-1,8-naphthyridin-2-on 7-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo/E,5-c7-1,8-naphthyridin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]-benzo[g]chinolin-2-on 2,3-Dihydro-oxazolo/E,5-gl-1,10-phenanthrolin-2-on 4-Hydroxy-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 4-Methyl-2,3-dihydro-oxazolo/Ts,5-c7pyridin-2-on 4-n-Butyl-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 6-Fluor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 7-Fluor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 6-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 7-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 6-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 7-Brom-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 7-Jod-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 7-Nitro-2,3-dthydro--oxazoloS ,5--c7pyridin-2-on 7-Amino-2,3-dihydro-oxazolog ,5--c7pyridin-2-on 7-Methylamino-2,3-dihydro-oxazolo/R,5-c7pyridin-2-on 7-n-Butylamino-2,3-dihydro-oxazoloS ,5-c7pyridin-2-on 7-Dimethylamino-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 7-Diäthylamino-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on 7-Di-n-butylamino-23-dihydro-oxazoloE5-c7pyridin-2-on 7--Formamido-2,3-dihydro-oxaz.oloE,5-c7pyridin-2-on 7-Acetamido-2,3-dihydro-oxazolo/Ts,5-c7pyridin-2-on 7-Butyramido-2,3-dihydro-oxazoloLE,5-c7pyridin-2-on 7-Methylsulfonamido-23-dihydro-oxazoloLE5-c7pyridin-2-on [erhältlich durch Reduktion von 3,5-Dinitro-4-hydroxypyridin zu 3,5-Diamino-4-hydroxypyridin, Umsetzung mit 1 Mol Methansulfonylchlorid in Pyridin zu 3-Amino-4-hydroxy-5-methylsulfonamidopyridin (Rf 0,52) und Reaktion mit Phosgen in Pyridin 4-Hydroxy-7-chlor-2,3-dihydro-oxazoloL5,5-c7pyridin-2-on 4-Hydroxy-7-brom-2,3-dihydro-oxazolo5,5-c7pyridin-2-on durch Umsetzung mit Gefaloglycin-trifluoracetat die folgenden Verbindungen: 2. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure; Na-Salz, IR: 3300, 1762 und 1660 cml ; Rf 0,54.
  • 3. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 4. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 5. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 6. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 7. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 8. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 9. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 10. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 11. D-7-ta- (N' -4-IIydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-urcido )-«-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 12. D-7-ta- (N ' -4-Hydroxy-6-äthoxy- 3-chinolgl-ure ido )-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 13. D-7-ta- (N' -4-Hydroxy-6- chlor- 3-chinolyl-ure ido ) -α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure, Na-Salz, IR: 3380, 1760, 1668 cm 1; Rf 0,60.
  • 14. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 15. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolylureido )-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 16. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-diäthylamino-3-chinolylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 17. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • Na-Salz, IR: 3400, 1762, 1662 cm-1; Rf 0,67 (in Dioxan-Wasser 70 : 30).
  • 18. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 19. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-isobutyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 20. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 21. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • Na-Salz, IR: 3400, 1755, 1660 cm-1: Rf 0,57.
  • 22. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-fluor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 23. D-7-ta- (N ' -4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure, Na-Salz, IR: 3400, 1765, 1670 cm-1; Rf 0,62.
  • 24. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 25. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-jod-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 26. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 27. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 28. D-7-La- (N' -4-i{ydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-uroido ) -α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 29. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-ccphalosporansäure.
  • 30. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-pheyl-acetamido7-cephalouporansäure.
  • 31. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 32. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 33. D-7 tã-(N'-4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 34. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 35. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure, Na-Salz, IR: 3430, 1760, 1678 cm- ; Rf 0,20.
  • 36. D-7" -(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,5--.aphthyridyl)-ureido)-a-penyl-acetamido7-cephalospora 37. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 38. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 39. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalopora 40. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 41. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 42. D-7-Zã-(N'-4-Hydroxy--8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 43. D-7-ra-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 44. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 45. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-aceamido7-cephalosporansure.
  • 46. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 47. D-7-a-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamid o7-c ephalosporansäure.
  • 48. D-7-ra-(N'-4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 49. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 50. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(benzo[g]chinolyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 51. D-7-[α-(N'-2,4-Dihydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 52. D-7-[α-(N'-2-Methyl-4-hydroxy-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 53. D-7-[α-(N'-2-n-Butyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 54. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-fluor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 55. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-fluor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 56. D-7-ta- (N' -4-Hydroxy-5-c}ilor-3-pyridyl-iireido )-aphenyl-acetamido7-cephalosporansäure, Na-Salz, IR 3300, 1765 und 1670 cm 1; Rf 0,53.
  • 57. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamid.o7-cephalosporansäure.
  • 58. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-piridyl-ureido)-α.-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure, Na-Salz, IR 3300, 1766 und 1670 cm Rf 0,54.
  • 59. O7-itã- (N ' -4-Hydroxy-6-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetylamido]-cephalosporansäure.
  • 60. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-jod-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 61. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-nitro-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 62. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-amino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 63. D-7-Zã-(N'-4-Hydroxy-5-methylamino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 64. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-n-butylamino-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 65. D-7-ta- (N'-4-Hydroxy-5-diinethylamino-3-pyridyi-ureido ) -α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 66. D-7-/ã-(N'-4-Hydroxy-5-diäthylamino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 67. D-7-/-a- (N' -4-Hydroxy-5-di-n-butylamino- 3-pyridyl -ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 68. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-formamido-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 69. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-acetamido-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 70. D-7-a-(N'-4-Hydroxy-5-butyramido-3-pyridyl-ureido )-aphenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 71. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methylsulfonamido-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 72. D-7-[α-(N'-2,4-Dihydroxy-5-chlor-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • Na-Salz, IR 3350, 1755 und 1610 cm-1.
  • 73. D-7-[α-(N'-2,4-Dihydroxy-5-brom-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure; Na-Salz, IR 3350, 1755 und 1605 cm-1.
  • Beispiel 74 Man löst 4,04 g Ampicillin-trihydrat (Rf 0,35) in einem Gemisch aus 100 ml Dichlormethan, 5 ml DMF und 7 ml Triäthylamin, fügt anschließend 1,7 g 7-Chlor-2,3-dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on (erhältlich aus 3-Chlor-4-hydroxy-5-aminopyridin und Phosgen in Pyridin), hinzu, rührt 2 Stunden bei 200 und extrahiert mehrfach mit Wasser. Die schwach alkalische wässerige Phase wird langsam angesäuert und bei verschiedenen pH-Werten mit Äthylacetat extrahiert. Die bei pH 3 - 4 erhaltenen Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und eingedampft.
  • Nach Verreiben des Rückstandes mit Äther erhält man D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin. Na-Salz, IR 3300, 1768 und 1665 cm1; Rf 0,51.
  • Beispiele 75 bis 178 Analog Beispiel 74 erhält man aus den entsprechenden Penicillinderivaten und den entsprechenden "Lactonen" der Carbaminsäuren der Formel III: 75. D-α-(N'-2,4-Dihydroxy-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin; Na-Salz, IR 3400, 1765 und 1605 cm 76. D-a-(N'-2-Methyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
  • 77. D-α-(N'-2-n-Butyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
  • 78. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-fluor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
  • 79. D-α-(N'-4-Hydroxy-6-fluor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
  • 80. D-α-(N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
  • 81. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin; Na-Salz, IR 3300, 1770 und 1664 cm 1 Rf 0,51.
  • 82. D-α-(N'-4-Hydroxy-6-brom-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin 83. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-jod-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin 84. D-a-(N' -4-Hydroxy-5-nitro-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin 85. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-amino-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin 86. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-methylamino-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin 87. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-n-butylamino-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin 88. D-a-(N -4-}iydroxy-5-dimethylamino-3-pyridyl-ureido ) -benzylpenicillin 89. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-diäthylamino-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
  • 90. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-di-n-butylamino-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
  • 91. D-a- (N' -4-iiydroxy-5-formamido-3-pyridyl-ureido )-benzylpenicillin.
  • 92. D-a- (N' -4-IIydroxy-5-acetamido-3-pyridyl-ureido )-benzylpenicillin.
  • 93. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-butyramido-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
  • 94. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-methylsulfonamido-3-pyridylureido)-benzylpenicillin.
  • 95. D-a-(N D-a-(N'-4-Hydroxy-5-äthylsulfonamido-3-pyridylureido)-benzylpenicillin.
  • 96. D-a- (N' -4-Hydroxy-5-n-butylsulfonamido-3-pyridylureido )-benzylpenicillin.
  • 97. D-a-(N'-2, 4-Dihydroxy-5-chlor-3-pyridylureido)-benzylpenicillin; Na-Salz, IR 3400, 1770 und 1590 cm 1.
  • 98. D-α-(N'-2,4-Dihydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin; Na-Salz, IR 3400, 1770 und 1590 cm 1.
  • 99. D-α-(N'-2,4-Dixydroxy-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin.
  • 100. D-α-(N'-2-Methyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
  • 101. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-fluor-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenic illin.
  • 102. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin; Na-Salz, IR 3300, 1768 und 1665 cml ; Rf 0,43.
  • 103. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin; Na-Salz, IR 3300, 1766 und 1663 cm1; Rf 0,45.
  • 104. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-jod-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin.
  • 105. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-nitro-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenic illin.
  • 106. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-amino-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin.
  • 107. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-methylamino-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylp eni c ill in.
  • 108. D-«-(N'-4-Hydroxy-5-dimethylamino-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
  • 109. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-diäthylamino-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
  • 110. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-formamido-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
  • 111. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-acetmido-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
  • 112. D-«-(N'-4-Hydroxy-5-methylsulfonamido-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin; Na-Salz, IR 3400, 1765 und 1670 cml; Rf 0,47.
  • 113. D-«-(N'-4-Hydroxy-5-äthylsulfonamido-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
  • 114. D-a-(N'-2,4-Dihydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin; Na-Salz, IR 3335, 1760 und 1600 cm 1.
  • 115. D-a-(N'-2,4-Dihydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-p-hydroxybenzylpenicillin; Na-Salz, IR 3400, 1765, 1650 und 1610 cm 116. D-a- (N' -4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido )-o-hydroxybenzylpenicillin.
  • 117. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-ohydroxybenzylpenicillin.
  • 118. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-ohydroxybenzylpenic illin.
  • 119. D-a-Lf'-4-Hydroxy--(1,5-naphthyridyl) ureido7-ohydroxybenzylpenicillin.
  • 120. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-m-hydroxybenzylpenicillin.
  • 121. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-mhydroxybenzylpenicillin.
  • 122. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-mhydroxybenzylpenicillin.
  • 123. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-m-hydroxybenzylpenicillin.
  • 124. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxybenzylpenicillin.
  • 125. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxybenzylpenicillin.
  • 126. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxy-benzylpenicillin.
  • 127. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-acetoxy-benzylpenicillin.
  • 128. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-pisobutyryloxy-benzylpenicillin; Na-Salz, IR 1785, 1760 und 1680 cm 1; Rf 0,58.
  • 129. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-pisobuty ryloxy-benzyipenicillin.
  • 130. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-pisobutyryloxy-benzylpenicillin.
  • 131. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-isobutyryloxy-benzylpenicillin.
  • 132. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-methoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
  • 133. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-äthoxy carbonyloxy-benzylpenicillin.
  • 134. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-päthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
  • 135. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-päthoxycarbonyloxy-benzylpenicilin.
  • 136. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicilin.
  • 137. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-n-propoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
  • 138. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-isopropoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
  • 139. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-isobutoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
  • 140. D-a-(N1-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-cyclohex-ienylmethyl-penicillin.
  • 141. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-cyclohex-1 -enylmethyl-penicillin.
  • 142. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-cyclohex-1 -enylmethyl-penicillin.
  • 143. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-cyclohex-1 -enylmethyl-peniciilin.
  • 144. D-a-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-thien-2-ylmethyl-penicillin.
  • 145. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-thien-2-yl-methyl-penicillin.
  • 146. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-thien-2-yl-methyl-penicillin.
  • 147. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-thien-2-yl-methyl-penicillin.
  • 148. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-thien-3-ylmethyl-penicillin.
  • 149. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-thien-3-yl-methyl-penicillin.
  • 150. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-thien-3-yl-methyl-penicillin.
  • 151. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-thien-3-yl-methyl-penicillin.
  • 152. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-benzyl-6-methoxy-penicillin.
  • 153. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-bnzylpenicillin-pivaloyloxyethylester; IR 3260, 2960, 1785, 1760 und 1660 cm 1; Rf 0,80.
  • 154. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-pivaloyloxymethylester.
  • 155. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 156. D-a-(N' -4-Hydroxy-5-brom -3-pyridyl--ureido )-phydroxybenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 157. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxybenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 158. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxy-benzylpenicillin-pivalcyloxymethylester.
  • 159. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 160. D-α-[N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-acetoxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 161. D-α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 162. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin-pivaloyloxy methylester.
  • 163. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 164. D-a-Lm I -4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 165. D-«-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-(1-pivaloyloxyäthyl)-ester.
  • 166. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-isobutyryloxymethylester.
  • 167. D-a- (N' -4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido )-benzylpenicillin-(1-isobutyryloxyäthyl)-ester.
  • 168. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-acetoxymethylester.
  • 169. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-(1-acetoxyäthyl)-ester.
  • 170. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-propionyloxymethylester.
  • 171. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-(1-propionyloxyäthyl)-ester.
  • 172. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-(2,2-dimethylpropionamidomethyl)-ester.
  • 173. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-(N-methyl-2,2-dimethylpropionamidomethyl )-ester.
  • 174. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-äthoxycarbonyloxymethylestcr.
  • 175. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-(1-äthoxycarbonyloxyäthyl)-ester.
  • 176. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicllin-(1-tert.-butyloxycarbonyloxyäthyl )-ester.
  • 177. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-phthalidylester (-2-oxo-3,4-benzo-2,5-dihydro-5-furylester).
  • 178. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido )-benzylpenicillin-(2-oxo-3-methyltetrahydro-5-furylester).
  • Beispiel 179 Analog Beispiel 1 erhalt man aus Cefalexin (Rf 0,30) und 2,3-Dihydro-oxazoloL,5-c7yyridin-2-on die D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-desacetoxycephalosporansäure. Na-Salz, IR: 3400, 1768, 1662 cm-1; Rf 0,35.
  • Beispiele 180 bis 226 Analog erhält man aus Cefalexin und den entsprechenden cyclischen Carbamaten: 180. D-7-La- (N' -4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido )-a phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
  • 181. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α phenyl-acetamiso]-desacetoxycephalosporansäure.
  • 182. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-4-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure; Na-Salz, IR: 3300, 1760., 1660 cm 1; Rf 0,50.
  • 183. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desace toxycephalosporarssciure, 184. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido)-«-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 185. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 186. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamide]-desacetoxycephalosporansäure.
  • 187. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
  • 188. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-chinolyl-ureido)-a--phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporarlsoure.
  • 189. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
  • 190. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 191. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 192. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 193. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure; Na-Salz, IR: 3400, 1758, 1670 %cm-1; Rf 0,56.
  • 194. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 195. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolylurcido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 196. D-7-fi.- ( N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl--ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure; Na-Salz, IR: 3350, 1765, 1670 cm-1; Rf 0,50.
  • 197. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 198. D-7-ra- (N'-4--liydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure 199. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure; Na-Salz, IR: 3400, 1756, 1670 cm-1; Rf 0,55.
  • 200. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-«-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure; Na-Slzi IR: 3300, 1759, 1660 cm-1; Rf 0,58.
  • 201. D-7-ta- (N' -4-llydroxy-7-brom- 3-chino lyl-ure ido ) -«-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 202. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 203. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-«-phenyl-acetamido7-desacetoxycepllalosporansäure .
  • 204. D-7-La-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-chinolyL-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäurc .
  • 205. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 206. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 207. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 208. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-a phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 209. O7-ra-(N'-4-Hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
  • 210. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolylureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 211. D-7-a-(Nt-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureidc))-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure; <-> 212. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosI)oransäure.
  • 213. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 214. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desaceoxyce säure.
  • 215. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansaure.
  • 216. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 217. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desaceoxyce säure, 218. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)--phenyl-acetmidol-desacetoxyce säure.
  • 219. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporan-Säure.
  • 220. D-7-ffi«-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
  • 221. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosponsäure.
  • 222. D-7-ra-(N'-4-Hydroxy-8-cnlor-3-(1,7--napllt}lyrldyl)-ureido)-a-phenyl-acetami.do7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 223. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetami.do7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 224. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-«-phenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansäure.
  • 225. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
  • 226. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
  • Beispiele 227 bis 252 Analog Beispiel 1 erhält man aus D-7-(α-Amino-α-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalosporansäure D-7-(α-Amino-α-1,4-dienyl-acetamido)-cephalosporansäure Cefatrizin D-3-Fluor-7-(α-aminophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure D-3-Chlor-7-f-aminophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure D-3-Brom-7- (a-aminophenylac etanido ) -- 3-c ephem-4-carbonsäure D-3-Jod-7-(a-aminophenyls.cetamido)-3-cepllem-4-carbonsäure D-3-Methoxy-7-(α-aminophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure D-3-Äthoxy-7- (a-aminophenylacetanido )-3-cephein-4-carbonsäure D-3-n-Butoxy-7-(a-aminophenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-(α-amino-cx-p-hydroxyphenyl-acetarnido )-3-cephem-4-carbon.-säure D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-(α-amino-α-p-hydroxyphenyl-acetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (Cefaparol) D-3-Pyridiniummethyl-7-(α-amino-α-p-hydroxyphenylacetamido )-3-cephem-4-carboxylat mit den entsprechenden cyclischen Carbamaten: 227. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phydroxyphenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 228. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-a-p-hydroxyphenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 229. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 230. D-7-lã- (N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a-p-hydroxyphenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
  • 231. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-cyclohexa-1,4-dienyl-acetamido]-cephalosporansäure.
  • 232. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phydroxy-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 233. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-La- (N' -4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido )-a-phydroxyphenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 234. D-3-Fluor-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureiso)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 235. D-3-Chlor-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 236. D-3-Brom-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 237. D-3-Jod-7-La-(N' -4-hydroxy- 3-pyridyl-llreido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 238. D-3-Methoxy- 7-La- (N' - 4-hydroxy- 3-pyridyl-ure ido) α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 239. D-3-Äthoxy-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 240. D-3-n-Butoxy-7-L-a- (N' -4-hydroxy-3-pyridyl-urc-ido )-a-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 241. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenylactemido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 242. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-3-phydroxyphenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 243. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-3-phydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.[-] 244. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-L-a-(N'-4-hydroxy-3-(1 ,5-naphthyridyl)-ureido)-3-p-hydroxyphenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsoure.
  • 245. D-3-(5-Methyl-1,3,4-tetrazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 246. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridylureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 247. D-3-(1-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridylureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 248. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 249. D-3-Pyridiniummethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carboxylat.
  • 250. D-3-Pyridiniummethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carboxylat.
  • 251. D-3-Pyridiniummethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carboxylat.
  • 252.D-3-Pyridiniummethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-p-hydroxyphenylacetamido]-3-cephem-4-carboxylat.
  • Beispiel 253 Analog Beispiel 1 erhält man aus 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam und 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on das D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
  • Beispiele 254 bis 260 Analog Beispiel 253 erhält man aus den entsprechenden 3- (Tetrazol-5-yl )-penamen: 254. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl) penam.
  • 255. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
  • 256. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
  • 257. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenyl-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
  • 258. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-(2-thienyl)-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
  • 259. D-6-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-(3-thienyl)-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
  • 260. 6-[α-(N'4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-(cyclohexa-1,4-dienyl)-acetamido]-2,2-dimethyl-3-(tetrazol-5-yl)-penam.
  • Beispiele 261 bis 266 Analog Beispiel 1 erhält man aus Ampicillin oder Cefaloglycin mit 4-Hydroxy-5-chlor-pyridyl- 3- isotb 1 ocyanat oder den entsprechenden 4-Hydroxy-3-isothiocyanaten: 261. D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-thioureido)-benzylpenicillin.
  • 262. D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-thioureido)-benzylpenicillin.
  • 263. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-thioureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.
  • 264. D-7-[α-(N'-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-thioureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.
  • 265. D-7-[N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-thioureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.
  • 266. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-thioureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.
  • Beispiel 267 a) Zu einer Suspension von 2S,7 g DL-2-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-phenylessigsäure (erhältlich durch Reaktion des Triäthylaminsalzes der a-Aminophenylessigsäure mit 2,3-Dihydro-oxazolo[4,5-c]pyridin-2-on) in 500 ml Chloroform gibt man 22,9 g Phosphorpentachlorid und rührt das Gemisch bei 200 über Nacht. Dann dampft man ein, löst den Rückstand in Benzol und dampft erneut cin. Diesen Vorgang wiederholt man insgesamt 3 mal und verwendet das so erhaltene rohe Säurechlorid für die folgende Reaktion.
  • 27,2 g ACS und 70 ml Triätilylamin werden in 220 ml Methylenchlorid eine Stunde bei 200 gerührt. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren und Kühlen das in 70 ml Mothylenclilorid gelöste Säure chlorid und rührt das Gemisch noch eine Stunde bei 200. Man extrahiert mehrfach mit Wasser, wäscht die vereinten wässerigen Extrakte mit Äther und stellt mit Salzsäure unter Rühren auf pH 2 ein. Die ausgefallene DL-7-[α-(N'-(4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure wird bei 20° getrocknet.
  • b) Zur Gewinnung des Kaliumsalzes löst man die nach a) erhaltene Cephalosporansäure bei 0° in der berechnetcn Menge 0,5 n wässeriger Kalilauge, filtriert und engt das Filtrat bei 20 - 300 zur Trockne ein.
  • Analog a) erhält man mit 6-Aminopenicillansäure das DL-a-(N' -4-IJydroxy-5-chlor-3-pyridylureido ) -benzylpenicillin und daraus analog b) das entsprechende Kaliumsalz.
  • Beispiel 268 Zu einer Lösung von 28,7 g D-2-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-phenylessigsäure in 500 ml DMF tropft man unter Kühlung 25 ml Thionylchlorid. Man rührt zwei Stunden bei 200 und dampft unter vernzindertem Druck ein. Das so erhaltene rohe Säurechlorid wird analog Beispiel 267 mit ACS umgesetzt, wobei man D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure erhält.
  • Beispiel 269 3,25 g des Na-Salzes der DL-2-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-2-p-hydroxyphenylessigsäure in 50 ml trockenem Aceton werden bei -8 bis -10° mit 1 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und die Mischung bei 8 bis 100 1 Stunde gerührt. Daraufhin wird vom Kochsalz abfiltriert und das Filtrat zu einer geiblirten Lösung von 3,1 g K-Salz der ACS in 30 ml Wasser und 50 w.l Aceton gegeben.
  • Nach einstündigem Riihren bei 200 werden die Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methanol atlfgenonen. Vom Ungelösten wird abfiltriert und aus dem Filtrat durch Zugabe von Äther das Kaliumsalz der DL-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-p-hydroxyphenyl-acetamido]-cephalosporansäure ausgefällt.
  • Beispiel 270 Man tropft eine Suspension von 40,8 g DL-a-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-phenylessigsäure-pnitrophenylester (erhältlich aus dem Säurechlorid und p-Nitrophenol) in 300 ml Chloroform bei 0° zu einer Lösung von 35,4 g ACS-triäthylammoniumsalz.und 11,2 ml .Triäthylamin in 450 ml Chloroform und rührt anschließend 2 Stunden bei 200. Danach wird bei 300 eingedampft, der Rückstand in Wasser/Methylisobutylketon aufgenommen, mit Schwefelsäure auf pH 2,1 eingestellt, abgetrennt und die wässerige Schicht erneut mit Methylisobutylazeton extrahiert. Die organischen Auszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und mehrfach mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, derart, daß der wässerige Teil den pH 6,8 - 7,0 erreicht. Man trennt die Phasen, extrahiert die organische Phase noch einmal mit Wasser, wäscht die vereinten wässerigen Phasen mehrfach mit Äther, dampft bei 200 ein und erhält das Natriumsalz der DL-7[α-N'-(4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-cephalosporansäure.
  • Beispiel 271 Eine Lösung von 38,6 g ACS-pivaloyloxy-methylester, 20,6 g Dicyclohexylcarbodiimid und 28,7 g D-a-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-phenylessigsäure in einem Gemisch aus 150 ml DMF und 150 ml Dichlormethan wird .2 Stunden bei 200 gerührt. Der gebildete Dcyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat über Kieselgel filtriert. Man dampft ein und erhält D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-cephalosporansäure-pivaloyloxymethylester.
  • Beispiel 272 a) Man schüttelt 1 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäuretrimethylsilylester (erhältlich durch aufeinanderfolgende Umsetzung von Cefaloglycin mit llexamethyldisilazan und mit 2,3-Dihydrooxazoloßi0,5-Jc-pyridin-2-on) mit 5 ml Wasser 30 Minuten bei 20 und filtriert die erhaltene D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure ab.
  • b) Man löst 5,86 g Triäthylaminsalz der D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamid£7-cephalosporansäure in 100 ml Dichlormethan und 20 ml DMF, tropft unter Rühren eine Lösung von 1,51 g Pivaloyloxymethylchlorid in 5 ial Dichlormethan bei 200 hinzu, rührt noch 2 Stunden bei 200 und wäscht mit Wasser. Nach dem Trocknen und Eindampfen erhält man D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäurepivaloyoxymethylester.
  • Beispie3 273 Man schüttelt eine Suspension aus 1 g D-7-ta-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure-benzylester (erhältlich aus Cefaloglycin-benzylester und 2, 3-Dihydro-oxazolo-[4,5-c]-pyridyn-2-on), 0,2 g 10%iger Pd-Kohle und 100 ml Methanol eine Stunde bei 200 und Normaldruck, filtriert dampft ein und erhält D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-α-phenylacetamido]-cephalosporansäure.
  • Beispiel 274 Eine Lösung von 1 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido)-cephalosporansäure und 1 g Ammoniumhydrogencarbonat in 15 ml Wasser wird an 80 mg Palladiumoxid-hydrat bei 0° und 3,5 at hydriert. Man filtriert, dampft ein, reinigt chromatographisch und erhält D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido)-desacetoxycephalosporansäure.
  • Beispiel 275 Man gibt 5,41 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure und 1,16 g 1-Methyl-tetrazol-5-thiol unter Rühren in 100 ml 75° heißes Wasser, stellt mit NaHCO@ auf pH 4,8 ein und erwärmt 2 Stunden auf 800. Dann wird abgekühlt, auf Eis gegossen und Salzsäure bis pH 2 zugegeben. Die erhaltene D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über P20? getrocknet.
  • Na-Salz, IR: 3270, 175&, 1658 cm ; Rf 0,38.
  • Beispiele 276 bs 343 Analog Beispiel 275 erhält man aus den entsprechenden, Cephalosporansäuren mit 1-Methyl-tetrazol-5-thiol: 276. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3330, 1765, 1668 cm 1; Rf 0,53.
  • 277. D-3- (1 -Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl )-7-L-a- (N' -4-hydroxy-5-methyl-3-chinolyl-ureido )-a-plienyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 278. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 279. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7 [α-(N'-4-hydroxy-5-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 280. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-t«-(N' -4-hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 281. D-3-(1-Nethyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyi)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 282. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 283. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 284. D-3-(1-Mcthyl-1;etrazol-5-yl-rnercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 285. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 286. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 287. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-ta- (N' -4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido )-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3400; 1763, 1668 cm1; Rf 0,56.
  • 288. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 289. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 290. D-3-( 1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 291. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 292. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 293. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3330, 1768, 1668 cm 1; Rf 0,56.
  • 294. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3400, 1765, 1670 cm-1; Rf 0,57.
  • 295. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 296. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 297. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 298. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 299. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 300. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 301. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 302. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 303. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6,7-dichlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 304. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolylureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 305. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 306. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 307. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 308. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-(1,5.naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 309. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)--ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 310. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 311. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 312. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 313. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 314. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 315. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 316. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 317. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 318. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 319. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 320. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 321. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2,4-dihydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 322. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2-methyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 323. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2-n-butyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 324. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-fluor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 325. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-fluor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 326. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure. <-> 327. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 328. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure. [-] 329. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 330. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-jod-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 331. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-nitro-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 332. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-amino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 333. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-ã- ( N'-4-hydroxy-5-methylamino-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 334. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-La- (N' -4-hydroxy-5-n-butylamino-3-pyridyl-ureido )-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 335. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-L-a- (N' -4-hydroxy-5-dimethylamino-3-pyridyl-ureido )-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 336. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-L-a- (N' -4-hydroxy-5-diäthylamino-3-pyridyl-ureido )-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 337. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-/-a-(N' -4-hydroxy-5-di-n-butylamino-3-pyridyl-ureido ) -a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 338. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-formamido-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 339. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-acetamido-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 340. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-La- (N' -4-hydroxy-5-butyramido-3-pyridyl-ureido )-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 341. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-La- (N' -4-hydroxy-5-methylsulfonamido-3-pyridylureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 342. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-L-a- (N' -2, 4-dihydroxy-5-chlor-3-pyridyi-ureido )-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure; Na-Salz, IR 3400, 1765 und 1610 cm .
  • 343. D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-La- (N' -2, 4-dihydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido )-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure; Na-Salz, IR 3400, 1760 und 1610 cm 1.
  • Beispiele 344 bis 412 Analog Beispiel 275 erhält man aus den entsprechenden Cephalosporansäuren mit 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol: 344. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3270, 1765, 1670 cm , Rf 0,40 345. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure; Na-Salz, IR: 3350, 1770, 1665 cm ; Rf 0,55.
  • 346. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-methyl-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 347. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptome-l}lyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 348. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-L-a-(N' -4-hydroxy-5-mcthoxy-3-chinolyl-ureido )-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 349. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-/-(N'-4-hydroxy-5-äthoxy-3-chinolyl-u )-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 350. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 351. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomet'-lyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 352. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 353.D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetarnido7- .
  • 354. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 355. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 356. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 1 Na-Salz, IR: 3350, 1763, 1670 cm-1; Rf 0,57.
  • 357. D-3-(5-Methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 358. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiacliazol-2-yl-!1lercap-tomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-dimethylamino-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 359. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 360. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 361. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 362. D-3-(5-Methyl-1,3,4"thiadiazol--2-yl-mercaptomeehyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3400, 1763, 1672 cm-1; Rf 0,56.
  • 363. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3400, 1765, 1670 cm 1; Rf 0,57.
  • 364. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 365. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-ac etamido7- 3- c ephem-4- carbonsäure.
  • 366. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 367. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 368. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 369. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazDl-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 370. D-3-(5-Methyl 1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 371. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6,7-dimethyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 372. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-ta-(N' -4-hYdroxy-6 , 7-dichlor-3-chinolyl-ureido )-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 373. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-methyl-7-chlor-3-chinolylureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 374. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-Lai-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl) ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Na-Salz, IR: 3320, 1767, 1662 cm 1; Rf 0,16.
  • 375. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-lã-(DJ'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,5"naphthyridyl)-ureidop«-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 376. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-aethyl-3-(1,5-naphthyridyl)-ureidoka-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 377. D-3-(5-Methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl) 7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 378. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-äthoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 379. D-3-(5-Methyl-1 ,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl) 7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 380. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methyl-3-(1,6-naphthyridyl)-ureidopa-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsaure.
  • 381. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-methoxy-3-(1,6-naphthyridyl)-ureidoFa-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäurc.
  • 382. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,6-naphthyridyl)-ureid8L«-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 383. D-3-(5-Methyl--l,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-(1,6-naphthyridyl)-ureiA0-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 384. D-3-(5-Hethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,7-napthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 385. D-3-(5-Nethyl-1 , 3, 4-thiadiazol-2-yl-mercapt;ome thyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-chlor-3-(1,7-naphthyridyl)-urcidofa-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 386. D-3-(5--Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-8-brom-3-(1,7-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 387. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethy1)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,8-napthyridyl)-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 388. D-3-(5-Methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl) 7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-(1,8-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 389, n-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadia.zol-2-yl-mercSptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,10-phenanthrolyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 390. D-3-(5-Me-thyl-1,3,4-thiadiazol.-2-yl--mercaptomethyl\--7-[α-(N'-2,4-dihydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 391. D-3-(5-Methyl-1 , 3,4,-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2-methyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7- 3-cepheni-4-carbonsäure.
  • 392. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2-n-butyl-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 393. D-3-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl !-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-fluor-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 394. D-3- (5-Mothyl-1 , , 3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-fluor-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 395. D-3-(5-Methyl-1,3,4--thiadiazol-2-yl-mercaptomethy1-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 396. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3--cephem-4-carbonsäure.
  • 397. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 398. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-brom-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 399. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-jod-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 400. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-nitro-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 401. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-amino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 402. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-methylamino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 403. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-n-butylamino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 404. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-/ã-(N-4-hydroxy-,5-dimethylamino-3-pyridyl-ureido\-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 405. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-Eã-(N'-4-hydroxy-5-diäthylamino-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 406. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-lã-(N'-4-hydroxy-5-di-n-butylamino-3-pyridyl-urerdo)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 407. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiaæol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-formamido-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 408. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-Lai-(N'-4-hydroxy-5-aceamido-3-pyrid «-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 409. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-butyramido-3-pyridyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 410. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-methylsulfonamido-3-pyridylureido)-«-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 411. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2,4-dihydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Na-Salz, IR 3400, 1765 und 1610 cm 1.
  • 412. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2,4-dihydroxy-6-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Na-Salz, IR 3400, 1760 und 1610 cm 1 Beispiele 413 bis 468 Analog Beispiel 275 erhält man aus den entsprechenden Cephalosporansäuren mit 3-Methyl-1 ,2,4-thiadiazol-5-thiol, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol, 1,3,4-Thiadiazol-2-thiol, Tetrazol-5-thiol, 1 ,2,3-Triazol-4-thiol, 4-Methyl-oxazol-2-thiol oder 1-Oxido-pyridinio-2-thiol: 413. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 414. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 415. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 416. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 417. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 418. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 419. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 420. D-3-(3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 421. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 422. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 423. D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 424. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 425. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 426. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 427. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 428. D-3-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 429. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 430. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 431. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 432. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 433. D-33-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-actamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 434. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 435. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 436. D-3-(1,3,4-Thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 437. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 438. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 439. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 440. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 441. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 442. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 443. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 444. D-3-(Tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 445. D-3-(1 , 2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 446. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 447. D-3-(1,2,3-Trizol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinoyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 448. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 449. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-«-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 450. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 451. D-3-(1,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)- .
  • a-pheny].-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 452. D-3-(1 ,2,3-Triazol-4-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-a- ,phenyl-acet;amido7-3-cephem-4-cEIrbonsäure .
  • 453. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 454. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 455. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 456. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 457. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 458. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 459. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 460. D-3-(4-Methyl-oxazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 461. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 462. D-3-(1-Oxido-pyridionio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 463. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 464. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 465. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 466. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 467. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 468. D-3-(1-Oxido-pyridinio-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Beispiel 469 Ein Gemisch aus 563 mg Na-Salz der D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido] cephalosporansäure, 2,4 g K3CN, 120 mg Pyridin irnd 0,6 ml Wasser wird 25 Stunden bei 500 gehalten.
  • Man chromatographiert an weitnetzigem Polystyrol-Austauscher (Elutionsmittel: Wasser), dampft ein und erhält D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)- .
  • a!-phenyl-acetaluido7-3-pyridiniur!lmethyl-3-cephem-4-carboxylat.
  • Beispiele 470 bis 472 Analog Beispiel 469 erhält man: 470. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat.
  • 471. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat.
  • 472. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido-α-phenyl-acetamido]-3-pyridiniummethyl-3-cephem-4-carboxylat.
  • Beispiel 473 Analog Beispiel 469 erhält man mit Nicotinsäureamid das D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-(3-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
  • Beispiele 474 bis 478 Analog Beispiel 473 erhält man mit Nicotinsäureamid, Picolinsäureamid oder Isonicotinsäureamid: 474. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-(3-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
  • 475. D-7-ta- (N ' -4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-(3-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
  • 476. D-7- /ã- (N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido-α-phenylacetamido]-3-(3-carbamoylpyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
  • 477. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-3-(2-carbamoylpyridiniummethyl)-4-carboxylat.
  • 478. D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridylureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-3-(4-carbamoylpyridiniummethyl)-4-carboxylat.
  • Beispiel 479 a) Man bringt 5,41 g D-7-1~a-(N'-4-EIydroxy-3-pyidylureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure Kaliumsalz (erhältlich aus der freien Säure durch Zugabe der berechneten Menge wässeriger KOH und Lyophilisieren der erhaltenen Kaliumsalzlösung) mit Citrusacetylesterase in wässerigem Phosphatpuffer bei pH 6,5 während 15 Stunden in innige Berührung und isoliert (vgl. Biochem. J. 81, 591 [1961]) D-3-Hydroxy-methyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido )-a-phonyl acetamido7- 3-cephem-4-carbonsäure-Kaliumsalz.
  • b) 523 mg K-Salz der 3-Hydroxymethyl-7-j-a-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure werden in 10 ml Acetonitril suspendiert. Unter Stickstoff und Rühren werden bei 0° 0,2 ml Chlorsulfonylisocyanat zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der erhaltene Rückstand in 15 ml 0,1n Phosphatpuffer aufgenommen und mit 15 ml Äthylacetat überschichtet. Der pH-Wert der wässerigen Schicht wird auf 1,6 eingestellt und das Gemisch 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der pH-Wert mit Trikaliumphosphat auf 8,0 eingestellt. Die organische Phase wird erneut mit Phosphatpuffer (pH = 8) extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden bei 00 mit wässeriger HCl bis pH 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert.
  • Die Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet. Nach Abdestiliieren des Lösungsrnittels erhält man D- 3-Carbamoyloxyme thyl-7-a- (N' -4-hydroxy- 3-pyr idylureido)-a-phenyl--acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Beispiele 480 bis 482 Analog Beispiel 479 erhält man durch enzymatische Esterspaltung und nachfolgende Umsetzung mit Chlorsu].fonylisocyanat aus den entsprechenden Cephalosporansäiren: 480. D-3--Carbamoyloxymethyl-7-/ã-(N'-4-hydroxy-5-chl.or-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 481. D-3-Carbamoyloxymethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido ) -«-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
  • 482. D-3-Carbamoyloxymethyl-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  • Beispiel 483 Man löst 535 mg D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridylureido)-p-hydroxybenzylpenicillin in 10 ml DMF, setzt 1 ml Triäthylamin hinzu und tropft bei 00 unter Rühren eine Lösung von 327 mg Chlorameisensäureäthylester in 3 ml Dioxan hinzu. Man rührt noch 20 Minuten bei 00, gießt auf Eiswasser, rührt 10 Minuten, säuert mit Salzsäure bis pH 3 an und filtriert das erhaltene D-a-(N' -4-Äthoxycarbonyloxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido )-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin ab.
  • Beispiel 484 bis 498 Analog Beispiel 483 erhält man aus den entsprechenden p-Hydroxybenzylpenicillinen durch Veresterung: 484. D-a-(N'-4-Äthoxycarbonyloxy-3-pyridyl-ureido)-päthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
  • 485. D-a-(N'-4-Äthoxycarbonyloxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-päthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
  • 486. D-α-[N'-4-Äthoxycarbonyloxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido7-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin.
  • 487. D-a-(N'-4-Acetoxy-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxybenzylpenicillin.
  • 488. D-a-(N'-4-Acetoxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-p--acetoxy-benzylpenicillin.
  • 489. D-a-(N' -4-Acetoxy-5-brom-3-pyridyl-ureido )-p-acetoxy-benzylpenic illin.
  • 490. D-α-[N'-4-Acetoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-acetoxy-benzylpenicillin.
  • 491. D-a-(N' -Äthoxycarbonyloxy-3-pyridyl-ureido )-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 492. D-α-(N'-Äthoxycarbonyloxy-5-chlor-3-pyridylureido)-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester.
  • 493. D-α-(N'-Äthoxycarbonyloxy-5-brom-3-pyridylureido)-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester.
  • 494. D-α-[N'-Äthoxycarbonyloxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido]-p-äthoxycarbonyloxy-benzylpenicillinpivaloyloxymethylester.
  • 495. D-α-(N'-4-Acetoxy-3-pyridyl-ureido)-p-acetoxybenzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 496. D-α-(N'-4-Acetoxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-pacetoxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 497. D-α-(N'-Acetoxy-5-brom-3-pyridyl-ureido(-pacetoxy-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
  • 498. D-α-[N'-4-Acetoxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido-pacetoxy--l)enzylpenicillin-pi.va:loyloxymethylesteI%.
  • Beispiel 499 Man löst 1 g D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure in 5 ml Dichlormethan und 5 ml Triätylamin, dampft bei 20 - 250 ein und erhält das entsprechcndo Triätylaminsalz.
  • Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten: Beispiel A: Tabletten Ein Gemisch, bestehend aus 2 kg des Na-Salzes der D-7-ta- (N' -4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido )-a-phenylacetamido]-cephalosporansäure jeder des Na-Salzes von D-a-(N1 -4-lIydroxy--5-chlor-3-pyridyl-ureido )-benzylpenicillin7, 5 kg Lactose, 1,8 kg Kartoffelstärke, 0,1 kg Magnesiumstearat und 0,1 kg Talk wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 200 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel B: Dragees Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem tiberzug bestehend aus Zucker, Kartoffelstärke, Talk und Tragant überzogen werden.
  • Beispiel C: Kapseln 5 kg Na-Salz der D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-chinolylureido)-α-phenyl-acetamido-cephalosporansäure [oder des Na-Salzes von D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridylureido)-benzylpenicilliS werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefällt, derart, daß jede Kapsel 500 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel D: Ampullen Eine Lösung von 500 g Natriumsalz der D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure [oder Na-Salz von D-a- (N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido )-benzylpenicillin7 wird in 3 1 zweifach destilliertem Wasser gelöst, steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthalt 500 mg Wirkstoff.
  • Beispiel E: Ampullen Analog Beispiel D werden Ampullen hergestellt,von denen jede 300 mg D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-chinolylureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure als Natriumsalz Leder Na-Salz von D-a-(N'-4-Hydroxr-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin] enthält.
  • Analog sind Tabletten, Dragees, Kapseln und Ampullen erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I, ihrer leicht spaltbaren Ester oder der physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen enthalten.

Claims (5)

  1. Patentansprüche: 1. Lactame der allgemeinen Formel I worin Z Phenyl, RO-phenyl, Cyclohexen-1-yl, Cyclohexa-1,4-dienyl oder Thienyl, R und R1 jeweils H oder Alkyl-(O)n-CO-, n 0 oder 1, R2 und R3 Jeweils H, Halogen, NO2, NH2 Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, wobei in dem letztgenannten Rest auch eine CH-Gruppe durch N mad/oder ein H-Atom durch R4 oder zwei H-Atome durch R4 und R5 ersetzt sein können, R4 und R5 jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino oder Halogen oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, wobei in dem letztgenannten Rest auch eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, W H, OH oder Alkyl, X 0 oder S, B H oder Methoxy, A -C(CH3)2-CHQ-, -CH2-CE=CQ- oder -CH2-C(CH2Y)=CQ-, Q -COOH, Tetrazol-5-yl oder, falls Y bedeutet, COO-, E Halogen oder Alkoxy, Y H, OH, -OCOCH3, -O-COMI2, oder -S-Het, R6 H oder CONH2, Het 3-Methyl-1,2,4-thidiazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2--yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl. Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-tetrazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 4-Methyi-oxazol-2-yl oder 1-Oxido-2-pyridinio bedeuten, worin die Alkyl, Acyl- und Alkoxygruppen jeweils 1 - 4 C-Atome besitzen, worin jedoch, falls A -C(CH3)2-CH(COOH)- bedeutet, gleichzeitig entweder Z o- oder m-RO-phenyl, p-Alkyl-(O)n-CO-phenyl, Cyclohexen-1-yl oder Thienyl bedeutet und/oder W Hydroxy bedeutet und/oder R2 oder R3 Halogen, NO2, NH2, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino bedeuten und/oder B Methoxy bedeutet, sowie ihre leicht spaltbaren Ester und die physiologisch unbedenklichen Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. a) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamidol-cephalosporansäure.
    b) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido7-cephalosporansäure.
    c) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
    d) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
    e) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
    f) D-7-ra ' -4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
    g) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-α-phenyl-acetamido]-cephalosporansäure.
    h) D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    i) D-3(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamidol-3-cephem-4-carbonsäure.
    ~J) p-3-(7 -Methyl-tetrazoL-5-yl-mercaptome-thyl )- 7-[α-(N'-4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    k) D-3-(l-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    1) D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    m) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    n) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    o) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-ta- (N' -4-hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido )-aphenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
    p) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    q) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7- 3-cephem-4-carbonsäure.
    r) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl) 7-ra-(N'-4-hydroxy-3-(1,5-naphthyridyl)-ureido)-aphenyl-acetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
    s) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
    t) D-7-ta-(N'-4-Hydroxy-3-chinolyl-ureido)-a-phenylacetamido7-desacetoxycepha] osporansäure.
    u) D-7-ra-(N'-4-Hydroxy-6-chlor-3-chinolyl-ureido)-aphenyl-acetamido7-desacetoxycephalosporansfiure.
    v) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-7-methyl-3-chinolyl-ureido)-a-phenyl-acetami.do7-desacetoxycephalosporansäure.
    w) D-7-ra-(N'-4-Elydroxy-7-äthoxy-3-chinolyl-ureido)-aphenyl-acetamid£7-desacetoxycephalosporansäure.
    x) D7-ta- (N' -4-Hydroxy-7-chlor-3-chinolyl-ureido )-aphenyl-acetamido]-desacetoxycephalosporansäure.
    y) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
    z) D-7-[α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
    za) D-7-/ã-(N'-2,4-Dihydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido )-a -phenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
    zb) D-7-/ã- ( N'-2,4-Dihydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-aphenyl-acetamido7-cephalosporansäure.
    zc) D-a-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
    zd) D-α-(N'-2,4-Dihydroxy-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
    ze) D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
    zf) D-α-(N'-2,4-Dihydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
    zg) D-α-(N'-2,4-Dihydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin.
    zh) D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin.
    zi) D-α-(N'-4-Hydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin.
    zj) D-α-(N'-4-Hydroxy-5-methylsulfonamido-3-pyridylureido)-p-hydroxybenzylpenicillin.
    zk) D-«-(N'-2,4-Dihydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenicillin.
    zl) D-«-(N'-2,4-Dihydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-phydroxybenzylpenic illin.
    zm) D-a-(N'-4-Hydroxy-3-pyridyl-ureido)-p-isobu-tyryloxyS-benzylpenicillin.
    zn) D-α-(N'-4-Hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-benzylpenicillin-pivaloyloxymethylester.
    zo) D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2,4-dihydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
    zp) D-3-(1-Methyl-tetrazol-5-yl-mercaptomethyl)-7-ta-<N' -2, 4-dihydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido )-aphenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    zq) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-4-hydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido7-3-cephem-4-carbonsäure.
    zr) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2,4-dihydroxy-5-chlor-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
    zs) D-3-(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-mercaptomethyl)-7-[α-(N'-2,4-dihydroxy-5-brom-3-pyridyl-ureido)-α-phenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Lactamen der allgemeinen Formel I worin Z Phenyl, RO-phenyl, Cyclohexen-1-yl, Cyclohexa-1,4-dienyl oder Thienyl, R und R1 jeweils H oder Alkyl-(O)n-CO-, n 0 oder 1, R2 und R3 jeweils H, Halogen, N02, N112, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, wobei in dem letztgenannten Rest auch eine CH-Gruppe durch N und/oder ein H-Atom durch R4 oder zwei H-Atone durch R4 und R5 ersetzt sein können, R4 und. R5 jeweils Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino oder Halogen oder zusammen -CH=CH-CH=CH-, wobei in dem letztgenannten Rest auch eine CH-Gruppe durch N ersetzt sein kann, W H, OH oder Alkyl, X 0 oder S, B . H oder Methoxy, A -C(GH3)2-CHQ-, -CH2-CE=CQ- oder -CH2-C(CH2Y)=CQ-, Q -COOH, Tetrazoi-5-yl oder, falls Y bedeutet, COO-, E Halogen oder Alkoxy, Y H, OH, -OCOCH3, -O-CONlI2, oder -S-Het, R6 H oder CONH2, Het 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-tetrazol-5-yl, 1,2,3-Triazol-4-yl, 4-Methyl-oxazol-2-yl oder 1-Oxido-2-pyridinio bedeuten, worin die Alkyl-, Acyl- und Alkoxygruppen Jeweils 1 - 4 C-Atomc besitzcn, worin Jedoch, falls A -C(CH3)2-CH(COOH)- bedeutet, gleichzeitig entweder Z o- oder m-RO-phenyl, p-Alkyl-(O)n-CO-phenyl, Cyclohexen-1-yl oder Thienyl bedeutet und/oder W Hydroxy bedeutet und/oder R2 oder R3 Halogen, NO2, NH2, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino bedeuten und/oder D Methoxy bedeutet, sowie ihrenleicht spaltbaren Estern umd den physiologisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Lactam der allgemeinen Formel II worin A, B und Z die oben angegebene Bedeutung haben oder ein funktionelles Derivat einer solchen Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R1, R2, R3,WundXdie oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt, oder daß man ein Amino-lactam der allgemeinen Formel IV worin A und B die oben angegebene Bedeutung haben oder eines seiner funktionellen Derivate mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin Z, R1, R2, R3, W und X die oben angegebene Bedeutung haben oder einem funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt oder daß man eine sonst der Formel I entsprechende Verbindung, worin aber mindestens eine funktionelle Gruppe in funktionell abgewandelter Form vorliegt, mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel behandelt und daß man gegebenenfalls in einem erhaltenen Produkt der Formel I den Rest Y = -OCOCH3 durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel zum Rest Y = H reduziert oder durch Behandeln mit einem Thiol der allgemeinen Formel Het-SH (worin Het die oben angegebene Bedeutung hat) oder einem entsprechenden Mercaptid in den Rest Y = -S-Het umwandelt oder durch Behandeln mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R6-Py (worin Py Pyridyl bedeutet und R6 die oben angegebene Bedeutung hat) in den Rest umwandelt und/oder einen erhaltenen Ester spaltet und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einem veresternden Mittel in einen ihrer Ester und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure oder Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze umwandelt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder einen ihrer leicht spaltbaren Ester und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Hilfs- oder Trägerstoff und gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren Wirkstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.
  5. 5. Mittel, enthaltend eine Verbindung aer allgemeinen Formel I und/oder einen ihrer leicht spaltbaren Ester und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
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NL7712188A NL7712188A (nl) 1976-11-06 1977-11-04 Nieuwe lactamen met antibacteriele activiteit en werkwijzen om deze te bereiden.
GB46014/77A GB1560172A (en) 1976-11-06 1977-11-04 -(ureido- or thioureido-)acetamido pencillins and cephalosporins processes for their preparation and compositions containing them
ES463871A ES463871A1 (es) 1977-03-14 1977-11-04 Procedimiento para la obtencion de lactamas
SE7712506A SE7712506L (sv) 1976-11-06 1977-11-04 Laktamer, forfarande for framstellning derav och medel innehallande dessa foreningar
JP13335577A JPS5359693A (en) 1976-11-06 1977-11-04 Production of lactams
IT51694/77A IT1090243B (it) 1976-11-06 1977-11-04 Lattami procedimento per la loro produzione e composizioni che li contengono
AT788777A ATA788777A (de) 1977-03-14 1977-11-04 Verfahren zur herstellung von neuen lactamen
FR7733217A FR2370052A1 (fr) 1976-11-06 1977-11-04 Lactames utiles notamment comme medicaments et leur procede de preparation
AU30404/77A AU3040477A (en) 1976-11-06 1977-11-07 Penicillins & cephalosporins
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0021176A2 (de) * 1979-06-21 1981-01-07 Dr. Karl Thomae GmbH Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0073454A2 (de) * 1981-09-02 1983-03-09 Dr. Karl Thomae GmbH Neue 6alpha-Methoxy-penicilline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2873695A1 (fr) * 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
WO2006024741A2 (fr) * 2004-07-30 2006-03-09 Palumed S.A. Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
FR2874922A1 (fr) * 2004-07-30 2006-03-10 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0021176A2 (de) * 1979-06-21 1981-01-07 Dr. Karl Thomae GmbH Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0021176A3 (en) * 1979-06-21 1981-12-23 Dr. Karl Thomae Gmbh Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0073454A2 (de) * 1981-09-02 1983-03-09 Dr. Karl Thomae GmbH Neue 6alpha-Methoxy-penicilline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0073454A3 (en) * 1981-09-02 1983-04-06 Dr. Karl Thomae Gmbh 6-alpha-methoxy-penicillins, their salts, process for their preparation and therapeutic agents containing these compounds
FR2873695A1 (fr) * 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
WO2006024741A2 (fr) * 2004-07-30 2006-03-09 Palumed S.A. Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
FR2874922A1 (fr) * 2004-07-30 2006-03-10 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
WO2006024741A3 (fr) * 2004-07-30 2006-06-22 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un residu antibiotique, leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien

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