DE2818985C2

DE2818985C2 - Halogenarylmalonamidooxacephalosporine und deren Verwendung bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen

Info

Publication number: DE2818985C2
Application number: DE2818985A
Authority: DE
Inventors: Yoshio Hamashima; Masayuri Narisada; Sadao Hayashi; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1977-04-28
Filing date: 1978-04-28
Publication date: 1995-08-17
Anticipated expiration: 1998-04-29
Also published as: CA1100962A; US4183928A; ATA311378A; SU784779A3; NO158506B; DE2818985A1; IE46627B1; PL110680B1; BG34337A3; DK182878A; NL189669B; IT7867986A0; FR2388815A1; FI63410B; CH640535A5; NO158506C; IT1111469B; AU3552778A; PT67957A; NO781502L

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen bezeichneten Gegenstand.

Cephalosporine mit einem Sauerstoffatom anstelle des Ring-Schwefelatoms sind bekannt; vgl. J. C. Sheehan und M. Dadic, Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 5, S. 779 (1968), DE-OS 22 19 601, S. Wolfe et al., Canadian Journal of Chemistry, Vol. 52, S. 3996 (1974), B. G. Christensen et al., J. Amer. Chem. Soc., Vol. 96, S. 7582 (1974) und JP-OS 1 33 594/74, 1 49 295/76 und 65 282/77.

Untersuchungen der Erfinder haben gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

in der Ar′ ein Phenyl-, Thienyl-, Hydroxyphenyl- oder Acyloxyphenylrest ist, COA und COB ungeschützte oder geschützte Carboxylgruppen bedeuten, Het′ eine 1-Methyltetrazolylgruppe darstellt, falls Y eine Methoxygruppe ist, oder eine 1-Methyltetrazolyl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl- oder 1-Carboxymethyltetrazolylgruppe bedeutet, falls Y ein Wasserstoffatom ist, und Y ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe darstellt, den meisten des in der Literatur beschriebenen Verbindungen überlegen sind.

Es wurde nun gefunden, daß durch Halogensubstitution des Arylrests (Ar′) an der Malonamidogruppe zusätzliche Verbesserungen hinsichtlich der antibakteriellen Wirkung und der pharmakodynamischen Eigenschaften erzielt werden können.

Gegenstand der Erfindung sind Halogenarylmalonamidooxacephalosporine der allgemeinen Formel I

in der Ar den Rest

bedeutet, wobei Hal und Hal′ Fluor- oder Chloratome sind und RO eine ungeschützte oder durch eine tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Cyclopropyläthoxycarbonyl-, Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Isobutylbenzyl-, Anisyl-, Nitrobenzyl-, Trimethylsilyl- oder Methoxydimethylsilylgruppe geschützte Hydroxylgruppe ist, COA und COB mit leicht abspaltbaren und in der Cephalosporinchemie üblichen Schutzgruppen, nämlich deren Phthalidyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Propionyloxyäthyl-, Indanyl-, Phenyl-, Tolyl-, Dimethylphenyl-, Methoxyphenyl-, Methoxycarbonyloxyäthyl-, Äthoxycarbonyläthyl-, Phenacyl-, Benzyl-, Anisyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, tert.-Butyl- oder Trichloräthylester versehene oder freie Carboxylgruppen darstellen und Het ein 1-Niederalkyl-5-tetrazolyl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl oder 5-Niederalkyl-1,3,4- thiadiazol-2-ylrest ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die geschützten Hydroxylgruppen OR sind Gruppen, die während der Reaktion unerwünschte Nebenreaktionen an der Hydroxylgruppe verhindern oder die biologische Aktivität verbessern. Die vorstehend genannten Schutzgruppen können im vorliegenden Fall ohne nachteiligen Effekt auf andere Molekülteile leicht abgespalten werden.

Geschützte Carboxylgruppen dienen zur Stabilisierung der Verbindungen während der Synthese oder für die orale Verabreichung an Patienten.

Die geschützte Carboxylgruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen I kann ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen entsprechenden Ester darstellen. Andere Schutzgruppen müssen im Laufe der Synthese durch derartige Gruppen ersetzt werden. Die Struktur dieser Gruppen kann daher in weiten Grenzen geändert werden, ohne vom Kern der Erfindung abzuweichen.

Als niedere Alkylgruppe des Restes Het eignen sich z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppe.

Bevorzugte Reste Ar sind Monohydroxymonohalogenphenylreste wie die 5-hydroxy-2-fluorphenyl-, 3-hydroxy-5-fluorphenyl- oder 4-hydroxy-2-fluorphenylgruppe oder, im Falle von Zwischenprodukten, die genannten Monohydroxymonohalogenphenylreste, deren Hydroxylgruppe durch eine der vorstehend genannten Hydroxylschutzgruppen geschützt ist. Besonders bevorzugt ist die 4-Hydroxy-2-fluorphenylgruppe.

Die bevorzugte niedere Alkylgruppe von Het ist die Methylgruppe.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen folgende vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften:

1. Verbindungen I im Vergleich zu entsprechenden Verbindungen, die einen nicht-halogenierten Arylring aufweisen (vgl. JP-OS 33 401/76 und 50 295/76):
- a) 2- bis 4fach höhere antibakterielle Wirkung gegenüber grampositiven Bakterien;
- b) vergleichbare Blutspiegel mit vergleichbarer Halbwertszeit;
- c) vergleichbare antibakterielle Wirkung gegenüber gram-negativen Bakterien;
- d) Verbindungen, bei denen Hal ein Fluoratom in der 2-Stellung des Phenylrings der Phenylmalonylgruppe ist, eignen sich bevorzugt zum Schutz von Mäusen gegen bakterielle Infektionen;
- e) geringere Stabilität;
- f) erhöhte Serumproteinbindung und schnellere Abnahme der antibakteriellen Wirkung in menschlichem Serum.
2. Verbindungen I mit hydroxy- und halogensubstituiertem Phenylring im Vergleich zu den entsprechenden nicht-halogenierten Verbindungen:
- a) stärkere antibakterielle Wirkung gegenüber gram-positiven Bakterien und Proteus-Stämme;
- b) erhöhte antibakterielle Wirkung gegenüber gram-negativen Bakterien, mit Ausnahme von Pseudomonas aeruginosa;
- c) vergleichbare Absorption im Blut;
- d) vergleichbare Serumproteinbindung und Stabilität;
- e) Verbindungen, die ein Fluoratom in der 2-Stellung des Phenylrings an der Malonamido-Seitenkette aufweisen, zeigen in vivo eine außerordentlich hohe Schutzwirkung gegen bakterielle Infektionen.

In beiden Fällen (1) und (2) haben die Art, die Stellung und die Anzahl von Hal großen Einfluß auf die antibakterielle Wirkung. Hierbei ist Fluor wirksamer als Chlor und die Aktivität nimmt in Abhängigkeit der Stellung von Hal am Phenolring in der Reihenfolge 4 - 3 - 2 zu. Aufgrund der stärkeren Proteinbindung ergeben Dihalogenphenylreste eine geringere Aktivität als Monohalogenphenylreste.

Die Stellung der Hydroxylgruppe beeinflußt ebenfalls die antibakterielle Wirkung, wobei die Aktivität in Abhängigkeit von der Stellung der Hydroxylgruppe am Phenylring in der Reihenfolge 2 - 3 - 4 zunimmt, insbesondere gegenüber gram-negativen Bakterien. Verbindungen I, bei denen RO eine Hydroxylgruppe ist, sind besonders wirksam gegenüber Pseudomonas und Enterobakterien.

Het ist vorzugsweise die 1-Methyltetrazol-5-ylgruppe.

Die Verbindungen I besitzen starke antibakterielle Wirkung gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien und eignen sich daher als Arzneistoffe für die Human- und Tiermedizin sowie als Desinfektionsmittel.

Die Verbindungen eignen sich zur vorbeugenden oder therapeutischen Behandlung von Infektionen, die von gram-positiven Bakterien (z. B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Bacillus subtilis, Bacillus cereus, Diplococcus pneumoniae oder Corynebacterium diphtheriae) oder gram- negativen Bakterien (z. B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Proteus morganii, Enterobacter cloacae, Shigella sonnei, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi oder Serratia marsescens) verursacht werden.

Die Verbindungen I können in den verschiedensten oralen oder parenteralen Dosierungsformen entweder allein oder im Gemisch mit anderen Wirkstoffen angewandt werden. Die Arzneimittel der Erfindung können z. B. ein Gemisch aus 0,01 bis 99% einer Verbindung I sowie einem pharmazeutischen Träger darstellen, der als festes oder flüssiges Material vorliegt, in dem die Verbindungen gelöst, dispergiert oder suspendiert sind. Die Arzneimittel können als Dosierungseinheiten konfektioniert werden. Als feste Formen eignen sich z. B. Tabletten, Pulver, Trockensirupe, Pastillen, Granulate, Kapseln, Pillen oder Suppositorien. Als flüssige Formulierungen eignen sich z. B. Injektionslösungen, Salben, Dispersionen, Inhalierpräparate, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Die Arzneimittel können auch Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten. Tabletten, Granulate und Kapseln können beschichtet sein.

Als weitere Zusätze eignen sich z. B. übliche Verdünnungsmittel (wie Stärke, Sucrose, Lactose, Calciumcarbonat und Kaolin), Streckmittel (wie Lactose, Fructose, Xylit, Zucker, Salz, Glycin, Stärke, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Kaolin, Bentonit, Talcum oder Sorbit), Bindemittel (wie Stärke, Gummi-arabicum, Gelatine, Glucose, Natriumalginat, Traganth, Carboxymethylcellulose, Sirup, Sorbit oder Polyvinylpyrrolidon), Trennmittel (wie Stärke, Agar, Carbonate oder Natriumlaurylsulfat), Gleitmittel (wie Stearinsäure, Talcum, Paraffin, Borsäure, Siliciumdioxid, Natriumbenzoat, Polyäthylenglykol, Kakaoöl oder Magnesiumstearat), Emulgatoren (wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi-arabicum), Suspendiermittel (wie Sorbit, Methylcellulose, Glucose, Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte Fette), Lösungsmittel (wie Wasser, Pufferlösungen, Erdnußöl, Sesamöl oder Methyloleat), Konservierungsmittel (wie p-Hydroxybenzoesäuremethylester oder -äthylester oder Ascorbinsäure), Lebensmittel-Farbstoffe, aromatische Substanzen, Lösungsvermittler, Puffer, Stabilisatoren, Analgetika, Dispergatoren, Netzmittel oder Antioxidantien. Diese Zusätze können auf übliche Weise verwendet werden, soweit sie die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht beeinträchtigen.

Als β-Lactam-Antibiotika sind die Verbindungen I nicht sehr lagerstabil, wenn sie im Gemisch mit anderen Substanzen vorliegen. Zur Herstellung von Handelspräparaten (z. B. in Gläschen oder Kapseln) werden daher vorzugsweise reine Verbindungen und einige wenige inerte Additive verwendet.

Verbindungen I mit einer oder zwei Carbonsäuresalzgruppen sind in Wasser löslich und können als wäßrige Lösungen zur intravenösen, intramuskulären oder subkutanen Injektion verwendet werden. Die Arzneimittellösung kann in einer Ampulle aufbewahrt werden; für eine längere Lagerung stellt man jedoch vorzugsweise Präparate in Form von Gläschen her, die Kristalle, Pulver, Mikrokristalle oder gefriergetrocknete Produkte der Verbindungen I enthalten, welche man vor der Anwendung in den genannten Lösungsmitteln löst oder suspendiert. Die Präparate enthalten vorzugsweise ein Konservierungsmittel. Die Gläschen- bzw. Injektionspräparate können Patienten in einer Tagesdosis von z. B. 0,05 bis 50 mg/kg Körpergewicht verabfolgt werden, je nach dem Zustand des Patienten, der Art des Injektionsbakteriums und den Behandlungsintervallen.

Verbindungen I, bei denen COA ein pharmazeutisch verträglicher Esterrest ist, nämlich ein Indanyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Äthoxycarbonyloxyäthyl-, Phenacyl-, Phthalidyl-, Phenyl-, Tolyl-, Xylyl-, Methoxyphenyl- oder Methoxymethylester) werden im Verdauungstrakt etwas absorbiert und können daher an Menschen oder Tiere oral verabreicht werden.

Die Verbindungen I können auch als Suppositorien, Salben für die örtliche Anwendung oder Augenbehandlung, Pulverpräparate für die örtliche Anwendung etc. formuliert werden. Die Arzneimittel enthalten z. B. 0,01 bis 99% der Verbindung I neben der erforderlichen Menge eines der genannten pharmazeutischen Trägerstoffe.

Die Verbindungen I eignen sich z. B. zur vorbeugenden oder therapeutischen Behandlung von Pneumonia, Bronchitis, Pneumonitis, Empyema, nasopharyngitis, Tonsillitis, Rhinitis, Dermatitis, Pustulosis, Geschwüren, Abszessen, Wund- oder Bindegewebsinfektionen, Ohrenentzündungen, Osteomyelitis, Septicemis, Gastroenteritis, Enteritis, Infektionen der Harnwege und der Pyelonephritis.

Zur Herstellung von Injektionspräparaten eignen sich z. B. die folgenden Fluorhydroxyphenylmalonamidoderivate:

7β-[α(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α-meth oxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäure und ihr Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz;
7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α- methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure und ihr Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz;
7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α- methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure und ihr Natrium-, Kaliumsalz;
7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α- methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure und ihr Natrium-, Kaliumsalz;
7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α- methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und ihr Natrium-, oder Kaliumsalz und
7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α- methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und ihr Natrium oder Kaliumsalz.

Für die orale Verabreichung eignen sich z. B. die folgenden Verbindungen:

7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-(5-indanyloxy)-carbonylacetamido]- 7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl- 1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-phenoxycarbonylacetamido]- 7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-(5-indanyloxy)-carbonylacetamido]- 7α-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl- 1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-tolyloxycarbonylacetamido]- 7α-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure,
7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-phenoxycarbonylacetamido]- 7α-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und
7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-(5-indanyloxy)-carbonylacetamido]- 7α-methoxy-3-(2-methyl-1-3-4-thiadiazol-5-yl)- thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium- oder Kaliumsalze.

Als Salze eignen sich die Mono- und/oder Disalze einschließlich der neutralen Lyophilisate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem der folgenden Verfahren hergestellt:

1. Umsetzung eines Amins II oder dessen reaktivem Derivat mit einer Halogenarylmalonsäure III oder deren reaktivem Derivat (wobei Ar, COA, COB und Het die vorstehende Bedeutung haben).
Die Amine II, d. h. 7β-Amino-7α-methoxy-3-heteroaromatische- thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurederivate, sind in der JA-OS 33 401/76 und anderen Literaturstellen beschrieben. Als reaktive Derivate des Amins II eignen sich z. B. Verbindungen, deren 7-Aminogruppe durch Silylreste (wie die Trimethylsilyl- oder Methoxydimethylsilylgruppe), Stannylreste (wie die Trimethylstannylgruppe), Carbonylgruppen, Alkylenreste (z. B. die Enamingruppe mit Aceton, Acetylaceton-, Acetoessigsäureester,- Acetoacetonitril-, Acetacetamid-, Acetoacetanilid-, Cyclopentandion- oder Acetylbutylrolactongruppe), Alkylidenreste (wie die Benzyliden-, 1-Halogenalkyliden-, 1-Halogenaralkyliden-, 1-Alkoxyalkyliden- oder 1-Alkoxy-1-phenoxyalkylidengruppe) oder Säurereste (d. h. als Salz mit einer Mineralsäure, Carbonsäure, Sulfonsäure oder Thiocyansäure) substituiert oder aktiviert ist.
Die Halogenarylmalonsäuren III sind bekannt oder auf übliche Weise aus bekannten analogen Verbindungen herstellbar. Als reaktive Derivate der Halogenarylmalonsäure III eignen sich z. B. die reaktiven Ester, reaktiven Amide oder Azide.
Die Umsetzung kann mit einem der folgenden sieben Reaktanten durchgeführt werden:
- a) Freie Säure:
  Sie wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Carbodiimids (wie N,N′-Diäthylcarbodiimid oder N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid), einer Carbonylverbindung (wie Carbonyldiimidazol), eines Isoxazoliumsalzes oder einer Acylaminoverbindung (wie 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin), vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther oder Amid oder Gemischen dieser Lösungsmittel), vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1 bis 2 Mol freie Säure und 1 bis 2 Mol Kondensationsmittel pro 1 Mol des Amins II verwendet.
- b) Säureanhydrid:
  Es eignen sich symmetrisch oder gemischte Anhydride (z. B. gemischte Anhydride mit einer Mineralsäure oder Alkoxyameisensäure oder gemischte Anhydride mit einer Alkansäure oder Sulfonsäure), intramolekulare Anhydride (z. B. Ketene oder Isocyanide) oder andere Anhydride. Diese werden in Gegenwart eines Säurefängers (z. B. einer anorganischen Base, etwa eines Oxids, Hydroxids, Carbonats oder Hydrogencarbonats eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, einer organischen Base, wie Triäthylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin, eines Oxirans, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, oder eines Aralkylenoxids, wie Styroloxid), vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel (z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther oder Amid oder Gemischen dieser Lösungsmittel) vorzugsweise in einem Molverhältnis von 1 bis 2 Mol Säureanhydrid und 1 bis 10 Mol Säurefänger pro 1 Mol des Amins II bzw. dessen reaktiven Derivats verwendet.
- c) Säurehalogenid:
  Dieses wird vorzugsweise in Gegenwart eines der vorstehend genannten Säurefänger in einem Lösungsmittel (z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, Nitril, Äther, Keton, Wasser oder Dialkylamid bzw. einem Gemisch dieser Lösungsmittel) in einem Molverhältnis von 1 bis 2 Mol Säurehalogenid und 1 bis 10 Mol Säurefänger pro 1 Mol des Amins II bzw. dessen reaktiven Derivats verwendet.
- d) Reaktive Ester:
  Als solche eignen sich z. B. Enolester (wie der Vinyl- oder Isopropenylester), Arylester (wie der Chlorphenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Dinitrophenyl- oder Trinitrophenylester), heteroaromatische Ester (wie der Ester mit 1-Hydroxybenzotriazol) oder Ester mit Hydroxylamin.
- e) Reaktive Amide:
  Als solche eignen sich z. B. aromatische Amide, etwa Amide mit Imidazol, Triazol, 3-Oxobenzoisothiazolidin-1,1-dioxid oder 2-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin.
- f) Formiminoderivate:
  Hierzu zählt z. B. der N,N-Dimethylformiminoester
- g) Andere reaktive Derivate:
  Die Reaktanden (d) bis (f) werden vorzugsweise in aprotischen Lösungsmitteln, z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Keton, Amid oder Ester oder Gemischen dieser Lösungsmittel in einem Molverhältnis von 1 oder mehr Mol des reaktiven Halogenarylmalonsäurederivats III pro 1 Mol des Amins II oder dessen reaktiven Derivats verwendet.
2. Umsetzung einer 7β-Halogenarylmalonamido-7α-methoxy-3- funktionalisierten-methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure oder deren Derivat IV mit einem heteroaromatischen Thiol V oder dessen reaktivem Derivat: (wobei Ar, COA, COB und Het die vorstehende Bedeutung haben und X eine funktionelle Gruppe ist, die durch die heteroaromatische Thiogruppe der Verbindung V ersetzbar ist).
Verbindungen IV, bei denen der Rest X ein Chlor- oder Bromatom, eine Tosyloxy-, Mesyloxy-, Acetoxy-, Dichloracetoxy- oder Trifluoracetoxygruppe ist, können z. B. aus Verbindungen hergestellt werden, bei denen der Rest X der Verbindung IV durch eine Acetoxygruppe ersetzt ist, indem man sie hydrolysiert und anschließend halogeniert oder acyliert.
Die Verbindungen V sind bekannt. Als reaktive Derivate der Verbindungen V eignen sich z. B. Alkalimetallsalze oder Salze mit organischen Basen, wie Triäthylamin. Die Umsetzung erfolgt dadurch, daß man die Verbindung IV mit der Verbindung V vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel (z. B. einem Halogenkohlenwasserstoff, Äther, Keton oder Amid) gegebenenfalls in Gegenwart einer Base behandelt.
3. Umsetzung eines 7β-Halogenarylmalonamido-3-epoxymethano- 1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurederivats mit der Verbindung oder deren reaktivem Derivat oder andere Ringbildungsreaktionen, z. B. analog den Verfahrensweisen, die in den in der Beschreibungseinleitung genannten Druckschriften beschrieben sind.
4. Einführen einer 7α-Methoxygruppe in 7β-halogenarylmalon amido-3-heterocyclische-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäuren oder deren Derivate, z. B. nach einem der folgenden drei Verfahren: (wobei Ar, COA, COB und Het die vorstehende Bedeutung haben).
- a) Behandeln mit einem N-Halogenierungsmittel (z. B. tert.- Butylhypochlorit) und einem Alkalimetallmethoxid (z. b. Natriummethylat oder Kaliummethylat) in Methanol und gegebenenfalls anschließende Reduktion;
- b) Behandeln mit tert.-Butylhypochlorit und Methanol/Base in Tetrahydrofuran in Gegenwart von z. B. Phenyllithium und gegebenenfalls anschließende Reduktion oder
- c) aufeinanderfolgende Behandlung mit Brom-DBU, Phosphorpentachlorid/Pyridin, Base, Methanol/Base und einem Trialkylsilylchlorid (DBU = 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]-5- undecen).
5. Falls CoA und/oder COB geschützte Carboxylgruppen sind, können die Schutzgruppen unter Bildung der freien Carbonsäure abgespalten werden. Die Abspaltung der Schutzgruppen kann z. B. nach den folgenden vier Methoden erfolgen:
- a) Hochreaktive Ester, Amide, Salze oder Anhydride lassen sich mit wäßrigen Säuren oder Basen oder Pufferlösungen hydrolysieren;
- b) Halogenäthyl-, Benzyl-, Nitrobenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Diarylmethyl- oder Triarylmethylester lassen sich unter milden Bedingungen, z. B. mit Zink, Zinn oder zweiwertigem Chrom und einer Säure, Natriumdithionit oder durch Hydrieren mit z. B. Platin, Palladium oder Nickel zu der freien Carbonsäure reduzieren;
- c) Benzyl-, Methoxybenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethoxybenzyl-, tert.-Alkyl-, Trityl-, Diarylmethyl-, Cyclopropylmethyl-, Sulfonyläthyl- oder Cyclopropyläthylester ergeben bei der Solvolyse mit einer Säure (z. B. einer Mineralsäure, Lewis-Säure, Sulfonsäure oder starken Carbonsäure) gegebenenfalls zusammen mit einem Kationenabfänger, wie Anisol, die freie Carbonsäure;
- d) Bei der Zersetzung einer Phenacyl- oder Äthinylestergruppe mit einer Base entsteht die freie Carboxylgruppe.
6. Durch Abspaltung der Schutzgruppe von der geschützten Hydroxylgruppe RO erhält man z. B. nach folgenden Methoden die freie Hydroxylgruppe:
- a) Umsetzen von Acyloxy- oder Hydrocarbyloxyresten (z. B. Alkoxy- oder Arylkoxyresten) mit einer Säure (z. B. einer Mineralsäure, Lewis-Säure, starken Carbonsäure oder Sulfonsäure, wie sie vorstehend unter 5 c) genannt sind) vorzugsweise in Gegenwart eines Kationenabfängers, wie Anisol, oder einer Base (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat oder einer organischen Base) oder
- b) Abspalten einer Benzyloxycarbonyl- oder Benzylgruppe durch Hydrieren in Gegenwart eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators.
Die Reaktionen (5) und (6) können gegebenenfalls bei derselben Umsetzung ablaufen. Derartige Fälle werden daher von beiden Verfahren umfaßt.
7. Durch Umsetzen von Verbindungen I, die eine freie Carboxylgruppe aufweisen, mit einer organischen oder anorganischen Base erhält man ein Salz. Als Basen eignen sich z. B. Hydroxide, Salze von schwachen Carbonsäuren, Carbonate oder Salze von schwachen Säuren, die das gewünschte Metall als Kation enthalten. Falls sich das Salz aus einem organischen Lösungsmittel in fester Form abscheidet, läßt sich hierdurch eine Reinigung des Produkts durchführen. Die Salze können jedoch auch durch Konzentrieren von neutralisierten wäßrigen Lösungen, Gefriertrocknen oder auf andere Weise erhalten werden.

Die genannten Reaktionen können z. B. bei Temperaturen von etwa -30 bis +100°C, vorzugsweise -20 bis +50°C, durchgeführt werden. Als Reaktionslösungsmittel eignen sich z. B. Halogenkohlenwasserstoffe (wie Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthan oder Chlorbenzol), Äther (wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethoxyäthan oder Anisol), Ketone (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Cyclohexanon oder Acetophenon), Ester (wie Äthylacetat, Butylacetat oder Methylbenzoat), Nitrokohlenwasserstoffe, Nitrile (wie Acetonitril oder Benzonitril), Amide (wie Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäurediamid oder Caprolactam), Sulfoxide (wie Dimethylsulfoxid), Säuren (wie Ameisen- oder Essigsäure), Basen (wie Butylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin) und Wasser sowie Gemische dieser Lösungsmittel.

Gegebenenfalls führt man die Reaktion unter Rühren und/oder unter Luftausschluß durch Verwendung eines Inertgases und/oder unter Feuchtigkeitsausschluß durch. Das Produkt läßt sich z. B. dadurch erhalten, daß man das Lösungsmittel, Nebenprodukte und nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien auf übliche Weise abtrennt, z. B. durch Konzentrieren, Extrahieren, Absorbieren, Eluieren oder Auswaschen, und das dabei erhaltene Produkt auf übliche Weise reinigt, z. B. durch Umfällen, Chromatographieren oder Umkristallisieren.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. In den Formeln und Tabellen werden folgende Abkürzungen verwendet:
Ac = Acetyl, ANS = Anisyl, BH = Diphenylmethoxycarbonyl, Et = Äthyl, MeTdz = 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl, Ph = Phenyl, PMB = Anisyloxycarbonyl, Tdz = 1,3,4-Thiadia zol-2-yl, Tetr = 1-Methyltetrazol-5-yl.

Beispiel 1 (Acylierung)

(hierbei haben Ar, COA und Het die vorstehende Bedeutung)

Die Halogenarylmalonsäure (iii) wird in Dichlormethan gelöst, worauf man bei -20°C Triäthylamin und Oxalylchlorid zusetzt. Das Gemisch wird auf 0°C erwärmt und gerührt, bis eine Lösung des entsprechenden Halogenarylmalonsäurechlorids entsteht. Diese wird unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung des Amins (ii) in Dichlormethan gegeben, die mit Pyridin basisch gemacht ist. Hierauf kühlt man das Gemisch einige Zeit z. B. auf +10 bis -20°C und gießt es dann in verdünnte Salzsäure oder Phosphorsäure. Anschließend extrahiert man das Gemisch mit Dichlormethan oder Äthylacetat, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet und engt ihn unter vermindertem Druck ein. Der erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol/Äthylacetat erhält man die gewünschte Verbindung (i).

Unter Anwendung der in Tabelle I genannten Reaktionsbedingungen werden Produkte mit den in Tabelle II genannten physikalischen Konstanten erhalten.

Zur Erläuterung der Verfahrensweise in den Versuchen von Tabelle I wird im folgenden der Versuch 5 näher beschrieben:
Eine Lösung von 456 mg (1,2 mMol) α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)- α-diphenylmethoxycarbonylessigsäure in 4 ml Dichlormethan wird 0,14 ml (2 mMol) Triäthylamin und 86 µg (1 mMol) Oxalylchlorid unter Eiskühlung versetzt. Nach 1stündigem Rühren gibt man die Lösung zu einer Lösung von 204 mg 7β-Amino-7α- methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in einem Gemisch aus 4 ml Dichlormethan und 100 µl (1,2 mMol) Pyridin. Das Gemisch wird 50 Minuten unter Eiskühlung gerührt, dann in 5prozentige wäßrige Phosphorsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Chromatographieren des erhaltenen Rückstands an Kieselgel erhält man 180 mg (Ausbeute 51,7%) 7β-[α-(4- Hydroxy-2-fluorphenyl)-α-diphenylmethoxycarbonylacetamido]- 7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (Verbindung 5) in amorphem Zustand.

Beispiel 2 (Abspaltung der Schutzgruppen)

(hierbei haben Ar, COA und Het die vorstehende Bedeutung)

Der 7β-[α-Halogenaryl-α-geschützte carboxyacetamido)-7α- methoxy-3-heteroaromatische-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (i) wird in Dichlormethan und/oder Anisol gelöst. Hierauf gibt man Trifluoressigsäure oder eine Lösung von Aluminiumchlorid in Nitromethan zu und rührt bei etwa 0°C.

Bei Verwendung von Trifluoressigsäure engt man das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, digeriert mit Äther, trennt den erhaltenen Feststoff ab und hält ihn unter Vakuum, um das restliche Lösungsmittel abzutrennen. Hierbei wird die 7β-(α-Halogenaryl-α-carboxyacetamido)-7α-methoxy-3-hetero aromatische-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure (i′) erhalten.

Bei Verwendung von Aluminiumchlorid in Nitromethan wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Salzsäure gewaschen und mit wäßriger Hydrogencarbonatlösung extrahiert. Der wäßrige Extrakt wird auf pH 1,5 angesäuert und nochmals mit Äthylacetat extrahiert. Durch Einengen des Extrakts erhält man einen Rückstand, der in einem Lösungsmittel digeriert wird und dabei die gewünschte freie Carbonsäure (i′) ergibt.

Unter Verwendung der in Tabelle III genannten Reaktionsbedingungen werden Produkte mit den in Tabelle IV genannten physikalischen Konstanten erhalten. Zur Erläuterung der Verfahrensweise in den Versuchen von Tabelle III wird im folgenden der Versuch 15 näher beschrieben.

Eine Lösung von 10 g 7β-[α-(4-Methoxybenzyloxy-2-fluorphenyl)- α-diphenylmethoxycarbonylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol- 5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethyl-ester in 20 ml Anisol wird bei -5°C mit 20 ml Trifluoressigsäure versetzt, worauf man das Gemisch 30 Minuten bei dieser Temperatur rührt und dann unter vermindertem Druck einengt. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther gerührt, mit Petroläther vermischt und gerührt. Durch Abfiltrieren des pulverförmigen Niederschlags erhält man 5,44 g (Ausbeute 100%) 7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]- 7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure.

Die p-Methoxybenzylgruppe in der 4-Stellung des Halogenarylrests und die Diphenylmethyl-Carboxylschutzgruppe werden bei derselben Reaktion abgespalten, so daß sowohl die freie Hydroxyl- als auch die freie Carboxylgruppe entstehen.

Beispiel 3 (Salzbildung)

1. Eine Lösung von 14,9 g 7β-[α-(4-Hydroxy-2-fluorphenyl)-α- carboxyacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)- thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure in 60 ml Methanol wird tropfenweise mit einer Lösung von 0,138 Mol Natrium-2-äthylhexanoat in 69 ml Methanol versetzt, worauf man innerhalb 10 Minuten 650 ml Äthylacetat zutropft. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 11,1 g (Ausbeute 68,1%) des entsprechenden Dinatriumsalzes erhalten werden.

IR: ν 3175, 1770, 1680, 1610, 1501 cm^-1.
NMR: δ^H₂O (3,50 s + 3,55 s) 3H, (4,01 + 4,25) ABq (13 Hz) 2H, 4,00 s 3H, 4,50 brs 2H, (5,10 + 5,13 s) 1H, 6,47-7,47 m 3H.

2. Verbindungen I, die eine freie Carboxylgruppe in der 4-Stellung aufweisen, werden in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die erhaltene Lösung ihres Natriumsalzes wird auf die gewünschte Konzentration verdünnt, auf pH 7 gepuffert und auf übliche Weise auf einer Agarplatte auf ihre pharmakologische Aktivität geprüft. Hierzu zeigen sie hohe antibakterielle Wirkung gegenüber verschiedenen gram-positiven und gram-negativen Bakterienstämmen.

In den folgenden Herstellungsbeispielen ist die Herstellung der Halogenarylmalonsäure (III) bzw. ihrer reaktiven Derivate näher erläutert.

Herstellungsbeispiel

Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-2-fluorphenylessigsäure in Methylenchlorid wird eine Lösung von Diphenyldiazomethan in n-Hexan getropft. Hierauf gibt man eine geringe Menge Eisessig zu und engt das Gemisch ein, wobei der entsprechende Diphenylmethylester entsteht. Das Produkt wird in Aceton gelöst und mit 1,3 Äquivalenten p-Methoxybenzylchlorid, 1,2 Äquivalenten Natriumjodid und 1,2 Äquivalenten Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei 50°C gerührt und nach dem Abtrennen der anorganischen Verbindungen mit Äthylacetat extrahiert. Durch Einengen des Extrakts und Kristallisieren des Rückstands aus Methanol erhält man 4-p-Methoxybenzyloxy-2- fluorphenylessigsäurediphenylmethylester. Ein Gemisch von 45,13 ml (2,3 Mol/Liter) einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan, 14,55 ml Diisopropylamin und 250 ml Tetrahydrofuran wird 10 Minuten bei -5°C gerührt. Hierauf gibt man bei -55°C eine Lösung von 23,7 g des oben erhaltenen Produkts in Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -55°C gerührt, mit Trockeneispulver versetzt und dann auf 0°C erwärmt. Hierauf dampft man das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Äthylacetat und wäscht mit Eiswasser und 85 ml 10prozentiger Salzsäure. Durch Waschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man 27 g 4-p-Methoxybenzyloxy-2-fluorphenylmalonsäuremonobenzhydrylester.NMR: δ 3,78 S 3H, 4,93 s 2H, 5,00 s 2H, 6,87 s1H, 6,46-7,35 17H.
DSC: Rf = 0,43 (Äthylacetat/Silicagelplatte).

Auf ähnliche Weise wird 2-p-Methoxybenzyloxy-4-fluorphenylmalonsäuremonobenzhydrylester unter Verwendung von 2-Hydroxy- 2-fluorphenylessigsäure anstelle von 4-Hydroxy-2-fluorphenylessigsäure hergestellt.

Herstellungsbeispiel 2

p-Chlorphenylacetonitril wird durch Umsetzen von p-Chlorbenzylchlorid und Natriumcyanid in Dimethylsulfoxid hergestellt. Durch Umsetzen der Verbindung unter Rückfluß mit Natriumhydroxid in Äthanol erhält man p-Chlorphenylessigsäure. Die Säure wird mit Diphenyldiazomethan zu p-Chlorphenylessigsäurediphenylmethylester (F. 107 bis 108°C) verestert. 1 g des Esters werden in Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 1,04 ml Diisopropylamin und 0,48 g n-Butyllithium in 20 ml Hexan/Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -10°C und nach Zusatz von Trockeneis weitere 1,5 Stunden gerührt. Hierauf vermischt man das Reaktionsgemisch unter Kühlung mit 10prozentiger Salzsäure und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Benzol erhält man 942 mg (Ausbeute 83%) 4-Chlorphenylmalonsäuremonobenzhydrylester, F. 138 bis 139°C.IR: ν 3200, 1745, 1710 cm^-1.
NMR: δ 4,17 s 1H, 4,70 s 1H, 6,87 s 1H, 7,2-7,4 m 14H.

Auf ähnliche Weise werden 2-Chlorphenylmalonsäure, 3-Chlorphenylmalonsäure- und 2-Fluorphenylmalonsäurebenzhydrylester durch Verwendung von o-Chlorphenylacetonitril, m-Chlorphenylacetonitril bzw. o-Fluorphenylacetonitril anstelle von p-Chlorphenylacetonitril erhalten.

Herstellungsbeispiel 3

Unter Eiskühlung werden 10,5 g Oxalsäuremonoäthylester-monochlorid zu einer Lösung von 10,5 g Aluminiumchlorid in 30 ml Nitrobenzol getropft. Hierauf tropft man 8,4 g 2-Chlor-5-fluoranisol zu, gießt das Gemisch nach 30 Minuten in Eis/Wasser und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren aus Äther/n-Hexan erhält man 4-Methyl-3-Chlor-6-fluorphenylglyoxylsäureäthylester (F. 84 bis 85°C). Ein Gemisch aus 5,21 g des Glyoxylsäureesters, 28 ml Äthylenglykol, 4,5 g Kaliumhydroxid und 2,85 ml Hydrazin-monohydrat wird 1,5 Stunden auf 155 bis 158°C und weitere 2 Stunden auf 220°C erhitzt und dann in Wasser gegossen. Anschließend wäscht man das Gemisch mit Äther, säuert mit Salzsäure an und extrahiert mit Äther. Der durch Eindampfen des Extrakts erhaltene Rückstand wird aus Dichlormethan umkristallisiert, wobei 3-Chlor-4-hydroxy-6-fluorphenylessigsäure erhalten wird, F. 137 bis 138°C. 0,615 g der Säure werden in 15 ml Dichlormethan suspendiert und mit Diphenyldiazomethan verestert, wobei Kristalle des entsprechenden Diphenylmethylesters erhalten werden, F. 121 bis 122°C.

371 mg des Esters werden in 1 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei -60°C in ein Gemisch aus 0,56 ml Diisopropylamin, 20 ml Tetrahydrofuran und 2,5 ml einer 1,6 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegossen. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -20 bis -60°C gerührt, auf -60°C abgekühlt und mit Trockeneis vermischt. Nach 10 Minuten läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 20 Minuten bei dieser Temperatur. Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen Rückstand, der mit Eiswasser und Äthylacetat versetzt wird. Hierauf säuert man das Gemisch mit 10prozentiger Salzsäure auf pH 3 an, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet und engt unter vermindertem Druck ein. Durch Kristallisieren des Rückstands aus Benzol/Hexan erhält man 365 mg (Ausbeute 88%) 3-Chlor-6- fluor-4-hydroxyphenylmalonsäurediphenylmethylester, F. 100 bis 103°C.NMR: δ 4,94 s, 6,69 d (J=10 · 5 Hz), 1H, 6,89 s 1H, 7,1-7,5 m 11H:

Vergleichsversuch 1. Vorbereitung der Proben und Herstellung der Agarplatten

4-5 mg der zu testenden Verbindung werden in 0,01123 N NaHCO₃ in einer Konzentration von 1 mg/ml gelöst. Für den Test wird eine Serie zweifacher Verdünnungen dieser Lösung mit sterilem Wasser angesetzt (1,0 bis 0,25 µg/ml). Zur Herstellung der Agarplatten werden pro Platte 0,5 ml Testlösung in eine Schale gegossen und dann 9,5 ml gelöstes 3prozentiges Agar-Medium hinzugefügt. Nach dem Mischen werden die Schalen zur Verfestigung des Agars stehengelasssen.

Zur Herstellung einer Bakterien-Kultur wird 1 ml Wachstumsmedium mit der von einer Öse mit einem Durchmesser von 1 cm aufgenommenen Menge (ohne loopful) Bakteriensuspension beimpft und dann 18 bis 20 Stunden bei 37°C inkubiert. Bis zum Gebrauch wird die Kultur im Kühlschrank aufbewahrt.

2. Durchführung des Tests

Kurz vor dem Gebrauch wird die gemäß 1. hergestellte Kultur mit steriler physiologischer Kochsalzlösung verdünnt, wobei für gram-negative Bakterien eine Verdünnung von 1 : 1000 gewählt wird. Auf den Agarplatten wird jeweils ein "loopful" (1 mm ⌀) der Beimpfungssuspension im 18 mm langen Streifen ausgestrichen.

Nach Inkubation über Nacht bei 37°C wird das Bakterienwachstum makroskopisch beurteilt.

Die niedrigste Konzentration der Testverbindung, bei der das Bakterienwachstum noch vollständig gehemmt ist, wird als MHK (minimale Hemmkonzentration) bezeichnet.

3. Testverbindungen

(a) 7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-carboxy acetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)
thiomethyl- 1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure;
(b) 7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-carboxy acetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)
thiomethyl- 1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure;
(c) 7β-[α-(2-Fluor-5-chloro-4-hydroxyphenyl)- α-carboxyacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-
5-yl) thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure;
(d) 7β-[α-(2,5-Difluor-4-hydroxyphenyl)-α- carboxyacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)
thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure;
(e) 7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α- carboxyacetamido]-7α-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-
5-yl)thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure;
(f) 7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-carboxy acetamido]-7α-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-
5-yl) thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure; und als Vergleichsverbindung
7β-[α-(4-Hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]- 7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-
1-dethia- 1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure;

4. Testbakterien

Gram-negative Bakterien

1) Escherichia coli H
2) Escherichia coli 377 (Cephalosporin-resistenter Stamm)
3) Escherichia coli 73 (Cephalosporin-resistenter Stamm)
4) Klebsiella sp 363 (Cephalosporin-restistenter Stamm)
5) Proteus morganii No. 9
6) Proteus vulgaris No. 3 (Cephalosporin-resistenter Stamm)
7) Enterobactor cloacae 233
8) Serratia marcescens 13880
9) Pseudomonas aeruginosa 25619

5. Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgezeigt. Die Zahlen in der obersten Reihe beziehen sich auf die Numerierung der Bakterien in 4.

Die Buchstaben in der ersten Spalte geben die getesteten Verbindungen an (vgl. 3.).

Die halogenierten Verbindungen erweisen sich gegenüber gram-negativen Bakterien als antibakteriell deutlich wirksamer als die nichthalogenierten Verbindungen.

Claims

1. Halogenarylmalonamidooxacephalosporine der allgemeinen Formel I in der Ar den Rest bedeutet, wobei Hal und Hal′ Fluor- oder Chloratome sind und RO eine ungeschützte oder durch eine tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl-, Cyclopropyläthoxycarbonyl-, Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Isobutylbenzyl-, Anisy-, Nitrobenzyl-, Trimethylsilyl- oder Methoxydimethylsilylgruppe geschützte Hydroxylgruppe ist, COA und COB mit leicht abspaltbaren und in der Cepahlosporinchemie üblichen Schutzgruppen, nämlich deren Phthalidyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Aceotxyäthyl-, Propionyloxyäthyl-, Indanyl-, Phenyl-, Tolyl-, Dimethylphenyl-, Methoxyphenyl-, Methoxycarbonyloxyäthyl-, Äthoxycarbonyläthyl-, Phenacyl-, Benzyl-, Anisyl-, Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl-, tert.-Butyl- oder Trichloräthylester versehene oder freie Carboxylgruppen darstellen und Het ein 1-Niederalkyl-5-tetrazolyl-, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl- oder 5-Niederalkyl-1,3,4- thiadiazol-2-ylrest ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. 7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α- methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz.

3. 7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α- methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz.

4. 7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α- methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium- oder Kaliumsalz.

5. 7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α- methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium- oder Kaliumsalz.

6. 7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α- methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium- oder Kaliumsalz.

7. 7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-carboxyacetamido]-7α- methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-1- dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure und deren Natrium- oder Kaliumsalz.

8. 7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-(5-indanyloxy)-carbo nylacetamido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thio methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure.

9. 7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-phenoxycarbonylacet amido]-7α-methoxy-3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl- 1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure.

10. 7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-(5-indanyloxy)-carbo nylacetamido]-7α-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio methyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure.

11. 7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-tolyloxycarbonylacet amido]-7α-methoxy-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl- 1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure.

12. 7β-[α-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)-α-phenoxycarbonylacet amido]-7α-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)- thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure.

13. 7β-[α-(2-Fluor-5-hydroxyphenyl)-α-(5-indanyloxy)-carbo nylacetamido]-7α-methoxy-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol- 5-yl)-thiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäure sowie deren Natrium- und Kaliumsalze.

14. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 13 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.