JPS6031835B2 - チアジアゾリルチオオキサセフアロスポリン - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はロアリールマロンアミドオキサセフアロスポ
リン、特に下式で表わされる化合物（１）に関する：（
式中、Ａｒは２−フルオロー（４または５）ーヒドロキ
シフエニルまたは２ーフルオロー（４または５）−ｐ−
メトキシベンジルオキシフエニルを、Ｒは水素または低
級アルキルを、 ＡおよびＢは、それぞれヒド０キシ、ｐーメトキシベン
ジルオキシまたはジフエニルメトキシを、それぞれ示す
）Ｒで表わされる低級アルキルは好ましくはＣ，〜３ア
ルキルである。

この発明の化合物はグラム腸性および陰性細菌に対して
強力な抗菌活性を示し、すぐれた薬動力学的性質を有す
る新規物質であって、医薬、動物薬、および抗菌剤とし
て有用である。

例えば、ヒトおよび溢血動物に用いる場合には体重ｌｋ
９当たり０．０５なし、し５０爪９を、好ましくは静脈
注射、点滴、皮下注射、筋肉注射などにより投与する。

通常結晶または凍結乾燥品をバィァル剤とし、用時溶解
して注射するが、通常の添加剤、賦形剤、安定剤等を加
えて注射剤、液剤、錠剤、粉剤、カプセル剤、軟膏など
として経口または非経口投与することもできる。好まし
くは投薬単位剤が用いられる。アルカリ金属塩は注射用
に最適である。アシルオキシメチル、インダニル、フエ
ニル、フタリジン、などのェステルは経口投与に用いる
こともできる。また、化合物１は定義の範囲内外の化合
物の合成中間体としても有用である。この発明による化
合物は例えば次の方法によっても製造することができる
。‘１）下記アミン（０）またはその反応性誘導体にハ
ロアリールマロン酸皿）またはその反応性誘導体を反応
さ・せる方法。

（式中、Ａｒ、ＣＯＡ、ＣＯＢ、Ｒは前記と同意義）ア
ミン０‘ま特関昭４９一１３３５９４号などに記載され
ている。

アミンロの反応性誘導体としては「 ７位のアミノ基が
、シリル基（トリメチルシリル、メトキシジメチルシリ
ルなど）、スタニル基（トリメチルスタニルなど）、カ
ルボニル、アルキレン（アセトン、アセチルアセトン、
アセト酢酸ェステル、アセトアセトニトリル、アセトア
セトアミド、アセトアセトアニリド、シクロベンタンジ
オン、アセチルプチロラクトンなどとのエナミン）、ア
ルキリデン（１ーハロアルキ１」デン、１ーハロアラル
キリデン、１−アルコキシルキリヂン、１ーアルコキシ
ー１ーフエノキシアルキリデン、など）、酸（鍵酸、カ
ルボン酸、スルホン酸、など塩の形で）、その他で活性
化ないし保護されたものを含む。ロアリールマロン酸ｍ
は公知物質または既知物質から類似方法によって製造で
きる類似物質である。

ＣＯＡ基は前記化合物の説明の欄に記載したような基を
示す。ハロアリールマロン酸ｍの反応性誘導体としては
酸無水物、酸ハロゲン化物、活性ェステル、活性アミド
、アジド、その他を含む。この反応は下記の方法で行な
うこともできる。

ｉ 遊離函数ｍ）−縮合剤〔カーボジイミド（Ｎ，Ｎー
ジエチルカーボジイミド、Ｎ，Ｎ′ージシクロヘキシル
カーボジイミドなど）、カルボニル化合物（カルポニル
ジィミダゾールなど）、インキサゾリニウム塩、アシル
アミノ化合物（２−ヱトキシー１−エトキシカルボニル
ー１．２−ジヒドロキノリンなど）、その他〕の存在下
、好ましくは活性水素不含溶媒（ハロゲン化炭化水素、
ニトリル、エーテル、アミド溶媒などとその混合物）中
、好ましくはアミン０‘こ対して遊離酸ｍｌ〜２モルと
縮合剤１〜２モルを作用させる。Ｕ 酸無水物−これは
対称無水物、混合無水物〔滋酸、特にアルキルなどの炭
酸半ェステルとの混合無水物；アルカン酸、スルホン酸
、などとの混合無水物など〕、分子内無水物（ケテン、
ィソシアネート、など）その他の無水物を含み、好まし
くは酸捕捉剤〔無機塩基（アルカリ金属、アルカリ士類
金属の酸化物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、など）、
有機塩基（第三級アミン、芳香族塩基、など）、オキシ
ラン（アルキレンオキシド、アラルキレンオキシド、な
ど）、その他を含み、好ましくは活性水素不含の溶媒（
ハロゲン化炭化水素、ニトリル、エーテル、アミド溶媒
などとその混合物）中、好ましくはアミンロまたはその
反応性誘導体に対して酸無水物１〜２モルと酸捕捉剤１
〜１０モルとを作用させる。

節 酸ハロゲン化物−好ましくは、前記無水物の項に記
載したような酸捕捉剤の存在下、溶媒（ハロゲン化炭化
水素、ニトリル、エーテル、ケトン、水、ジアルキルア
ミド溶媒などまたはその混合物）中、アミンロまたはそ
の反応性誘導体１モルに対して好ましくは酸ハロゲン化
物１なし、し２モルと酸捕捉剤１〜１０モルを作用させ
る。

ｉｖ 活性ェステルーこれはェノールェステル（ビニル
エステル、インプロパニルエステルなど）、アリールエ
ステル（ハロフエニルエステル、ニトロフェニルェステ
ル、など）、異項環芳香族ェステル（１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールとのエステル）、ヒドロキシルアミン
とのエステル、ジアシルヒドロキシルアミンとのエステ
ル、などを含む。ｖ 活性アミドーたとえば芳香族アミ
ド（イミダゾール、トリアゾール、２ーヱトキシー１，
２ージヒドロキノリンのアミド）、ジアシルアニリドな
ど。

ｈ ホルムィミノ化合物−たとえばＮ，Ｎージメチルホ
ルムイミノエステルなど。

凧 その他に反応性誘導体。

ｌｖ〜のは活性水素不含の溶媒（ハロゲン化炭化水素、
エーテル、ケトン、アミド、ェステル溶媒などまたはそ
の混合物）中、アミンロまたはその反応性誘導体１モル
に対してハロアリールマロン酸ｍの反応性議導体１モル
以上を作用させる。

【２１７８−ハロアリールマロンアミドー７Ｑ−メトキ
シ−３−置換メチル−１−オキサデチアー３ーセフェム
ー４ーカルボン酸またはその誘導体（Ｎ）に１，３，４
ーチアジアゾール−５ーイルチオール類（Ｖ）またはそ
の反応性議導体を作用させる方法。（式中、Ａｒ、ＣＯ
Ａ、ＣＯＢ、Ｒは前記と同意義；ＸはＶと交換し得る官
能基を示す）代表的な×基はハロゲン、ホスホリルオキ
シ、スルホニルオキシ、ジハ。

アセトキシ、トリハロアセトキシなどのアシルオキシで
ある。化合物Ｖの反応性誘導体としてはアルカリ金属海
、有機塩基（トリェチルアミンなど）との塩などを用い
る。

この反応は原料Ｗと試薬Ｖを要すれば塩基の存在下に、
好ましくは不活性溶媒（ハロゲン化炭化水素、エーテル
、ケトン、アミド溶媒など）中で作用させて実施する。

｛３’ ７８ーハロアリールマロンアミドー７Ｑ−メト
キシ−３−エポキシメタノー１ーオキサデチアー３ーセ
フェムー４ーカルボン酸誘導体に１，３，４ーチアジア
ゾールー５ーチオール類（Ｖ）またはその反応性誘導体
を作用させる方法。その他の核合成反応。｛４） ７８
ーハロアリールマロンアミドー３一（１，３，４ーチア
ジアゾールー５ーイル）チオメチルー１ーオキサデチア
−３ーセフエムー４ーカルボン酸またはその誘導体に７
Ｑ−メトキシ基を導入する方法。

下記の方法を含む。ａ Ｎーハロゲン化剤（ｔ−ブチル
ヒポクロライドなど）とアルカリ金属メトキシド（ナト
リウムメチレート、カリウムメチレート、など）と還元
剤とをメタノール中作用させる方法。

ｂ テトラヒドロフランなどの溶媒中、フェニルリチウ
ム等の存在下にｔーブチルヒポクロリトとメタノール塩
基とを作用させたのち、要すれば還元する方方法。

ｃ メタノール中、ほう酸ナトリウムの存在下ｔーブチ
ルヒポクロリトを加えたのち、生成するＱ−クロル体を
亜鉛、亜燐酸ェステルなどで還元する方法。

ｄ 臭素−ＤＢＵ、五塩化りんーピリジン、塩基、メタ
／ールー塩基、塩化トリアルキルシリルまたはテトラア
ルキルアンモニウムクロリドを順次作用させる方法。

｛５｝ ＣＯＡおよび／またはＣＯＢが保護されたカル
ボキシである場合にこれを脱保護して遊離のカルボキシ
とする方法。

代表的な脱保護反応は下記のものを含む。

ｉ 活性の高いェステル、アミド、無水物は酸または塩
基又は緩衝液を用いて水と処理すれば加水分解される。

ｕ ハロエチル、ベンジル、ニトロベンジル、メチルベ
ンジル、ジメチルベンジル、ジアリールメチル、トリア
リールメチルェステルなどは緩和な還元（すず、亜鉛、
二価クロムの塩、などと酸；ナトリウム、ジチオナィト
；白金、パラジウム、ニッケル、などの触媒の存在下に
接触還元；など）によって遊離酸を生ずる。ｎｌ ベン
ジル、メトキシベンジル、メチルベンジル、ジメトキシ
ベンジル、ｔーアルキル、トリチル、ジアリールメチル
、シクロブロピルメチル、スルホニルエチル、シクロプ
ロピルエチル、ェステルなどは酸の作用などによる加溶
媒分解など（錫酸、ルイス酸、スルホン酸、強酸性カル
ボン酸、などと要すればカチオン捕捉剤としてァニソー
ルなど）により遊離酸を生ずる。

ｉｖ フエナシル、エチニル、ｐーヒドロキシ−３，５
−ジーｔ−プチルベンジルエステルなどは塩基で分解す
れば遊離酸を生ずる。

■ ＲＯが保護されたヒドロキシである場合に、これを
脱保護してヒドロキシとする方法。

代表的な脱保護反応は下記のものも含む。

ｉ アシルオキシまたはエーテル（特にペンジルェーテ
ル類）の場合には酸（鉱酸、ルイス酸、強力ルボン酸、
スルホン酸など前記■３で述べたもの）、塩基（ナトリ
ウム、カリウムの水酸化物、炭酸塩など、有機塩基など
）を、要すればカチオン捕捉剤としてアニソールなどの
存在下に、作用させる。

１１ ペンジルオキシカルボニルオキシ類、ベンジルオ
キシ類の場合は水素と白金、パラジウム、またはニッケ
ルなどの作用で接触還元的に脱保護されらる反応｛５｝
と‘６｝‘ま同時に起きることもあり、このような場合
もこの発明の範囲に含めるものとする。

‘７ー ＣＯＡおよび／またはＣＯＢがカルボキシであ
る化合物１に無機または有機塩基を作用させれば塩が生
成する。塩基としては水酸化物の他に弱カルボン酸、炭
酸、その他の弱強の塩も用い得る。有機溶媒中、塩を形
成して析出させる方法は、精製を兼ねて実施できるので
好適である。水溶液を中和して濃縮する方法、凍結乾燥
する方法などによって取得することもできる。これらの
反応はいずれも約一３０℃〜１００ｑｏ（好ましくは−
２０ｏｏ〜５０℃）で実施し得る。

反応溶媒としてはハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ク
ロロベソゼン、など）、エーテル（ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アニソール
、など）、ケトン（アセトン、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、アセトフエ
ノン、など）、ェステル（酢酸エチル、酢酸プチル、安
息香酸メチル、など）、ニトロ炭化水素、ニトリル（ア
セトニトリル、ベンゾニトリル、など）、アミド（ホル
ムアミド、アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミド、
など）、スルホキシド、酸（ぎ酸、酢酸など）、塩基（
プチルアミン、トリェチルアミン、ピリジン、ピコリン
、キノリン、など）、水、その他を適宜選択して用いる
。要すれば不活性気体中、除湿下にかきまぜて反応の促
進を図ることもできる。

生成物は、例えば常法によって溶媒、未反応物、副生物
などを濃縮、抽出、吸着、溶出、洗浄などで除去したの
ち、再沈澱、クロマトグラフィー、再結晶、その他の常
法によって精製すれば取得できる。

以下に実施例を示してこの発明の態様を説明する。

実施例１ ‘１｝ Ｑ一（４一ｐーメトキシベンジルオキシー２ー
フルオロフエニル）−Ｑ一ｐーメトキシベンジルオキシ
カルボニル酢酸１８１．８の９を塩化メチレンに懸濁し
、氷冷下にトリェチルアミン４２山そと塩化オキサリル
２６レ夕とを加えて６０分間０℃できかまぜて生成する
酸塩化物の溶液を、７Ｑーメトキシ−７８ーアミノー３
一（２ーメチル−１，３，４−チアジアゾール−５ーイ
ル）チオメチルー１ーデチアー１ーオキシー３ーセフエ
ルー４−力ルボン酸ジフェニルメチル１０５秘をピリジ
ン３３仏〆を含む塩化メチレン５の‘にとかした溶液に
−３０℃で加え、３び分間かきまぜる。

反応液を減圧濃縮して得られる残留物を酢酸エチルにと
かし、希塩酸、水、炭酸カリウム水および水で洗い、乾
燥後、減圧濃縮する。シリカゲル上カラムクロマトグラ
フし、酢酸エチル：ベンゼン（１：１０）で溶出する分
画より７Ｑーメトキシ−７８一〔Ｑ−（４−ｐーメトキ
シベンジルオキシ−２−フルロオフエニル）−Ｑ一ｐー
メトキシベンジルオキシカルボニルアセトアミド〕−３
一（２ーメチルー１，３，４ーチアジアゾール−５ーイ
ル）チオメチルー１−デチアー１ーオキシ−３ーセフエ
ムー４ーカルボン酸ジフェニルェステル１２５の９を得
る。ＩＲ：レ器受１３３４１０、１７８１、１７２０、
１２４５肌‐１。

ＮＭＲ：６旨８２１３２．６＄犯、３．４＄班、３．７
＄細、３．７７ｓ３日、４．２５〜４．６０（２Ｈ＋２
Ｈｍ）、４．８７ｓＩＨ、４．９＄２日 、 ５．０公
ＩＨ 、 ５．１＄２日 、 ６．５３ 〜７．胸畑。
■ 前記｛１｝の生成物１２５ｍｇをアニソール０．２
５の‘にとかし、氷冷下にトリフルオロ酢酸０．２５叫
を滴下する。

同温で３０分間かきまぜたのち、減圧濃縮し、残留物を
エーテル１．５泌中でかさまぜて生ずる沈澱をエーテル
−ｎーヘキサン中で洗浄すれば７Ｑ−メトキシー７８−
〔Ｑ一（４ーヒドロキシー２ーフルオロフエニル）−Ｑ
ーカルボキシアセトアミド〕−３一（２−メチル一１，
３，４−チアジアゾール−５ーイル）チオメチル−１ー
デチアー１ーオキシー３ーセフェムー４ーカルボン酸４
０の９を得る。粉末。ｍ：ひ斑が１７８１、１７０８１
５０３仇−・。

Ｒｆ：０．４６（酢酸：水：酢酸エチル＝１：１：５／
シリカゲル薄層板）。実施例２ ｍ Ｑ−（５−ｐーメトキシベンジルオキシー２ーフル
オロフエニル）一Ｑ−ジフエニルメトキシカルボニル酢
酸２０２の９を塩化メチレン５の‘に懸濁し、氷袷下に
トリェチルアミン５６仏夕と塩化オキサリル３４山そと
を滴下し、同温で６０分間かきまぜる。

この溶液を、７Ｑーメトキシ−７８ーアミノ−３一（２
−メチル一１，３，４ーチアジアゾール−５ーイル）チ
オメチルー１ーデチアー１ーオキサー３ーセフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル１０５の９をピリジン４
５仏夕を含む塩化メチレン５の‘にとかした溶液に−３
０ｏ○で滴下し、同温で３０分間かきまぜたのち、減圧
濃縮する。残留物を酢酸エチルにとかし、希燐酸、水、
炭酸ナトリウム水、および水で順次洗い、乾燥し、溶媒
留去する。残留物２６０の９をシリカゲル上カラムクロ
マトグラフして精製すれば７Ｑ−メトキシー７８一〔Ｑ
一（５−ｐーメトキシベンジルオキシー２ーフルオ。フ
エニル）−Ｑ−ジフエニルメトキシカルボニルアセトア
ミド〕一３−（２−メチル−１，３，４ーチアジアゾー
ル−５−イル）チオメチルー１−デチア−１ーオキサー
３ーセフエム−４ーカルボン酸ジフェニルメチル１４５
ｍ３を得る。泡状物。ＩＲ：レ器蔓１３３４２０・１７
８７・１７２３・１６１〇・１４９５・１２４８肌‐１
０ＮＭＲ：６ＳＢ昇１３２．５＄狙、３．４７ｂｒｓ犯
、３．７本細、４．２０〜４．５８ｍ２日十２日、４．
８友２日、５．０＄ＩＨ、５．０＄／日、６．９＄ＩＨ
＋ＩＨ、６．７８〜７．９３ｍ２鮒。

ｔ２’ 前記（１｝の生成物１４５の９をアニソール０
．３５の‘にとかし、氷冷下にかきまぜながらトリフル
オロ酢酸０．３５の‘を加えて同温で３び分間反応させ
る。反応液を減圧濃縮して得られる残留物にエーテルを
加え、生ずる沈澱工−テルで洗浄すれば７Ｑ−メトキシ
ー７８一〔Ｑ一（５ーヒドロキシー２ーフルオロフエニ
ル）−Ｑーカルボキシアセトアミド〕−３一（２ーメチ
ルー１，３，４ーチアジアゾールー５ーイル）チオメチ
ル−１ーデチア−１ーオキシー３ーセフェムー４ーカル
ボン酸５０脚を得る。瓜：〃機彰１１７８０１７０４１
４灘奴‐１。

Ｒｆ：０．４６（酢酸：水：酢酸エチル（１：１：５）
／シリカゲル薄層板）。実施例 ３ ｍ Ｑ一（４一ｐーメトキシベンジルオキシー２ーフル
オロフエニル）一Ｑ一ｐーメトキシベンジルオキシカル
ボニル酢酸１８物９を塩化メチレン５泌にとかし、氷冷
下にトリヱチルアミン５６仏〆と塩化オキサリル３２仏
ぞとを加えて同温で６０分間かきまぜる。

この反応液を７８ーアミノー７はーメトキシ−３一（１
，３，４−チアジアゾールー２ーイル）チオメチルー１
ーデチアー１ーオキサー３ーセフェム−４ーカルボン酸
ジフェニルメチル１００雌とピリジン４５〃そとを含有
する塩化メチレン４叫中に氷冷下に滴下する。３び分後
、反応液が水洗、乾燥し、溶媒蟹去する。

残留物をシリカゲル上クロマトグラフすれば７８一〔Ｑ
−（４一ｐーメトキシベンジルオキシー２ーフルオロフ
エニル）−Ｑ−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル
アセチル〕アミノ−７Ｑ−メトキシー３一（１，３，４
ーチアジアゾールー２−イル）チオメチルー１ーデチア
ー１ーオキサー３ーセフエム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル１４５肌９を得る。ｍ：レ柵隻１３４０い１７
９０１７２５１６２ふ１６１５仇‐１。

ＮＭＲ：６ＣＤＣ１３３‐４＄３日、３‐７＄抗日、４
‐２０十４‐５３（ＡＢｑ）２日、４．４７ｓが、４．
８ＳＩ日、４．８７ｓが、４．９７ｓＩＨ、５．０７ｓ
餌、６．４３〜７．６７ｍ２１日、８．８＄／日。■
前記【１１の生成物１４５のｏを氷袷下アニソール１の
【にとかし、トリフルオロ酢酸ｌｍ‘を加えて３０分間
きかまでる。

反応液を濃縮乾間して得られる残留物にエーテルを加え
、析出する結晶を炉取し、乾燥すれば７８−〔Ｑ−（４
ーヒドロキシー２−フルオロフエニル）一Ｑーカルボキ
シアセチル〕アミノー７Ｑ−メトキシ−３一（１，３，
４−チアジアゾールー２ーイル）チオメチルー１ーデチ
ア−１ーオキサ−３ーセフェムー４ーカルボン酸７５の
ｃを得る。収率：９０．６％。ｍ：レ麓孝１７８０１７
２０、１６３い１６００弧‐ＩＴＬＣ：Ｒｆ＝０．斑（
酢酸エチル：水：酢酸＝５：１：１ノメルク社製シリカ
ゲル薄層板）。

実施例４ ｍ Ｑ一（２ーフルオロー５一Ｐーメトキシベンジルオ
キシフエニル）−Ｑージフエニルメトキシカルボニル酢
酸２０２雌を塩化メチレン５舷にとかし、氷冷下にトリ
ェチルアミン５６仏〆と塩化オキサリル３４仏夕とを加
え、同温で６０分間かきまぜる。

反応液を７８−アミノ−７Ｑ−メトキシ′３一（１，３
，４ーチアジアゾール−２ーイル）チオメチル−１ーデ
チアー１ーオキサセフアロスポラン酸ジフェニルメチル
１００雌とピリジン４５〃そとを含む塩化メチレン５叫
中に−３０〜一４０午０に冷却しながら滴下する。この
混合物を室温に戻し（約２び分間）、減圧濃縮し、残留
物に酢酸エチルを加えたのち、水、２％燐酸水、水、希
炭酸水素ナトリウム水および水で１順次洗い、乾燥する
。溶媒蟹去して得られる残澄３０ｍｇをシリカゲル上ク
ロマトグラフして精製すれば７８−〔Ｑ−（２ーフルオ
ロー５−Ｐーメトキシベンジルオキシフエニル）−Ｑー
ジフエニルメトキシカルポニルアセチル〕アミノ−７Ｑ
ーメトキシ−３一（１，３，４ーチアジアゾールー２ー
イル）チオメチルー１ーデチア−１−オキサー３−セフ
ヱム−４ーカルボン酸ジフェニルメチル１０５のｏを得
る。無色泡状物。ｍ：レ鯛蔓１３１７９０、１７２８、
１６１３、１４９７、１２５２の一１０ＮＭＲ：６ＣＤ
Ｃ１３３．４弧ｓ３日、３．７７ｓＱ日、４．３９十４
．５６（Ａ均８．０ＨＺ）２日、４．５＄２日、４．８
本２日、４．９幻ＩＨ、５．０＄ＩＨ、６．７８〜７．
７５ｍ３１日。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式で表わされる化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒは２−フルオロ−（４または５）−ヒド
   ロキシフエニルまたは２−フルオロ−（４または５）−
   ｐ−メトキシベンジルオキシフエニルを、 Ｒは水素ま
   たは低級アルキルを、 ＡおよびＢは、それぞれヒドロキシ、ｐ−メトキシベ
   ンジルオキシまたはジフエニルメトキシを、それぞれ示
   す）