JPH0145474B2

JPH0145474B2 -

Info

Publication number: JPH0145474B2
Application number: JP58029063A
Authority: JP
Inventors: Toyoo Ooine; Yoshihisa Yamada; Kokichi Azuma; Totaro Yamaguchi; Satoshi Ooshima
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1983-02-22
Filing date: 1983-02-22
Publication date: 1989-10-03
Also published as: US4547494A; EP0117109B1; EP0117109A2; ES529966A0; ES8506726A1; KR840007731A; EP0117109A3; DE3467579D1; JPS59155391A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、7β―〔２―（２―アミノチアゾー
ル―４―イル）―２―｛（２―ピロリドン―３―
イル）オキシイミノ｝アセトアミド〕―３―（１
―アミノ―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸〔〕お
よびその薬理的に許容される塩に関する。本発明のセフアロスポリン誘導体〔〕は、新
規化合物であり、優れた抗菌作用を有する医薬化
合物として有用である。本発明の化合物〔〕は、下記に示す方法によ
り製することができる。即ち、一般式（但し、R¹は水素原子又はエステル残基を表
わす）で示される７―アミノ―３―セフエム誘導
体〔〕またはその塩と一般式（但し、R²は水素原子またはアミノ基の保護
基を表わす）で示される酢酸誘導体〔〕または
そのカルボキシル基における反応性誘導体とを反
応させて一般式（但し、R¹およびR²は前記と同一意味を有す
る）で示される７―置換アミノ―３―セフエム誘
導体〔〕を製し、次いで基R¹がエステル残基
および／または基R²がアミノ基の保護基である
場合には当該残基、保護基を脱離させることによ
り、式で示される本発明化合物〔〕を製することがで
きる。尚、本発明化合物〔〕および原料化合物
〔〕並びに〔〕における式で示される部分構造は別に定めない限り式

【式】又は

【式】で示される幾何異性のいずれをもあるいはそれらの
混合したものをも意味するものとする。また、原料化合物〔〕および〔〕には、式で示される３―置換―２―ピロリドン基の３位不
斉炭素原子によつて（3R）一体および（3S）一
体並びに（3RS）一体が存在するが、そのいずれ
もが原料化合物として使用でき、それぞれに対応
する化合物〔〕を得ることができる。本発明で用いるアミノ基の保護基（R²）とし
ては、ペプチド合成において慣用されるアミノ基
の保護基が含まれ、例えばホルミル基、アセチル
基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、
ピバロイル基、メトキシカルボニル基、エトキシ
カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４
―メトキシベンジルオキシカルボニル基、第三級
ブチルオキシカルボニル基等のアシル基、ベンジ
ル基、ジフエニルメチル基、トリチル基、４―メ
トキシベンジル基、３，４―ジメトキシベンジル
基等があげられる。また、エステル残基（R¹）
としては例えば加水分解、還元反応等により脱離
容易なエステル残基であればよく、その例として
は第三級ブチル基、ベンジル基、ジフエニルメチ
ル基、４―メトキシベンジル基、４―ニトロベン
ジル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基
等が好ましい。化合物〔〕もしくはその塩と化合物〔〕も
しくはそのカルボキシル基における反応性誘導体
との反応は、適当な溶媒中で塩基の存在下もしく
は非存在下に慣用されるアミド形成反応により実
施することができる。化合物〔〕の塩としては
例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ
金属塩、トリエチルアミン塩、トリメチルアミン
塩の如き有機アミン塩があげられる。化合物
〔〕のカルボキシル基における反応性誘導体の
例としては、酸ハライド（例えば酸クロリド、酸
ブロミド等）、酸アジド、酸無水物（例えばアル
キル炭酸混酸無水物等）、活性エステル（例えば
４―ニトロフエニルエステル、２，４―ジニトロ
フエニルエステル、もしくはＮ―ヒドロキシサク
シンイミド、Ｎ―ヒドロキシフタルイミド、１―
ヒドロキシベンズトリアゾール、１―ヒドロキシ
―２―ピロリドン等とのエステル）または活性ア
ミド（例えばイミダゾール、４―置換イミダゾー
ル、トリアゾールなどとの酸アミド）などをあげ
ることができる。塩基としては、たとえば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ
金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸ア
ルカリ属、トリアルキルアミン、ピリジン、Ｎ―
アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン
等の無機もしくは有機の塩基を使用できる。反応
溶媒の例としては、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、酢酸エチル、ピリジン、アセトン、もしく
はこれらと水との混合溶媒または水などを好適に
あげることができる。反応は一般に−30〜50℃で
スムースに進行する。化合物〔〕を遊離酸の型
で使用する場合には、縮合剤（例えばＮ，N′―
ジシクロヘキシルカルボキジイミド、Ｎ―シクロ
ヘキシル―N′―モルホリノカルボジイミド、Ｎ
―エチル―N′―（３―ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド、オキシ塩化リン、三塩化リン、
塩化チオニル、オキザリルクロリド、トリフエニ
ルホスフインまたはジメチルホルムアミドとオキ
シ塩化リンとから製せられる化合物、ジメチルホ
ルムアミドと塩化チオニルから製せられる化合物
等のヴイルスマイヤ試薬など）の存在下に−20〜
40℃で反応を実施するのがよい。また、化合物
（〕を酸ハライド、酸無水物、活性エステルも
しくは活性アミドの型で使用する場合には、塩基
の存在下に−20〜10℃で反応を実施するのがよ
い。上記の如くして製した化合物〔〕において、
基R¹がエステル残基および／または基R²がアミ
ノ基の保護基である場合のこれら残基、保護基の
脱離反応には、加水分解、加溶媒分解、還元等の
エステル残基やアミノ基の保護基に関する一般的
脱離法を適用することができる。これらの方法は
脱離される基の種類に応じて選択されるが、加水
分解には酸または塩基を用いる方法が含まれる。
これらの方法の中、酸を用いる加水分解は特に好
ましい方法であり、例えばエステル残基が第三級
ブチル基、メトキシメチル基、ジフエニルメチル
基、４―メトキシベンジル基、トリアルキルシリ
ル基等である場合、もしくはアミノ基の保護基が
ホルミル基、第三級ブトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、４―メトキシベンジル
オキシカルボニル基、トリチル基等である場合の
当該残基、保護基の脱離に適用される。使用する
酸としては、たとえばギ酸、トリフルオロ酢酸、
ベンゼンスルホン酸、４―トルエンスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸、フツ化水素等の有機もしくは
無機の酸があげられる。反応は、無溶媒下、また
は水もしくは親水性溶媒（たとえばメタノール、
エタノール、酢酸、ジオキサン等）中で、通常０
〜60℃で実施するのが好ましい。さらに、これら
残基、保護基の脱離法としては、接触還元による
方法も好ましい方法の一つである。この接触還元
法は、化合物〔〕に於て、エステル残基（R¹〕
がたとえばベンジル基、４―メトキシベンジル
基、４―ニトロベンジル基、ジフエニルメチル基
である場合、および／またはアミノ基の保護基
（R²）がたとえばベンジルオキシカルボニル基、
４―メトキシベンジルオキシカルボニル基、トリ
チル基、ベンジル基、３，４―ジメトキシベンジ
ル基等の場合に好適に用いられる。接触還元触媒
の例としては、たとえばパラジウム・炭素、パラ
ジウム黒、パラジウム・硫酸バリウム、酸化白
金、ラネーニツケル、ラネーコバルト等の一般的
触媒を用いることができる。反応は、適当な溶媒
（例えば水、メタノール、エタノール、酢酸、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等）中、10〜60℃
で常圧乃至加圧下にスムースに進行する。本発明の化合物〔〕またはその薬理的に許容
しうる塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、アンモニウム塩、トリエチルア
ミン塩、リジン塩等のアミン塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩等の酸付加塩などは、新規物質であり、人
間および家きんを含めての動物に対する抗菌剤や
化学療法剤としてグラム陽性および陰性菌により
引き起こされる感染症の治療に有用な物質であ
り、また動物用飼料へ栄養添加物としても有用で
ある。すなわち、化合物〔〕およびその塩は広
範囲の微生物、殊にスタフイロコツカス属、エシ
エリツヒア属、シゲラ属、クレブシエラ属、プロ
テウス属、シトロバクター属、エンテロバクター
属、セラチア属およびシユードモナス属に属する
微生物に対して強い抗菌作用を有している。例え
ば化合物〔〕の寒天希釈法による最小発育阻止
濃度（M.I.C.，μｇ／ml）を例示すれば下記の通
りである。菌名（M.I.C.）：スタフイロコツカ
ス・エピデルミデス（1.56）、エシエリヒア・コ
リー（0.39）、シゲラ・ソンネ（0.1），クレブシ
エラ・ニユーモニア（0.2），プロテウス・ミラビ
リス（≦0.05），シトロバクター・フレンデイー
（0.1）、エンテロバクター・クロアカエ（0.2）、
セラチア・マルセツセンス（0.2），シユードモナ
ス・アエルギノザ（1.56）。さらに、本発明の化合物〔〕は、各種のβ―
ラクタメース産生細菌、殊にエシエリヒア・コリ
ーML−1410 RGN−823、エシエリヒア・コリ
ー ML−1410 RGN−238、プロテウス・ブル
ガリス GN76／Ｃ−１により生産されるβ―ラ
クタメースに対して高い安定性を有するという特
徴をも有している。また、化合物〔〕の毒性は
低く、例えば化合物〔〕をマウウスに静脈内投
与（投与量：４ｇ／Kg）した場合、投与後７日間
でのマウスの死亡例は全くみられない。本発明の化合物〔〕及びその塩は、経口的に
も非経口的（例えば静脈内投与、筋肉内投与、皮
下投与）にも投与することができる。その投与量
は患者の年令、体重あるいは状態、または疾患の
症状の程度によつて変動するが、一般的には化合
物〔〕またはその塩の１日投与量は約0.5〜約
10ｇ、好ましくは0.5〜4.0ｇであるのが好まし
い。さらに、化合物〔〕およびその塩は、経口ま
たは非経口投与に適した医薬的に許容される賦形
剤を加えて使用することもできる。賦形剤として
は例えばゼラチン、乳糖、グルコース、塩化ナト
リウム、デン粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、その他医薬賦形剤として通常用い
られているものをあげることができる。この製剤
は錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤の如き固形剤形
であつてもよく、溶液、けん濁液、エマルジヨン
の如き液体剤形であつてもよい。更に上記製剤に
要すれば補助物質、安定化剤、湿潤剤もしくは乳
化剤その他慣用の添加物を混入してもよい。なお、本発明の原料化合物のうち、化合物
〔〕は、例えば次の如くして製することができ
る。（但し、R³およびR⁴は低級アルキル基を表わ
し、R¹は前記と同一意味を有する）また、化合物〔〕は、例えば次の如くして製
することができる。（但し、R⁵は低級アルキル基、Ｘはハロゲン
原子を表わし、R²は前記と同一意味を有する）即ち、原料化合物（〕は、まずジチオカルバ
ジン酸類化合物〔〕とアルカリ金属アジド（例
えばナトリウムアジド）もしくはテトラ低級アル
キルグアニジウムアジド（例えばテトラメチルグ
アニジウムアシド）とを、適当な溶媒（例えばア
ルカノール、ジメチルアセトアミド、ホルムアミ
ド、水もしくはそれらの混合物）中50〜100℃で
反応させて、１―アミノ―５―メルカプト―1H
―テトラゾール〔〕を製し、次いでこの化合物
〔〕に７―アミノセフアロスポラン酸誘導体
〔〕を反応させることにより製することができ
る。例えば溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、トリエチルアミンの如き塩基の存在下で好適
に製することができる。化合物〔〕しくは化合
物〔〕を塩の形で使用する場合には溶媒として
リン酸緩衝液（PH６〜７）を用いるのが好まし
い。また、化合物〔〕と化合物〔〕を遊離の
形で使用する場にはアセトニトリル、酢酸、ニト
ロメタンの如き有機溶媒を用いるのが好ましい。
さらにこの場合には化合物〔〕を溶媒に溶解す
るに際し、メタンスルホン酸あるいは三フツ化ホ
ウ素・エーテル液を使用するのが好ましい。化合
物〔〕または〔〕の塩としては、ナトリウム
塩、カリウム塩の如きアルカリ金属塩、トリエチ
ルアミン塩、トリメチルアミン塩の如き有機アミ
ン塩を好適にあげることができる。反応は不活性
気体（例えば窒素ガス、アルゴンガス等）ふん囲
気中で行うのが好ましく、反応温度は10〜70℃、
好ましくは20〜50℃にコントロールするのが好都
合である。一方、原料化合物〔〕は、まず２―ヒドロキ
シイミノ酢酸誘導体〔〕と３―ハロゲノ―２―
ヒドロリドン〔〕とを、適当な溶媒（例えばジ
メチルスルホキシド等）中、塩基（たとえば炭酸
カリウム等）の存在下に10〜50℃で反応させて２
―〔（２―ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕
酢酸誘導体〔〕を製し、次いでこの化合物
〔〕を常法によりケン化反応に付すことにより
取得することができる。また、化合物〔〕は先
に化合物〔〕をケン化反応に付して遊離カルボ
ン酸とした後、これに化合物〔〕を前記の如く
反応させることによつても製することができる。ここに得られる化合物〔〕には、２―ピロリ
ドン基の３位に存在する不斉炭素原子により、２
種の光学活性体が存在する。これら光学活性体
は、要すれば各光学異性体に分割することができ
る。例えば化合物〔〕（R²＝トリチル基）は、
Ｌ―もしくはＤ―フエニルアラニンメチルエステ
ルと適当な溶媒（例えばメタノールとジオキサン
の混液）中で反応させると、２種のジアステレオ
マー塩を生成し、これら塩は分別再結晶すること
により各ジアステレオマー塩に分割することがで
きる。実験例下記検体化合物の最小発育阻止濃度（M.I.C.，
μｇ／ml）をハート・インフユージヨン寒天培地
を使用して寒天平板希釈法により37℃、20時間後
に測定して求めた。その結果は下記第１表に示す
通りである。試験化合物化合物 (1) 7β―〔２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―｛（Ｚ）―（（3S）―２―ピロリドン―３―
イル）オキシイミノ｝アセトアミド〕―３―（１
―アミノ―1H―テトラゾール―５―イル）チオ
メチル―３―セフエム―４―カルボン酸のナトリ
ウム塩化合物 (2) 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―｛（Ｚ）―（（3R）―２―ピロリドン
―３―イル）オキシイミノ｝アセトアミド〕―３
―（１―アミノ―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸のナ
トリウム塩化合物 (3) 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―｛（Ｚ）―（（3RS）―２―ピロリドン
―３―イル）オキシイミノ｝アセトアミド〕―３
―（１―アミノ―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸のナ
トリウム塩

【表】

【表】原料化合物の合成参考例１ (1) ジチオカルバジン酸メチルエステル110ｇお
よび97％ナトリウムアジド60.4ｇをエタノール
２と水0.4との混液に加え、16時間加熱還
流する。反応後、混合物を減圧下40〜45℃で濃
縮する。残査にエタノール500mlを加え、析出
する沈殿物をろ取する。結晶をエタノールで洗
浄し、乾燥することにより、１―アミノ―５―
メルカプト―1H―テトラゾール・ナトリウム
塩92ｇ（収率73％）を粗製物として得る。本品
11.22ｇを水40mlにとかし、2N硫酸30mlを０〜
５℃で加え、次いでエーテルにて抽出する。抽
出層より溶媒を留去し、残査を酢酸エチル・ｎ
―ヘキサン混液から再結晶することにより、１
―アミノ―５―メルカプト―1H―テトラゾー
ル4.3ｇを無色針状晶として得る。収率59.8％ mp.162〜163℃（分解） IRν^Nujol _nax（cm^-1）：3250，3220，3050，1660，1610 Massm／ｅ：117（M⁺，base peak），74，60，
43，28 (2) 7β―アミノ―セフアロスポラン酸27.2ｇを炭
酸水素ナトリウム9.24ｇの水１溶解にかくは
ん下に加え、これに１―アミノ―５―メルカプ
ト―1H―テトラゾール・ナトリウム塩27.8ｇ
を加え、アルゴン気流下52〜53℃で３時間かく
はんする。反応物を活性炭処理して脱色し、水
冷下メタンスルホン酸約６mlで液性をPH4.6に
調整する。析出物をろ取し、水洗後、減圧下五
酸化リンで乾燥することにより、7β―アミノ
―３―〔（１―アミノ―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル〕―３―セフエム―４―カ
ルボン酸17.3ｇを黄土色粉末として得る。収率
52％ mp.206℃（分解） IRν^Nujol _nax（cm^-1）：3300，3150，1785，1610，1520
，
1400，1340，1280，1210 NMR（DMSO―d₆―CF₃COOH）δ： 3.80（2H，ｓ，２位CH₂），4.40（2H，dd，Ｊ＝
5.4，13.5Hz，C₃′位（CH₂），5.20（2H，ｓ，６
位および７位Ｈ）参考例２ (1) （Ｚ）―２―（２―トリチルアミノチアゾー
ル―４―イル）―２―ヒドロキシイミノ酢酸エ
チルエステル15.8ｇのジメチルスルホキシド70
ml溶液に無水炭酸カリウム5.8ｇを加える。室
温で20分かくはん後、３―ブロモ―２―ピロリ
ドン6.6ｇを加え、室温で20時間かくはんする。
反応混合物を水800mlに注入し、析出結晶をろ
取し、水洗する。得られる結晶をクロロホルム
にとかし、水洗後乾燥する。クロロホルムを留
去し、残査に酢酸エチル100mlを加え、室温に
放置する。析出結晶をろ取し、乾燥することに
より、２―（２―トリチルアミノチアゾール―
４―イル）―２―〔（Ｚ）―（２―ピロリドン
―３―イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステ
ル16.0ｇを得る。 mp.209〜210℃ NMR（CDCl₈）δ：1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），
2.1〜2.6（2H，ｍ），3.1〜3.6（2H，ｍ），4.34
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.90（1H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），6.53（1H，ｓ），7.0〜7.6（17H，ｍ） (2) (1)で製したエチルエステル体16ｇを、メタノ
ール160mlと2N水酸化ナトリウム水溶液30mlと
の混液に加え、これを30分間還流する。冷後、
析出結晶をろ取し、メタノールで洗浄後、この
結晶を水30mlに加え、2N塩酸を加えて液性を
PH３に調整する。析出結晶をろ取し乾燥するこ
とにより、２―（２―トリチルアミノチアゾー
ル―４―イル）―２―〔（Ｚ）―（２―ピロリ
ドン―３―イル）オキシイミノ〕酢酸11.4ｇを
得る。 mp.150〜153℃（分解） NMR（DMSO―d₆）δ：1.8〜2.4（2H，ｍ），
2.9〜3.4（2H，ｍ），4.63（1H，ｔ，Ｊ＝７
Hz），6.76（1H，ｓ），6.9〜7.6（15H，ｍ），
7.85（1H，ｓ），8.70（1H，broads） (3) で製して酢酸誘導体30ｇのメタノール60ml液
にＬ―フエニルアラニンメチルエステル10.5ｇ
のジオキサン100ml液を加え、これを50℃に加
熱して溶液とする。この溶液にジオキサン700
mlを加え、室温で５時間かくはんする。析出結
晶をろ取する（ろ液を「ろ液」と称す）。
14.3ｇの粗結晶を得る。本品をメタノール24ml
にとかし、これにジオキサン280mlを加え、室
温で４時間かくはんする。析出結晶をろ取（ろ
液を「ろ液」と称す）することより、２―
（２―トリチルアミノチアゾール―４―イル）
―２―〔（Ｚ）―（（3S）―２―ピロリドン―
３―イル）オキシイミノ〕酢酸・Ｌ―フエニル
アラニンメチルエステル塩12.2ｇを得る。〔α〕²⁵ _D−140°（Ｃ＝１、メタノール）本品12.2ｇのメタノール120ml溶液に0.1N塩
酸176mlを加え、氷冷下に２時間かくはんする。
析出結晶をろ取し、メタノールで洗浄すること
により、２―（２―トリチルアミノチアゾール
―４―イル）―２―〔（Ｚ）―（（3S）―２―
ピロリドン―３―イル）オキシイミノ〕酢酸
7.5ｇを得る。 mp.142〜143℃（分解）〔α〕²⁵ _D−38.8゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド） (4) (3)のろ液およびを減圧下に濃縮乾固す
る。残査をメタノール250mlに溶解し、0.1N塩
酸450mlを加え、氷冷下２時間かくはんする。
析出晶をろ取し乾燥することにより、（Ｒ）―
異性体過剰の２―（２―トリチルアミノチアゾ
ール―４―イル―２―〔（Ｚ））―（２―ピロリ
ドン―３―イル）オキシイミノ〕酢酸20ｇを回
収する。本品20ｇおよびメタノール40mlをＤ―
フエニルアラニンメチルエステル7.0ｇのジオ
キサン70ml液に加え、50℃に加熱して溶解す
る。この溶液にジオキサン450mlを加え、次い
で室温にて４時間かくはんする。析出結晶をろ
取し（13.3ｇ）、これをメタノール20mlにとか
し、次いでジオキサン260mlを加え、室温で４
時間かくはんする。析出結晶をろ取することに
より、２―（２―トリチルアミノチアゾール―
４―イル）―２―〔（Ｚ）―（（3R）―２―ピ
ロリドン―３―イル）オキシイミノ〕酢酸・Ｄ
―フエニルアラニンメチルエステル塩12.0ｇを
得る。〔α〕²⁵ _D＋13.9（Ｃ＝１、メタノール）本品12.2ｇのメタノール120ml溶液に0.1N塩酸
174mlを加え、氷冷下に２時間かくはんする。析
出結晶をろ取し、メタノールで洗浄することによ
り、２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―
イル）―２―〔（Ｚ）―（（3R）―２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ〕酢酸7.3ｇを得る。 mp.143〜144℃（分解）〔α〕²⁵ _D＋37.4゜（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミ
ド）実施例１２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―｛（Ｚ）―（（3S）―２―ピロリドン
―３―イル）オキシイミノ｝酢酸2.3ｇをテトラ
ヒドロフラン30mlとＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミ
ド10mlの混液に溶解する。氷冷下、この溶液に１
―ヒドロキシベンズトリアゾール0.64ｇおよび
Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド0.94ｇ
を加え、室温で２時間かくはんする。反応混合物
を氷冷し、これにＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミド
10ml、水0.4mlおよびトリエチルアミン0.6ｇの混
合物に7β―アミノ―３―（１―アミノ―1H―テ
トラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエ
ム―４―カルボン酸1.0ｇをとかした溶液を加え、
次いで室温で20時間かくはんする。反応液を氷水
75mlに注入し、酢酸エチル25mlを加え数分間かく
はんし、不溶物をろ去し、水層を分取する。水層
を10％塩酸でPH３とし、析出するアメ状物を酢酸
エチル：テトラヒドロフラン（10：３）の混合液
で抽出する。抽出層を水洗後乾燥する。溶媒を留
去し、残査に少量の酢酸エチルを加えて粉末化
し、ろ取して粉末1.55ｇを得る。本品に80％ギ酸
７mlを加え室温で１時間かくはんする。これに水
30mlを加え、不溶物をろ去する。ろ液を減圧乾固
し、残査にエーテルを加え粉末化し、ろ取する。
この粉末を水にけん濁し、炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えて溶解する。この溶液をスチレン―ジ
ビニルベンゼン共重合体（商品名：ダイヤイオン
HP−20）140mlのカラムに通す。カラムを水洗
後、20％メタノールで目的物を溶出させる。目的
物を含む溶出液を減圧乾固し、残査にアセトンを
加えて粉末化し、ろ取することにより、7β―
〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２
―｛（Ｚ）―（（3S）―２―ピロリドン―３―イ
ル）オキシイミノ｝アセトアミド〕―３―（１―
アミノ―1H―テトラゾール―５―イル）チオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸のナトリウ
ム塩388mgを微黄色粉末として得る。 mp.230℃付近で黒変する。 NMR（D₂O）δ：2.0〜2.8（2H，ｍ），3.1〜3.8
（4H，ｍ），4.07（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），4.39
（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），5.03（1H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.71（1H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），6.97（1H，ｓ）実施例２２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―｛（Ｚ）―（（3R）―２―ピロリドン
―３―イル）オキシイミノ｝酢酸1.15ｇをテトラ
ヒドロフラン15mlとＮ，Ｎ―ジメチルアセトアミ
ド５mlの混液にとかす。氷冷かくはん下、これに
１―ヒドロキシベンズトリアゾール0.32ｇおよび
Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド0.47ｇ
を加え、同温で20分、次いで室温で２時間かくは
んする。この反応混合物を再び氷冷し、これに
Ｎ，Ｎ―ジメチルアセトアミド５ml、水0.2mlお
よびトリエチルアミン0.3ｇの混液に7β―アミノ
―３―（１―アミノ―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸0.5ｇを溶解した溶液を加える。次いで実施例
１と同様に反応処理すれば、7β―〔２―（２―
アミノチアゾール―４―イル）―２―｛（Ｚ）―
（（3R）―２―ピロリドン―３―イル）オキシイ
ミノ｝アセトアミド〕―３―（１―アミノ―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セ
フエム―４―カルボン酸のナトリウム塩242mgを
無色粉末として得る。 mp.230℃付近にて黒変する。 NMR（D₂O）δ：2.0〜2.7（2H，ｍ）3.2〜3.8
（4H，ｍ），4.08（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz）4.40
（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），5.05（1H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.76（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），7.00（1H，ｓ）実施例３２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―｛（Ｚ）―（（3RS）―２―ピロリドン
―３―イル）オキシイミノ｝酢酸11.5ｇのテトラ
ヒドロフラン150mlけん濁液に、氷冷かくはん下
に１―ヒドロキシベンズトリアゾール3.2ｇおよ
びＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド4.7
ｇを加え、次いで室温にて２時間かくはんする。
この反応混合物を氷冷し、これにＮ，N′―ジメ
チルアセトアミド50ml、水２mlおよびトリエチル
アミン３ｇの混液に7β―アミノ―３―（１―ア
ミノ―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸4.9ｇを溶解
した溶液を加え、５〜10℃で１時間、ついで室温
で15時間かくはんする。反応液を氷水750mlに注
入し、酢酸エチル250mlを加え、10分間かくはん
する。不溶物をろ去し、ろ液より水層を分取す
る。この水層に10％塩酸を加えてPH３となし、析
出するアメ状物を酢酸エチル：テトラヒドロフラ
ン（10：３）混液で抽出する。抽出層を水洗後乾
燥し、溶媒を留去し、残査に酢酸エチルを加えて
粉末としろ取する。本品をテトラヒドロフラン
100mlに加温して溶解し、酢酸エチル250mlを加え
て冷却し、析出晶をろ取することにより、7β―
〔２―（２―トリチルアミノチアゾール―４―イ
ル）―２―｛（Ｚ）―（（3RS）―２―ピロリドン
―３―イル）オキシイミノ｝アセトアミド〕―３
―（１―アミノ―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸4.8
ｇを無色結晶として得る。 NMR（DMSO―d₆）δ：2.0〜2.4（2H，ｍ），
3.0〜3.4（2H，ｍ），3.5〜3.9（2H，ｍ），4.1
〜4.5（2H，ｍ），4.5〜4.9（1H，ｍ），5.0〜
5.3（1H，ｍ），5.4〜5.9（1H，ｍ），6.70（1H，
ｓ），6.90（2H，broads），7.0〜7.7（15H，
ｍ），7.85（1H，broad ｓ），8.6〜8.9（1H，
ｍ），9.3〜9.8（1H，ｍ）上記で得た結晶を80％ギ酸22mlに加え室温で１
時間かくはんする。反応液に水40mlを加え、不溶
物をろ去し、ろ液を減圧乾固し、残査にエーテル
を加え粉末化しろ取する。以下実施例１と同様に
処理することにより、7β―〔２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―｛（Ｚ）―（（3RS）―２
―ピロリドン―３―イル）オキシイミノ｝アセト
アミド〕―３―（１―アミノ―1H―テトラゾー
ル―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸のナトリウム塩1.9を微黄色粉末とし
て得る。 mp.230℃付近で黒変する。 NMR（D₂O）δ：2.0〜2.7（2H，ｍ），3.2〜3.8
（4H，ｍ），4.07（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），4.39
（1H，ｄ，Ｊ＝13Hz），5.03（1H，ｔ，Ｊ＝
７Hz），5.16（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.76（1H，
ｄ，Ｊ＝５Hz），7.02（1H，ｓ）

Claims

【特許請求の範囲】１ 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）―２―｛（２―ピロリドン―３―イル）オ
キシイミノ｝アセトアミド〕―３―（１―アミノ
―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル―
３―セフエム―４―カルボン酸、およびその薬理
的に許容される塩。２ 7β―〔２―（２―アミノチアゾール―４―
イル）―２―｛（Ｚ）―（（3S）―２―ピロリド
ン―３―イル）オキシイミノ｝アセトアミド〕―
３―（１―アミノ―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。