JPS60132983A - チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法 - Google Patents

チアゾ−ル酢酸誘導体及びその製法

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JPS60132983A
JPS60132983A JP58242777A JP24277783A JPS60132983A JP S60132983 A JPS60132983 A JP S60132983A JP 58242777 A JP58242777 A JP 58242777A JP 24277783 A JP24277783 A JP 24277783A JP S60132983 A JPS60132983 A JP S60132983A
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acetic acid
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compound
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Toyoo Oine
大稲　豊生
Yoshihisa Yamada
義久 山田
Chikara Hongo
本郷　主税
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（Ｉ）で示される新規チアゾール酢
酸誘導体及びその製法に関する。
一般式 （但し、　Ｒ’ＮＨはアミノ基又は保護されたアミノ基
。
Ｒ２は水素原子又はアルキル基、　−ＣＯＯＲ３はカル
ボキシ基又は保護されたカルボキシ基、ｎは整数２又は
３を表わす。） 本発明の化合物ｆＩｌは新規化合物であって、優れた抗
菌作用を有するセファロスポリン誘導体の合成中間体と
して有用な化合物である。
本発明のチアゾール酢酸誘導体としては９例えＣス一般
式ＴＩＩにおいてＲ１が水素原子；又はポルミル基、ア
セチル基、ピバロイル基の如き低級アルカノイル基；ク
ロロアセチル基、トリフルオロアセチル基の如きモノ−
、ジーもしくはトリハロゲノ−低級アルカノイル基；メ
トキシカルボニル基。
エトキシカルボニル基、　ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボ
ニル基の如き低級アルコキシカルボニル基；トリクロロ
エトキシカルボニル基の如き七ノー、ジーもしくはトリ
ハロゲノ−低級アルコキシカルボニル基；ベンジルオキ
シカルボニル基、Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル基の如き置換もしくは非置換ベンジルオキシカルボニ
ル基；ベンジル基。
ｒ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル
基の如き置換もしくは非直４ＩＡフェニル低級アルキル
基：ベンズヒドリル基、トリチル基の如きジーもしくは
トリフェニル低級アルキル基などの保護基でありｒ　Ｒ
２が水素原子又はメチル基、エチル基、プロピル基の如
き低級アルキル基であり。
Ｒ３が水素原子：又はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ、
−ブチル基の如き低級アルキル基；ベンジル基、Ｐ−メ
トキシジンシル基、Ｐ−ニトロベンジル基ノ如き置換も
しくは非置換フェニル低級アルキル基：ベンズヒドリル
基などの保護基であり、ｎが整数２又は３である化合物
が挙げられる（なお９本明細書において、低級アルキル
基、低級アルコキシ基又は低級アルカノイル基とはそれ
ぞれ炭素数１〜４のアルキル基、アルコキシ基又はアル
カノイル基を意味するものとする）。これらのうち好ま
しい化合物としては、一般式（Ｉ）においてＲ１が水素
原子；ホルミル基、アセチル基、トリクロロアセチル基
、２，２．２−）リクロロエトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基又はトリチル基であり　Ｒ２が
水素原子又はメチル基であり。
Ｒ３が水素原子であり、ｎが整数２又は３である化アセ
チル基、トリクロロアセチル基、２．２．２−トリクロ
ジェトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基
もしくはトリチル基でありｒ　Ｒ２及びＲ３が水素原子
であり、ｎが整数２である化合物り＋　Ｒ２及びＲ３が
水素原子であり、ｎが整数２である化合物が挙げられる
。
上記本発明の化合物（Ｉｌにおいては、オキシイミノ基
がＺ（すなわち、シン）配置である化合物が好ましい。
また本発明の化合物（Ｉ）においてはＺ（すなわち、シ
ン）異性体が好ましいが、該異性体（Ｚ配置）はＥ（す
なわち、アンチ）異性体を少量含むものであってもよい
。
さらに１本発明の化合物（Ｉｌは不斉炭素原子１個を有
するため２個の光学異性体が存在するが、化合物（Ｉ）
は光学異性体及びラセミ体のいずれもその範囲に包含す
るものである。
本発明によれば、化合物＋Ｉ＋は一般式％式％ （但し、　−ＣＯＯＲ”はカルボキシ基又は保護された
カルボキシ基　ＸＩはハロゲン原子＋　Ｒ２及びｎは前
記と同一意味を有する。） で示される酪酸誘導体を一般式 Ｒ”ＮＨ−Ｃ５ＮＨ２彊） （但し、　Ｒ”ＮＨはアミノ基又は保護されたアミノ基
を表わす。） で示されるチオ尿素化合物と反応させるか、或いは一般
式 （但し、　Ｒ”ＮＨ及び−ＣＯＯＲ３′は前記と同一意
味を有する。） で示される酢酸誘導体を一般式 （但し　Ｘ２はハロゲン原子を表わし＋　Ｒ”及びｎは
前記と同一意味を有する。） で示される化合物と反応させて一般式 （但し、　Ｒ”ＮＨ，Ｒ２，−ＣＯＯＲ”及びｎは前記
と同一意味を有する。） で示される化合物とし、要すれば該化合物（工′）から
保護基を除去することにより製することができる。
また、化合物（ＩｌのうちＲ’ＮＨが保護されたアミノ
基Ｒ２嘘３及びｎは前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物は、一般式 （但し、、　Ｒ２，−ＣＯＯＲ３及びｎは前記と同一意
味をＲ’−Ｙ　（ＶＩ） （但し＋　Ｒ’は保護基を表わし、Ｙは反応性残基を表
わす。） で示される化合物と反応させることにより製することが
できる。
化合物（ＴＩ）と化合物（Ｔ［）との反応及び化合物＠
）と化合物（Ｖ）との反応はいずれも適当な溶媒中脱酸
剤の存在下に実施することができる。化合物（Ｉ［）と
（１）との反応に際し用いる脱酸剤としては２例えばＮ
、Ｎ−ジメチ′ルアニリ右トリエチルアミン、ピリジン
の如き有機第３級アミンが好適に挙げられ、また溶媒と
しては１例えば低級アルカノール（例えば、メタノール
、エタノール、イソプロパツール）或いはこれら溶媒と
水との混合溶媒を好適に用いることができる。一方、化
合物（ＴＶ）と化合物（Ｖ）との反応に際し用いる脱酸
剤としては１例えば炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム）、水素化アルカリ金属（例え
ば、水素化ナトリウム）、水酸化アルカリ金属（例えば
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）などが好適に挙
げられる。溶媒としては１例えばアセトン、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミドなどを好適に使用することができる。上
記い、ずれの反応も１０°Ｃ〜８０°Ｃで実施するのが
好ましい。
か（して得られる化合物（工′）からの保護基の脱離は
２例えば加水分解、加溶媒分解、酸処理、還元の如き常
法により容易に実施することができる。
例えば、アミノ基の保護基Ｒ”がホルミル基、アセチル
基、　ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル基もしくはベン
ズヒドリル基及び／又はカルボキシ基の保護基Ｒ”がｔ
ｅｒｔ、−ブチル基もしくはベンズヒドリル基である場
合、これら保護基は化合物（Ｉりを酸で処理することに
より除去することができる。酸としては９例えばギ酸、
トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエン
スルホン酸、塩酸、臭化水素などが挙げられる。本反応
は適当な溶媒又は無溶媒中で実施することができ、溶媒
として１ま例えば、水、メタノール、エタノール、酢酸
、ジオキサンなどを使用することができる。本反応は−
３０°Ｃ〜７０°Ｃ９好ましくは１０°Ｃ〜５０°Ｃで
実施するのが適当である。なお９本反応におし１て。
酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合には、アニソー
ルの存在下に実施するのが好ましく１゜また、アミノ基
の保護基Ｒ１′がトリチル基である場合、該保護基の除
去は化合物（Ｉ′）を適当な溶媒中加熱することによっ
て実施することができる。
溶媒としては２例えば低級アルカノール（例えば。
メタノール、エタノール）、水、或いはこれらの混合溶
媒などを好適に使用することができる。本反応は４０゛
Ｃ〜１００℃、好ましくは５０℃〜８０°Ｃで実施する
のが適当である。アミノ基の保護基がベンジルオキシカ
ルボニル基、Ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、ベンジル基、Ｐ−メトキシベンジル基もしくは３．４
−ジメトキシベンジル基及び／又はカルボキシ基の保護
基Ｒ３′がベンジル基、Ｐ−メトキシベンジル基もしく
はＰ−ニトロベンジル基である場合、これら保護基の除
去は化合物（Ｔつを水素ガス気流中触媒の存在下に接触
還元することにより実施することができる。触媒として
は１例えばパラジウム−炭酸バリウム。
パラジウム２炭素、パラジウム黒などが好適に挙げられ
る。本接触還元反応は適当な溶媒中常圧乃至加圧下Ｏ″
Ｃ〜１００″Ｃ２とくに１０°９〜４０°Ｃで実施する
のが好ましい。溶媒としては９例えばメタノール、エタ
ノール、テトラヒドロフラン。
水などを好適に用いることができる。アミン基の保ｍ　
基Ｒ”がトリフルオロアセチル基、ピバロイル基、メト
キシカルボニル基もしくはエトキシカルボニル基及び／
又はカルボキシ基の保護基Ｒ”ｌ！ｌ（メチル基、エチ
ル基の如き低級アルキル基である場合、これら保護基は
化合物（Ｉ′）を加水分解するととにより除去すること
ができる。化合物（工′）の加水分解は常法により実施
することができ１例えば適当な溶媒中アルカリ試薬又は
酸で処理することにより実施することができる。アルカ
リ試薬としては９例えば水酸化アルカリ金属（例えば水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、水酸化アルカリ土
類金属（例えば、水酸化カルシウム、水酸化）くリウム
）などが挙げられ、また酸としては例えば。
塩酸、臭化水素酸などが挙げられる。溶媒としては９例
えば低級アルカノール（メタノール、エタノール）、ジ
メチルホルムアミド、或いはこれら溶媒と水との混合溶
媒などを好適に使用することができる。本反応は１０°
Ｃ〜８０°Ｃ２好ましくは２０°Ｃ〜６０°Ｃで実施す
るのが適当である。さらに、アミノ基の保護基Ｒ１′が
クロロアセチル基である場合、該保護基は適当な溶媒中
化合物（エリをチオ尿素で処理することにより除去する
ことができる。溶媒としては２例えばメタノール、エタ
ノール、水などを好適に使用することができる。本反応
は２０゛Ｃ〜８０℃、好ましくは２０゛Ｃ〜５０℃で実
施するのが適当である。
一方、化合物（ニーｂ）と化合物（Ｗ）との反応は適当
な溶媒中脱酸剤の存在もしくは非存在下に実施すること
ができる。化合物（ＶＴ）に於ける保護基Ｒ４としては
９例えばアミノ基の保護基Ｒ１に関し例示したと同じ基
を挙げることができ、またＹで示される反応性残基とし
ては９例えばハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基も
しくはその反応性誘導体が挙げられる。このような化合
物（Ｖｌ）の具体例としては１例えば混酸無水物（例え
ば、ギ酸と無水酢酸との混酸無水物）；酸無水物（例え
ば。
無水酢酸、モノクロロ酢酸無水物）；脂肪酸ハラ口ロア
セチルクロリド、トリフルオロアセチルクロリド）；低
級アルコキシカルボニルハライド（例えば、メトキシカ
ルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、ｔｅ
ｒｔ、−ブトキシカルボニルクロリド）、ハロゲノ低級
アルコキシカルボニルハライド（例えば、２，２．２−
）リクロロエトキシカルボニルクロリド）；置換もしく
は非置換ベンジルオキシカルボニルハライド（例えば、
ベンジルオキシカルボニルクロリド、Ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニルクロリド）；トリチルハライド（
例えば、トリチルクロリド）などが好適に挙げられる。
脱酸剤としては１例えばトリエチルアミン、ピリジンの
如き有機第三級アミンが好適に挙げられる。また溶媒と
しては１例えば酢酸。
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドＩ　ＮｌＮ
−ジメチルアセタミドなどを好適に使用することができ
る。本反応は−３０°Ｃ〜５０°Ｃ１好ましくは一１０
°Ｃ〜３０℃で実施するのが適当である。
かくして得られる化合物（Ｉ）には、前記した如くその
不斉炭素原子にもとづき２個の光学異性体が存在する。
これら光学異性体は必要とあれば当該化合物のラセミ体
を光学分割することによって得ることができる。例えば
化合物（Ｉ）においてＲ’ＮＨか保護されたアミノ基で
あり、　−ＣＯＯＲ３がカルボキシ基である化合物、す
なわち一般式 （但し、　Ｒ２，Ｒ’ＮＨ及びｎは前記と同一意味を有
する。） で示される化合物は、該化合物（Ｉ−Ｃ）のラセミ体を
光学活性フェニルアラニンエステル又は光学活性α−メ
チルベンジルアミンと反応させて相当する塩とした後、
生成する二種光学活性休場相互間の溶解度差を利用して
、いずれか一方の光学活性体塩を採取し９次いで該塩を
分解して対応する遊離カルボン酸に変換することにより
各光学異性体に分離することができる。本光学分割法に
用いられるフェニルアラニンエステル及びα−メチルベ
ンジルアミンは０体及びＬ体のいずれであってもよい。
かかる光学分割法蕃より具体的に説明すれば。
例えばＲ４がトリチル基、Ｒ２が水素原子、ｎが整数２
であり、かつＺ配置の化合物（Ｉ−Ｃ）　（すなわち、
（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）オキシイ
ミノ〕酢酸）のラセミ一体の光学活性フェニルアラニン
メチルエステルによる光学分割は、該化合物のラセミ体
をＬ−又はＤ−フェニルアラニンメチルエステルと適当
な溶媒（例えば。
メタノールとジオキサンとの混液）中で反応させて当該
化合物のジアステレオマーを形成させた後。
該ジアステレオマーを分別再結晶し難溶性塩を結晶とし
て又易溶性塩を溶液中から各々採取することにより行う
ことができる。光学分割剤としてＬ−フェニルアラニン
メチルエステルを用いた場合には、　（Ｚ）、−２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（
３８）−（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕
酢酸・Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩が難溶性
塩として。
また（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（（３Ｒ）−（２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノ〕酢酸・Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル塩が易溶性塩として形成される。また、Ｄ−フ
ェニルアラニンメチルエステルを用いた場合には、（Ｒ
）−異性体塩が難溶性塩として、（Ｓ）−異性体塩が易
溶性塩として形成される。本分別再結晶は０°Ｃ〜７０
°Ｃ２好ましくは１０°Ｃ〜５０°Ｃで実施するのが適
当である。
一方、化合物（Ｉ−Ｃ）として（Ｚ）−２−（２−トリ
チル）ミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸のラセミ体を用
い、光学分割剤として光学活性α−メチルベンジルアミ
ンを用いる場合、その光学分割は、該化合物のラセミ体
を（＋）−又は（−）−α−メチルベンジルアミンと適
当な溶媒（例えば。
メタノール）中で反応させて当該化合物のジアステレオ
マーを形成させた後、該ジアステレオマーを分別再結晶
し離溶性塩を結晶として又易溶性塩を溶液中から各々採
取することにより行うことができる。例えば、光学分割
剤として（＋）−α−メチルベンジルアミンを用いた場
合には、、（Ｚ）−２−（２−）リチルアミノチアゾー
ルー４−イル）−２−　（（３Ｓ）−（２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミノ〕酢酸・（＋）−α−メチル
ベンジルアミン塩か難溶性塩として、また（Ｚ）’−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（（３Ｒ）−（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕酢酸・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩が易溶
性塩として形成される。また、（−）−α−メチルベン
ジルアミンを用いた場合には、（Ｒ）−異性体塩が難溶
性塩として、（Ｓ）−異性体塩が易溶性塩として形成さ
れる。本分別再結晶は１０″Ｃ〜４０°Ｃで実施するの
が好ましい。
このようにして得られる光学活性体塩は鉱酸で処理する
ことにより容易に対応する遊離カルボン酸とすることが
できる。鉱酸としては２例えば希塩酸、希硫酸などを好
適に用いることができる。
上記の如くして得られる本発明化合物＋Ｉｌはセファロ
スポリン誘導体合成中間体として有用な化合物であり１
例えば特願昭５８−１３８６７４号記載の通り、化合物
ｆＩ＋を式 で示される化合物と縮合させて得られる一般式２ （但し、　Ｒ’ＮＨ，Ｒ２及びｎは前記と同一意味を有
する。） で示されるセファロスポリン化合物は既存セファロスポ
リン化合物と比べてもより優れた抗菌活性を示す。具体
的には１例えば上記一般式においてＲ’ＮＨがアミノ基
であり、Ｒ２が水素原子であり。
ｎが２でありかつ光学活性な化合物、すなわち（６Ｒ，
７Ｒ）’−７−’（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（３３）−（２−ピロリドン−
３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（１−ピ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
トは緑膿菌に対して０．３９μｆ／Ｍｔの最小発育阻止
濃度（Ｍ、　１．　Ｃ，）を示すという優れた抗菌活性
を有する。
なお２本発明の原料化合物（ＩＶ）は例えば、テト５　
ヘｙ　ｏ　ン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、、第３４巻
、　２２３３−２２４３頁記載の方法に準じて製するこ
とができ、また原料化合物（ＩＩ）は新規化合物であり
２例えば下記反応式に従って製造することができる。
（■） ＣＨｓ　ＣＯＣＣｏｏ　Ｒ３ １ ２ （■） （ｉｆ）　Ｒ２ （但し、　Ｒ２，−ＣＯＯＲ３，Ｘ’　、　Ｘ２及びｎ
　＋；ｔ　前記（！：　同一意味を有する。） すなわち、化合物（Ｒ）は化合物（■）を化合物Ｍと反
応させて化合物（■）とし１次いで該化合物（■）をハ
ロゲン化剤で処理することにより製することができる。
化合物（■）と化合物（Ｖ）との反応は適当な溶媒（例
えば、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなど）中脱
酸剤（例えは、炭酸カリウム。
炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム）の存在下１０″Ｃ〜５０℃で実施す
ることができる。
一方、化合物（■）とハロゲン化剤との反応は適当な溶
媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン。
四塩化炭素、１．２−ジクロロエタンなど）中１０°Ｃ
〜５０°Ｃで実施することができる。ハロゲン化剤とし
ては２例えば塩化スルフリル、塩素、臭素。
Ｎ−プロモサクシンイミド、ピリジニウムハイドロプロ
ミドパーブロミドなどが好適に挙げられる。
実施例１ ｍ　（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル１
５．８ｙをジメチルスルホキシド７０Ｍ１に溶解し、該
溶液に無水炭酸カリウム５．８ｇを加える。混合物を室
温で２０分間かく拌する。混合物に３−プロモー２−ピ
ロリドン６．６１を加え。
室温で２０時間かく拌する。反応混合物を水８００ｍ１
に注加し、析出品をろ取後水で洗浄する。結晶をクロロ
ホルムに溶解し、該溶液を水で洗浄後乾燥する。クロロ
ホルム液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残金に酢
酸エチル１００３ｆｔを加え。
該混合物を室温で放置する。析出品をろ取し、乾燥する
ことにより、（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル
）オキシイミノ〕酢酸エチルエステル１６０Ｆを得る。
Ｍ、ｐ、２０９−２１０°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ’ａ）δ： １．３０　（３Ｈ＋　ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、２．１　２
．６　（２Ｈ２ｍ）　。
３．１−３．６　（２ＦＬ　ｍ）　、　４．３４　（２
Ｋ　ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。
４．９０　（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　６．５
３　（ＩＨ，ｓ）　、　７．０−７．６（１７Ｈ，＋ｎ
）（２１（Ｚ）　−２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕酢酸エチルエステル１６．。
１をメタノール１６０ｍ１と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液３０ｍ１との混液に加え、該混合物を３０分間加熱還
流する。冷接、析出品をろ取し、メタノールで洗浄する
。結晶を水３０ｍ１にけん濁し、該けん濁液を２Ｎ塩酸
でｐＨ３とする。析出品をろ取し、乾燥することにより
、（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイ
ミノ〕酢酸１１．４１を得る。
Ｍ、ｐ、１５０−１５３°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）δ。
１．８−２．４　（２Ｈ，ｍ）、　２．９−３．４　（
２Ｈ，ｍ）、　４．６３　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）
６．７６　（ＩＨ，ｓ）、　６．９−７．６　（１５Ｈ
，ｍ）　、　７．８５　（ＩＨ，ｓ）　。
８．７０　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　５） ｆ３）　（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕酢酸４９１！を水４０　を含有メタノー
ル１１にけん濁し、該けん濁液を２時間加熱還流する。
冷接、析出品をろ取し、酢酸エチルで洗浄する。結晶を
メタノール５００ｍ１と水５０ｍ１との混液から再結晶
し、７０°Ｃで減圧乾燥することにより、（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ピ
ロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸１５．７１を
無色プリズム晶として得る。
Ｍ、Ｉ）、１５８−１５９°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ： １．９−２．７　（２Ｈ，ｍ）　、　’３．１−３．４
　（２Ｈ，ｍ）　。
４．７９　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）’、　６．９０
　（ＩＨ，ｓ）　。
７．３０　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　８．００　（
ＩＨ，ｓ）実施例２ （１）　（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕酢酸３０ｙ及びメタノール６０Ｍｔｔｔ
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル１０．５ｙ含有ジ
オキサン１００　ｔｘｌに加え、該混合物を５０°Ｃに
加熱して前記酸を溶解させる。この溶液にジオキサン７
００ｘｌを加え、該混合物を室温で５時間かく拌する。
析出晶をろ取（ろ液を”ろ液■°“と称する）シ、得ら
れた粗製物（１４，３Ｆ）をメタノール２４ｍｔに溶解
する。この溶液にジオキサン２８０ｍ１を加え、該混合
物を室温で４時間かく拌する。析出品をろ取（ろ液を”
ろ液■”と称する）することにより、ＣＺ）−２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）　−２−（（
３Ｓ）−（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕
酢酸・Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩１２．２
Ｆを得る。
〔α片−１４，０°（Ｃ＝１．メタノール）上記で得ら
れた塩１２．２１をメタノール１２０ｍｌに溶解し、該
溶液に０．１　Ｎ塩酸１７６ｍ１を加える。混合物を水
冷下に２時間かく拌する。析出晶をろ取し、メタノール
で洗浄後７０°Ｃで減圧乾燥することにより、（Ｚ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−（
（３Ｓ）　−（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕酢酸７．５１を得る。
Ｍ、ｒ’、１４２−１４３°Ｃ（分解）〔α片−３８，
８°（Ｃ＝１．　ジメチルホルムアミド） （２）上記（１）で得られたろ液Ｉ及び■を合わせ。
この溶液を減圧下に濃縮乾固する。残金をメタノール２
５０ｗｔに溶解し、該溶液に０．１　Ｎ塩酸４５０ｍ１
を滴下する。混合物を水冷下に２時間か（拌する。析出
晶をろ取し、メタノールで洗浄後乾燥することにより、
（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−［：（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ〕酢酸（（Ｒ）−異性体を過剰に含む）２０ｆを
得る。このようにして得られた（Ｚ）、−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル’）−２−［（２−
ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸２０ｇ及び
メタノール４０ｍｔｌｉ−Ｄ−フェニルアラニンメチル
エステル７、ｏｆ含有ジオキサン７０ｍ１に加え、該混
合物を５０°Ｃに加熱して前記酸を溶解する。この溶解
にジオキサン４５０Ｍｔを加え、該混合物を室温で４時
間かく拌する。析出品をろ取し、得られる粗製物ＣＩ３
．３ｆ）をメタノール２０’ｍｔに溶解する。　。
この溶液にジオキサン２６０ｍ／を加え、該混合物を室
温で４時間かく拌する。析出品をろ取することにより、
（Ｚ）−２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（３Ｒ）−（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕酢酸・Ｄ−フェニルアラニンメチルエス
テル塩１２．　Ｏｙ　１４；る。
（α）；’　＋　１３．９°（Ｃ＝　１　、　ｌ　タ／
　−ル）上記で得られた塩１２．Ｏｆをメタノール１２
０ｐｔｌに溶解し、該溶液に０．１　Ｎ塩酸１７４ｔｒ
ｔｔを加える。混合物を水冷下に２時間かく拌する。析
出品をろ取し、メタノールで洗浄後７０°Ｃで減圧乾燥
することにより、（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（（３Ｒ）−（２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸７．３ｇを得る。
Ｍ、Ｉ）、１４３−１４４°Ｃ（分解）〔α）ｊ’＋３
７．４°（Ｃ＝１．　ジメチルホルムアミド） 実施例３ （１）　（Ｚ）　−２−（２−）クチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕酢酸５０ｆをメタノール３２０１１Ｉｌ
にけん濁し、該けん濁液に（＋）−α−メチルベンジル
アミン１１．２ｇを加え室温で１７時間かく拌する。こ
の間、けん濁液は一旦透明となるが、新たな結晶が該溶
液から析出する。析出品をろ取し、メタノールで洗浄後
室温で通風乾燥することにより、（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル’）−２−（（３Ｓ
）−（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸
・（＋）−α−メチルベンジルアミン塩・３水和物２７
．７ｆを得る。
〔α）％’−３５，８°（Ｃ＝１．　ジメチルホルムア
ミド、無水物換算値） 上記で得られた塩２１．１ｆｌをメタノール５００ｍ１
にけん濁し、該けん澗肢に００５Ｎ塩酸８１０ｍ１を約
４０°Ｃで徐々にｈｌ−下する。ン＋１下後、混合物を
５°Ｃで１時間かく拌する。析出晶をろ取し、室温で通
風乾燥することにより、（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−［（３Ｓ）　−（２
−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸・２水和
物２１．６ｇを得る。
Ｍ、Ｔ）、　１４４−１４６　°Ｃ（分子１４ｊ　）〔
α片−３７３°（Ｃ＝１．　ジメチルホルムアミド、無
水物扱算値） ｆ２１　（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（３Ｓ）−（２−ピロリドン−
３−イル）オキシイミノ〕酢酸・２水和物３６ＦＩをメ
タノール８００　ｍｌと水３０ｍ１との混液に加え、該
混合物を２時間加熱還流する。冷接。
析出品をろ取し、メタノール及び酢酸エチルで洗降接乾
燥することにより、（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）　−２−（（３３）−（２−ビロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸１４．５ｆを得る。
Ｍ、ｐ、１９９−２００”Ｃ（分解） 〔α片−５０，８°（Ｃ＝１．水） Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０　＋　ＮａＨＣＯｓ　）δ：２．０
−２．７　（２Ｈ，ｍ）　、　３．３−３．６　（２Ｈ
，ｍ）　。
４．９５　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝８）（ｚ）、　６．９０
’（ＩＨ，ｓ）実施例４ ！１１　（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕酢酸４０ｆをメタノール２６０ｇ／にけ
ん濁し、該けん濁液に（刊−α−メチルベンジルアミン
９．０ｆを加え室温で１６時間かく拌する。この間、け
ん濁液は一旦透明となるが。
新たな結晶が該溶液から析出する。析出晶をろ取し、室
温で通風乾燥することにより、（Ｚ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（３Ｒ）−
（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸・（
−１−α−メチルベンジルアミン塩・３水和物２２３ｆ
を得る。
〔α片＋３５．６°（Ｃ＝１．　ジメヂルホルムアミド
、無水物換ｐ値） 上記で１４４られた塩２２．Ｏｆをメタノール４００ｍ
１にけん陶し、該けん濁液に０．０５Ｎ塩酸６５０ａｔ
を約４０°Ｃて徐々に滴下する。滴下後、混合物を５　
’Ｃで２時間かく拌する。析出晶をろ取し、室温で通風
乾（，９することにより、（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル’）−２−（（３Ｒ）−（
２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノＪ耐酸・２水
和物１７３ｆをｔ’ｌる。
Ｍ、ｐ、１４４−１４５°Ｃ（分解） 〔α片＋３８．０°（Ｃ＝１．　ジメヂルホルムアミド
、無水物換算値） （２１（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−（（３Ｒ）−（２−ピロリドン−３
−イル）オキシイミノ〕酢酸・２水和物４０ｆ、　メ９
／−に８５０ｒｙｔ及び水３５　Ｍｔを実施例３の（２
）と同様に処理することにより、（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（３Ｒ）−（２−
ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸１６．５ｆ
／を得る。
Ｍ、ｐ、１９８−２００°Ｃ（分解） 〔ａ〕：　＋　５０．５°（Ｃ＝１．水）実施例５ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ）　酢
酸１．３５　’ｌをＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド５　ｍ
ｌに溶解し、該溶液にアセチルクロリド０１５９ｆを氷
冷か（拝上に滴下する。混合物を室温で３時間かく拌す
る。反応混合物を氷水５０ｍ１に性態し、該混合物にテ
トラヒドロフラン５０ｄを加える。混合物を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残金
を酢酸エチルで結晶化し、結晶をろ取する。結晶を水か
ら再結晶することにより、（Ｚ）−２−（２−アセタミ
ドチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−
３−イル）オキシイミノ〕酢酸１．ｏｆを得る。
Ｍ、ｐ、１４４°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）　δ： ２．０−２．４（２Ｈ，ｍ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）。
３．１−３．５（２Ｈ，ｍ）、４．８１（ＩＨ，ｔ、　
Ｊ＝７Ｈｚ）。
７．４９（ＩＨ，＝）、７．９９（ＩＨ，ｓ）、１２．
５１（ＩＨ，ｓ）実施例６ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（３Ｓ）−（２−ピロリドン−３−イル）オキシイ
ミノ〕酢酸１．３５ｆをＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド１
５Ｍｔにけん濁し、該けん濁液にアセチルクロリド０４
８ｆを加え室温で１７時間かく拌する。混合物を水１０
０ｍ／に性態し、該混合物に食塩を加え食塩飽和溶液と
する。混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混
液（２：１）で抽出する。抽出液を乾燥後減圧下に濃縮
乾固する。残金をジイソプロピルエーテルで結晶化し。
結晶をろ取する。結晶をインプロパツールから再結晶す
ることにより、（Ｚ）−２−（２−アセタミドチアゾー
ル−４−イル）　−２−（（３３）−（２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミノ〕酢酸８１０岬を得る。
Ｍ、ｐ、１２２−１２３°Ｃ（分解） 〔α片−２１，５°（Ｃ＝１．メタノール）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．０−２．５（２Ｈ，ｍ）、２．１５（３Ｈ，ｓ）。
３．１−３．５　（２Ｈ，ｍ）　、４．８３　（ＩＨ，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。
７．５２（ＩＨ，ｓ）＋　８．０３（ＩＨ，ｂｒｏａｄ
　ｓ）。
１２５　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ） 実施例７ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（’３Ｒ）−（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ〕酢酸２．０ｇ及びアセチルクロリド０．７１１
を実施例６と同様に処理することにより。
（Ｚ）−２−（２−アセタミドチアゾール−４−イル）
−２−（（３Ｒ）−（２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕酢酸１．２９を得る。
Ｍ、ｐ、１２１−１２３℃（分解） 〔α）：　＋２０．９°（Ｃ＝１．メタノール）Ｎ　Ｍ
　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．０５−２．５（２Ｈ，ｍ）、２．１６（３Ｈ，ｓ）
。
３．１−３．５　（２Ｈ，ｍ）　、４．８４　（ＩＨ，
ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。
７．５２（ＩＨ，ｓ）、８．００（ＩＩ（、ｓ）。
１２．５　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ） 実施例８ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸
６８０ＭｙをＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド３　＊ｌに溶
解し、該溶液にクロロアセチルクロリド４２０　ｔ＃Ｊ
をＯ−５°Ｃで滴下する。滴下後、混合物を室温で１時
間かく拌する。混合物を氷水２５ｗｔ１中に性態し、該
混合物に食塩を加え食塩飽和溶液とする。混合物を酢酸
エチルとテトラヒドロフランとの混液（２：１）で抽出
する。抽出液を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残香をイ
ソプロパツールで結晶化し、結晶をろ取する。結晶をエ
タノールから再結晶することにより、　（Ｚ）　−２−
（２−クロロアセタミドチアゾール−４−イル）−２−
［（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸６
２０ｑを得る。
Ｍ、ｐ、１９２°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ： １．９−２．４（２Ｈ，ｍ）、３．１−３．５（２Ｈ，
ｍ）。
４．４０（２Ｈ，ｓ）、４．８１（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）。
７．５７　（１）Ｔ、　ｓ）、８．００　（ＩＩ−Ｉ、
　ｓ）。
１２．９３　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）実施例９ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕酢酸１．３５ｇをＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド１５
ｇ／にけん濁し、該けん濁液にクロロアセチルクロリド
０．６８ｇを室温で滴下する。
滴下後、混合物を室温で１７時間かく拌する。反応混合
物を氷水１００ｇ／中薯ζ注加し、性態合物に食塩を加
え食塩飽和溶液とする。混合物を酢酸エチルとテトラヒ
ドロフランとの混液（２：　１）で抽出する。抽出液を
乾燥後減圧下に濃縮乾固する。
残香をジイソプロピルエーテルで結晶化し、結晶をろ取
する。結晶をエタノールから再結晶することにより、（
Ｚ）−２−（２−クロロアセタミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕酢酸１．０５ｔを得る。
Ｍ−１）、１９０−１９１°Ｃ（分解）〔α片−３４，
２°（Ｃ＝１．　ジメチルホルムアミド） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．０−２．５　（２Ｈ，ｍ）　、３．１−３．４　（
２Ｈ，ｍ）　。
４．４１’（２Ｈ，ｓ）、４．８３（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝
７）（ｚ）。
７．６０（ＩＨ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）。
１２．９５　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）実施例１Ｏ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）’−
２−（（３Ｒ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイ
ミノ〕酢酸１．３５ｆ及びクロロアセチルクロリド０．
６８ｆを実施例９と同様に処理することにヨリ、（Ｚ）
−２−（２−クロロアセタミドチアゾール−４−イル’
）−２−［（３Ｒ）−２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕酢酸１．０ｙを得る。
Ｍ、ｐ、’１８９−１９１°Ｃ（分解）〔α片＋３３．
９°（Ｃ＝１．　ジメチルホルムアミＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　δ： １．９５−２．５　（２Ｈ，ｍ）　、３．１−３．４　
（２Ｈ，ｍ）　。
４．４０（２）１．ｓ）、４．８３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）。
７、．５９（ＩＨ，Ｓ）、８．００（ＩＨ，Ｓ）。
１２．９３　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）実施例１１ 無水酢酸０．７１　ｓｔにギ酸０．３１　ｙｒｒｔを加
え、該混合物を４０−５０’Ｃで３０分間かく拌する。
この混合物に（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−１：（２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕酢酸１．３５９のＮ、Ｎ−ジメチルアセタミ
ド５　ｍｌ溶液を５°Ｃでかく押下に滴下する。
滴下後、混合物を室温で２４時間かく拌する。反応混合
物を冷飽和食塩水５０ｍ１に注加し、該混合物を酢酸エ
チルとテトラヒドロフランとの混液（２，１）で抽出す
る。抽出液を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残金をエー
テルと酢酸エチルとの混液で結晶化し、結晶をろ取する
。結晶を水から再結晶することにより、（Ｚ）−２−（
２−ポルムアミドチアゾール−４−イル）−２−ＣＣ２
−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸ｏ７ｙを
得る。
Ｍ、Ｉ）、１９１−１９３°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６）δ。
２．０−２．５（１Ｈ＋ｍ）、３．１−３．５Ｃ２Ｈ，
ｍ）。
４．８３（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．５９（ＩＨ
，ｓ）。
８．０２（ＩＨ，Ｓ）、８．５９（ＩＨ，ｓ）、１１．
３５（ＩＨ，Ｓ）実施例１２ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸
０．５４１をＮ、Ｎ−ジメチルアセタミド４ゴに溶解し
、該溶液にピリジン０．３２ｆを加える。混合物にベン
ジルオキシカルボニルクロリド０．６８ｇを水冷下に滴
下し、該混合物を室温で３０分間か（拌する。混合物を
氷水３０ｍ１に注加し、該混合物を酢酸エチルとテトラ
ヒドロフランとの混液（２：Ｉ）で抽１１」する。抽出
液を乾燥後減圧下に濃縮乾１ａする。残金をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶媒、クロロポルム：メタノール
＝４　：　１）で精製することにより、（Ｚ）−２−［
：２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）チアゾール
−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕酢酸１２０ダを得る。
Ｍ、Ｉ）、１６０−１７０°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ： ２．０−２．４　（２Ｈ，ｍ）　、３．０−３．５　（
２Ｈ，ｍ）　。
４．７０（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２４（２Ｈ
，ｓ）。
７．２９（ＩＨ，ｓ）、７．４３（５Ｈ，ｓ）。
８．２９　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ） 実施例１３ （Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸
ｏ、　５４　ｙ　、　ピリジン０．３２ｆ及び２゜２．
２−）リクロロエトキシカルボニルクロリド０．８Ｏｆ
を実施例１２と同様に処理することにより、（Ｚ）−２
−（２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
アミノ）チアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸６１ダを得る。氷
晶は１９０°Ｃより徐々に分解する。
ＩＲν罵ｊ８゜１（僧−’）　：　３４００．３２５０
．１６９２．１６１０．１５１７ＵＶλｍａＮ　（メタ
ノール）　：　２１７．２３５．２８４　ｎｍ実施例１
４ （１）　（Ｚｌ　−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−１：（２−ピロリドン−３−イル
）オキシイミノ〕酢酸エチルエステル９７．３ｆを８０
％ギ酸水溶液３８０　ｍｌに加え、該混合物を室温で１
．５時間か（拌する。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に
濃縮乾固する。残金に飽和食塩水５００ｍ１及びテトラ
ヒドロフラン３０Ｃ１ａｔを加え、該混合物を激しくか
く拌しながら炭酸水素ナトリウムで中和する。不溶物を
ろ去し、ろ液に酢酸エチル８００　ｍｌを加えて激しく
かく拌する。有機溶媒層を分取し、水層を丙１酸エチル
とテトラヒドロフランとの混液（２：１）で抽出する。
有機層と抽出液とを合せ乾燥後減圧下に溶媒を留去する
。残金をエーテルで結晶化し、結晶をろ取することによ
り１Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢
酸エチルエステル４０．ＯＦを得る。
Ｍ、ｐ、　１５６−１５’８°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８−２．６（
２Ｈ，ｒｎ）。
３．１−３．５　（２Ｈ，ｍ）　、４．３２　（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。
４．７７（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９３（
ＩＨ，ｓ）。
７．３０（２Ｈ，ｓ）、７．９８（ＩＨ，５）（２１（
Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸
エチルエステル３．Ｏｆをメタノール６０ｍ１にけん濁
し、該けん濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム１０ｎｔｔを加
える。混合物を３０分間加熱還流する。冷接、混合物を
１Ｎ塩酸２０ｍ／で中和し、該混合物を減圧下濃縮乾固
する。残金を冷水１０肩／で結晶化し、７０′Ｃで減圧
乾燥することにより、（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル
）オキシイミノｊ酢酸２．２１を無色プリズム晶として
得る。水晶の物理化学的性質は実施例１の（３）で得た
標品に一致した。
実施例１５ ＋１１　（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ーノ）酢酸エチルエステル３．Ｏｆを’Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルア七タミドＺｏｎｅに溶ｉｒｔ、　、該溶液にアセチ
ルクロリド１．１ｆを−１５〜−２０″Ｃで滴下する。
滴下後、混合物を一５〜０″Ｃで３０分間かく拌し、さ
らに室温で１時間かく拌する。反応混合物を氷水１００
　ｔｓｌに注加し、該混合物をかく拌する。析出品をろ
取し、乾燥することにより。
（Ｚｌ−２−（２−アセタミドチアゾール−４−イル）
−２−Ｃ（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕
酢酸エチルエステル２．７ｙを得る。
Ｍ、ｐ、２１０−２１５°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ａ： １．３０　（３Ｈ，Ｌ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９−２．
４　（２Ｈ，ｍ）。
２．１６（３Ｈ，ｓ）、３．１−３．４（２）ｉ、ｍ）
。
４．４０（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８３（ＩＨ
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
”、、５６（１Ｈ，ｓ）、８．０１（ＩＨ，ｓ）、１２
．５１（ＩＨ，ｓ）＋２１　（Ｚ）　−２−（２−アセ
タミドチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステル１，
７ｇをメタノール１７ｍ／にけん濁し、該けん濁液に２
Ｎ水酸化ナトリウム５耐を加える。混合物を３０分間加
熱還流する。反応混合物を減圧下に濃縮してメタノール
を留去する。残金を希塩酸でｐＨ２とし、該混合物を酢
酸エチルとテトラヒドロフランとの混液（２：　１）で
抽出する。抽出液を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残金
をインプロパツールで結晶化し、結晶をろ取する。結晶
を水から再結晶することにより、（Ｚ）−２−（２−ア
セタミドチアゾール−４−イル）−２−Ｃ（２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸０，８ｆを得る。
水晶の物理化学的性質は実施例５で得た標品に一致した
。
実施例１６ ＋１１　（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイ
ミノ〕酢酸エチルエステル３．ＯｆをＮ、　Ｎ−ジメチ
ルアセタミド１０ｍ１！に溶解し、該溶液にクロロアセ
チルクロリド１．３６９を−１５〜−２゜Ｃで滴下する
。滴下後、混合物を０〜５°Ｃで２０分間かく拌する。
反応混合物を氷水１００ｍ１に注加し、該混合物を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後減圧下に濃縮乾固する。残金をエーテルで結晶化し、
結晶をろ取することにより、（Ｚ）−２−（２−クロロ
アセタミドチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステル
２．７ｆを得る。
Ｍ、ｐ、１２０−１２３°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．３０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０−２．５
（２Ｈ，ｍ）。
３．１−３．５　（２）Ｉ、　ｍ）　、４．４０　（２
Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。
４．４２　（２Ｈ，ｓ）、　、　４．８３　（ＩＨ，ｔ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。
７．６３（ＩＨ，ｓ）、８．０１（ＩＩ−Ｔ、ｓ）。
１２．９０　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）＋２１　（Ｚ）
−２−（２−クロロアセタミドチアゾール−４−イル）
−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕
耐酸エチルエステル０．７５ｆをメタノール７、５　ａ
ｔにけん濁し、該けん濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム２　
ｗｔｔを水冷下に加える。混合物を室温で２４時間かく
拌する。反応混合物を減圧下に濃縮してメタノールを留
去する。残金に水を加えた後、該混合物を希塩酸ｐＨ２
−３とする。
混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混液（２
：　Ｉ）で抽出する。抽出液を乾燥後減圧下に濃縮乾固
する。残金をイソプロパツールで結晶化し、結晶をろ取
することにより、（Ｚ）−２−（２−クロロアセタミド
チアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３
−イル）オキシイミノ〕酢酸０．３５１を得る。水晶の
物理化学的性質は実施例８で得た標品に一致した。
実施例１７ 無水酢酸１，５ｆにギ酸６２０ｑを加え、該混合物を４
０−５５℃で１時間かく拌する。混合物に（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ＣＣ２−ピ
ロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステ
ル３．０ｇを加え、混合物を室温で１時間か（拌する。
反応混合物を減圧下に濃縮乾固する。得られる結晶性残
香をエーテル及び酢酸エチルで洗浄することにより、（
Ｚ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキジイミノ〕
酢酸エチルエステル２．９１　ヲ１８　ル。
Ｍ、ｐ、１８４−１８８°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．３０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９−２．４（
２Ｈ，ｍ）。
ａ、１−３．４　（２Ｈ，ｍ）、４．４０　（２Ｈ，ｑ
、　Ｊ＝７Ｈ２）。
４．８３（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．６１　（Ｉ
Ｈ，ｓ）。
８．００　ＯＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）、　８．５７　（］
Ｈ，ｓ）実施例１８ （１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸エチルエ
ステル３１．８１をア七トン１５０ｍ１に溶解し、該溶
液に無水炭酸カリウム８３ｆを加える。
混合物に３−ブロモ−２−ピロリドン３３Ｆを２０−２
５℃でかく押下に加え、混合物を同温で１時間かく拌す
る。反応混合物に氷水１１を加え、該混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を乾燥後減圧下に濃縮して溶媒を
留去する。残金をジイソプロピルエーテルで結晶化し、
結晶をろ取する。
結晶を酢酸エチルから再結晶することにより、（Ｚ）−
２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノツー
３−オキソ酪酸エチルエステル３２ｇを無色針状晶とし
て得る。
Ｍ、ｐ、９２−９３℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ： １．３３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ）、２．００（３Ｈ
，ｓ）。
２．０５−２．８５（２Ｈ，ｍ）、３．３−３．７（２
Ｈ，ｍ）。
４．３７（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝８Ｈ２）、４．９８（ＩＩ
、　ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２）。
７．５３　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ） ＋２）　（Ｚ）　−２−（（２−ピロリドン−３−イル
）オキシイミノツー３−オキソ酪酸エチルエステル１４
．５ｆを塩化メチレン６０ｚｔに溶解し、該溶液に塩化
スルフリル９．６１を加える。混合物を１５−２５°Ｃ
で４０時間か（拌する。反応混合物を減圧下１こ濃縮乾
固する。残金をクロロホルムに溶解し、該溶液を水で洗
浄する。クロロホルム液を乾燥後減圧下に濃縮乾固する
。残金をエーテルで結」１−ル暑全に一ロｆ−ＬＷｎ＝
這−１女を日ｔ−シー蒼←纂ｈ−ｒ乙、＋、Ｊ、１．拳
再結晶することにより、（Ｚ）−２−（（２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕−３−オキソー４−１０
ロ酪酸エチルエステル６．５ｆを得る。
Ｍ、ｐ、１０２−１０３°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ？３）δ： １．３４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０−２．９
（２Ｈ，ｍ）。
３．３−３．６　（２Ｈ，ｍ）、４．３９　（２Ｈ，ｑ
、　Ｊ＝７Ｈ２）。
４．６２（２Ｈ，Ｓ）、５．２０（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７
Ｈｚ）。
７．５４（ＩＨ，５） （３）　（ｚ）−２−［（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ］−３−オキソー４−クロロ酪酸エチルエ
ステル２７．１ｆ及びチオ尿素７．６ｆをエタノール２
００ｍ１！に加え、該混合物にＮ、Ｎ−ジメチルアニリ
ン２０ｇを加える。混合物を２０−２５°Ｃで２時間か
く拌する。反応混合物を減圧丁番ζ濃縮乾固する。残金
をクロロホルムに溶解し、該溶液を水及び炭酸水素ナト
リウム水で洗浄する。クロロホルム液を乾燥後減圧下に
濃縮して溶媒を留去する。残金をイソプロパツールで結
晶化し、結晶をろ取することにより、（Ｚ）−２−（２
−アミフチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエステル１
７．５１を得る。本品の物理化学的性質は実施例１４の
（１）で得た標品に一致した。
実施例１９ （Ｚ）　−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ〕−３−オキソ酪酸エチルエステル４．９１を塩
化メチレン２Ｃ）ｔｌに溶解し、該溶液に塩化スルフリ
ル２．９１を加える。混合物を２０−２５°Ｃで４８時
間かく拌する。反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留
去する。残金をクロロホルムに溶解し、該溶液を水で洗
浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残金（４，９Ｆ
）をエタノール２０ｍ１に溶解し、該溶液にチオ尿素１
．３Ｆ及びＮ、　Ｎ−ジメチルアニリン４ｙを加える。
混合物を室温で２時間かく拌する。反応混合物を減圧下
に濃縮乾固する。残金をクロロホルムに溶解し、該溶液
を水及び炭酸水素ナトリウム水で洗浄する。クロロホル
ム液を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残金をイソプロパ
ツールで結晶化し、結晶をろ取することにより、（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（
２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチル
エステル１．９１を得る。本品の物理化学的性質は実施
例１４のｆｉｌで得た標品に一致した。
実施例２０ （Ｚ）　−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノクー３−オキソ−４−クロロ酪酸エチルエステル
２．７７１及びアセチルチオ尿素１．２９をエタノール
２０ｍ１に加え、該混合物にＮ、Ｎ−ジメチルアニリン
２．０ｆを加える。混合物を２０−３０°Ｃで４時間か
く拌する。反応混合物を減圧下に濃縮乾固する。残金を
クロロホルムに溶解し。
該溶液を水及び炭酸水素ナトリウム水で洗浄する。
クロロホル！、液を乾燥後減圧下に濃縮して溶媒を留去
する。残金をインプロパツールで結晶化し。
結晶をろ取することにより、（Ｚ）−２−（２−アセタ
ミドチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミノ）Ｎｌエチルエステル１．７
１を得る。本品の物理化学的性質は実施例１５の（１）
で得た標品に一致した。
実施例２１ ＋１１　（Ｚ）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）
オキシイミノ〕−３−オキソ酪酸エチルエステル２．４
２ｆを塩化メチレン１ｏＪＩｌｔに溶解し、該溶液に塩
化スルフリル１．６２Ｆを加える。混合物を１５−２０
℃で２０時間かく拌する。反応混合物を減圧下に膿縮し
て溶媒着留去する。残金をクロロポルムに溶解し、該溶
液を水で洗浄後乾燥する。クロロホルム液を減圧下に濃
縮して溶媒を留去する。
残金をエタノール２５ｔｘｔに溶解し、該溶液にＮ−（
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）チオ尿素
２．５２Ｆ及びＮ、Ｎ−ジメチルアニリン２．５３Ｆを
加える。混合物を室温で３０分間かく拌後、１時間加熱
還流する。反応混合物を減圧下に濃縮乾固する。残金を
酢酸エチルに溶解し、該溶液を水、５９６塩酸、５％炭
酸水素ナトリウム水及び食塩水で順次洗浄する。酢酸エ
チル液を乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残金をエー
テルで結晶化し、結晶をろ取乾燥することにより、（Ｚ
）−２−（２−（２，２，２−）リクロロエトキシヵル
ポニルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−［（２−
ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸エチルエス
テル１．５：３Ｉ／を得る。
Ｍ、ｐ、１７５−１８０°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．３０　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０−２．
４　（２Ｈ，ｍ）。
３．１−３．５（２Ｈ，ｍ）、４．４０（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ）。
４．８５（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、５．０４（２Ｈ
，ｓ）。
７．６１（ＩＨ，ｓ）、８．００（ＩＨ，ｓ）。
１２．７　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　５） （２＋　（Ｚ）−２−Ｃ２−（２，２，２−）リクロロ
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル）−
２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢
酸エチルエステル１．４２９をメタノール３０ｍ１にけ
ん濁し、該けん濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム３　ｗｌを
水冷下に加える。混合物を室温で１時間かく拌後、３０
分間加熱還流する。反応混合物を減圧下に濃縮乾固する
。残金に水５　ｗｅを加え、該混合物を酢酸エチルで洗
浄する。混合物を希塩酸で■用２−３とし、該混合物を
酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混液（２：１）で
抽出する。抽出液を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残香
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒、酢酸エチル：
メタノール−４＝１）でＭＭすることにより、（Ｚ）−
２−（２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルアミノ）チアゾール−４−′イル）−２−（（２−ピ
ロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸０．４Ｆを得
る。氷晶の物理化学的性質は実施例１３で得た標品に一
致した。
実施例２２ （１１（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステル
２．７ｇをジメチルスルホキシド１２ｍ／に溶解し、該
溶液に無水炭酸カリウム１．ｏｆを窒素ガス気流下に加
える。混合物を室温で１０分間かく拌する。混合物に１
−メチル−３−ブロモ−２−ピロリドン１．２ｆを加え
、混合物を室温で５時間かく拌する。反応混合物を水１
００ゴに注加し、析出品をろ取する。結晶を酢酸エチル
に溶解し、該溶液を水で洗浄後乾燥する。酢酸エチル液
を減圧下にね縮して溶媒を留去する。残香をイソプロピ
ルエーテルから再結晶し、ろ取することにより、（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（（１−メチル−２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕耐酸エチルエステル２．１１を得る。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ： １．３０（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０−２．７
（２Ｈ，ｍ）。
２．８８　（３Ｈ，ｓ）　、３．０−３．６　（２Ｈ，
ｍ）　。
４．３４（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、４．９２（ＩＨ
，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。
６．５４　（ＨＬ　ｓ）、　６．８７　（ＩＨ，ｓ）、
　７．０−７．５（１５Ｈ，ｍ）（２１（Ｚ）　−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−−
［（１−メチル−２−ピロリドン−３−イル）オキシイ
ミノ〕酢酸エチルエステル２．７１をメタノール２７ゴ
にけん澗し、該けん濁液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
４．９　ｍｌを加える。混合物を２０分間加熱迎流室る
。冷接。
混合物を減圧下に濃縮してメタノールを留去する。
残香に２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残香を
エーテルで結晶化し、ろ取することにより、（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（（１−メチル−２−ピロリドン−３−イル）オキシイ
ミノ〕酢１Ｊ１２．１５９を得る。
Ｍ、ｐ、１４２−１４５°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： ２．０−２．５（２Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，Ｓ）。
３．１−３．４（２Ｈ，ｍ）、４．１（ＩＨ，ｔ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）。
６．８７　（ＩＨ，ｓ）、６．９−７．５　（１６Ｈ，
ｍ）実施例２３ （Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸１．３ｆをジメチルホ
ルムアミドｌ０ＮＩ！に溶解し、該溶液に水素化ナトリ
ウム（６０％油状分敷物）０．２４Ｆを加える。混合物
を室温で１５分間かく拌する。
混合物に３−ブロモ−２−ピペリドン０．６５Ｆを加え
、該混合物を室温で１．５時間かく拌する。反応混合物
を水に注加し、該混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフ
ラン（１：　１）との混液で洗浄する。水層を１０％塩
酸でｐＨ３とし、酢酸エチルとテトラヒドロフラン（１
：　１）との混液で抽出する。抽出液を乾燥後減圧下に
濃縮乾固する。残香をエーテルで粉末とし、ろ取する。
粉末（１，３１）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
媒、メタノール：クロロホルム＝１：４）で精製するこ
とにより、（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（２−ピペリドン−３−イル
）オキシイミノ〕酢酸０８５ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１４５−１５０°Ｃ（分解） 自発手続補正書 昭和に７年／ス月ｌｌ１日 １、事件の表示 昭和ｒｇ年特許願第　λ１７−ＴＩ７７　号２、発明の
名称 今アゾ゛＝／ム西ヤ銭を貴育イルＡ久・ｒの策惠３、補
Ｉ［ニをする者 事件との関係　特許出願人 大阪府大阪市東区道修町３丁目２１番地（〒５４１）（
２９５）田辺製薬株式会社 代表者松原一部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島３丁１ｊ＋６番８９号（〒５３
２）５、補正により増加する発明の数 ６、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 補　正　の　内　８ １、明細書第８真下から３行目の 「メトキシジンシＩし基」　を 「メトキシベンジル基」　に訂正する。
２、明細書第１４貫下から３〜２行目の「ベンズヒドリ
Ｊｖ基」　を 「トリチル基」　に訂正する。
３、明細３＠２】負正から６行目、同＠２３頁１行目、
同第２４頁下から２行目、同第３０頁下から６〜５行目
、同第３１頁５行目、同第３３頁下から３行目、同第３
ｊ［ＪＱ行目、同第３４頁下から５行目、同第３５頁２
〜３行目、同第３８頁７行目及び同第３８頁下から３〜
２行目のｒ　（３８）−（２−Ｊ　を ｒ（（３Ｓ）−２−Ｊ　に訂正する。
４−　明細８第２１汀下から２行目、同第２３頁５行目
、同第３２頁下から９行目、同第３３頁２〜３行目、同
第３５頁最下行、同第３６頁１１行目、同第３６頁下か
ら４行目、同第３７頁２行目。
同第３９頁１Ｏ行目及び同第３９頁下から７行目の ｒ（３Ｒ）−（２−Ｊ　を ｒ　（（３Ｒ）−２−Ｊ　に訂正する。
５、明細書第４２頁５行目の 「この溶解」　百− ［この溶液」　に訂正する。
６、明細書箱４１頁７行目及び同上から２行目のｒ（３
Ｓ）−２−Ｊ　を ｒ（（３Ｓ）−２−Ｊ　に訂正する。
７、明細書第４２頁下から９行目及び同上から５行目の ｒ（３Ｒ）−２−ＪＱ ｒ　（（３Ｒ）−２−Ｊ　に訂正する。
８６　明細書第４２頁１１行目と１２２行目間に下記実
施例を挿入する。
［実施例　２４ ｆＺ＋　−２−（２−アミノチアゾ−！シー４−イｖ）
−２−オキシイミノ酢酸エチ〃エステＶ１０．９グをジ
メチμスルホキシド２５−に溶解し、該溶液Ｏで無水炭
ｐ、ｌＪカリウＪｂ　１４　ＬＩを水１３−に溶解した
溶液全１５〜２０’Ｃで滴下し同温で２０分間かく拌す
る。混合物に３−グロモ−２−ピロリドン１ｏりを室温
で加え１．５時間かく拌する。混合物に水を加え水冷下
〃・く律する。析出品をろ取し、水洗後４０℃でＩＩＩ
Ｉ風乾燥でることにより、（Ｚｌ−２−（２−アミノチ
アゾ−ｌレ−４−イル）　−２−（（２−ピロリドン−
３−イル）オキシイミノ〕酢酸しチｌレエステル１３．
０ｕケＩ８る。
氷晶のセ１理化学同性ｆｒは実施例１４のｆｉｌで得た
標品に一埃し７と。」 １　・

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 （但し、Ｒ’ＮＨはアミノ基又は保護されたアミノ基　
    Ｒ２は水素原子又はアルキル基、　−ＣＯＯＲ３はカル
    ボキシ基又は保護されたカルボキシ基、ｎは整数２又は
    ３を表わす。） で示されるチアゾール酢酸誘導体。 ０；Ｃ□へ （但し＋　Ｒ２は水素原子又はアルキル基、　−ＧＯＯ
    Ｒ”はカルボキシ基又は保護されたカルボキシ基、Ｘｌ
    はハロゲン原子、ｎは整数２又は３を表わす。）で示さ
    れる酪酸誘導体を一般式 ％式％（［） （但いＲ”ＮＨはアミノ基又は保護されたアミノ基を表
    わす。） で示されるチオ尿素化合物と反応させて一般式（但し、
    　Ｒ”ＮＨ，Ｒ２，−ＣＯＯＲ”及ヒｎ　ハ前記ト同一
    意味を有する。） で示される化合物とし、要すれば該化合物（■すから保
    護基を除去することを特徴とする特許Ｒ２ （但し、　Ｒ’ＮＨはアミノ基又は保護されたアミノ基
    、　−ＣＯＯＲ３はカルボキシ基又は保護されたカルボ
    キシ基　Ｒ２及びｎは前記と同一意味を有する。）で示
    されるチアゾール酢酸誘導体の製法。 ３、一般式 （但し、　Ｒ”ＮＨはアミノ基又は保護されたアミ７基
    、　−ＣＯＯＲ”はカルボキシ基又は保護されたカルボ
    キシ基を表わす。） で示される酢酸誘導体を一般式 ％式％（） （但し＋　Ｒ２は水素原子又はアルキル基、Ｘ２はハロ
    ゲン原子、ｎは整数２又は３を表わす。）で示される化
    合物と反応させて一般式 （但し、　Ｒ”ＮＨ，Ｒ２，−ＣＯＯＲ”及びｎは前記
    と同一意味を有する。） で示される化合物とし、要すれば該化合物（Ｔ′）から
    保護基を除去することを特徴とする一般式（但し、Ｒ’
    ＮＨはアミノ基又は保護されたアミノ基。 −Ｃｏｏ　Ｒ３はカルボキシ基又は保護されたカルボキ
    シ基ｔ　Ｒ２及びｎは前記と同一意味を有する。）で示
    されるチアゾール酢酸誘導体の製法。 ４一般式 （但し　Ｒ２は水素原子又はアルキル基、　−ＣＯＯＲ
    ３はカルボキシ基又は保護されたカルボキシ基、ｎは整
    数２又は３を表わす。） で示されるアミノチアゾール酢酸誘導体を一般式％式％
    （） （但し＋　Ｒ’は保護基、Ｙは反応性残基を表わす。）
    で示される化合物と反応させることを特徴とする一般式 ％式％ （但し、　Ｒ’ＮＨは保護されたアミノ基＋　Ｒ２＊　
    Ｒ３＋及びｎは前記と同一意味を有する。） で示されるチアゾール酢酸誘導体の製法。 ５、一般式 （但し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基、　Ｒ’ＮＨは
    は保護されたアミノ基、ｎは整数２又は３を表わす。） で示されるチアゾール酢酸誘導体のラセミ体を光学活性
    フェニルアラニンエステル又は光学活性α−メチルベン
    ジルアミンと反応させて相当する塩とした後、生成する
    二種光学活性休場相互間の溶塩 解度差を利用して、いずれか一方の光学活性体番を採取
    し９次いで該塩を分解して対応する遊離カルボン酸に変
    換することを特徴とする光学活性チアゾール酢酸誘導体
    の製法。
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