JPS6140235B2 - - Google Patents
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Description
本発明は３―ハロセフアロスポリン類の製法、
更に詳しくは経口投与で有効な抗生物質、７―α
―アミノアシル―３―ハロセフアロスポリン類お
よびその塩類の製造法に関する。 本明細書に於いて、「７―α―アミノアシル」
という用語は、後記の式〔〕で示される様に、
３―ハロセフアロスポリン類の７位のアミノ基に
結合しているアシル部分を特徴的に示すために使
用される用語であり、従つて、３―ハロセフアロ
スポリン類の７位の炭素原子に直接α―アミノア
シル基が結合していることを意味するものではな
い。 分子内の３位を種々の置換基で置換した７―α
―アミノアシルセフアロスポリン系抗生成物質は
既に知られている。その例として、３位にメチル
基を有するデスアセトキシセフアロスポラン酸、
すなわち７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―メチル―３―セフエム―４―カルボン
酸（セフアレキシン）、３位にアセトキシメチル
基を有するセフアロスポラン酸、すなわち７―
（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３―アセ
トキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（セフアログリシン）および３位がチアジアゾー
ルチオメチル基またはテトラゾールチオメチル基
で置換されたα―アミノアシルセフアロスポリン
類が挙げられ、これらはいずれも治療剤として有
用である。また、分子中の３位をハロメチル基で
置換したセフアロスポリン化合物たとえば３―ブ
ロモメチル―３―セフエム―４―カルボン酸エス
テル類も文献に記載があり、これら３―ハロメチ
ルセフアロスポリンエステル類はセフアロスポリ
ン系抗生物質製造のための有用なる中間体として
知られている。 本発明方法により得られるハロゲン化セフアロ
スポリン化合物は、ハロゲンン原子がジヒドロチ
アジン環の３位の炭素原子に直接結合していると
いう点で、構造上セフアロスポリン類の内でも特
異性を有する新規化合物である。これに対し、前
記のごとき従来のセフアロスポリン類のハロゲン
誘導体はジヒドロチアジン環における３位の炭素
原子に結合したメチレン基上にハロゲン原子を有
するものである。本発明における前記のごとき新
規化合物は３位を塩素または臭素で置換したセフ
アロスポリン核に７―α―アミノアシル基が結合
したことより成る特色を有する。 本発明は下記式〔〕： 〔式中、Ｒはフエニル、ヒドロキシフエニル、
ハロフエニル、２―チエニルまたは３―チエニ
ル、R2は水素またはアミノ保護基、Ｘは塩素ま
たは臭素を表わす。〕 で示される７―α―アミノアシル―３―ハロセフ
アロスポリン類またはそれらの塩類の製造方法で
あつて、式〔〕： 〔式中、R1はカルボン酸エステル保護基であ
り、Ｒ、R2およびＸは前記と同意義である。〕 で示される化合物を脱エステル化するか、あるい
は、R2がアミノ保護基である場合は、脱エステ
ル化と共に該保護基を除去してR2が水素である
式〔〕の化合物を得ることを特徴とする式
〔〕で示される化合物またはその塩の製造方法
を提供するものである。 上記の定義において、ヒドロキシフエニルなる
語は４―ヒドロキシフエニル、３―ヒドロキシフ
エニル、２―ヒドロキシフエニル、３，４―ジヒ
ドロキシフエニル、２，４―ジヒドロキシフエニ
ルの如きモノおよびジヒドロキシフエニルを包含
する。 ハロフエニルなる語は４―フルオロフエニル、
４―クロロフエニル、３，４―ジクロロフエニ
ル、３―クロロフエニル、２―クロロフエニル、
３―ブロモフエニル、４―ブロモフエニルの如き
モノおよびジハロフエニルを包含する。 上記中、R1で表わされるエステル基はセフア
ロスポリン分子中の他の反応性サイトについて反
応が進行する間、C4カルボキシル基を保護する
ためにセフアロスポリンに関する技術分野におい
て使用することができる全ての基を包含する。 この様な基の典型的なものとして、ベンジル、
ｐ―メトキシベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ジ
フエニルメチル、２，２，２―トリクロロエチ
ル、トリメチルシリルおよびｔ―ブチル基などが
挙げられる。 式〔〕のエステルは、公知のセフアロスポリ
ン類について使用されるC4カルボキシル保護エ
ステルを使用して、それらの公知の化合物の場合
と同様にして製造することができる。式〔〕の
エステルはまた、本出願人の出願に係る特願昭49
―21870号に記載された方法によつて製造するこ
とができる。 薬学的に許容し得る塩なる語はC4カルボン酸
についての塩および７―グリシジルアミノ側鎖の
α―アミノ基の酸附加塩を包括して意味する。
C4カルボン酸に関する薬学的に許容し得る塩に
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
カルシウム、水酸化ナトリウムなどの使用によつ
て得られるナトリウム、カリウム、カルシウム塩
の如き無機塩基を用いて作つた塩が含まれる。薬
学的に許容し得るアミノ塩はたとえばジシクロヘ
キシルアミン、ベンジルアミン、２―アミノエタ
ノール、ジエタノールアミン、ジイソプロピルア
ミンの如き有機アミンを用いて製造出来る。α―
アミノ基の酸附加塩は塩酸塩、臭化水素塩酸、硫
酸塩の如き鉱酸によつて形成される塩、およびｐ
―トルエンスルホン酸塩の如き有機スルホン酸に
よつて形成される塩を包含する。 本発明に係る化合物は分子内塩の形成により両
性イオン型化合物として存在することができる。 α―アミノアシル基中に不斉炭素原子が存在す
るので前記式〔〕の３―ハロセフアロスポリン
類にはＤ―、Ｌ―およびDL―型が包含される。
本発明においては特にＤ―型が好ましい。 前記式〔〕で示されるα―アミノアシル―３
―ハロ―セフアロスポリン類の例として次のもの
が挙げられる：７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４カルボン酸、 ７―（Ｄ―３―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、 ７―（Ｄ―２―（２―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリシルアミ
ノ）―３―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―（Ｄ―２―（３―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸など。 なお、これらは両性イオンの形で存在しうる
が、これらの薬学的に許容しうる塩も当然に本発
明目的化合物に包含される。 R2が水素である化合物〔〕および薬学的に
許容し得るそれらの塩は、温血哺乳動物内のグラ
ム陽性菌および陰性菌に起因する病気の治療に有
用な価値ある抗生成質である。これらは経口投与
はもちろん非経口的に（たとえば皮下または筋肉
内的に）投与しても有効である。 R2がアミノ保護基である式〔〕の化合物
は、常法により簡単にその保護基R2を脱離させ
ることができ、薬学的に活性な化合物を与えるの
で、それらの活性化合物の価値ある中間体であ
る。 ７―α―アミノアシル―３―ハロセフアロスポ
リン類は広範囲な抗菌スペクトルを示すものであ
つて、たとえば７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸についてのイン・ビトロ試験結果を次表に示
す。
更に詳しくは経口投与で有効な抗生物質、７―α
―アミノアシル―３―ハロセフアロスポリン類お
よびその塩類の製造法に関する。 本明細書に於いて、「７―α―アミノアシル」
という用語は、後記の式〔〕で示される様に、
３―ハロセフアロスポリン類の７位のアミノ基に
結合しているアシル部分を特徴的に示すために使
用される用語であり、従つて、３―ハロセフアロ
スポリン類の７位の炭素原子に直接α―アミノア
シル基が結合していることを意味するものではな
い。 分子内の３位を種々の置換基で置換した７―α
―アミノアシルセフアロスポリン系抗生成物質は
既に知られている。その例として、３位にメチル
基を有するデスアセトキシセフアロスポラン酸、
すなわち７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―メチル―３―セフエム―４―カルボン
酸（セフアレキシン）、３位にアセトキシメチル
基を有するセフアロスポラン酸、すなわち７―
（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３―アセ
トキシメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
（セフアログリシン）および３位がチアジアゾー
ルチオメチル基またはテトラゾールチオメチル基
で置換されたα―アミノアシルセフアロスポリン
類が挙げられ、これらはいずれも治療剤として有
用である。また、分子中の３位をハロメチル基で
置換したセフアロスポリン化合物たとえば３―ブ
ロモメチル―３―セフエム―４―カルボン酸エス
テル類も文献に記載があり、これら３―ハロメチ
ルセフアロスポリンエステル類はセフアロスポリ
ン系抗生物質製造のための有用なる中間体として
知られている。 本発明方法により得られるハロゲン化セフアロ
スポリン化合物は、ハロゲンン原子がジヒドロチ
アジン環の３位の炭素原子に直接結合していると
いう点で、構造上セフアロスポリン類の内でも特
異性を有する新規化合物である。これに対し、前
記のごとき従来のセフアロスポリン類のハロゲン
誘導体はジヒドロチアジン環における３位の炭素
原子に結合したメチレン基上にハロゲン原子を有
するものである。本発明における前記のごとき新
規化合物は３位を塩素または臭素で置換したセフ
アロスポリン核に７―α―アミノアシル基が結合
したことより成る特色を有する。 本発明は下記式〔〕： 〔式中、Ｒはフエニル、ヒドロキシフエニル、
ハロフエニル、２―チエニルまたは３―チエニ
ル、R2は水素またはアミノ保護基、Ｘは塩素ま
たは臭素を表わす。〕 で示される７―α―アミノアシル―３―ハロセフ
アロスポリン類またはそれらの塩類の製造方法で
あつて、式〔〕： 〔式中、R1はカルボン酸エステル保護基であ
り、Ｒ、R2およびＸは前記と同意義である。〕 で示される化合物を脱エステル化するか、あるい
は、R2がアミノ保護基である場合は、脱エステ
ル化と共に該保護基を除去してR2が水素である
式〔〕の化合物を得ることを特徴とする式
〔〕で示される化合物またはその塩の製造方法
を提供するものである。 上記の定義において、ヒドロキシフエニルなる
語は４―ヒドロキシフエニル、３―ヒドロキシフ
エニル、２―ヒドロキシフエニル、３，４―ジヒ
ドロキシフエニル、２，４―ジヒドロキシフエニ
ルの如きモノおよびジヒドロキシフエニルを包含
する。 ハロフエニルなる語は４―フルオロフエニル、
４―クロロフエニル、３，４―ジクロロフエニ
ル、３―クロロフエニル、２―クロロフエニル、
３―ブロモフエニル、４―ブロモフエニルの如き
モノおよびジハロフエニルを包含する。 上記中、R1で表わされるエステル基はセフア
ロスポリン分子中の他の反応性サイトについて反
応が進行する間、C4カルボキシル基を保護する
ためにセフアロスポリンに関する技術分野におい
て使用することができる全ての基を包含する。 この様な基の典型的なものとして、ベンジル、
ｐ―メトキシベンジル、ｐ―ニトロベンジル、ジ
フエニルメチル、２，２，２―トリクロロエチ
ル、トリメチルシリルおよびｔ―ブチル基などが
挙げられる。 式〔〕のエステルは、公知のセフアロスポリ
ン類について使用されるC4カルボキシル保護エ
ステルを使用して、それらの公知の化合物の場合
と同様にして製造することができる。式〔〕の
エステルはまた、本出願人の出願に係る特願昭49
―21870号に記載された方法によつて製造するこ
とができる。 薬学的に許容し得る塩なる語はC4カルボン酸
についての塩および７―グリシジルアミノ側鎖の
α―アミノ基の酸附加塩を包括して意味する。
C4カルボン酸に関する薬学的に許容し得る塩に
は、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化
カルシウム、水酸化ナトリウムなどの使用によつ
て得られるナトリウム、カリウム、カルシウム塩
の如き無機塩基を用いて作つた塩が含まれる。薬
学的に許容し得るアミノ塩はたとえばジシクロヘ
キシルアミン、ベンジルアミン、２―アミノエタ
ノール、ジエタノールアミン、ジイソプロピルア
ミンの如き有機アミンを用いて製造出来る。α―
アミノ基の酸附加塩は塩酸塩、臭化水素塩酸、硫
酸塩の如き鉱酸によつて形成される塩、およびｐ
―トルエンスルホン酸塩の如き有機スルホン酸に
よつて形成される塩を包含する。 本発明に係る化合物は分子内塩の形成により両
性イオン型化合物として存在することができる。 α―アミノアシル基中に不斉炭素原子が存在す
るので前記式〔〕の３―ハロセフアロスポリン
類にはＤ―、Ｌ―およびDL―型が包含される。
本発明においては特にＤ―型が好ましい。 前記式〔〕で示されるα―アミノアシル―３
―ハロ―セフアロスポリン類の例として次のもの
が挙げられる：７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４カルボン酸、 ７―（Ｄ―３―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、 ７―（Ｄ―２―（２―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリシルアミ
ノ）―３―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン
酸、 ７―（Ｄ―２―（３―チエニル）グリシルアミ
ノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸など。 なお、これらは両性イオンの形で存在しうる
が、これらの薬学的に許容しうる塩も当然に本発
明目的化合物に包含される。 R2が水素である化合物〔〕および薬学的に
許容し得るそれらの塩は、温血哺乳動物内のグラ
ム陽性菌および陰性菌に起因する病気の治療に有
用な価値ある抗生成質である。これらは経口投与
はもちろん非経口的に（たとえば皮下または筋肉
内的に）投与しても有効である。 R2がアミノ保護基である式〔〕の化合物
は、常法により簡単にその保護基R2を脱離させ
ることができ、薬学的に活性な化合物を与えるの
で、それらの活性化合物の価値ある中間体であ
る。 ７―α―アミノアシル―３―ハロセフアロスポ
リン類は広範囲な抗菌スペクトルを示すものであ
つて、たとえば７―（Ｄ―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン
酸についてのイン・ビトロ試験結果を次表に示
す。
【表】
【表】
字は菌株を表わす。
【表】
味する。
【表】
【表】
＊ 微生物名に附した数字および／または文
字は菌株を表わす。
なお、標準寒天希釈試験において、７―（Ｄ―
フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸はヘモフイルス・インフ
ルエンザ（Hemophilus Influenzae）の多数の培
養株に対して１〜４mg／mlのMIC値を示し、すぐ
れた活性を有することを認めた。 マウスに対して、７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３セフエム―４―カルボ
ン酸を経口投与し、血液および尿中の濃度を試験
することにより、その吸収量を測定した結果を表
４に示す。体重11〜13ｇのマウス（マツカリスタ
ー・スイス）を一夜絶食させてから７―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸20mg／Kgを経口投与して試
験を行なつた。所定の間隔で血液および尿のサン
プルを採取し、寒天（PH6.0）中のサルチナ・ル
テアを用い、デイスクプレート法により各サンプ
ル中の抗生物質濃度を測定した。
字は菌株を表わす。
なお、標準寒天希釈試験において、７―（Ｄ―
フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸はヘモフイルス・インフ
ルエンザ（Hemophilus Influenzae）の多数の培
養株に対して１〜４mg／mlのMIC値を示し、すぐ
れた活性を有することを認めた。 マウスに対して、７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３セフエム―４―カルボ
ン酸を経口投与し、血液および尿中の濃度を試験
することにより、その吸収量を測定した結果を表
４に示す。体重11〜13ｇのマウス（マツカリスタ
ー・スイス）を一夜絶食させてから７―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸20mg／Kgを経口投与して試
験を行なつた。所定の間隔で血液および尿のサン
プルを採取し、寒天（PH6.0）中のサルチナ・ル
テアを用い、デイスクプレート法により各サンプ
ル中の抗生物質濃度を測定した。
【表】
本発明目的化合物の代表例である７―（Ｄ―フ
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸の有効投与量（E.D.50）
（本発明化合物群の有効投与量を代表する）はマ
ウスを用いて測定した結果、ストレプトコツカ
ス・ピオゲネスに対して0.74mg／Kg×２回（経
口）、0.48mg／Kg×２回（皮下）、エシエリヒア・
コリに対して5.5mg／Kg×２回（経口）およびデ
イプロコツカス・プノイモニエに対して17.6mg／
Kg×２回（経口）であつた。 本発明に係る代表的な３―ハロ―３―セフエム
化合物の代表的なグラム陰性菌に対するMIC値を
表５に示す。抑制濃度をブリジユソン
（Brijson）およびスヂバルスキ（Szybalski）の
傾斜板法（Gradient plate method）（サイエン
ス第116巻45頁（1952年））により測定した。な
お、表５の化学式におけるＲは表中に示すもので
ある。
エニルグリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸の有効投与量（E.D.50）
（本発明化合物群の有効投与量を代表する）はマ
ウスを用いて測定した結果、ストレプトコツカ
ス・ピオゲネスに対して0.74mg／Kg×２回（経
口）、0.48mg／Kg×２回（皮下）、エシエリヒア・
コリに対して5.5mg／Kg×２回（経口）およびデ
イプロコツカス・プノイモニエに対して17.6mg／
Kg×２回（経口）であつた。 本発明に係る代表的な３―ハロ―３―セフエム
化合物の代表的なグラム陰性菌に対するMIC値を
表５に示す。抑制濃度をブリジユソン
（Brijson）およびスヂバルスキ（Szybalski）の
傾斜板法（Gradient plate method）（サイエン
ス第116巻45頁（1952年））により測定した。な
お、表５の化学式におけるＲは表中に示すもので
ある。
【表】
【表】
ペニシリン耐性スタフイロコツカス菌数種の臨
床分離株に対する代表的３―ハロ―３―セフエム
化合物の活性を表６に示す。試験化合物の活性を
MIC値で表わす。MIC値は傾斜板法で測定した。
床分離株に対する代表的３―ハロ―３―セフエム
化合物の活性を表６に示す。試験化合物の活性を
MIC値で表わす。MIC値は傾斜板法で測定した。
【表】
次に本発明目的化合物〔〕の製造法について
詳述する。 式〔〕の化合物は、７―アミノ―３―ハロ―
３―セフエム―４―カルボン酸のエステル体（た
とえばベンジル、ｐ―メトキシベンジル、ｐ―ニ
トロベンジル、ジフエニルメチル、２，２，２―
トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ―ブチ
ルエステル）を、式 〔式中、ＲおよびR2は前記と同意義。〕 で示されるフエニル、チエニルもしくはフリル置
換グリシンの活性誘導体でＮ―アシル化すること
により製造することができる。このアシル化を行
なうに当り、上記グリシンのアミノ基をたとえば
塩酸塩のごとき塩として保護するかもしくはアミ
ノ保護基（R2）、例えばｔ―ブチルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ―ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカ
ルボニル、トリチルのごとき通常使用されるアミ
ノ保護基で保護するかもしくはアセト酢酸メチル
およびアチルアセトンなどと共に形成されるエナ
ミンの形で保護するのが好ましい。上記置換グリ
シンにおけるカルボキシル基を活性化した誘導体
としては酸クロリドの如き酸ハライド、ペンタク
ロロフエノールエステルのごとき活性エステル
体、アジドまたはグリシンやクロロギ酸メチルや
クロロギ酸イソブチルとの混合酸無水物などが例
示される。また、Ｎ―エトキシカルボニル―２―
エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン（EEDQ）
の如き縮合剤を使用すれば所望の３―ハロ核エス
テル体のアシル化に対しアミノ保護グリシンを直
接用いることが出来る。たとえば乾燥不活性溶媒
（たとえばテトラヒドロフラン）中で７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステルをＮ―（ｔ―ブチルオ
キシカルボニル）―Ｄ―フエニルグリシンと反応
させ、７―（Ｄ―フエニルグリシンアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニ
トロベンジルを得ることができる。一般に、７―
アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボン
酸エステル類のアシル化に際しては既知のアミド
結合法のいずれかを用いてもよい。活性化誘導体
が酸ハライドである時、アシル化は炭酸水素ナト
リウム、ピリジン、亜硫酸水素ナトリウムの如き
ハロゲン化水素受容体またはプロピレンオキシド
の如きアルキレンオキシドの存在下で行なう。ア
シル化処理において混合酸無水物を使用する場
合、該混合酸無水物はＮ―エトキシカルボニル―
２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン
（EEDQ）を用いて形成されてよい。Ｎ―保護フ
エニル、チエニルまたはフリルグリシンを使用す
る時はＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの如き縮合剤の存在下でアシル化処理を行うこ
とが出来る。 式〔〕で示される化合物の製造に使用するこ
とができる置換グリシンを例示すれば次のとおり
である：Ｄ―フエニルグリシルクロリド・塩酸
塩、Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグリシルクロリ
ド・塩酸塩、ペンタクロロフエニルＤ―フエニル
―Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）グリシネ
ート、Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ
―フエニルグリシン、Ｎ―（１―カルボメトキシ
―２―プロペニル）―Ｄ―フエニルグリシン、３
―チエニルグリシルクロリド・塩酸塩、Ｎ―（ｔ
―ブチルオキシカルボニル）―２―チエニルグリ
シンなど。 アシル化処理は通常不活性溶媒たとえばアセト
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
は塩化メチレン中、好ましくは約−20〜20℃の間
で行なうことができる。たとえば、プロピレンオ
キシドの存在下アセトニトリル中でＤ―フエニル
グリシルクロリド・塩酸塩と７―アミノ―３―ク
ロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステルを反応させて７―（Ｄ―フエニ
ルグリシルアミノ）３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを得
る。 化合物〔〕の製造に用いる出発物質である７
―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸エステルの例としては、７―アミノ―３―ク
ロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステル、７―アミノ―３―ブロモ―３
―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル、７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸ジフエニルメチルエステルなど
が挙げられる。 上記７―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４
―カルボン酸エステル類は次の方法で製造するこ
とができる。７―アシルアミノセフアロスポラン
酸エステルを７―アシルアミノ―３―エキソメチ
レンセフアム―４―カルボン酸エステルに変換す
る。つぎにこの３―エキソメチレンセフアム化合
物のエステルをオゾンで酸化し３―エキソメチレ
ン基を含む中間生成物であるオゾニドを得、この
オゾニドを分解して７―アシルアミノ―３―ヒド
ロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸エステル
を得る。次にこの３―ヒドロキシ―３―セフエム
エステルを塩素化または臭素化して対応する３―
ハロ―３―セフエム化合物を得る。次にピリジン
中五塩化燐を用いて、自体公知の側鎖開裂反応に
よつて３―ハロセフエム化合物の７―アシル基を
除去して、側鎖におけるイミノクロリド誘導体を
得、ついでこのイミノクロリドをメタノールの如
きアルコールと反応させてイミノエーテルを得、
このイミノエーテルを加水分解して容易に、７―
アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボン
酸エステルを得ることができる。 たとえば常套の方法に従い、７―フエノキシア
セトアミドセフアロスポラン酸の如き７―アシル
アミノセフアロスポラン酸と硫黄含有求核試薬を
反応させセフアロスポラン酸のアセトキシ基の求
核置換を行つて７―アシルアミノ―３―チオ置換
―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸を得
る。ついでジメチルホルムアミド（DMF）の存
在下、亜鉛／ギ酸で、または水素の存在下ラネー
ニツケルで、上記３―チオ置換―セフエム酸を還
元して、７―アシルアミノ―３―エキソメチレン
セフアム―４―カルボン酸を得る。たとえば７―
フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸をカリウムエチ
ルキサンテートと反応させて７―フエノキシアセ
トアミド―３―エトキシチオノカルボニルチオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。こ
れをDMFの存在下亜鉛およびギ酸で還元し、７
―フエノキシ―アセトアミノ―３―エキソメチレ
ンセフアム―４―カルボン酸を得る。同様にし
て、広範な種々の７―アシルアミノセフアロスポ
ラン酸を種々の硫黄含有求核試薬と反応させて３
―チオ置換―メチル―３―セフエム化合物を得る
ことが出来る。たとえば７―アシルアミノ基は２
―チエニルアセトアミドの如き異項環含有鎖状基
であることが出来、この鎖状基はアセトアミドの
如きアルカノイル側鎖または広範な種々の他の側
鎖であることが出来る。また、硫黄含有求核試薬
はチオ尿素およびセフアロスポラン酸と反応して
イソチオウロニウム塩を形成する置換チオ尿素、
チオベンゾエート、メルカプトピリジン―Ｎ―オ
キシド、１―メチル―テトラゾール―５―チオー
ル、５―メチル―１，３，４―チアジアゾール―
２―チオールおよび他の硫黄含有求核試薬の如き
広範な化合物であつても良い。上記の還元置換反
応につづいて、得られた３―エキソメチレンセフ
アム―４―カルボン酸を、たとえばｐ―ニトロベ
ンジルブロミド、ｐ―メトキシベンジルブロミ
ド、ジフエニルジアゾメタンまたは２，２，２―
トリクロロエチルクロロホルメートまたは他のエ
ステル形成化合物を用いてエステル化し、得られ
た３―エキソメチレンセフアムエステルをオゾン
と反応させて３―ヒドロキシ―３―セフエムエス
テルを得る。３―エキソメチレンセフアムエステ
ルのオゾン分解反応を不活性溶媒中約−80〜０℃
好ましくは−80〜−50℃で行い、オゾニド中間体
を得る。ついでこのオゾニドをそのまゝ冷浴中で
分解し対応する３―ヒドロキシ―３―セフエムエ
ステルを得る。この反応を次式に示す： 〔式中、Ｒは水素または上記のアシルアミノの
残基（たとえばベンジル、フエノキシメチル、メ
チル、２―チエニルメチルまたは２―フリルメチ
ル）を表わす。R1は前記と同意義。〕 ３―エキソメチレンセフアムエステルのオゾン
分解は不活性溶媒中エステル溶液にオゾニドの形
成が達成されるまでオゾンを通すことによつて行
なうことができる。オゾン分解法に使用し得る不
活性溶媒は、３―エキソメチレンセフアムエステ
ルが少なくとも部分的に溶解しかつ上記条件下で
オゾンと反応しない溶媒である。通常、溶媒とし
て使用されるメタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、酢酸メチル、酢酸イソアミルおよび塩化メチ
レン等が満足すべき溶媒である。 オゾンガスは合成化学および分析化学で通常用
いられるタイプのオゾン発生機を使用して発生さ
せる。この様なオゾン発生機は酸素への放電作用
によりオゾンを生成する。このようなオゾン発生
機の一つにウエルスバツク社製のものが有る。オ
ゾンは酸素気流中に於て発生し、発生したオゾン
を直接反応器内に通す。酸素気流中のオゾン含有
率はたとえば放電強度の調節、オゾン発生機中を
通る酸素流速の調節などによつて任意に変えるこ
とが出来る。 不活性溶媒中の３―エキソメチレンセフアムエ
ステル出発物質の濃度については特に制限はな
く、一般に溶媒容量は完全な溶液を作るに十分な
量を用いるのが好ましい。 オゾニド体形成が完結したら窒素、酸素または
アルゴンの如き不活性ガスを反応混合物中に通し
過剰のオゾンを追い出す。過剰のオゾン除去につ
づいて亜硫酸水素ナトリウム、二酸化イオウおよ
び亜燐酸トリメチルから選らんだ還元剤を反応混
合物中に加えてオゾニドを分解し、３―ヒドロキ
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルを得
る。この分解反応は分解剤を過剰に加え、反応混
合物が沃化カリウム―デンプン反応に対し陰性に
なるまで撹拌を続けることにより行なわれる。オ
ゾニド中間体の分解剤には二酸化硫黄ガスが好ま
しい。 混合物から揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を再
結晶して３―ヒドロキシ―３―セフエムエステル
体を得る。 かくして得た７―アシルアミノ―３―ヒドロキ
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルをハ
ロゲン化して７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステルを得る。 Ｘが塩素または臭素である式〔〕の化合物は
ジメチルホルムアミド（DMF）中７―アシルア
ミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルま
たは３―ヒドロキシ―３―セフエム核エステルを
反応性クロロまたはブロモ化合物（これはDMF
中で式 〔式中、ＸおよびX-はハロゲンを表わす。〕 で表わされるクロロまたはブロモジメチルイミニ
ウムクロリドまたはブロミドを形成する。）と反
応させることを包含する方法によつて製造するこ
とができる。上記式の反応性ハロイミニウムハラ
イドは反応系中で生成し、反応性の高い塩素化ま
たは臭素化中間体である。上記イミニウムハライ
ドを形成するクロロまたはブロモ化合物はホスゲ
ン（カルボニルクロリド）、オキサリルクロリ
ド、チオニルクロリドおよび塩化燐たとえば三塩
化燐およびオキシ塩化燐（塩化ホスホリル）等の
如き通常使用される塩素化剤を包含する。本発明
に使用出来る臭素化剤は、カルボニルジブロミ
ド、オキサリルブロミド、チオニルブロミド（オ
キシ臭化硫黄）および臭化燐、オキシ臭化燐およ
び三臭化燐を包含する。五塩化燐を本発明の３―
クロロ―３―セフエム化合物の製造に用いること
が出来るが、この試剤は７―アシルアミド側鎖を
有する出発物質と反応して、常套のセフアロスポ
リン側鎖開裂反応における反応性中間体であるイ
ミノクロリドを生成する。従つて上記の、それ以
外の塩素化剤を用いるのが好ましい。 塩素化および臭素化は、約５〜15℃でハロゲン
化剤を３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルの
乾燥DMF溶液に加え、室温で４〜８時間または
それ以上の開放置して行なわれる。この反応は、
はじめ発熱反応であるから反応容器を氷水浴中で
冷やし、ついで残りの時間約25℃に保持する。
DMFは使用に先立つてモレキユユラー・シーブ
で乾燥するのが好ましい。反応はDMF溶媒中で
行なわれるが、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシドの如き溶媒をDMFと合せて使
用してもよい。 ３―クロロまたは３―ブロモ―３―セフエムエ
ステルは反応混合物を水―酢酸エチル混液中に注
ぎ、生成物を含む有機相を分離せしめることによ
り回収される。有機相を水洗し、乾燥しついで蒸
発して無定形残留物として３―ハロ―３―セフエ
ムエステルを得る。大抵の場合、エーテルまたは
ｎ―ヘキサンで残留物を処理して生成物を結晶と
して得る。 上記の如き７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステル類の製造につ
づいて、常套の７―アシルアミノ側鎖のＮ―脱ア
シル化を行うことにより対応する７―アミノ―３
―ハロ―３―セフエム―４―カルボン酸エステル
を得る。たとえばピリジンの存在下、メチレンク
ロリド中で、７―アシルアミノ―３―ハロセフア
ロスポリンエステルを五塩化燐と反応させてイミ
ノクロリド中間体を得る。ついでこのイミノクロ
リドをメタノールまたはイソブタノールの如きア
ルコール溶媒と反応させてイミノエーテルを得
る。ついでイミノエーテルを加水分解して７―ア
ミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボン酸
エステルを塩酸塩として得る。 前述したようにこの７―アミノ―３―ハロ出発
物質をアシル化し、式〔〕の化合物を得ること
が出来る。 本発明の出発物質および目的化合物の製造方法
の具体的実施態様について説明すれば次のとうり
である。７―フエノキシアセトアミドセフアロス
ポラン酸をチオ尿素と反応させて、セフアロスポ
ラン酸ジヒドロチアジン環の３位におけるアセト
キシ基を置換してイソチオウロニウム塩を得る。
ついでジメチルホルムアミドの存在下、約25℃で
イソチオウロニウム塩を亜鉛末および過剰の90％
ギ酸と反応させて７―フエノキシアセトアミド―
３―エキソメチレンセフアム―４―カルボン酸を
得る。ハロゲン化水素受容体の存在下、この３―
エキソメチレンセフアムカルボン酸をｐ―ニトロ
ベンジルブロミドでエステル化して３―エキソメ
チレンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベン
ジルエステルを得る。ついでメチレンクロリド
中、約−70℃でこの３―エキソメチレンセフアム
エステル体をオゾン化し、オゾン分解混合物を二
酸化硫黄で処理し、オゾニド中間体を分解し７―
フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルを得る。ついでこの３―ヒドロキシエステ
ル体を乾燥DMF中三塩化燐と反応させて７―フ
エノキシアセトアミド―３―クロロ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル
を得る。ついでこの３―クロロエステル体を、メ
チレンクロリド中、ピリジンの存在下、五塩化燐
と反応させてイミノクロリド中間体を得、これを
メタノールと反応させて対応するイミノエーテル
中間体を得る。この反応混合物に水を加え、イミ
ノエーテルを分解し７―アミノ―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステルを得る。ついで７―アミノ―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボン酸エステルを、前
述の如く、Ｄ―フエニルグリシルクロリド・塩酸
塩またはアミノ基がR2で示される基で保護され
たＤ―フエニルグリシン誘導体でアシル化し７―
（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステルまたはそのＮ―保護誘導体を得る。α
―アミノ保護基および４位のカルボキシルエステ
ル基を除去した後、７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸を得る。出発物質の製造についての前記説
明により、ここに述べた７―アミノ―３―ハロ―
３―セフエム―４―カルボン酸の製造に於て既知
の広範な種々の７―アシルアミノセフアロスポラ
ン酸を使用出来ることが理解されよう。 本発明において、脱エステル反応（R1を水素
で置換する反応）はセフエム核のC4官能基： からカルボン酸保護基を除去することを意味し、
例えば既述したセフアレキシンおよびセフアログ
リシンの如き７―フエニルグリシルアミノ―３―
セフエム誘導体について既に文献に記載されてい
る反応条件と類似の条件下で実施することができ
る。この脱エステル化は、当業者にはよく知られ
ている様に、通常加水分解または水素添加分解に
よつて行なわれる。例えば、ベンジルエステル保
護基はパラジウム触媒を用いた接触水素添加によ
り（J.Org.Chem.，271381，1962年）、ｐ―メト
キシベンジルエステル保護基は約10℃においてト
リフルオロ酢酸により（J.Org.Chem.，361259，
1971年）、ｐ―ニトロベンジルエステル保護基は
パラジウム／炭素を用いた接触水素添加分解によ
り（米国特許第3632850号）、ベンズヒドリルエス
テル基は約10℃においてアニソール中トリフルオ
ロ酢酸により（米国特許第3697515号）、２，２，
２―トリクロロエチルエステル基は亜鉛と酢酸に
より（J.Am.Chem.Soc.，88852 1966年）、トリ
メチルシリルエステル基は緩和な酸性条件下で加
水分解することにより（英国特許第1073530号）、
そしてｔ―ブチルエステルはJ.Org.Chem.，31
444（1966年）に記載された方法により、それぞ
れ除去することができる。上記の例は、勿論、よ
く知られたこの種の反応について記載している文
献の極く一部を引用したに過ぎない。この種の文
献をもつと豊富に知りたい場合は、この技術にお
いて標準的な文献である「セフアロスポリン類お
よびペニシリン類」（“Cephalosporins and
Penicillins”1972年Academic Pressから出版、
編集E.H.Flynn）を参照すればよい。 また、場合により行なわれるＮ―脱保護反応
（R2を水素で置換する反応）は、例えばセフアレ
キシンおよびセフアログリシンの製造に際して用
いられる、この技術分野でよく知られた方法によ
り行なうことができる。例えばｔ―ブトキシカル
ボニル保護基はトリフルオロ酢酸により（J.
Med.Chem.，121969年）、そしてトリクロロエト
キシカルボニル基はJ.Org.Chem.，361259（1971
年）に記載された方法により除去することができ
る。通常、このアミノ保護基は水素添加分解また
は加水分解により除去することができる。 本発明に係る好ましい化合物はＸが塩素、R2
が水素、Ｒがフエニルまたはｐ―ヒドロキシフエ
ニルである化合物〔〕およびその薬学的に許容
し得る塩である。７―（Ｄ―α―フエニルグリシ
ルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸および７―（Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシ
フエニル）グリシルアミノ〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸は式〔〕の特に好ま
しい化合物である。 次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を
説明する。但し実施例の記載が本発明の技術的範
囲を制限するものと理解されてはならない。 実施例 １ ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩の
製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル965mg（２ミリモル）の塩化メチレン10mlの
溶液に乾燥ピリジン175mgおよび五塩化リン460mg
を加え、この混合物を室温で６時間撹拌する。混
合物にイソブタノール１mlを加え、０℃に一夜保
持する。反応生成物として沈殿した７―アミノ―
３―メチレンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル・塩酸塩の結晶を濾過する。
収量430mg。収率58％。 元素分析：C15H16N3O5SCIとして、計算値：
Ｃ，46.69％；Ｈ，4.18％；Ｎ，10.89％。実測
値：Ｃ，46.40％；Ｈ，4.20％；Ｎ，10.62％。 赤外線吸収スペクトル（IR）（ヌジヨールマル
法）：5.65（β―ラクタム）および5.75（エステ
ル）におけるカルボニル吸収（ミクロン）。 核磁気共鳴吸収（NMR）（DMSO，d6）：6.34
（2d，2H，C2―H2）、4.98（ｄ，1H，C6―Ｈ）、
4.7〜4.4（ｍ，6H，C4―Ｈ，エステルCH2，C4―
CH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，芳
香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 ２ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・
塩酸塩の製造：― ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩４ｇ
のメタノール620ml溶液をドライアイス―アセト
ン浴中で冷やし、オゾンを約20分間溶液中に通
す。次に窒素ガスを溶液中に通して残存するオゾ
ンを追い出し、亜硫酸水素ナトリウム10ｇを加え
る。 反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌し、この時
点で混合物の沃化カリウム澱粉試験を行つた結
果、陰性であつた。 該混合物を減圧下蒸発させ、反応生成物を無定
形黄色残留物として得る。この残留物をアセトン
から結晶化し、７―アミノ―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル・塩酸塩を結晶性アセトン溶媒和物とし
て得る。収量3.4ｇ。 IR（ヌジヨールマル法）：5.60（β―ラクタ
ム）、6.04（３位ヒドロキシに水素結合したエス
テルカルボニル）におけるカルボニル吸収帯（ミ
クロン）。 NMR（DMSO，d6）：7.92（ｓ，3H，0.5モル
アセトン）、6.22（2d，2H，C2―H2）、5.07
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.8〜4.5（ｍ，3H，エステ
ルCH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 ３ ７―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ
―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―メトキシ
ベンジルエステルの製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―メトキシベンジルエ
ステル2.5ｇの酢酸エチル350ml溶液をアセトン―
ドライアイス浴中で冷やす。冷溶液中にオゾンを
８分間通し、ついでオゾン処理した反応混合物に
酸素を通して過剰のオゾンを除去する。反応混合
物を約０℃で撹拌しながら、これに亜硫酸水素ナ
トリウム25ｇを加えて、中間生成物であるオゾニ
ド体を分解する。反応溶液を傾斜分離し、これを
水、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で順
次洗浄する。洗浄した混合液を乾燥、蒸発させ、
反応生成物である７―フエノキシアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―メトキシベンジルエステルを無定固体として
得る。 NMR（CDCl3）：6.73（ｓ，2H，C2―H2）、
6.23（ｓ，3H，ｐ―メトキシ）、5.53（ｓ，2H，
側鎖CH2）、5.03（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.87（ｓ，
2H，エステルCH2）、4.47（ｑ，1H，C7―Ｈ）、
3.40〜2.50（ｍ，9H，芳香族Ｈ）、2.33（ｄ，
1H，アミドNH）および1.53（ブロードｓ，1H，
３位OH）にシグナル（タウ値）。 実施例 ４ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン
酸ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩
酸塩1.55ｇおよびトリエチルアミン364mg（0.5
ml、3.6ミリモル）を含むアセトン30mlの溶液に
尿素962mgを加える。混合物を室温で撹拌しなが
ら、これに２―チオフエンアセチルクロリド730
mg（4.4ミリモル）のアセトン20ml溶液を滴加す
る。2.5時間後反応混合物を濾過し、蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、５
％炭酸ナトリウム溶液、５％塩酸および塩化ナト
リウム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄した溶液を
乾燥し、ついで減圧下で蒸発濃縮し、反応生成物
1.2ｇを結晶性残留物として得る。生成物を酢酸
エチルから再結晶し、７―〔２―（２―チエニ
ル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ル純品を得る。このスペクトル特性を次に示す。 IR（ヌジヨールマル法）：3.0（アミドNH）、
5.68（β―ラクタムカルボニル）および6.1（ア
ミドおよび３位OHと水素結合したエステル）に
極大吸収（ミクロン）。 NMR（CDCl3／DMSO，d6）：6.54（2d，2H，
C2―H2）、6.16（ｓ，2H，側鎖CH2）、4.90（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.60（ｄ，2H，エステルCH2）、
4.43（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.1〜1.6（ｍ，7H，芳
香族Ｈ）および1.30（ｄ，1H，アミドNH）にシ
グナル（タウ値）。 実施例 ５ ７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩
酸塩10ミリモルをアセトン325mlおよび水125mlの
混合物に入れた溶液を氷―水浴中で冷やす。溶液
を撹拌しながら、これにケテンガス流を30分間通
す。反応混合物を蒸発してアセトンを除去し、酢
酸エチルで水性残留物をスラリー化する。酢酸エ
チル層を分離し、５％塩酸および塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄する。洗浄した抽出物を乾燥し減
圧下蒸発して反応生成物の結晶性残留物を得る。
この残留物をジエチルエーテルで処理し、減圧乾
燥して７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルを得る。収量3.55ｇ。融点約146〜152℃
（分解）。 元素分析：C16H15N3O7Sとして、計算値：Ｃ，
48.85％；Ｈ，3.84％；Ｎ，10.68％。実測値：
Ｃ，48.97％；Ｈ，3.96％；Ｎ，10.42％。 IR（CHCl3）：2.9および3.0（アミドNHおよび
OH）、5.63（β―ラクタムカルボニル）、5.95
（ブロード，アミド，３位OHと水素結合したエ
ステルカルボニル）に吸収帯（ミクロン）。 NMR（CDCl3）：7.90（ｓ，3H，７―アセトア
ミドCH3）、6.55（ｓ，2H，C2―H2）、4.92（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.63（ｍ，2H，エステルCH2）、
4.30（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.81（ｄ，1H，アミド
NH）、2.5〜1.8（ｍ，4H，芳香族Ｈ）および2.8
（ｓ，1H，C3―OH）にシグナル（タウ値）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝5.9 実施例 ６ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルの製造：― ａ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―メチレンセフアム―４―カルボン酸34ｇ
（100ミリモル）の塩化メチレン500ml溶液にジ
フエニルジアゾメタン21.4ｇ（110ミリモル）
を加えて得た混合物を室温で２時間撹拌する。
溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチルに
溶解する。酢酸エチル溶液を５％炭酸水素ナト
リウム溶液、ついで水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。乾燥した溶液を小容量に濃縮
する。静置後、７―〔２―（２―チエニル）ア
セトアミド〕―３―メチレンセフアム―４―カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルの結晶性固
体沈殿を得る。収量40ｇ。融点約132〜133℃。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドＮ―Ｈ）、
5.65、5.75および5.93（それぞれβ―ラクタ
ム、エステルおよびアミドカルボニル）および
6.62（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 NMR（CDCl3）：6.72（ABq，2H，C2―
H2）、6.21（ｓ，2H，α―CH2）、4.83〜4.65
（ｍ，4H，C4―Ｈ，C6―ＨおよびC3―CH2）、
4.39（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.4〜2.65（ｍ，
15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 ｂ 上記エステル8.1ｇ（16ミリモル）の塩化メ
チレン80ml溶液に乾燥ピリジン1.57ｇ（1.6
ml、19.6ミリモル）および五塩化リン3.8ｇ
（18.1ミリモル）を加える。反応混合物を室温
で２時間撹拌しその後氷水浴中で冷やす。冷混
合物を撹拌しつつ、これをイソブタノール８ml
で処理する。撹拌を２時間続けて、その間に７
―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の結晶
性沈殿を得る。収量３ｇ。生成物を濾過して塩
化メチレンで洗浄し、減圧乾燥に附す。 元素分析：C21H21N2O3SCIとして、計算値：
Ｃ，60.50％；Ｈ，5.08％；Ｎ，6.72％；Cl，
8.50％。実測値：Ｃ，60.70％；Ｈ，5.02％；
Ｎ，6.71％；Cl，8.80％。 NMR（DMSO，d6）：6.45（ABq，2H，C2―
H2）、5.00（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.68（ｄ，
1H，C7―Ｈ）、4.60（ｓ，2H，３―CH2）、
4.44（ｓ，1H，C4―Ｈ）、3.10（ｓ，1H，エス
テルCH）および2.61（ｇ，10H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 ｃ ７―アミノ―３―エキソメチレンセフアエス
テル・塩酸塩2.1ｇ（５ミリモル）をメタノー
ル200mlに溶解し、この溶液をアセトン―ドラ
イアイス浴中で冷やす。冷溶液にオゾンを７分
間通し、中間生成物としてオゾニドを得る。こ
の反応混合物中に亜硫酸ガスを２分間通してオ
ゾニドを分解する。反応混合物を蒸発させ、残
留物をジエチルエーテルで処理して、７―アミ
ノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の結
晶を得る。収量1.6ｇ。 NMR（CDCl3）：6.4（ABq，2H，C2―H2）、
5.0〜4.5（ｍ，2H，C6―Ｈ）およびC7―Ｈ）、
3.2〜2.4（ｍ，11H，エステルCHおよび芳香族
Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：5.57および5.70（それ
ぞれβ―ラクタムおよびエステルカルボニル）
ミクロンにカルボニル吸収極大。 紫外線吸収スペクトル（UV）（PH７緩衝
液）：λnax275mμ，ε＝7550。 電気滴定（60％DMF水溶液）：pKa＝4.5お
よび6.5。 ｄ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム
―４―カルボン酸ジフエニルメチルエステル
840mgを水10mlおよびアセトン10mlの混液に入
れた溶液に亜硫酸水素ナトリウム１ｇを加え
る。混合物を撹拌しつつ、これにチエフエン―
２―アセチルクロリド800mgを含有するアセト
ン10mlを滴加する。混合物を室温で4.5時間撹
拌し、ついで減圧下で蒸発させる。得られた残
留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム５％水
溶液の混合物に溶解する。酢酸エチル層を分離
し、水洗、乾燥する。乾燥溶液を蒸発させ、残
留物をエーテルで処理し、 ７―〔２―（２―
チエニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―
３―フエニル―４―カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルを得る。収量500mg。 NMR（CDCl3）：6.79（ｓ，2H，C2―H2）、
6.16（ｓ，2H，α―CH2）、50（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.32（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.05〜2.46
（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香
族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、
5.6、5.73および5.95（それぞれβ―ラクタム，
エステルおよびアミドカルボニル）および6.65
（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 ｅ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル4.2ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド44ml溶液に三塩化リン865
mgを加える。混合物を室温で1.5時間撹拌し、
酢酸エチルおよび５％塩酸塩混合物中に注ぐ。
酢酸エチル層を蒸発させ５％塩酸、水で洗浄
し、乾燥する。乾燥溶液を減圧下で濃縮し生成
物を結晶化する。この３―クロロエステル体を
濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥し生成物
を得る。収量2.2ｇ。 元素分析：C26H21N2O4S2CIとして、計算
値：Ｃ，59.48％；Ｈ，4.03％；Ｎ，5.34％；
Cl，6.75％。実測値：Ｃ，59.77％；Ｈ，4.25
％；Ｎ，5.40％；Cl，6.91％。 NMR（CDCl3）：6.49（ABq，2H，C2―
H2）、6.22（ｓ，2H，α―CH2）、5.08（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.19（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.13
〜2.5（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよ
び芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（CHCl3）：2.9（アミドNH）、5.55、5.72
および5.90（β―ラクタム，エステルおよびア
ミドカルボニル）および6.60（アミド）に吸
収極大（ミクロン）。 UV（ジオキサン）；λnax275mμ、ε＝
8700。 実施例 ７ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジル（塩化チオニル使用）の製
造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル1.9ｇ（４ミリモ
ル）のDMF10ml溶液（分子ふるい上で乾燥）に
蒸留した新鮮な塩化チオニル950mg（0.58ml，８
ミリモル）を加える。この混合物を室温で6.5時
間撹拌し、ついで酢酸エチル100mlに注ぐ。混合
物を５％塩酸30mlで３回、ついで塩化ナトリウム
飽和溶液で抽出する。洗浄した酢酸エチル溶液を
濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残留物をエーテ
ルで処理し ７―〔２―（２―チエニル）アセト
アミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの茶色結晶を
得る。収量1.2ｇ。融点約164〜166℃。 元素分析：C20H16N3O6S2CIとして、計算値：
Ｃ，48.63％；Ｈ，3.27％；Ｎ，8.51％；Cl，7.18
％。実測値：Ｃ，48.47％；Ｈ，3.29％；Ｎ，8.78
％；Cl，6.96％。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、5.59
（β―ラクタムカルボニル）、5.75（エステルカル
ボニル）および5.92（アミドカルボニル）に吸収
帯（ミクロン）。 UV（アセトニトリル）：λnax235mμ、ε＝
12100およびλnax268mμ、ε＝15800。 質量スペクトル：493m／ｅ（分子イオン）。 NMR（CDCl3）：6.39（ABq，2H，C2―H2）、
6.17（ｓ，2H，α―CH2）、4.99（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.64（ｓ，2H，エステルCH2）、4.19（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、3.45（ｄ，1H，C7―NH）、3.1〜
1.67（ｍ，7H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 実施例 ８ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（三塩化リン使用）
の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml冷溶液に三塩化リン85mg（0.05
ml、0.63ミリモル）を徐々に加える。反応混合物
を室温で４時間静置し、反応混合物を実施例６に
記載した回収処理に対して、 ７―〔２―（２―
チエニル）アセトアミド〕―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルを得る。収量374mg。生成物のNMRスペクト
ルは所望の生成物および実施例７の生成物のデー
タと一致した。 実施例 ９ ７―フエノキシアセトアミド―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸の製造：― 実施例６の塩素化処理に従つて、三塩化リンを
用いて７―フエノキシアセトアミド―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベン
ジルエステルを製造する。ｐ―ニトロベンジルエ
ステル基を水素および５％パラジウム／炭素で水
素添加分解して除去し、３―クロロセフアロスポ
ラン酸抗生物質を得る。 実施例 10 ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（塩化オキサリル使
用）の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml溶液（氷浴中で冷却）に塩化オ
キサリル118mg（0.07ml，0.93ミリモル）を滴加
する。反応混合物を室温で４時間静置し、ついで
５％塩酸および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有
機層を分離し、５％塩酸、水および塩化ナトリウ
ム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄層を乾燥し、蒸
発乾固して７―〔２―（２―チエニル）アセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの無定形固体生
成物を得る。この無定形残留物をエーテルで処理
して結晶性生成物を得る。収量360mg。この生成
物の赤外線吸収スペクトルおよびNMRスペクト
ルは標品のデータと一致した。 実施例 11 ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン酸の
製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル19ｇ（40ミリモル）
の乾燥DMF300ml溶液に三臭化リン15ｇ（56ミリ
モル）を加え、この混合物を室温で一夜撹拌す
る。これを酢酸エチルと水の混合物中に注ぎ有機
相を分離し、くりかえし水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。乾燥有機層を減圧下で蒸発乾固す
る。溶出液として酢酸エチル―ヘキサン（55：45
（Ｖ／Ｖ）を用いシリカゲル500ｇ上でクロマトグ
ラフイーすることによつて粗生成物残留物約９ｇ
を精製する。溶出液を減圧下で蒸発乾固し、乾燥
残留物をジエチルエーテルで処理して、７―〔２
―（２―チエニル）アセトアミド〕―３―ブロモ
―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベン
ジルエステルの結晶生成物を得る。 UV（エタノール）：λnax270mμ、ε＝13300
およびλnax243mμ、ε＝12700 元素分析：C20H16BrN3O6S2として、計算値：
Ｃ，44.61％；Ｈ，3.00％；Ｎ，7.81％；Br，
14.84％。実測値：Ｃ，44.78％；Ｈ，3.03％；
Ｎ，7.65％；Br，14.91％。 NMR（DMSO，d6）：6.21（ｓ，2H，α―
CH2）、5.98（ABq，2H，C2―H2）、4.72（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.51（ｓ，2H，エステルCH2）、
4.20（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.04〜1.74（ｍ，7H，
芳香族Ｈ）および0.66（ｑ，1H，C7―Ｈ）にシ
グナル（タウ値）。 上記の３―ブロモエステル体を次に示す方法で
脱エステル化する。あらかじめ還元した５％パラ
ジウム／炭素触媒の存在下、エタノール中、室温
でエステル545mg（1.0ミリモル）を水素化する。
触媒を濾去し濾液を減圧下で蒸発乾固する。生成
残留物をジエチルエーテル処理し、７―〔２―
（２―チエニル）アセトアミド〕―３―ブロモ―
３―セフエム―４―カルボン酸の結晶を得る。収
量180mg（収率44％） 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa4.4。 見掛の分子量393（計算値403）。 元素分析：C13H11BrN2O4S2・1/2ジエチルエー
テレートとして、計算値：Ｃ，40.91％；Ｈ，
3.66％；Ｎ，6.36％；Br，18.15％。実測値：
Ｃ，41.29％；Ｈ，3.20％；Ｎ，6.29％；Br，
18.50。 NMR（CDCl3）：8.8（ｔ，ジエチルエーテル
CH3）、6.68〜5.86（ｍ，C2―H2，α―CH2およ
びジエチルエーテルCH2）、4.90（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、3.0〜2.63（ｍ，3H，芳香族Ｈ）および1.9
（ｄ，1H，アミドNH）にシグナル（タウ値）。 実施例 12 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸
塩の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステル500mgの塩化メチレン６
ml溶液に乾燥ピリジン95mgおよび五塩化リン237
mgを加える。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し
た後、氷水浴中で約５℃に冷やし、イソブチルア
ルコール0.6mlを加える。冷却および撹拌を継続
して反応混合物から生成物、すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル・塩酸塩を結晶させ
る。これを濾過し冷塩化メチレンで洗浄し、乾燥
して結晶性物質を得る。収量200mg。融点約168℃
（分解）。 元素分析：C14H13ClN3O5S・HCIとして、計算
値：Ｃ，41.39％；Ｈ，3.20％；Ｎ，10.34％；
Cl，17.45％。実測値：Ｃ，41.14％；Ｈ，3.31
％；Ｎ，10.44％；Cl，17.29％。 IR（ヌジヨールマル法）：5.55（β―ラクタム
カルボニル）、5.78（エステルカルボニル）に吸
収帯（ミクロン）。 UV（緩衝液PH７）：λnax268mμ、ε＝13800 NMR（DMSO，d6）：5.97（ｓ，2H，C2―
H2）、4.8〜4.5（ｍ，4H，C6―Ｈ、C7―Ｈおよび
エステルCH2）および2.35〜1.6（ｑ，4H，芳香族
Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 13 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸の製造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩
750mg（1.85ミリモル）をテトラヒドロフラン20
mlおよびメタノール40mlの混液に入れた溶液にあ
らかじめ還元した５％パラジウム／炭素750mgの
エタノール20ml懸濁液を加え、得られた懸濁液を
水素圧50psi下、室温で45分間水素添加する。触
媒を濾過しTHFおよび水で洗浄する。濾液およ
び触媒洗浄液を合し、蒸発乾固する。残留物を水
―酢酸エチル混合液に溶解しPHを３に調節する。
不溶性の生成物を濾取し、アセトンで処理する。
ついで生成物を乾燥し、７―アミノ―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。収量
115mg。 IR（マル）：5.61（β―ラクタムカルボニ
ル）、6.2（カルボン酸）に吸収極大。 NMR（D2O―炭酸水素ナトリウム）：6.25
（ABq，2H，C2―H2）、4.88（ｄ，1H，C6―Ｈ）
および4.54（ｄ，1H，C7―Ｈ）にシグナル（タ
ウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λnax265mμ、ε＝7550 実施例 14 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ジフエニルメチルエステルの製造：
― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル525mgの塩化メチレン20ml
溶液に乾燥ピリジン0.1mlおよび五塩化リン237mg
を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、つ
いで氷水混合物中で冷やす。冷混合物にイソブタ
ノール0.6mlを加え、30分後に反応混合物を蒸発
させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を５
％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い乾燥する。
乾燥溶液を蒸発乾固し、残留物をエーテルで処理
し、３―クロロ核エステル体すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルを得る。収量190mg。 IR（マル）：5.7および5.9（β―ラクタムおよ
びエステルカルボニル）に吸収極大（ミクロ
ン）。 NMR（CDCl3）：6.35（ABq，2H，C2―H2）、
4.78（2d，2H，C6―ＨおよびC7―Ｈ）、3.05
（ｓ，1H，エステルCH）および2.65（ｓ，10H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 15 実施例12に記載の７―アシル側鎖開裂反応方法
に従つて、７―フエノキシアセトアミド―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニル
メチルエステルを用いて７―アミノ―３―ブロモ
―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルを製造する。 実施例 16 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸280mg（1.2ミリモル）のアセトニトリ
ル14ml懸濁液を室温で撹拌しながら、これにＮ，
Ｏ―ビス―（トリメチルシリル）アセトアミド
0.5mlを加え、その可溶性ジシリルメチル誘導体
を得る。溶液を０℃に冷やし、これを混合無水物
（アセトニトリル７ml中、ジメチルベンジルアミ
ン２滴の存在下、３―α―カルボキシルベンジル
アミノクロトン酸メチルエステル・ナトリウム塩
408mg（1.5ミリモル）をクロルギ酸メチルエステ
ル161mg（1.7ミリモル）と反応させて得る）溶液
に徐々に加える。この混合物を氷浴温度で２時間
撹拌し、これにメタノール１mlを加え、不溶性不
純物を濾去する。濾液に水２mlを加え、しばらく
の間PHを1.5に調節し、エナミン保護の除去を促
がし、ついでトリエチルアミンでPHを4.5に調節
する。氷浴温度でさらに１時間撹拌して、反応混
合物から７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―セフエム―４―カルボン酸
（両性イオン）の結晶性沈殿を得る。これを濾過
してアセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して
生成物を得る。収量200mg。 元素分析：C15H14N3O4SCl・1/2H2Oとして、
計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，11.15
％；Cl，9.40％。実測値：Ｃ，47.55％；Ｈ，4.12
％；Ｎ，10.98％；Cl，9.21％。 IR（マル）：2.9（アミドNH）、5.70（β―ラ
クタムカルボニル）、5.95（アミドカルボニル）
および6.28（カルボキシレート）に吸収極大（ミ
クロン）。 NMR（D2O／DCl）：6.5〜6.7（ABq，2H，C2
―H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.26（ｄ，
1H，C7―Ｈ）および2.44（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λnax265mμ、ε＝6800 実施例 17 ３―α―カルボキシベンジルアミノクロトン酸
メチルエステル・ナトリウム塩（フエニルグリシ
ンとアセト酢酸メチルエステルから生成）500mg
（1.85ミリモル）のアセトニトリル20ml溶液にジ
メチルベンジルアミン４滴を加え、この溶液を撹
拌しながらドライアイス―四塩化炭素混合物中で
冷やす。冷溶液にクロロギ酸メチルエステル184
mg（1.95ミリモル）を加え、混合酸無水物を生成
する。20分後、７―アミノ―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル750mg（1.85ミリモル）およびトリエチルア
ミン188mg（1.85ミリモル）のアセトン40ml溶液
（あらかじめ冷却）を加える。この添加を３分間
にわたつて行い、添加後、冷やしながら30分間撹
拌しついで室温で２時間撹拌する。反応混合物を
濾過し不溶性不純物を除去し減圧下で蒸発する。
反応生成物残留物を酢酸エチル―水混合液中に溶
解し溶液のPHを７に調節する。有機層を分離し水
洗する。これを硫酸マグネシウムで乾燥した後、
有機層を減圧下濃縮する。この濃縮液にｎ―ヘキ
サンを加えて７―〔Ｎ―（１―カルボメトキシ―
２―プロペニル）―Ｄ―α―フエニルグリシルア
ミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
酸ｐ―ニトロベンジルエステルの沈殿を得る。収
量620mg。 元素分析：C27H26N4O8SCIとして、計算値：
Ｃ，53.87％；Ｈ，4.35％；Ｎ，9.31％。実測値：
Ｃ，54.05％；Ｈ，4.13％；Ｎ，9.36％。 NMR（DMSO，d6）：8.20（ｓ，3H，エナミン
CH3）、6.60（ABq，2H，C2―H2）、6.45（ｓ，
3H，エステルCH3）、5.48（ｓ，1H，エナミンビ
ニルＨ）、4.90〜4.1（ｍ，5H，C6―Ｈ，C7―
Ｈ，α―CHおよびエステルCH2）および3.10〜1.5
（ｍ，9H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 この生成物540mg（0.9ミリモル）を水20ml含有
アセトニトリル40mlに溶解し、この溶液を先づ氷
水浴中で冷却しついで、ごくわずかの間PHを1.5
に調節し、その後PH2.5に調節する。この混合物
を蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン40mlと
メタノール80ml混合液に溶解する。この溶液に５
％パラジウム／炭素（あらかじめ、室温、水素圧
50psiの条件下、エタノール20ml中で45分間還
元）540mgを加え溶液を水素圧50psiの条件下、室
温で25時間、水素添加する。触媒を濾過し、フイ
ルター上メタノール、THFおよび水で洗う。濾
液および洗液を合し、減圧下、蒸発乾固する。反
応生成物を含む残留物を水―酢酸エチル中に溶解
し、溶液のPHを4.5に調節する。水層を分離し、
酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて容積約２mlに濃
縮する。これを冷却して７―（Ｄ―α―フエニル
グリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸生成物を結晶性固体として沈殿さ
せる。収量65mg。 実施例 18 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.0ｇ
（8.1ミリモル）のテトラヒドロフラン（分子ふる
いで乾燥）200ml懸濁液にＮ―（ｔ―ブチルオキ
シカルボニル）―Ｄ―α―フエニルグリシン2.1
ｇ（8.3ミリモル）およびＮ―エトキシカルボニ
ル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン
（EEDQ）2.0ｇ（8.3ミリモル）を加える。この
反応混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で溶媒を
蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水の混合物に
溶解し、有機層を分離する。これを冷却し順次５
％炭酸水素ナトリウム冷水溶液、５％塩酸冷水溶
液および水で洗浄する。洗浄した溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮し
て容積を約50mlにする。濃縮物から７―〔Ｄ―２
―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニ
ルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの結
晶生成物を得る。収量3.7ｇ（収率63％）。最初の
生成物を濾過した後、得られた濾液をさらに濃縮
して第２の生成物を得る。収量約２ｇ。 元素分析：C27H27ClN4O8Sとして、計算値：
Ｃ，53.78％；Ｈ，4.51％；Ｎ，9.29％。実測値：
Ｃ，52.66％；Ｈ，4.36％；Ｎ，8.88％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝17100
（極大値）。 生成物のIRスペクトルにおいて、次の特性吸
収ピークを観察した：3.05mμ（アミドNH）お
よび5.59、5.75および6.0mμ（カルボニル） NMR（CDCl3）：8.60（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.45（ABq，2H，C2―H2）、5.03（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.67（ｓ，3H，α―CHおよびエステル
CH2）、4.12（ｍ，3H，C7―Ｈおよびアミド
NH）および2.72〜1.74（ｍ，10H，芳香族Ｈおよ
びアミドNH）にシグナル（タウ値）。 この生成物3.0ｇ（5.0ミリモル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（分子ふるいで乾燥）15mlおよびメ
タノール185mlの混液に入れた溶液にあらかじめ
還元した５％パラジウム／炭素3.0ｇを加える
（この触媒は水素圧50psiの条件下、室温で30分間
エタノール中で予め還元しておく）。触媒の添加
後、水素圧50psiの条件下、室温で１時間、生成
物を水素添加する。触媒を濾過し、これをフイル
ター上、テトラヒドロフランおよびメタノールで
洗う。濾液と洗液とを合し、減圧下で蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し水を加える。こ
の混合物に1N水酸化ナトリウムを加えてPHを７
に調節する。水層を分離し酢酸エチルで洗浄す
る。ついでこの水層に酢酸エチルを加層し、1N
塩酸でPH2.5に逆滴定する。水層から有機層を水
洗して硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥有機層
を減圧下で蒸発乾固し、７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブ
チルオキシカルバミド）―２―フエニルアセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸生成物を乾燥固体残留物として得る。これを
石油エーテル20mlを含むエーテル70mlから結晶さ
せせて結晶生成物を得る。収量1.75ｇ（収率75
％）。 元素分析：C20H22ClN3O6Sとして、計算値：
Ｃ，51.34％；Ｈ，4.74％；Ｎ，8.98％；Cl，7.58
％。実測値：Ｃ，51.02％；Ｈ，4.96％；Ｎ，8.75
％；Cl，7.30％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝7400
（極大値）。 NMR（CDCl3）：8.55（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.48（ABq，2H，C2―H2）、5.0（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.63（ｄ，1H，α―CH）、4.25（ｑ，1H，
C7―Ｈ）、3.90（ｄ，1H，アミドNH）および2.59
（ｓ，5H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 ｐ―トルエンスルホン酸420mg（2.2ミリモル）
のアセトニトリル５ml溶液にこの結晶性水素添加
分解生成物468mg（１ミリモル）を加える。この
溶液を室温で約16時間静置し、ついで水0.5mlで
希釈する。溶液のPHを4.8に調節する。このPH値
において、溶液から脱ブロツキング生成物、すな
わち７―〔Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結晶が
沈殿する。収量320mg（収率87％）。これを濾取
し、乾燥する。 元素分析：C15H14ClN3O4S・1/2H2Oとして、
計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，11.15
％；Cl，9.40％。実測値：Ｃ，48.04％；Ｈ，3.82
％；Ｎ，11.18％；Cl，9.70％。 実施例 19 上記実施例以外の脱ブロツキング法により、７
―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―
２―フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルを使用し、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸抗生物質を得る。すなわち、この方法におい
ては、はじめにｔ―ブチルオキシカルボニルアミ
ノ保護基を除去し、その後にジメチルホルムアミ
ド中の亜鉛およびｐ―ニトロベンジルエステルを
開裂する。この別法を次に述べる。 ｐ―トルエンスルホン酸2.4ｇ（12.6ミリモ
ル）のアセトニトリル60ml溶液に７―〔Ｄ―２―
（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニル
アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.6ｇ
（６ミリモル）を加える。この反応溶液を室温で
約15時間撹拌する。この間に、アミノ基脱保護生
成物、すなわち、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステル．ｐ―トルエン
スルホン酸塩が結晶性沈殿として生成する。この
生成物を濾過してアセトニトリルで洗浄し減圧乾
燥する。収量3.1ｇ（81％）。 元素分析：C29H27ClN4O9S2として、計算値：
Ｃ，51.58％；Ｈ，4.06％；Ｎ，8.29％；Cl5.25
％。実測値：Ｃ，51.51％；Ｈ，4.14％；Ｎ，8.12
％；Cl5.60％。 IR（クロロホルム）：5.61、5.80および5.95ミ
クロンにカルボニル吸収極大、6.29ミクロンにト
シレート塩吸収極大。 NMR（DMSO，d6）：7.70（ｓ，3H，ｐ―トル
エンスルホン酸塩CH3）、6.61（ｓ，3H，側鎖
NH3）、6.20（ABq，2H，C2―H2）、4.94（ブロ
ードｓ，1H，α―CH）、4.80（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.51（ｓ，2H，エステルCH2）、4.08（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、2.95〜1.62（ｍ，14H，芳香族Ｈ
およびアミドNH）および0.32（ｄ，1H，アミド
NH）にシグナル（タウ値）。 上記で得られたアミノ基保護基を脱離したｐ―
トルエンスルホン酸塩を脱エステル化して以下の
操作により抗生物質を得る。上記で得られたアミ
ノ基保護基を脱離したｐ―トルエンスルホン酸塩
1.5ｇ（2.2ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（分子ふるいで乾燥）10ml溶液に氷―アルコー
ル浴中で冷やす。この冷溶液に濃塩酸２mlを加え
る。これに亜鉛末400mg（6.1ミリモル）を約15分
間にわたつて少しづつ加える。この反応混合物を
冷浴中で30分間撹拌し、ついで、撹拌しながら室
温まで温ためる。反応混合物を室温で約１時間撹
拌し、濾過する。濾液をトリエチルアミンでPH
6.8に調節する。７―〔Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸生成物を両性イオンのビス―ジメチルホルム
アミド溶媒和物の白色結晶性沈殿として得る。生
成物を濾過し冷ジメチルホルムアミド10ml、つい
でジエチルエーテル６mlで洗浄する。洗浄した生
成物を減圧乾燥する。収量800mg（71％）。 元素分析：C21H28CIN5O6S・2DMFとして、計
算値：Ｃ，49.07％；Ｈ，5.49％；Ｎ，14.63％；
Cl，6.90％。実測値Ｃ，48.84％；Ｈ，5.53％；
Ｎ，13.48％；Cl，7.18％。 UV（アセトニトリル）：265mμ、ε＝6000
（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.55およ
び7.2。 NMR（D2O／DCl）：6.34（2s，6H，DMF―
CH3）、6.33（ABq，2H，C2―H2）、4.85（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.64（ｓ，1H，α―CH）、4.27
（ｄ，1H，C7―Ｈ）、2.41（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
および1.84（ｇ，2H，DMF―CH）にシグナル
（タウ値）。 実施例 20 ７―（Ｄ―３ヒドロキシフエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ―３
―ヒドロキシフエニルグリシン2.9ｇ（11ミリモ
ル）を７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.7
ｇ（10ミリモル）およびカツプリング試薬
EEDQ2.6ｇ（10.5ミリモル）と反応させる。実
施例18のアシル化法に記載した処理に従つて反応
を行い生成物を単離する。エーテルで処理して無
定形固体の生成物を得る。収量2.8ｇ（46％）。 元素分析：C27H27ClN4O9Sとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。実測値：
Ｃ，52.16％；Ｈ，4.59％；Ｎ，8.79％。 UV（アセトニトリル）：270mμ、ε＝17200
（極大）。 NMR（CDCl3）：8.59（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.50（ABq，2H，C2―H2）、5.06（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.66（ｓ，1H，α―CH）、4.09（ｍ，
2H，C7―Ｈ）、3.34〜1.70（ｍ，9H，芳香族Ｈお
よびアミドNH）にシグナル（タウ値）。 実施例18に記載した脱エステル化処理法に従
い、あらかじめ還元した５％パラジウム／炭素の
存在下、エタノール中で、７―〔Ｄ―２―（ｔ―
ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロキ
シ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステル生成物3.5ｇ（5.6ミリモル）を水素添加す
る。生成した無定形粗生成物をヘキサンのジエチ
ルエーテル溶液で処理して、７―〔Ｄ―２―（ｔ
―ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロ
キシ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸の結晶を得る。収量
1.5ｇ（55％）。 UV（アセトニトリル）：272mμ、ε＝8280
（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.5。 この生成物１，３ｇ（2.7ミリモル）をアセト
ニトリル28ml中のｐ―トルエンスルホン酸1.1ｇ
（5.9ミリモル）と反応させてｔ―ブチルオキシカ
ルボニル保護基を除去する。この処理は実質的に
実施例18に記載した方法に従つて行う。７―（Ｄ
―３―ヒドロキシフエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸が反応
混合物から結晶する。これを濾過し、ついで減圧
乾燥する。収量700mg（64％）。 元素分析：C15H14ClN3O5S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％；Ｎ，10.46％。
実測値：Ｃ，45.12％；Ｈ，4.06％；Ｎ，10.30
％。 UV（PH６緩衝液）：268mμ、ε＝9.750（極
大）。 NMR（D2O／DCl）：6.31（ABq，2H，C2―
H2）、4.81（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.52（ｓ，1H，
α―CH）、4.26（ｄ，1H，C7―Ｈ）および3.1〜
2.5（ｍ，4H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 実施例 21 ７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― 実施例18に記載した処理法に従つて、Ｎ―ｔ―
ブチルオキシカルボニル―Ｄ―４―クロロフエニ
ルグリシン700mg（2.5ミリモル）および
EEDQ567mg（2.3ミリモル）を用いて７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル850mg（2.3ミリモル）
をアシル化して７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキ
シカルバミド）―２―（４―クロロフエニルアセ
トアミド）〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル1.2ｇを
得る。この生成物1.2ｇ（1.9ミリモル）をあらか
じめ還元した５％パラジウム／炭素の存在下、室
温で水素添加してｐ―ニトロベンジルエステル基
を除去し、７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカ
ルバミド）―２―（４―クロロフエニルアセトア
ミド）〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の結晶を得る。収量450mg。ジエチルエー
テルを用い還元反応生成物（無定形）を処理して
生成物を結晶として得る。 元素分析：C20H21Cl2N3O6Sとして、計算値：
Ｃ，47.82％；Ｈ，4.21％；Ｎ，8.36％：Cl，
14.11％。実測値：Ｃ，47.75％；Ｈ，4.43％；
Ｎ，8.11％；Cl，14.15％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.4；見
掛けの分子量：508（計算値：502）。 前記実施例に記載の処理法に従つて、この脱エ
ステル化反応生成物450mg（0.9ミリモル）をアセ
トニトリル中、ｐ―トルエンスルホン酸と反応さ
せてｔ―ブチルオキシカルボニル保護基を除去
し、結晶性の７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリ
シルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸を両性イオン形で得る。収量160mg
（44％）。 元素分析：C15H13Cl2N3O4S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，42.86％；Ｈ，3.59％；Ｎ，9.99％；
Cl，16.87％。実測値：Ｃ，43.07％；Ｈ，3.63
％；Ｎ，9.69％；Cl，16.75％。 UV（PH６緩衝液）：265mμ、ε＝8100および
2.25mμ、ε＝13900（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.15およ
び6.8。見掛けの分子量：407（計算値：403）。 実施例 22 ７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造：― 乾燥テトラヒドロフラン中で、Ｎ―（ｔ―ブチ
ルオキシカルボニル）―Ｄ―４ヒドロキシフエニ
ルグリシン2.9ｇ（11ミリモル）を７―アミノ―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステル3.7ｇ（10ミリモル）お
よびカツプリング試薬EEDQ2.6ｇ（10.5ミリモ
ル）と反応させる。実施例18に記載のアシル化法
に従い反応を進め、生成物を単離する。生成物を
冷ジエチルエーテルから結晶させて得る。収量
3.7ｇ（60％）。 得られた７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカ
ルバミド）―２―（４―ヒドロキシ）フエニルア
セトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの分析の
結果は以下の通りである。 元素分析：C27H27N4O9SClとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。 実測値：Ｃ，52.12％；Ｈ，4.26％；Ｎ，8.91
％。 NMR（DMSO，d6）：8.62（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）、6.16（ABq，2H，C2―H2）、4.81
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.75（ｄ，1H，α―CH）、
4.53（ｓ，2H，エステルCH2）、4.18（ｑ，1H，
C7―Ｈ）、7.04および2.0（2q，8H，芳香族Ｈ）、
0.76（ｄ，1H，C7―Ｈ）および0.58（ｓ，1H，
ｐ―OH）にシグナル（タウ値）。 あらかじめ還元した５％パラジウム／炭素触媒
の存在下、エタノール中でこの生成物2.2ｇ（3.5
ミリモル）に水素添加して、ｐ―ニトロベンジル
基を除去する。ジエチルエーテルおよびヘキサン
混合液から、脱エステル化した生成物、７―〔Ｄ
―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―
（４―ヒドロキシ）フエニル―アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結
晶を得る。収量１ｇ（59％）。 元素分析：C20H22ClN3O7Sとして、計算値：
Ｃ，49.64％；Ｈ，4.58％；Ｎ，8.08％。実測値：
Ｃ，48.92％；Ｈ，4.40％；Ｎ，8.24％。 NMR（DMSO，d6）：8.61（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）、6.26（ABq，2H，C2―H2）、4.89
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.78（ｄ，1H，α―CH）、
4.28（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.06（ｑ，4H，芳香族
Ｈ）および1.20（ｄ，1H，C7―NH）にシグナル
（タウ値）。 アセトニトリル中で、この脱エステル化生成物
をｐ―トルエンスルホン酸と反応させて、ｔ―
BOC保護基を除去する。脱エステル化生成物１
ｇから最終生成物330mgを得る。収率40％。 得られた７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグ
リシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸の分析の結果は以下の通りである。 元素分析：C15H14ClN3O5S・H2Oとして、計算
値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％；Ｎ，10.46％。実
測値：Ｃ，44.92％；Ｈ，3.45％；Ｎ，10.63％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.2、7.7
および12.4。見掛けの分子量：384（計算値：
383.8）。 NMR（D2O／DCl）：6.32（ABq，2H，C2―
H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.27（ｄ，1H，
C7―Ｈ）および2.79（（ｑ，4H，芳香族Ｈ）にシ
グナル（タウ値）。 実施例 23 実施例16に記載のアシル化処理法およびアシル
化剤を用いて、下記３―ハロゲン核化合物をアシ
ル化し、次の化合物を得る。７―アミノ―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸を用いて７
―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。７
―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸を、エナミン保護された４―ヒドロキシフ
エニルグリシンとクロロギ酸メチルの混合酸無水
物誘導体でアシル化し、７―〔Ｄ―α―（４―ヒ
ドロキシフエニル）グリシルアミノ〕―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。 実施例 24 Ａ ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― Ｎ―ｔ―ブチルオキシカルボニル―２―チエニ
ル―Ｄ―グリシン（3.2ｇ、12.5ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン300mlに溶解する。７アミ
ノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル（4.6ｇ、12.5ミリ
モル）とEEDQ（3.4ｇ、13.8ミリモル）を加
え、混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧で
除去し、残留物を酢酸エチルに溶媒する。酢酸エ
チル溶液を酸および塩基で洗浄し、蒸発乾固させ
る。生成物をエーテルですり砕いて結晶させる。
収量5.7ｇ（78％）。 IR（CHCl3）：5.59μにカルボニル吸収（β―
ラクタム）、5.72μ（エステル）、5.89μ（ブロー
ド）および6.55μ（アミド）。 UV（MeCN）：λnax＝269mμ、ε＝17769。 元素分析：C25H25N4O7S2Clとして、計算値：
Ｃ，50.63％；HH，4.25％；Ｎ，9.45％；Cl，
5.98％。実測値：Ｃ，50.42％＝Ｈ，4.39％；Ｎ，
9.22％；Cl，6.10％。 Ｂ ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミド〕３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニ
トロベンジルエステル（6.0ｇ、10.2ミリモル）
を前以つて還元した炭素上のパラジウムを同量用
いて常套の方法により水素添加分解する。生成物
をエーテルとヘキサンの１：１溶液ですり砕いて
結晶させる。収量2.9ｇ（64％）。 UV（MeCN）：λnax＝270mμ、ε＝7500。 元素分析：C18H20N3O6S2Cl・1/2モルエーテル
として、計算値：Ｃ，47.01％；Ｈ，4.93％；
Ｎ，8.22％；Cl，6.94％。実測値：Ｃ，46.5％；
Ｈ，4.85％；Ｎ，8.19％；Cl，7.13％。 Ｃ ７―Ｄ―２―チエニルグリシルアミド―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
（2.7ｇ、5.3ミリモル）をアセトニトリル150mlに
溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸（2.2ｇ、11.5
ミリモル）で処理する。この混合物を室温で一夜
撹拌し、水15mlで希釈し、PHを濃炭酸水素アンモ
ニウム溶液で5.7に調整する。生成物が結晶の形
で沈澱する。収量1.7ｇ（86％）。 IR（ヌジヨールマル）：5.65μにカルボニル吸
収（β―ラクタム）および5.91μ（アミド）。 UV（PH６の緩衝液）：λnax＝265mμ、ε＝
9800。 元素分析：C13H12N3O4S2Clとして、計算値：
Ｃ，41.77％＝Ｈ，3.24％；Ｎ，11.24％；Cl，
9.48％。実測値：Ｃ，42.01％；Ｈ，3.02％；Ｎ，
11.24％；Cl，9.34％。 実施例 25 Ａ ７―（α―フエニル―α―ｔ―ブトキシカル
ボニル）アセトアミド―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸の製造：― ベンゼン30mlに溶解したフエニルマロン酸
（568mg、1.2ミリモル）の撹拌した溶液に、ジメ
チルホルムアミド１滴およびオキサリルクロリド
（0.72ml、８ミリモル）を加える。この混合物を
30分間撹拌し、次いではじめの容量の約半分に蒸
発させる。 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸（470mg、２ミリモル）をシアン化メ
チル５mlに懸濁させ、ビス―トリメチルシリルア
セトアミド１mlを加える。懸濁液を溶液となるま
で撹拌し、次いで氷浴中で冷却しシアン化メチル
15mlで希釈する。前以つて調製した酸クロリド溶
液をセフアロスポリン溶液に滴加し、反応混合物
を氷浴温度で１時間撹拌する。次いで反応混合物
を室温に温ため４時間撹拌する。この溶液にメタ
ノールを加え、溶液を蒸発乾固させる。残留物を
酢酸エチルと水の混合物に溶解し、PHを1N水酸
化ナトリウムで6.0に調整する。水層を分離し、
酢酸エチル層を重ねる。PHを1N塩酸で2.5に調整
する。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄する。酢
酸エチル抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて生成物
680mgを得る。 Ｂ ７―（α―フエニル―α―カルボキシ）アセ
トアミド―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸の製造：― ７―（α―フエニル―α―ｔ―フトキシカルボ
ニル）アセトアミド―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸（500mg）に97％ギ酸30mlを加
える。反応混合物を１時間撹拌する。この溶液を
蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の混合物に溶
解する。 溶液を氷浴中で冷却し、PHを水酸化ナトリウム
で6.0に調整する。水層を分離し、冷酢酸エチル
40mlずつで２洗浄する。冷水溶液に酢酸エチルを
重ね、PHを1N塩酸で2.7に調整する。酢酸エチル
層を分離し、水層を酢酸エチル40mlずつで３回抽
出する。酢酸エチル抽出液を合わせ、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて泡
未状の生成物を得る。収量300mg。 NMR（アセトン―d6）：6.30（ABq，2H，C2―
H2）、5.12（ｓ，1H，α―CH）、47.1（ｄ，1H，
C6―Ｈ）、4.12（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.54（ｍ，
5H，芳香族Ｈ）および1.50（ｄ，1H，アミド
NH）（タウ値）。 UV（90％水性エタノール）：λnax＝265m
μ、ε＝6242。 実施例 26 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ｐ―メトキシベンジル―７―〔Ｄ―２―（トリ
チルアミノ）―２―フエニルアセトアミド〕―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
4.0ｇ（5.5ミリモル）を98％蟻酸30mlに溶解し、
この混合物を室温で30分間撹拌する。室温で、水
浴を用いて減圧下で反応試薬を留去する。残留物
を水―酢酸エチルに溶解する。水層を分離し、酢
酸エチルで洗浄し、PH４に調節し、減圧下で濃縮
し、冷却して結晶化させる。生成物をブフナ―
斗で濾過して吸引乾燥し、アセトニトリルで洗浄
する。収量1.2ｇ（56％）。 UV（PH７の緩衝液）：λnax265mμ（ε＝
6800） NMR（D2O／DCl）：6.5―6.7（ABq，2H，C2
―H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.26（ｄ，
1H，C7―Ｈ）および2.44（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
シグナル（タウ値）。 IR（ヌジヨール法）：2.9（アミドNH）、5.70
（β―ラクタムカルボニル）、5.95（アミドカルボ
ニル）および6.28（カルボキシレート）に吸収ピ
ーク（ミクロン）。 実施例 27 ７―〔Ｄ―２―（トリチルアミノ）―２―フエ
ニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸の製造：― エタノール20ml中、室温、60psiで30分間予め
還元した５％パラジウム／炭素３ｇを用いて、室
温、50―60psiで、テトラヒドロフラン30mlとメ
タノール200mlの混合物中、ｐ―ニトロベンジル
―７―〔Ｄ―２―（トリチルアミノ）―２―フエ
ニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボキシレート3.0ｇ（4.0ミリモル）を
１時間水素添加分解する。触媒を濾過し、メタノ
ールで洗浄する。液および洗液を合わせ、、減
圧下で蒸発乾固する。残留物を水／酢酸エチルに
溶解し、1NNaOHでPH７に調節する。水相を分離
し、酢酸エチルでスラリー化し、1NHClでPH2.5
に酸性化する。酢酸エチル溶液を分離し、
MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。無定
形残留物をエーテル／ヘキサンから結晶化させ
る。収量1.7ｇ（70％）。 UV（CH3CN）：λnax266mμ（ε＝6858） NMR（CDCl3）：予想したセフアロスポリンの
構造を支持した。 MS（フイールドデソープシヨン）：マスイオ
ン610。 実施例 28 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― 実施例27のＮ―トリチル生成物1.4ｇ（2.3ミリ
モル）をアセトニトリル15mlに溶解し、ｐ―トル
エンスルホン酸190mg（４，８ミリモル）で、室
温で一夜処理する。この反応溶液を水1.5mlで希
釈し、直ちに1NNaOHでPH4.5に調節する。種を
入れ、氷水中で冷却することにより生成物を結晶
化させる。収量450mg（51％）。最終生成物の物理
的性質は実施例26の生成物のものと一致した。 実施例 29 ｐ―ニトロベンジル―７―〔Ｄ―２―（アミ
ノ）―２―（フエニル）アセトアミド〕―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
の製造：― ｐ―ニトロベンジル７―〔Ｄ―２―（トリチル
アミノ）―２―フエニルアセトアミド〕―３―ク
ロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート6.0
ｇ（8.0ミリモル）をCCl4／ドライアイス浴で冷
却したアセトニトリル60mlに溶解し、予め冷却し
たトリフルオロ酢酸30mlを添加する。この反応混
合物を冷所で20分間撹拌する。室温、水浴上、減
圧下で溶媒および試薬を留去する。残留物は無定
形ガム状物質であり、結晶化させることができな
い。この粗生成物１ｇを結晶性のトシレートにし
て分析した。 元素分析：C29H27N4O9S2Clとして、計算値：
Ｃ，51.59；Ｈ，4.03；Ｎ，8.30；Cl，5.25。実測
値：Ｃ，51.90；Ｈ，4.33；Ｎ，8.28；Cl，4.98。 実施例 30 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 エタノール40ml中で30分間、室温、60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素４ｇを用いて、
ｐ―ニトロベンジル７―〔Ｄ―２―（アミノ）―
２―（フエニル）―アセトアミド〕―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボキシレート４ｇ（８
ミリモル）を、テトラヒドロフラン40mlとメタノ
ール500mlの混合物中、室温、55―60psiで１時間
水素添加分解する。触媒を濾過し、メタノールで
次いで水で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、
減圧下で蒸留して有機溶媒を除去する。水性残留
物を酢酸エチルでスラリー化し、この混合物を
1NNaOHでPH７に調節する。水層を分離し、酢酸
エチルで洗浄し、PHを約４に調節し、減圧下で濃
縮すると目的生成物が結晶しはじめる。この混合
物を氷で冷却して濾過する。収量1.5ｇ。スペク
トル分析の結果は、実施例26の生成物のものと一
致した。 実施例 31 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 エタノール20ml中で30分間、室温、60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素２ｇを用いて、
ｐ―ニトロベンジル７―〔Ｄ―２―ｐ―ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―２―（フエニ
ル）アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボキシレート2.0ｇ（３ミリモル）
を、テトラヒドロフラン20mlとメタノール20mlの
混合物中、室温、60psiで１時間水素添加分解す
る。触媒を濾過し、メタノールと水で洗浄する。
濾液と洗液を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。残
留物を水／酢酸エチルにとり、混合物のPH
1NNaOHで７に調節する。水層を分離し、新しい
酢酸エチルでスラリー化し、1NHClでPH４に調節
する。水層を分離し、減圧下で濃縮すると目的化
合物が結晶化する。この混合物を氷で１時間冷却
した後濾過する。収量500mg（43％） NMR，IR，UV分析の結果は実施例26のものと
一致した。 実施例 32 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 ２，２，２―トリクロロエチル７―〔Ｎ―
（２，２，２―トリクロロエチルオキシカルボニ
ル）―Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ〕―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
2.0ｇ（３ミリモル）を90％水性蟻酸200mlに溶解
し、氷水温度に冷却する。亜鉛末3.9ｇ（60ミリ
モル）を加え、この混合物を冷所で１時間撹拌す
る。亜鉛末を濾過し、水性蟻酸30mlで洗浄する。
濾液と洗浄を合わせ、減圧下で蒸発させる。残留
物を水80mlに溶解し、15分間H2Sで処理する。沈
澱したZnSをフイルターセルで濾過する。濾液を
減圧下でほとんど蒸発乾固するまで濃縮する。残
留物をアセトニトリル50mlに溶解し、トリエチル
アミンでPH5.5に調節し、冷却すると目的生成物
が析出する。収量5.0mg（44％） NMR，UVおよびIRの結果は実施例26の生成物
と一致した。 実施例 33 ７―〔Ｄ―２―（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）―２―（フエニル）アセトアミド〕―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― エタノール30ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素3.0ｇを用い
て、ベンジル７―〔Ｄ―２―（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）―２―（フエニル）アセトアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート3.0ｇ（5.1ミリモル）をメタノール300
ml中で１時間、室温、50psiで水素添加分解す
る。得られた目的生成物は、Ｎ―脱保護酸を含ん
でいる。目的生成物はエーテル／ヘキサンから結
晶化させる。収量1.8ｇ IR（CHCl3）：1780（ブロード）、1685（1710お
よび1725cm-1に肩）。 UV（CH3CN）：λnax270mμ（ε＝7500） 元素分析：C23H20N3O6SClとして、計算値：
Ｃ，55.04＝Ｈ，4.02；Ｎ，8.37。実測値：Ｃ，
55.55；Ｈ，4.23；Ｎ，8.06。 実施例 34 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 エタノール20ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パルジウム／炭素1.5ｇを用い
て、実施例33のＮ―保護生成物1.5ｇ（３ミリモ
ル）を、メタノール150mlと氷酢酸15mlの混合物
中で３時間、室温、50psiでさらに水素添加分解
する。触媒を濾過し、メタノールと水で洗浄す
る。濾液と洗液を合わせ、減圧下でほとんど蒸発
乾固する。水性残留物を酢酸エチルでスラリー化
し、PH４に調節する。水層を分離して濃縮すると
目的生成物が結晶化する。収量710mg（61％） TLC（CH3CN／水，７：３）およびNMR
（D2O／DCl）の結果は実施例26のものと一致し
た。 実施例 35 ｔ―ブチル ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート エタノール40ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パルジウム／炭素3.2ｇを用い
て、ｔ―ブチル７―〔Ｄ―２―（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）―２―フエニルアセトアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート3.2ｇ（5.7ミリモル）をメタノール400
mlおよび氷酢酸40ml中で５時間、室温、50psiで
水素添加分解する。触媒を濾過し、メタノールで
洗浄する。濾液と洗液を合わせ、減圧下で蒸発乾
固する。残留物を酢酸エチルに溶解して水洗し、
MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。残留
した目的生成物は無定形固体である。収量1.6ｇ
（66％） NMR（CDCl3）：8.07τ（ｓ，2H，NH2）、8.55
（ｓ，9H，ｔ―Bu）、6.82および6.40（2d，2H，
C2―H2）、4.50―4.90（ｍ，2H，C6―Ｈおよびα
CH）、4.25（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.69（ｓ，5H，
芳香族Ｈ）および1.98（ｄ，1H，アミドNH）。 生成物の１部を結晶性のトシレート塩に誘導し
て分析した。 元素分析：C26H30N3O7S2Clとして、計算値：
Ｃ，52.38；Ｈ，5.07；N7.04。実測値：Ｃ，
52.69；Ｈ，5.27；Ｎ，7.33 実施例 36 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 実施例35の生成物1.1ｇ（2.6ミリモル）を98％
蟻酸15mlに溶解し、室温で45分間撹拌する。ほぼ
室温で、水浴を用い、減圧下で蟻酸を除去する。
残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄する。こ
の水溶液をPH４に調節し、減圧下で濃縮すると目
的生成物が結晶化する。収量580mg（58％）。
NMR，IRおよびUVで分析した結果は実施例26と
一致した。 実施例 37 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 ｔ―ブチル７―〔Ｄ―２―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニルアミノ）―２―フエニルア
セトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボキシレート1.8mg（3.1ミリモル）を98％蟻
酸15mlに溶解し、室温で30分間撹拌する。冷却な
いし室温の水浴上、減圧下で試薬を留去する。残
留物を水に溶かし酢酸エチルで洗浄する。水層を
PH４に調節し、濃縮して結晶を析出させる。生成
物を氷で１時間冷却してから濾過し、アセトニト
リルで洗浄し、減圧下で乾燥する。収量750mg
（63％）。 NMR，IRおよびUVによる分析の結果は実施例
26のそれと一致した。 実施例 38 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 ベンズヒドリル７―〔Ｎ―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニル）―Ｄ―α―フエニルグリ
シルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボキシレート1.3ｇ（1.9ミリモル）を乾燥ア
ニソール３mlを含むメチレンクロリド10mlに溶解
する。この反応溶液を氷水浴で冷却し、撹拌しな
がら予め冷却したトリフルオロ酢酸10mlを添加す
る。20分間冷却下で撹拌した後、室温ないしそれ
以下の温度の水浴上で、減圧下に溶媒と反応試薬
を留去する。残留油を水にとり、酢酸エチルで洗
浄する。水分画を水にとり、酢酸エチルで洗浄す
る。水層をPH４に調節し、減圧下で濃縮して目的
生成物を結晶化させる。収量340mg（46％） 実施例 39 ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―α―フエニル
グリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸、トシレートの製造：― ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブ
チロキシカルボニルアミノ）―２―フエニルアセ
トアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート3.2ｇ（5.5ミリモル）を氷―アル
コール浴で冷却した乾燥テトラヒドロフラン25ml
に溶解し、予め冷却したエタノール５mlに溶解し
たｐ―トルエンスルホン酸1.05ｇ（5.5ミリモ
ル）を約30分で滴加する。この混合物を室温にも
どし更に２時間撹拌する。室温の水浴を用い、減
圧下で溶媒を留去する。目的生成物を含有する油
状残留物を最小量の酢酸エチルから再結晶する。
収量3.0ｇ（83％） 元素分析：C30H30N3O8S2Clとして、計算値：
Ｃ，54.57；Ｈ，4.58；Ｎ，6.36。実測値：Ｃ，
54.29；Ｈ，4.60；Ｎ，6.11。 実施例 40 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 実施例39の生成物（トシレート塩から遊離させ
たもの）（2.0ｇ，３ミリモル）を乾燥塩化メチレ
ン15mlおよび乾燥アニソール５mlの混合物に溶解
する。この溶液を氷水温度まで冷却し、冷却した
トリフルオロ酢酸15mlで処理する。20分間撹拌冷
却した後、溶媒と試薬を減圧下、低い温度で除去
する。残留物を酢酸エチル／水にとる。水層を分
離し、PH４に調節し、減圧下で濃縮すると目的生
成物が結晶化する。収量650mg（56％） この化合物は実施例26の生成物と全ての点で一
致した。 実施例 41 ７―〔Ｄ―α―（ｍ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸の製造：― ベンズヒドリル７―〔Ｎ―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニル）―Ｄ―α―（ｍ―ヒドロ
キシフエニル）グリシルアミノ〕―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボキシレート1.8ｇ（2.5
ミリモル）を乾燥塩化メチレン15mlと乾燥アニソ
ール４mlの混合物に入れ、氷水浴で冷却し、撹拌
しながら予め冷却したトリフルオロ酢酸15mlを加
える。25分後、室温よりやや低い水浴上で、この
混合物を減圧下で蒸発乾固する。残留物を最少量
の水に溶解し、酢酸エチルで数回洗浄する。水層
を氷水浴で冷却し、PH約４に調節すると目的化合
物が結晶する。収量560mg（56％） TLC（CH3CN／H2O，７：３）およびバイオ
オートグラム（サルシナ・ルテア（Sarcina
lutea）；ｎ―BuOH／HOAc／H2O，３：１：１
およびバシルス・スブテイリス（Bacillus
subtilis）：ウエブMEK）の結果は、ｐ―ニトロ
ベンジル７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニ
ル）―Ｄ―α―（ｍ―ヒドロキシフエニル）グリ
シルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボキシレートの脱保護によつて得られるｍ―
ヒドロキシフエニル体と完全に一致した。 実施例 42 ｔ―ブチル７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフ
エニル）グリシルアミノ〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボキシレート ｔ―ブチル７―〔Ｎ―（ベンジルオキシカルボ
ニル）―Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボキシレート３ｇ（5.2ミリモル）を、エ
タノール40ml中で30分間、室温、50―60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素３ｇを用い、メ
タノール400mlと氷酢酸40mlの混合物中、室温、
50―60psiで５時間水素添加分解する。触媒を濾
去し、メタノールで洗浄する。濾液および洗液を
合わせ、蒸発乾固する。残留物を酢酸エチルで溶
解し、水洗し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発
乾固すると目的生成物が得られる。収量1.4ｇ
（61％） NMR（CDCl3）：8.5τ（ｓ，9H，ｔ―Bu）、
8.15（ｓ，2H，NH2）、6.90および6.48（2d，
2H，C2―H2）、4.6―5.6（ｍ，2H，C6―Ｈおよび
2CH）、4.33（（ｑ，1H，C7―Ｈ）、２，２―2.7
（ｑ，4H，芳香族Ｈ）および2.06（ｄ，1H，アミ
ドNH）。 実施例 43 ７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボキシレートの製造：― 実施例42の生成物1.3ｇ（３ミリモル）を98％
義酸15mlに溶解し、この溶液を室温で45分間撹拌
する。室温よりやや低い水浴を用い、減圧下で義
酸を留去する。残留物を最小量の水に溶かし、酢
酸エチルで洗浄し、PH４に調節すると、目的生成
物物が直ちに結晶化する。収量750mg（63％） NMR（D2O／DCl）：6.50τ（ｑ，2H，C2―
H2）、4.9（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.8（ｓ，1H，α
―CH）、4.3（ｄ，1H，C7―Ｈ）、2.5―3.2（ｑ，
4H，芳香族Ｈ）。 元素分析：C15H14N3O5SCl.H2Oとして、計算
値：Ｃ，44.83；Ｈ，4.01；Ｎ，10.46；Cl，
8.81。実測値：Ｃ，44.40；Ｈ，3.95；Ｎ，
10.60；Cl，8.79。 実施例 44 ｐ―メトキシベンジル ７―〔Ｄ―α―（ｐ―
ヒドロキシフエニル）グリシルアミノ〕―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
の製造 ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―２―（２，
２，２―トリクロロエトキシカルボニルアミノ）
―２―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート3.4ｇ（5.9ミリモル）を、エタノール40
ml中で30分間、室温、約60psiで予め還元した５
％パラジウム／炭素3.4ｇを用い、メタノール中
で1.5時間、室温、60psiで水素添加分解する。触
媒を濾過し、メタノールで洗浄する。メタノール
層を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。残留物を
水／酢酸エチルに溶解し、中性PHに調節し、酢酸
エチル層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で
蒸発乾固する。残留物として灰色の無定形粉末
1.9ｇ（63％）が得られる。確認のために少量の
試料をとり、酢酸エチル中のｐ―トルエンスルホ
ン酸で処理し、純粋なトシレート塩の結晶を得
る。 元素分析：C30H30N3O9S2Clとして、計算値：
Ｃ，53.29；Ｈ，4.47；Ｎ，6.22。実測値：
C53.61；Ｈ，4.61；Ｎ，5.98。 実施例 45 ７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸の製造：― 実施例44のｐ―メトキシベンジル体1.1ｇ（2.2
ミリモル）を乾燥塩化メチレン８mlおよび乾燥ア
ニソール３mlの混合物に入れ、氷冷し、トリフル
オロ酢酸８mlで処理する。20分後、溶媒と酸を、
室温よりやや低い水浴を用い、減圧下で留去す
る。残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄し、
PH3.5〜4.0に調節し、冷却し、別途合成により得
た標品を種として加える。目的生成物が結晶化す
るので１時間後に濾過する。収量650mg（74％）。
NMR，IRおよびUVスペクトルにより、その構造
を確認した。
詳述する。 式〔〕の化合物は、７―アミノ―３―ハロ―
３―セフエム―４―カルボン酸のエステル体（た
とえばベンジル、ｐ―メトキシベンジル、ｐ―ニ
トロベンジル、ジフエニルメチル、２，２，２―
トリクロロエチル、トリメチルシリル、ｔ―ブチ
ルエステル）を、式 〔式中、ＲおよびR2は前記と同意義。〕 で示されるフエニル、チエニルもしくはフリル置
換グリシンの活性誘導体でＮ―アシル化すること
により製造することができる。このアシル化を行
なうに当り、上記グリシンのアミノ基をたとえば
塩酸塩のごとき塩として保護するかもしくはアミ
ノ保護基（R2）、例えばｔ―ブチルオキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ―ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカ
ルボニル、トリチルのごとき通常使用されるアミ
ノ保護基で保護するかもしくはアセト酢酸メチル
およびアチルアセトンなどと共に形成されるエナ
ミンの形で保護するのが好ましい。上記置換グリ
シンにおけるカルボキシル基を活性化した誘導体
としては酸クロリドの如き酸ハライド、ペンタク
ロロフエノールエステルのごとき活性エステル
体、アジドまたはグリシンやクロロギ酸メチルや
クロロギ酸イソブチルとの混合酸無水物などが例
示される。また、Ｎ―エトキシカルボニル―２―
エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン（EEDQ）
の如き縮合剤を使用すれば所望の３―ハロ核エス
テル体のアシル化に対しアミノ保護グリシンを直
接用いることが出来る。たとえば乾燥不活性溶媒
（たとえばテトラヒドロフラン）中で７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステルをＮ―（ｔ―ブチルオ
キシカルボニル）―Ｄ―フエニルグリシンと反応
させ、７―（Ｄ―フエニルグリシンアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニ
トロベンジルを得ることができる。一般に、７―
アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボン
酸エステル類のアシル化に際しては既知のアミド
結合法のいずれかを用いてもよい。活性化誘導体
が酸ハライドである時、アシル化は炭酸水素ナト
リウム、ピリジン、亜硫酸水素ナトリウムの如き
ハロゲン化水素受容体またはプロピレンオキシド
の如きアルキレンオキシドの存在下で行なう。ア
シル化処理において混合酸無水物を使用する場
合、該混合酸無水物はＮ―エトキシカルボニル―
２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン
（EEDQ）を用いて形成されてよい。Ｎ―保護フ
エニル、チエニルまたはフリルグリシンを使用す
る時はＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの如き縮合剤の存在下でアシル化処理を行うこ
とが出来る。 式〔〕で示される化合物の製造に使用するこ
とができる置換グリシンを例示すれば次のとおり
である：Ｄ―フエニルグリシルクロリド・塩酸
塩、Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグリシルクロリ
ド・塩酸塩、ペンタクロロフエニルＤ―フエニル
―Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）グリシネ
ート、Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ
―フエニルグリシン、Ｎ―（１―カルボメトキシ
―２―プロペニル）―Ｄ―フエニルグリシン、３
―チエニルグリシルクロリド・塩酸塩、Ｎ―（ｔ
―ブチルオキシカルボニル）―２―チエニルグリ
シンなど。 アシル化処理は通常不活性溶媒たとえばアセト
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまた
は塩化メチレン中、好ましくは約−20〜20℃の間
で行なうことができる。たとえば、プロピレンオ
キシドの存在下アセトニトリル中でＤ―フエニル
グリシルクロリド・塩酸塩と７―アミノ―３―ク
ロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステルを反応させて７―（Ｄ―フエニ
ルグリシルアミノ）３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルを得
る。 化合物〔〕の製造に用いる出発物質である７
―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸エステルの例としては、７―アミノ―３―ク
ロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロ
ベンジルエステル、７―アミノ―３―ブロモ―３
―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチルエ
ステル、７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸ジフエニルメチルエステルなど
が挙げられる。 上記７―アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４
―カルボン酸エステル類は次の方法で製造するこ
とができる。７―アシルアミノセフアロスポラン
酸エステルを７―アシルアミノ―３―エキソメチ
レンセフアム―４―カルボン酸エステルに変換す
る。つぎにこの３―エキソメチレンセフアム化合
物のエステルをオゾンで酸化し３―エキソメチレ
ン基を含む中間生成物であるオゾニドを得、この
オゾニドを分解して７―アシルアミノ―３―ヒド
ロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸エステル
を得る。次にこの３―ヒドロキシ―３―セフエム
エステルを塩素化または臭素化して対応する３―
ハロ―３―セフエム化合物を得る。次にピリジン
中五塩化燐を用いて、自体公知の側鎖開裂反応に
よつて３―ハロセフエム化合物の７―アシル基を
除去して、側鎖におけるイミノクロリド誘導体を
得、ついでこのイミノクロリドをメタノールの如
きアルコールと反応させてイミノエーテルを得、
このイミノエーテルを加水分解して容易に、７―
アミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボン
酸エステルを得ることができる。 たとえば常套の方法に従い、７―フエノキシア
セトアミドセフアロスポラン酸の如き７―アシル
アミノセフアロスポラン酸と硫黄含有求核試薬を
反応させセフアロスポラン酸のアセトキシ基の求
核置換を行つて７―アシルアミノ―３―チオ置換
―メチル―３―セフエム―４―カルボン酸を得
る。ついでジメチルホルムアミド（DMF）の存
在下、亜鉛／ギ酸で、または水素の存在下ラネー
ニツケルで、上記３―チオ置換―セフエム酸を還
元して、７―アシルアミノ―３―エキソメチレン
セフアム―４―カルボン酸を得る。たとえば７―
フエノキシアセトアミド―３―アセトキシメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸をカリウムエチ
ルキサンテートと反応させて７―フエノキシアセ
トアミド―３―エトキシチオノカルボニルチオメ
チル―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。こ
れをDMFの存在下亜鉛およびギ酸で還元し、７
―フエノキシ―アセトアミノ―３―エキソメチレ
ンセフアム―４―カルボン酸を得る。同様にし
て、広範な種々の７―アシルアミノセフアロスポ
ラン酸を種々の硫黄含有求核試薬と反応させて３
―チオ置換―メチル―３―セフエム化合物を得る
ことが出来る。たとえば７―アシルアミノ基は２
―チエニルアセトアミドの如き異項環含有鎖状基
であることが出来、この鎖状基はアセトアミドの
如きアルカノイル側鎖または広範な種々の他の側
鎖であることが出来る。また、硫黄含有求核試薬
はチオ尿素およびセフアロスポラン酸と反応して
イソチオウロニウム塩を形成する置換チオ尿素、
チオベンゾエート、メルカプトピリジン―Ｎ―オ
キシド、１―メチル―テトラゾール―５―チオー
ル、５―メチル―１，３，４―チアジアゾール―
２―チオールおよび他の硫黄含有求核試薬の如き
広範な化合物であつても良い。上記の還元置換反
応につづいて、得られた３―エキソメチレンセフ
アム―４―カルボン酸を、たとえばｐ―ニトロベ
ンジルブロミド、ｐ―メトキシベンジルブロミ
ド、ジフエニルジアゾメタンまたは２，２，２―
トリクロロエチルクロロホルメートまたは他のエ
ステル形成化合物を用いてエステル化し、得られ
た３―エキソメチレンセフアムエステルをオゾン
と反応させて３―ヒドロキシ―３―セフエムエス
テルを得る。３―エキソメチレンセフアムエステ
ルのオゾン分解反応を不活性溶媒中約−80〜０℃
好ましくは−80〜−50℃で行い、オゾニド中間体
を得る。ついでこのオゾニドをそのまゝ冷浴中で
分解し対応する３―ヒドロキシ―３―セフエムエ
ステルを得る。この反応を次式に示す： 〔式中、Ｒは水素または上記のアシルアミノの
残基（たとえばベンジル、フエノキシメチル、メ
チル、２―チエニルメチルまたは２―フリルメチ
ル）を表わす。R1は前記と同意義。〕 ３―エキソメチレンセフアムエステルのオゾン
分解は不活性溶媒中エステル溶液にオゾニドの形
成が達成されるまでオゾンを通すことによつて行
なうことができる。オゾン分解法に使用し得る不
活性溶媒は、３―エキソメチレンセフアムエステ
ルが少なくとも部分的に溶解しかつ上記条件下で
オゾンと反応しない溶媒である。通常、溶媒とし
て使用されるメタノール、エタノール、酢酸エチ
ル、酢酸メチル、酢酸イソアミルおよび塩化メチ
レン等が満足すべき溶媒である。 オゾンガスは合成化学および分析化学で通常用
いられるタイプのオゾン発生機を使用して発生さ
せる。この様なオゾン発生機は酸素への放電作用
によりオゾンを生成する。このようなオゾン発生
機の一つにウエルスバツク社製のものが有る。オ
ゾンは酸素気流中に於て発生し、発生したオゾン
を直接反応器内に通す。酸素気流中のオゾン含有
率はたとえば放電強度の調節、オゾン発生機中を
通る酸素流速の調節などによつて任意に変えるこ
とが出来る。 不活性溶媒中の３―エキソメチレンセフアムエ
ステル出発物質の濃度については特に制限はな
く、一般に溶媒容量は完全な溶液を作るに十分な
量を用いるのが好ましい。 オゾニド体形成が完結したら窒素、酸素または
アルゴンの如き不活性ガスを反応混合物中に通し
過剰のオゾンを追い出す。過剰のオゾン除去につ
づいて亜硫酸水素ナトリウム、二酸化イオウおよ
び亜燐酸トリメチルから選らんだ還元剤を反応混
合物中に加えてオゾニドを分解し、３―ヒドロキ
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルを得
る。この分解反応は分解剤を過剰に加え、反応混
合物が沃化カリウム―デンプン反応に対し陰性に
なるまで撹拌を続けることにより行なわれる。オ
ゾニド中間体の分解剤には二酸化硫黄ガスが好ま
しい。 混合物から揮発性溶媒を蒸発させ、残留物を再
結晶して３―ヒドロキシ―３―セフエムエステル
体を得る。 かくして得た７―アシルアミノ―３―ヒドロキ
シ―３―セフエム―４―カルボン酸エステルをハ
ロゲン化して７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステルを得る。 Ｘが塩素または臭素である式〔〕の化合物は
ジメチルホルムアミド（DMF）中７―アシルア
ミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルま
たは３―ヒドロキシ―３―セフエム核エステルを
反応性クロロまたはブロモ化合物（これはDMF
中で式 〔式中、ＸおよびX-はハロゲンを表わす。〕 で表わされるクロロまたはブロモジメチルイミニ
ウムクロリドまたはブロミドを形成する。）と反
応させることを包含する方法によつて製造するこ
とができる。上記式の反応性ハロイミニウムハラ
イドは反応系中で生成し、反応性の高い塩素化ま
たは臭素化中間体である。上記イミニウムハライ
ドを形成するクロロまたはブロモ化合物はホスゲ
ン（カルボニルクロリド）、オキサリルクロリ
ド、チオニルクロリドおよび塩化燐たとえば三塩
化燐およびオキシ塩化燐（塩化ホスホリル）等の
如き通常使用される塩素化剤を包含する。本発明
に使用出来る臭素化剤は、カルボニルジブロミ
ド、オキサリルブロミド、チオニルブロミド（オ
キシ臭化硫黄）および臭化燐、オキシ臭化燐およ
び三臭化燐を包含する。五塩化燐を本発明の３―
クロロ―３―セフエム化合物の製造に用いること
が出来るが、この試剤は７―アシルアミド側鎖を
有する出発物質と反応して、常套のセフアロスポ
リン側鎖開裂反応における反応性中間体であるイ
ミノクロリドを生成する。従つて上記の、それ以
外の塩素化剤を用いるのが好ましい。 塩素化および臭素化は、約５〜15℃でハロゲン
化剤を３―ヒドロキシ―３―セフエムエステルの
乾燥DMF溶液に加え、室温で４〜８時間または
それ以上の開放置して行なわれる。この反応は、
はじめ発熱反応であるから反応容器を氷水浴中で
冷やし、ついで残りの時間約25℃に保持する。
DMFは使用に先立つてモレキユユラー・シーブ
で乾燥するのが好ましい。反応はDMF溶媒中で
行なわれるが、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、塩化メチレン、ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシドの如き溶媒をDMFと合せて使
用してもよい。 ３―クロロまたは３―ブロモ―３―セフエムエ
ステルは反応混合物を水―酢酸エチル混液中に注
ぎ、生成物を含む有機相を分離せしめることによ
り回収される。有機相を水洗し、乾燥しついで蒸
発して無定形残留物として３―ハロ―３―セフエ
ムエステルを得る。大抵の場合、エーテルまたは
ｎ―ヘキサンで残留物を処理して生成物を結晶と
して得る。 上記の如き７―アシルアミノ―３―ハロ―３―
セフエム―４―カルボン酸エステル類の製造につ
づいて、常套の７―アシルアミノ側鎖のＮ―脱ア
シル化を行うことにより対応する７―アミノ―３
―ハロ―３―セフエム―４―カルボン酸エステル
を得る。たとえばピリジンの存在下、メチレンク
ロリド中で、７―アシルアミノ―３―ハロセフア
ロスポリンエステルを五塩化燐と反応させてイミ
ノクロリド中間体を得る。ついでこのイミノクロ
リドをメタノールまたはイソブタノールの如きア
ルコール溶媒と反応させてイミノエーテルを得
る。ついでイミノエーテルを加水分解して７―ア
ミノ―３―ハロ―３―セフエム―４―カルボン酸
エステルを塩酸塩として得る。 前述したようにこの７―アミノ―３―ハロ出発
物質をアシル化し、式〔〕の化合物を得ること
が出来る。 本発明の出発物質および目的化合物の製造方法
の具体的実施態様について説明すれば次のとうり
である。７―フエノキシアセトアミドセフアロス
ポラン酸をチオ尿素と反応させて、セフアロスポ
ラン酸ジヒドロチアジン環の３位におけるアセト
キシ基を置換してイソチオウロニウム塩を得る。
ついでジメチルホルムアミドの存在下、約25℃で
イソチオウロニウム塩を亜鉛末および過剰の90％
ギ酸と反応させて７―フエノキシアセトアミド―
３―エキソメチレンセフアム―４―カルボン酸を
得る。ハロゲン化水素受容体の存在下、この３―
エキソメチレンセフアムカルボン酸をｐ―ニトロ
ベンジルブロミドでエステル化して３―エキソメ
チレンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベン
ジルエステルを得る。ついでメチレンクロリド
中、約−70℃でこの３―エキソメチレンセフアム
エステル体をオゾン化し、オゾン分解混合物を二
酸化硫黄で処理し、オゾニド中間体を分解し７―
フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルを得る。ついでこの３―ヒドロキシエステ
ル体を乾燥DMF中三塩化燐と反応させて７―フ
エノキシアセトアミド―３―クロロ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル
を得る。ついでこの３―クロロエステル体を、メ
チレンクロリド中、ピリジンの存在下、五塩化燐
と反応させてイミノクロリド中間体を得、これを
メタノールと反応させて対応するイミノエーテル
中間体を得る。この反応混合物に水を加え、イミ
ノエーテルを分解し７―アミノ―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステルを得る。ついで７―アミノ―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボン酸エステルを、前
述の如く、Ｄ―フエニルグリシルクロリド・塩酸
塩またはアミノ基がR2で示される基で保護され
たＤ―フエニルグリシン誘導体でアシル化し７―
（Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジ
ルエステルまたはそのＮ―保護誘導体を得る。α
―アミノ保護基および４位のカルボキシルエステ
ル基を除去した後、７―（Ｄ―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸を得る。出発物質の製造についての前記説
明により、ここに述べた７―アミノ―３―ハロ―
３―セフエム―４―カルボン酸の製造に於て既知
の広範な種々の７―アシルアミノセフアロスポラ
ン酸を使用出来ることが理解されよう。 本発明において、脱エステル反応（R1を水素
で置換する反応）はセフエム核のC4官能基： からカルボン酸保護基を除去することを意味し、
例えば既述したセフアレキシンおよびセフアログ
リシンの如き７―フエニルグリシルアミノ―３―
セフエム誘導体について既に文献に記載されてい
る反応条件と類似の条件下で実施することができ
る。この脱エステル化は、当業者にはよく知られ
ている様に、通常加水分解または水素添加分解に
よつて行なわれる。例えば、ベンジルエステル保
護基はパラジウム触媒を用いた接触水素添加によ
り（J.Org.Chem.，271381，1962年）、ｐ―メト
キシベンジルエステル保護基は約10℃においてト
リフルオロ酢酸により（J.Org.Chem.，361259，
1971年）、ｐ―ニトロベンジルエステル保護基は
パラジウム／炭素を用いた接触水素添加分解によ
り（米国特許第3632850号）、ベンズヒドリルエス
テル基は約10℃においてアニソール中トリフルオ
ロ酢酸により（米国特許第3697515号）、２，２，
２―トリクロロエチルエステル基は亜鉛と酢酸に
より（J.Am.Chem.Soc.，88852 1966年）、トリ
メチルシリルエステル基は緩和な酸性条件下で加
水分解することにより（英国特許第1073530号）、
そしてｔ―ブチルエステルはJ.Org.Chem.，31
444（1966年）に記載された方法により、それぞ
れ除去することができる。上記の例は、勿論、よ
く知られたこの種の反応について記載している文
献の極く一部を引用したに過ぎない。この種の文
献をもつと豊富に知りたい場合は、この技術にお
いて標準的な文献である「セフアロスポリン類お
よびペニシリン類」（“Cephalosporins and
Penicillins”1972年Academic Pressから出版、
編集E.H.Flynn）を参照すればよい。 また、場合により行なわれるＮ―脱保護反応
（R2を水素で置換する反応）は、例えばセフアレ
キシンおよびセフアログリシンの製造に際して用
いられる、この技術分野でよく知られた方法によ
り行なうことができる。例えばｔ―ブトキシカル
ボニル保護基はトリフルオロ酢酸により（J.
Med.Chem.，121969年）、そしてトリクロロエト
キシカルボニル基はJ.Org.Chem.，361259（1971
年）に記載された方法により除去することができ
る。通常、このアミノ保護基は水素添加分解また
は加水分解により除去することができる。 本発明に係る好ましい化合物はＸが塩素、R2
が水素、Ｒがフエニルまたはｐ―ヒドロキシフエ
ニルである化合物〔〕およびその薬学的に許容
し得る塩である。７―（Ｄ―α―フエニルグリシ
ルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸および７―（Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシ
フエニル）グリシルアミノ〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸は式〔〕の特に好ま
しい化合物である。 次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を
説明する。但し実施例の記載が本発明の技術的範
囲を制限するものと理解されてはならない。 実施例 １ ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩の
製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル965mg（２ミリモル）の塩化メチレン10mlの
溶液に乾燥ピリジン175mgおよび五塩化リン460mg
を加え、この混合物を室温で６時間撹拌する。混
合物にイソブタノール１mlを加え、０℃に一夜保
持する。反応生成物として沈殿した７―アミノ―
３―メチレンセフアム―４―カルボン酸ｐ―ニト
ロベンジルエステル・塩酸塩の結晶を濾過する。
収量430mg。収率58％。 元素分析：C15H16N3O5SCIとして、計算値：
Ｃ，46.69％；Ｈ，4.18％；Ｎ，10.89％。実測
値：Ｃ，46.40％；Ｈ，4.20％；Ｎ，10.62％。 赤外線吸収スペクトル（IR）（ヌジヨールマル
法）：5.65（β―ラクタム）および5.75（エステ
ル）におけるカルボニル吸収（ミクロン）。 核磁気共鳴吸収（NMR）（DMSO，d6）：6.34
（2d，2H，C2―H2）、4.98（ｄ，1H，C6―Ｈ）、
4.7〜4.4（ｍ，6H，C4―Ｈ，エステルCH2，C4―
CH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，芳
香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 ２ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・
塩酸塩の製造：― ７―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩４ｇ
のメタノール620ml溶液をドライアイス―アセト
ン浴中で冷やし、オゾンを約20分間溶液中に通
す。次に窒素ガスを溶液中に通して残存するオゾ
ンを追い出し、亜硫酸水素ナトリウム10ｇを加え
る。 反応混合物を氷浴温度で１時間撹拌し、この時
点で混合物の沃化カリウム澱粉試験を行つた結
果、陰性であつた。 該混合物を減圧下蒸発させ、反応生成物を無定
形黄色残留物として得る。この残留物をアセトン
から結晶化し、７―アミノ―３―ヒドロキシ―３
―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジル
エステル・塩酸塩を結晶性アセトン溶媒和物とし
て得る。収量3.4ｇ。 IR（ヌジヨールマル法）：5.60（β―ラクタ
ム）、6.04（３位ヒドロキシに水素結合したエス
テルカルボニル）におけるカルボニル吸収帯（ミ
クロン）。 NMR（DMSO，d6）：7.92（ｓ，3H，0.5モル
アセトン）、6.22（2d，2H，C2―H2）、5.07
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.8〜4.5（ｍ，3H，エステ
ルCH2およびC7―Ｈ）および2.4〜1.6（ｍ，4H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 ３ ７―フエノキシアセトアミド―３―ヒドロキシ
―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―メトキシ
ベンジルエステルの製造：― ７―フエノキシアセトアミド―３―メチレンセ
フアム―４―カルボン酸ｐ―メトキシベンジルエ
ステル2.5ｇの酢酸エチル350ml溶液をアセトン―
ドライアイス浴中で冷やす。冷溶液中にオゾンを
８分間通し、ついでオゾン処理した反応混合物に
酸素を通して過剰のオゾンを除去する。反応混合
物を約０℃で撹拌しながら、これに亜硫酸水素ナ
トリウム25ｇを加えて、中間生成物であるオゾニ
ド体を分解する。反応溶液を傾斜分離し、これを
水、５％塩酸および塩化ナトリウム飽和溶液で順
次洗浄する。洗浄した混合液を乾燥、蒸発させ、
反応生成物である７―フエノキシアセトアミド―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―メトキシベンジルエステルを無定固体として
得る。 NMR（CDCl3）：6.73（ｓ，2H，C2―H2）、
6.23（ｓ，3H，ｐ―メトキシ）、5.53（ｓ，2H，
側鎖CH2）、5.03（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.87（ｓ，
2H，エステルCH2）、4.47（ｑ，1H，C7―Ｈ）、
3.40〜2.50（ｍ，9H，芳香族Ｈ）、2.33（ｄ，
1H，アミドNH）および1.53（ブロードｓ，1H，
３位OH）にシグナル（タウ値）。 実施例 ４ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン
酸ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩
酸塩1.55ｇおよびトリエチルアミン364mg（0.5
ml、3.6ミリモル）を含むアセトン30mlの溶液に
尿素962mgを加える。混合物を室温で撹拌しなが
ら、これに２―チオフエンアセチルクロリド730
mg（4.4ミリモル）のアセトン20ml溶液を滴加す
る。2.5時間後反応混合物を濾過し、蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を水、５
％炭酸ナトリウム溶液、５％塩酸および塩化ナト
リウム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄した溶液を
乾燥し、ついで減圧下で蒸発濃縮し、反応生成物
1.2ｇを結晶性残留物として得る。生成物を酢酸
エチルから再結晶し、７―〔２―（２―チエニ
ル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステ
ル純品を得る。このスペクトル特性を次に示す。 IR（ヌジヨールマル法）：3.0（アミドNH）、
5.68（β―ラクタムカルボニル）および6.1（ア
ミドおよび３位OHと水素結合したエステル）に
極大吸収（ミクロン）。 NMR（CDCl3／DMSO，d6）：6.54（2d，2H，
C2―H2）、6.16（ｓ，2H，側鎖CH2）、4.90（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.60（ｄ，2H，エステルCH2）、
4.43（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.1〜1.6（ｍ，7H，芳
香族Ｈ）および1.30（ｄ，1H，アミドNH）にシ
グナル（タウ値）。 実施例 ５ ７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―セフ
エム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルの製造：― ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩
酸塩10ミリモルをアセトン325mlおよび水125mlの
混合物に入れた溶液を氷―水浴中で冷やす。溶液
を撹拌しながら、これにケテンガス流を30分間通
す。反応混合物を蒸発してアセトンを除去し、酢
酸エチルで水性残留物をスラリー化する。酢酸エ
チル層を分離し、５％塩酸および塩化ナトリウム
飽和溶液で洗浄する。洗浄した抽出物を乾燥し減
圧下蒸発して反応生成物の結晶性残留物を得る。
この残留物をジエチルエーテルで処理し、減圧乾
燥して７―アセトアミド―３―ヒドロキシ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルを得る。収量3.55ｇ。融点約146〜152℃
（分解）。 元素分析：C16H15N3O7Sとして、計算値：Ｃ，
48.85％；Ｈ，3.84％；Ｎ，10.68％。実測値：
Ｃ，48.97％；Ｈ，3.96％；Ｎ，10.42％。 IR（CHCl3）：2.9および3.0（アミドNHおよび
OH）、5.63（β―ラクタムカルボニル）、5.95
（ブロード，アミド，３位OHと水素結合したエ
ステルカルボニル）に吸収帯（ミクロン）。 NMR（CDCl3）：7.90（ｓ，3H，７―アセトア
ミドCH3）、6.55（ｓ，2H，C2―H2）、4.92（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.63（ｍ，2H，エステルCH2）、
4.30（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.81（ｄ，1H，アミド
NH）、2.5〜1.8（ｍ，4H，芳香族Ｈ）および2.8
（ｓ，1H，C3―OH）にシグナル（タウ値）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝5.9 実施例 ６ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルの製造：― ａ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―メチレンセフアム―４―カルボン酸34ｇ
（100ミリモル）の塩化メチレン500ml溶液にジ
フエニルジアゾメタン21.4ｇ（110ミリモル）
を加えて得た混合物を室温で２時間撹拌する。
溶媒を減圧下で蒸発し、残留物を酢酸エチルに
溶解する。酢酸エチル溶液を５％炭酸水素ナト
リウム溶液、ついで水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。乾燥した溶液を小容量に濃縮
する。静置後、７―〔２―（２―チエニル）ア
セトアミド〕―３―メチレンセフアム―４―カ
ルボン酸ジフエニルメチルエステルの結晶性固
体沈殿を得る。収量40ｇ。融点約132〜133℃。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドＮ―Ｈ）、
5.65、5.75および5.93（それぞれβ―ラクタ
ム、エステルおよびアミドカルボニル）および
6.62（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 NMR（CDCl3）：6.72（ABq，2H，C2―
H2）、6.21（ｓ，2H，α―CH2）、4.83〜4.65
（ｍ，4H，C4―Ｈ，C6―ＨおよびC3―CH2）、
4.39（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.4〜2.65（ｍ，
15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 ｂ 上記エステル8.1ｇ（16ミリモル）の塩化メ
チレン80ml溶液に乾燥ピリジン1.57ｇ（1.6
ml、19.6ミリモル）および五塩化リン3.8ｇ
（18.1ミリモル）を加える。反応混合物を室温
で２時間撹拌しその後氷水浴中で冷やす。冷混
合物を撹拌しつつ、これをイソブタノール８ml
で処理する。撹拌を２時間続けて、その間に７
―アミノ―３―メチレンセフアム―４―カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の結晶
性沈殿を得る。収量３ｇ。生成物を濾過して塩
化メチレンで洗浄し、減圧乾燥に附す。 元素分析：C21H21N2O3SCIとして、計算値：
Ｃ，60.50％；Ｈ，5.08％；Ｎ，6.72％；Cl，
8.50％。実測値：Ｃ，60.70％；Ｈ，5.02％；
Ｎ，6.71％；Cl，8.80％。 NMR（DMSO，d6）：6.45（ABq，2H，C2―
H2）、5.00（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.68（ｄ，
1H，C7―Ｈ）、4.60（ｓ，2H，３―CH2）、
4.44（ｓ，1H，C4―Ｈ）、3.10（ｓ，1H，エス
テルCH）および2.61（ｇ，10H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 ｃ ７―アミノ―３―エキソメチレンセフアエス
テル・塩酸塩2.1ｇ（５ミリモル）をメタノー
ル200mlに溶解し、この溶液をアセトン―ドラ
イアイス浴中で冷やす。冷溶液にオゾンを７分
間通し、中間生成物としてオゾニドを得る。こ
の反応混合物中に亜硫酸ガスを２分間通してオ
ゾニドを分解する。反応混合物を蒸発させ、残
留物をジエチルエーテルで処理して、７―アミ
ノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ジフエニルメチルエステル・塩酸塩の結
晶を得る。収量1.6ｇ。 NMR（CDCl3）：6.4（ABq，2H，C2―H2）、
5.0〜4.5（ｍ，2H，C6―Ｈ）およびC7―Ｈ）、
3.2〜2.4（ｍ，11H，エステルCHおよび芳香族
Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：5.57および5.70（それ
ぞれβ―ラクタムおよびエステルカルボニル）
ミクロンにカルボニル吸収極大。 紫外線吸収スペクトル（UV）（PH７緩衝
液）：λnax275mμ，ε＝7550。 電気滴定（60％DMF水溶液）：pKa＝4.5お
よび6.5。 ｄ ７―アミノ―３―ヒドロキシ―３―セフエム
―４―カルボン酸ジフエニルメチルエステル
840mgを水10mlおよびアセトン10mlの混液に入
れた溶液に亜硫酸水素ナトリウム１ｇを加え
る。混合物を撹拌しつつ、これにチエフエン―
２―アセチルクロリド800mgを含有するアセト
ン10mlを滴加する。混合物を室温で4.5時間撹
拌し、ついで減圧下で蒸発させる。得られた残
留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム５％水
溶液の混合物に溶解する。酢酸エチル層を分離
し、水洗、乾燥する。乾燥溶液を蒸発させ、残
留物をエーテルで処理し、 ７―〔２―（２―
チエニル）アセトアミド〕―３―ヒドロキシ―
３―フエニル―４―カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルを得る。収量500mg。 NMR（CDCl3）：6.79（ｓ，2H，C2―H2）、
6.16（ｓ，2H，α―CH2）、50（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.32（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.05〜2.46
（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよび芳香
族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、
5.6、5.73および5.95（それぞれβ―ラクタム，
エステルおよびアミドカルボニル）および6.65
（アミド）に吸収極大（ミクロン）。 ｅ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕
―３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ジフエニルメチルエステル4.2ｇの乾燥ジ
メチルホルムアミド44ml溶液に三塩化リン865
mgを加える。混合物を室温で1.5時間撹拌し、
酢酸エチルおよび５％塩酸塩混合物中に注ぐ。
酢酸エチル層を蒸発させ５％塩酸、水で洗浄
し、乾燥する。乾燥溶液を減圧下で濃縮し生成
物を結晶化する。この３―クロロエステル体を
濾過し、冷酢酸エチルで洗浄し、乾燥し生成物
を得る。収量2.2ｇ。 元素分析：C26H21N2O4S2CIとして、計算
値：Ｃ，59.48％；Ｈ，4.03％；Ｎ，5.34％；
Cl，6.75％。実測値：Ｃ，59.77％；Ｈ，4.25
％；Ｎ，5.40％；Cl，6.91％。 NMR（CDCl3）：6.49（ABq，2H，C2―
H2）、6.22（ｓ，2H，α―CH2）、5.08（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.19（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.13
〜2.5（ｍ，15H，C7―NH，エステルCHおよ
び芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 IR（CHCl3）：2.9（アミドNH）、5.55、5.72
および5.90（β―ラクタム，エステルおよびア
ミドカルボニル）および6.60（アミド）に吸
収極大（ミクロン）。 UV（ジオキサン）；λnax275mμ、ε＝
8700。 実施例 ７ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジル（塩化チオニル使用）の製
造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル1.9ｇ（４ミリモ
ル）のDMF10ml溶液（分子ふるい上で乾燥）に
蒸留した新鮮な塩化チオニル950mg（0.58ml，８
ミリモル）を加える。この混合物を室温で6.5時
間撹拌し、ついで酢酸エチル100mlに注ぐ。混合
物を５％塩酸30mlで３回、ついで塩化ナトリウム
飽和溶液で抽出する。洗浄した酢酸エチル溶液を
濾過し、減圧下で蒸発乾固する。残留物をエーテ
ルで処理し ７―〔２―（２―チエニル）アセト
アミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの茶色結晶を
得る。収量1.2ｇ。融点約164〜166℃。 元素分析：C20H16N3O6S2CIとして、計算値：
Ｃ，48.63％；Ｈ，3.27％；Ｎ，8.51％；Cl，7.18
％。実測値：Ｃ，48.47％；Ｈ，3.29％；Ｎ，8.78
％；Cl，6.96％。 IR（クロロホルム）：2.9（アミドNH）、5.59
（β―ラクタムカルボニル）、5.75（エステルカル
ボニル）および5.92（アミドカルボニル）に吸収
帯（ミクロン）。 UV（アセトニトリル）：λnax235mμ、ε＝
12100およびλnax268mμ、ε＝15800。 質量スペクトル：493m／ｅ（分子イオン）。 NMR（CDCl3）：6.39（ABq，2H，C2―H2）、
6.17（ｓ，2H，α―CH2）、4.99（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.64（ｓ，2H，エステルCH2）、4.19（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、3.45（ｄ，1H，C7―NH）、3.1〜
1.67（ｍ，7H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 実施例 ８ ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（三塩化リン使用）
の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml冷溶液に三塩化リン85mg（0.05
ml、0.63ミリモル）を徐々に加える。反応混合物
を室温で４時間静置し、反応混合物を実施例６に
記載した回収処理に対して、 ７―〔２―（２―
チエニル）アセトアミド〕―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テルを得る。収量374mg。生成物のNMRスペクト
ルは所望の生成物および実施例７の生成物のデー
タと一致した。 実施例 ９ ７―フエノキシアセトアミド―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸の製造：― 実施例６の塩素化処理に従つて、三塩化リンを
用いて７―フエノキシアセトアミド―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベン
ジルエステルを製造する。ｐ―ニトロベンジルエ
ステル基を水素および５％パラジウム／炭素で水
素添加分解して除去し、３―クロロセフアロスポ
ラン酸抗生物質を得る。 実施例 10 ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル（塩化オキサリル使
用）の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル439mg（0.93ミリモ
ル）のDMF4.4ml溶液（氷浴中で冷却）に塩化オ
キサリル118mg（0.07ml，0.93ミリモル）を滴加
する。反応混合物を室温で４時間静置し、ついで
５％塩酸および酢酸エチルの混合物中に注ぐ。有
機層を分離し、５％塩酸、水および塩化ナトリウ
ム飽和溶液で順次洗浄する。洗浄層を乾燥し、蒸
発乾固して７―〔２―（２―チエニル）アセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの無定形固体生
成物を得る。この無定形残留物をエーテルで処理
して結晶性生成物を得る。収量360mg。この生成
物の赤外線吸収スペクトルおよびNMRスペクト
ルは標品のデータと一致した。 実施例 11 ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ブロモ―３―セフエム―４―カルボン酸の
製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―ヒドロキシ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル19ｇ（40ミリモル）
の乾燥DMF300ml溶液に三臭化リン15ｇ（56ミリ
モル）を加え、この混合物を室温で一夜撹拌す
る。これを酢酸エチルと水の混合物中に注ぎ有機
相を分離し、くりかえし水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。乾燥有機層を減圧下で蒸発乾固す
る。溶出液として酢酸エチル―ヘキサン（55：45
（Ｖ／Ｖ）を用いシリカゲル500ｇ上でクロマトグ
ラフイーすることによつて粗生成物残留物約９ｇ
を精製する。溶出液を減圧下で蒸発乾固し、乾燥
残留物をジエチルエーテルで処理して、７―〔２
―（２―チエニル）アセトアミド〕―３―ブロモ
―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベン
ジルエステルの結晶生成物を得る。 UV（エタノール）：λnax270mμ、ε＝13300
およびλnax243mμ、ε＝12700 元素分析：C20H16BrN3O6S2として、計算値：
Ｃ，44.61％；Ｈ，3.00％；Ｎ，7.81％；Br，
14.84％。実測値：Ｃ，44.78％；Ｈ，3.03％；
Ｎ，7.65％；Br，14.91％。 NMR（DMSO，d6）：6.21（ｓ，2H，α―
CH2）、5.98（ABq，2H，C2―H2）、4.72（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.51（ｓ，2H，エステルCH2）、
4.20（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.04〜1.74（ｍ，7H，
芳香族Ｈ）および0.66（ｑ，1H，C7―Ｈ）にシ
グナル（タウ値）。 上記の３―ブロモエステル体を次に示す方法で
脱エステル化する。あらかじめ還元した５％パラ
ジウム／炭素触媒の存在下、エタノール中、室温
でエステル545mg（1.0ミリモル）を水素化する。
触媒を濾去し濾液を減圧下で蒸発乾固する。生成
残留物をジエチルエーテル処理し、７―〔２―
（２―チエニル）アセトアミド〕―３―ブロモ―
３―セフエム―４―カルボン酸の結晶を得る。収
量180mg（収率44％） 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa4.4。 見掛の分子量393（計算値403）。 元素分析：C13H11BrN2O4S2・1/2ジエチルエー
テレートとして、計算値：Ｃ，40.91％；Ｈ，
3.66％；Ｎ，6.36％；Br，18.15％。実測値：
Ｃ，41.29％；Ｈ，3.20％；Ｎ，6.29％；Br，
18.50。 NMR（CDCl3）：8.8（ｔ，ジエチルエーテル
CH3）、6.68〜5.86（ｍ，C2―H2，α―CH2およ
びジエチルエーテルCH2）、4.90（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、3.0〜2.63（ｍ，3H，芳香族Ｈ）および1.9
（ｄ，1H，アミドNH）にシグナル（タウ値）。 実施例 12 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸
塩の製造：― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステル500mgの塩化メチレン６
ml溶液に乾燥ピリジン95mgおよび五塩化リン237
mgを加える。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し
た後、氷水浴中で約５℃に冷やし、イソブチルア
ルコール0.6mlを加える。冷却および撹拌を継続
して反応混合物から生成物、すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル・塩酸塩を結晶させ
る。これを濾過し冷塩化メチレンで洗浄し、乾燥
して結晶性物質を得る。収量200mg。融点約168℃
（分解）。 元素分析：C14H13ClN3O5S・HCIとして、計算
値：Ｃ，41.39％；Ｈ，3.20％；Ｎ，10.34％；
Cl，17.45％。実測値：Ｃ，41.14％；Ｈ，3.31
％；Ｎ，10.44％；Cl，17.29％。 IR（ヌジヨールマル法）：5.55（β―ラクタム
カルボニル）、5.78（エステルカルボニル）に吸
収帯（ミクロン）。 UV（緩衝液PH７）：λnax268mμ、ε＝13800 NMR（DMSO，d6）：5.97（ｓ，2H，C2―
H2）、4.8〜4.5（ｍ，4H，C6―Ｈ、C7―Ｈおよび
エステルCH2）および2.35〜1.6（ｑ，4H，芳香族
Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 13 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸の製造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル・塩酸塩
750mg（1.85ミリモル）をテトラヒドロフラン20
mlおよびメタノール40mlの混液に入れた溶液にあ
らかじめ還元した５％パラジウム／炭素750mgの
エタノール20ml懸濁液を加え、得られた懸濁液を
水素圧50psi下、室温で45分間水素添加する。触
媒を濾過しTHFおよび水で洗浄する。濾液およ
び触媒洗浄液を合し、蒸発乾固する。残留物を水
―酢酸エチル混合液に溶解しPHを３に調節する。
不溶性の生成物を濾取し、アセトンで処理する。
ついで生成物を乾燥し、７―アミノ―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。収量
115mg。 IR（マル）：5.61（β―ラクタムカルボニ
ル）、6.2（カルボン酸）に吸収極大。 NMR（D2O―炭酸水素ナトリウム）：6.25
（ABq，2H，C2―H2）、4.88（ｄ，1H，C6―Ｈ）
および4.54（ｄ，1H，C7―Ｈ）にシグナル（タ
ウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λnax265mμ、ε＝7550 実施例 14 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ジフエニルメチルエステルの製造：
― ７―〔２―（２―チエニル）アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフ
エニルメチルエステル525mgの塩化メチレン20ml
溶液に乾燥ピリジン0.1mlおよび五塩化リン237mg
を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、つ
いで氷水混合物中で冷やす。冷混合物にイソブタ
ノール0.6mlを加え、30分後に反応混合物を蒸発
させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液を５
％炭酸水素ナトリウムおよび水で洗い乾燥する。
乾燥溶液を蒸発乾固し、残留物をエーテルで処理
し、３―クロロ核エステル体すなわち７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
フエニルメチルエステルを得る。収量190mg。 IR（マル）：5.7および5.9（β―ラクタムおよ
びエステルカルボニル）に吸収極大（ミクロ
ン）。 NMR（CDCl3）：6.35（ABq，2H，C2―H2）、
4.78（2d，2H，C6―ＨおよびC7―Ｈ）、3.05
（ｓ，1H，エステルCH）および2.65（ｓ，10H，
芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 実施例 15 実施例12に記載の７―アシル側鎖開裂反応方法
に従つて、７―フエノキシアセトアミド―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニル
メチルエステルを用いて７―アミノ―３―ブロモ
―３―セフエム―４―カルボン酸ジフエニルメチ
ルエステルを製造する。 実施例 16 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸280mg（1.2ミリモル）のアセトニトリ
ル14ml懸濁液を室温で撹拌しながら、これにＮ，
Ｏ―ビス―（トリメチルシリル）アセトアミド
0.5mlを加え、その可溶性ジシリルメチル誘導体
を得る。溶液を０℃に冷やし、これを混合無水物
（アセトニトリル７ml中、ジメチルベンジルアミ
ン２滴の存在下、３―α―カルボキシルベンジル
アミノクロトン酸メチルエステル・ナトリウム塩
408mg（1.5ミリモル）をクロルギ酸メチルエステ
ル161mg（1.7ミリモル）と反応させて得る）溶液
に徐々に加える。この混合物を氷浴温度で２時間
撹拌し、これにメタノール１mlを加え、不溶性不
純物を濾去する。濾液に水２mlを加え、しばらく
の間PHを1.5に調節し、エナミン保護の除去を促
がし、ついでトリエチルアミンでPHを4.5に調節
する。氷浴温度でさらに１時間撹拌して、反応混
合物から７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―セフエム―４―カルボン酸
（両性イオン）の結晶性沈殿を得る。これを濾過
してアセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して
生成物を得る。収量200mg。 元素分析：C15H14N3O4SCl・1/2H2Oとして、
計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，11.15
％；Cl，9.40％。実測値：Ｃ，47.55％；Ｈ，4.12
％；Ｎ，10.98％；Cl，9.21％。 IR（マル）：2.9（アミドNH）、5.70（β―ラ
クタムカルボニル）、5.95（アミドカルボニル）
および6.28（カルボキシレート）に吸収極大（ミ
クロン）。 NMR（D2O／DCl）：6.5〜6.7（ABq，2H，C2
―H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.26（ｄ，
1H，C7―Ｈ）および2.44（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
にシグナル（タウ値）。 UV（緩衝液PH７）：λnax265mμ、ε＝6800 実施例 17 ３―α―カルボキシベンジルアミノクロトン酸
メチルエステル・ナトリウム塩（フエニルグリシ
ンとアセト酢酸メチルエステルから生成）500mg
（1.85ミリモル）のアセトニトリル20ml溶液にジ
メチルベンジルアミン４滴を加え、この溶液を撹
拌しながらドライアイス―四塩化炭素混合物中で
冷やす。冷溶液にクロロギ酸メチルエステル184
mg（1.95ミリモル）を加え、混合酸無水物を生成
する。20分後、７―アミノ―３―クロロ―３―セ
フエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエス
テル750mg（1.85ミリモル）およびトリエチルア
ミン188mg（1.85ミリモル）のアセトン40ml溶液
（あらかじめ冷却）を加える。この添加を３分間
にわたつて行い、添加後、冷やしながら30分間撹
拌しついで室温で２時間撹拌する。反応混合物を
濾過し不溶性不純物を除去し減圧下で蒸発する。
反応生成物残留物を酢酸エチル―水混合液中に溶
解し溶液のPHを７に調節する。有機層を分離し水
洗する。これを硫酸マグネシウムで乾燥した後、
有機層を減圧下濃縮する。この濃縮液にｎ―ヘキ
サンを加えて７―〔Ｎ―（１―カルボメトキシ―
２―プロペニル）―Ｄ―α―フエニルグリシルア
ミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
酸ｐ―ニトロベンジルエステルの沈殿を得る。収
量620mg。 元素分析：C27H26N4O8SCIとして、計算値：
Ｃ，53.87％；Ｈ，4.35％；Ｎ，9.31％。実測値：
Ｃ，54.05％；Ｈ，4.13％；Ｎ，9.36％。 NMR（DMSO，d6）：8.20（ｓ，3H，エナミン
CH3）、6.60（ABq，2H，C2―H2）、6.45（ｓ，
3H，エステルCH3）、5.48（ｓ，1H，エナミンビ
ニルＨ）、4.90〜4.1（ｍ，5H，C6―Ｈ，C7―
Ｈ，α―CHおよびエステルCH2）および3.10〜1.5
（ｍ，9H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 この生成物540mg（0.9ミリモル）を水20ml含有
アセトニトリル40mlに溶解し、この溶液を先づ氷
水浴中で冷却しついで、ごくわずかの間PHを1.5
に調節し、その後PH2.5に調節する。この混合物
を蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン40mlと
メタノール80ml混合液に溶解する。この溶液に５
％パラジウム／炭素（あらかじめ、室温、水素圧
50psiの条件下、エタノール20ml中で45分間還
元）540mgを加え溶液を水素圧50psiの条件下、室
温で25時間、水素添加する。触媒を濾過し、フイ
ルター上メタノール、THFおよび水で洗う。濾
液および洗液を合し、減圧下、蒸発乾固する。反
応生成物を含む残留物を水―酢酸エチル中に溶解
し、溶液のPHを4.5に調節する。水層を分離し、
酢酸エチルで洗浄し、蒸発させて容積約２mlに濃
縮する。これを冷却して７―（Ｄ―α―フエニル
グリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸生成物を結晶性固体として沈殿さ
せる。収量65mg。 実施例 18 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.0ｇ
（8.1ミリモル）のテトラヒドロフラン（分子ふる
いで乾燥）200ml懸濁液にＮ―（ｔ―ブチルオキ
シカルボニル）―Ｄ―α―フエニルグリシン2.1
ｇ（8.3ミリモル）およびＮ―エトキシカルボニ
ル―２―エトキシ―１，２―ジヒドロキノリン
（EEDQ）2.0ｇ（8.3ミリモル）を加える。この
反応混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下で溶媒を
蒸発させる。残留物を酢酸エチルと水の混合物に
溶解し、有機層を分離する。これを冷却し順次５
％炭酸水素ナトリウム冷水溶液、５％塩酸冷水溶
液および水で洗浄する。洗浄した溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発濃縮し
て容積を約50mlにする。濃縮物から７―〔Ｄ―２
―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニ
ルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの結
晶生成物を得る。収量3.7ｇ（収率63％）。最初の
生成物を濾過した後、得られた濾液をさらに濃縮
して第２の生成物を得る。収量約２ｇ。 元素分析：C27H27ClN4O8Sとして、計算値：
Ｃ，53.78％；Ｈ，4.51％；Ｎ，9.29％。実測値：
Ｃ，52.66％；Ｈ，4.36％；Ｎ，8.88％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝17100
（極大値）。 生成物のIRスペクトルにおいて、次の特性吸
収ピークを観察した：3.05mμ（アミドNH）お
よび5.59、5.75および6.0mμ（カルボニル） NMR（CDCl3）：8.60（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.45（ABq，2H，C2―H2）、5.03（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.67（ｓ，3H，α―CHおよびエステル
CH2）、4.12（ｍ，3H，C7―Ｈおよびアミド
NH）および2.72〜1.74（ｍ，10H，芳香族Ｈおよ
びアミドNH）にシグナル（タウ値）。 この生成物3.0ｇ（5.0ミリモル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン（分子ふるいで乾燥）15mlおよびメ
タノール185mlの混液に入れた溶液にあらかじめ
還元した５％パラジウム／炭素3.0ｇを加える
（この触媒は水素圧50psiの条件下、室温で30分間
エタノール中で予め還元しておく）。触媒の添加
後、水素圧50psiの条件下、室温で１時間、生成
物を水素添加する。触媒を濾過し、これをフイル
ター上、テトラヒドロフランおよびメタノールで
洗う。濾液と洗液とを合し、減圧下で蒸発させ
る。残留物を酢酸エチルに溶解し水を加える。こ
の混合物に1N水酸化ナトリウムを加えてPHを７
に調節する。水層を分離し酢酸エチルで洗浄す
る。ついでこの水層に酢酸エチルを加層し、1N
塩酸でPH2.5に逆滴定する。水層から有機層を水
洗して硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥有機層
を減圧下で蒸発乾固し、７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブ
チルオキシカルバミド）―２―フエニルアセトア
ミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸生成物を乾燥固体残留物として得る。これを
石油エーテル20mlを含むエーテル70mlから結晶さ
せせて結晶生成物を得る。収量1.75ｇ（収率75
％）。 元素分析：C20H22ClN3O6Sとして、計算値：
Ｃ，51.34％；Ｈ，4.74％；Ｎ，8.98％；Cl，7.58
％。実測値：Ｃ，51.02％；Ｈ，4.96％；Ｎ，8.75
％；Cl，7.30％。 UV（アセトニトリル）：268mμ、ε＝7400
（極大値）。 NMR（CDCl3）：8.55（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.48（ABq，2H，C2―H2）、5.0（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.63（ｄ，1H，α―CH）、4.25（ｑ，1H，
C7―Ｈ）、3.90（ｄ，1H，アミドNH）および2.59
（ｓ，5H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ値）。 ｐ―トルエンスルホン酸420mg（2.2ミリモル）
のアセトニトリル５ml溶液にこの結晶性水素添加
分解生成物468mg（１ミリモル）を加える。この
溶液を室温で約16時間静置し、ついで水0.5mlで
希釈する。溶液のPHを4.8に調節する。このPH値
において、溶液から脱ブロツキング生成物、すな
わち７―〔Ｄ―フエニルグリシルアミノ）―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結晶が
沈殿する。収量320mg（収率87％）。これを濾取
し、乾燥する。 元素分析：C15H14ClN3O4S・1/2H2Oとして、
計算値：Ｃ，47.80％；Ｈ，4.01％；Ｎ，11.15
％；Cl，9.40％。実測値：Ｃ，48.04％；Ｈ，3.82
％；Ｎ，11.18％；Cl，9.70％。 実施例 19 上記実施例以外の脱ブロツキング法により、７
―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―
２―フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステルを使用し、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸抗生物質を得る。すなわち、この方法におい
ては、はじめにｔ―ブチルオキシカルボニルアミ
ノ保護基を除去し、その後にジメチルホルムアミ
ド中の亜鉛およびｐ―ニトロベンジルエステルを
開裂する。この別法を次に述べる。 ｐ―トルエンスルホン酸2.4ｇ（12.6ミリモ
ル）のアセトニトリル60ml溶液に７―〔Ｄ―２―
（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―フエニル
アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.6ｇ
（６ミリモル）を加える。この反応溶液を室温で
約15時間撹拌する。この間に、アミノ基脱保護生
成物、すなわち、７―（Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステル．ｐ―トルエン
スルホン酸塩が結晶性沈殿として生成する。この
生成物を濾過してアセトニトリルで洗浄し減圧乾
燥する。収量3.1ｇ（81％）。 元素分析：C29H27ClN4O9S2として、計算値：
Ｃ，51.58％；Ｈ，4.06％；Ｎ，8.29％；Cl5.25
％。実測値：Ｃ，51.51％；Ｈ，4.14％；Ｎ，8.12
％；Cl5.60％。 IR（クロロホルム）：5.61、5.80および5.95ミ
クロンにカルボニル吸収極大、6.29ミクロンにト
シレート塩吸収極大。 NMR（DMSO，d6）：7.70（ｓ，3H，ｐ―トル
エンスルホン酸塩CH3）、6.61（ｓ，3H，側鎖
NH3）、6.20（ABq，2H，C2―H2）、4.94（ブロ
ードｓ，1H，α―CH）、4.80（ｄ，1H，C6―
Ｈ）、4.51（ｓ，2H，エステルCH2）、4.08（ｑ，
1H，C7―Ｈ）、2.95〜1.62（ｍ，14H，芳香族Ｈ
およびアミドNH）および0.32（ｄ，1H，アミド
NH）にシグナル（タウ値）。 上記で得られたアミノ基保護基を脱離したｐ―
トルエンスルホン酸塩を脱エステル化して以下の
操作により抗生物質を得る。上記で得られたアミ
ノ基保護基を脱離したｐ―トルエンスルホン酸塩
1.5ｇ（2.2ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミ
ド（分子ふるいで乾燥）10ml溶液に氷―アルコー
ル浴中で冷やす。この冷溶液に濃塩酸２mlを加え
る。これに亜鉛末400mg（6.1ミリモル）を約15分
間にわたつて少しづつ加える。この反応混合物を
冷浴中で30分間撹拌し、ついで、撹拌しながら室
温まで温ためる。反応混合物を室温で約１時間撹
拌し、濾過する。濾液をトリエチルアミンでPH
6.8に調節する。７―〔Ｄ―フエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸生成物を両性イオンのビス―ジメチルホルム
アミド溶媒和物の白色結晶性沈殿として得る。生
成物を濾過し冷ジメチルホルムアミド10ml、つい
でジエチルエーテル６mlで洗浄する。洗浄した生
成物を減圧乾燥する。収量800mg（71％）。 元素分析：C21H28CIN5O6S・2DMFとして、計
算値：Ｃ，49.07％；Ｈ，5.49％；Ｎ，14.63％；
Cl，6.90％。実測値Ｃ，48.84％；Ｈ，5.53％；
Ｎ，13.48％；Cl，7.18％。 UV（アセトニトリル）：265mμ、ε＝6000
（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.55およ
び7.2。 NMR（D2O／DCl）：6.34（2s，6H，DMF―
CH3）、6.33（ABq，2H，C2―H2）、4.85（ｄ，
1H，C6―Ｈ）、4.64（ｓ，1H，α―CH）、4.27
（ｄ，1H，C7―Ｈ）、2.41（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
および1.84（ｇ，2H，DMF―CH）にシグナル
（タウ値）。 実施例 20 ７―（Ｄ―３ヒドロキシフエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―Ｄ―３
―ヒドロキシフエニルグリシン2.9ｇ（11ミリモ
ル）を７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル3.7
ｇ（10ミリモル）およびカツプリング試薬
EEDQ2.6ｇ（10.5ミリモル）と反応させる。実
施例18のアシル化法に記載した処理に従つて反応
を行い生成物を単離する。エーテルで処理して無
定形固体の生成物を得る。収量2.8ｇ（46％）。 元素分析：C27H27ClN4O9Sとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。実測値：
Ｃ，52.16％；Ｈ，4.59％；Ｎ，8.79％。 UV（アセトニトリル）：270mμ、ε＝17200
（極大）。 NMR（CDCl3）：8.59（ｓ，9H，ｔ―BOC）、
6.50（ABq，2H，C2―H2）、5.06（ｄ，1H，C6
―Ｈ）、4.66（ｓ，1H，α―CH）、4.09（ｍ，
2H，C7―Ｈ）、3.34〜1.70（ｍ，9H，芳香族Ｈお
よびアミドNH）にシグナル（タウ値）。 実施例18に記載した脱エステル化処理法に従
い、あらかじめ還元した５％パラジウム／炭素の
存在下、エタノール中で、７―〔Ｄ―２―（ｔ―
ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロキ
シ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエ
ステル生成物3.5ｇ（5.6ミリモル）を水素添加す
る。生成した無定形粗生成物をヘキサンのジエチ
ルエーテル溶液で処理して、７―〔Ｄ―２―（ｔ
―ブチルオキシカルバミド）―２―（３―ヒドロ
キシ）フエニルアセトアミド〕―３―クロロ―３
―セフエム―４―カルボン酸の結晶を得る。収量
1.5ｇ（55％）。 UV（アセトニトリル）：272mμ、ε＝8280
（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.5。 この生成物１，３ｇ（2.7ミリモル）をアセト
ニトリル28ml中のｐ―トルエンスルホン酸1.1ｇ
（5.9ミリモル）と反応させてｔ―ブチルオキシカ
ルボニル保護基を除去する。この処理は実質的に
実施例18に記載した方法に従つて行う。７―（Ｄ
―３―ヒドロキシフエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸が反応
混合物から結晶する。これを濾過し、ついで減圧
乾燥する。収量700mg（64％）。 元素分析：C15H14ClN3O5S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％；Ｎ，10.46％。
実測値：Ｃ，45.12％；Ｈ，4.06％；Ｎ，10.30
％。 UV（PH６緩衝液）：268mμ、ε＝9.750（極
大）。 NMR（D2O／DCl）：6.31（ABq，2H，C2―
H2）、4.81（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.52（ｓ，1H，
α―CH）、4.26（ｄ，1H，C7―Ｈ）および3.1〜
2.5（ｍ，4H，芳香族Ｈ）にシグナル（タウ
値）。 実施例 21 ７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリシルアミ
ノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― 実施例18に記載した処理法に従つて、Ｎ―ｔ―
ブチルオキシカルボニル―Ｄ―４―クロロフエニ
ルグリシン700mg（2.5ミリモル）および
EEDQ567mg（2.3ミリモル）を用いて７―アミノ
―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ
―ニトロベンジルエステル850mg（2.3ミリモル）
をアシル化して７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキ
シカルバミド）―２―（４―クロロフエニルアセ
トアミド）〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステル1.2ｇを
得る。この生成物1.2ｇ（1.9ミリモル）をあらか
じめ還元した５％パラジウム／炭素の存在下、室
温で水素添加してｐ―ニトロベンジルエステル基
を除去し、７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカ
ルバミド）―２―（４―クロロフエニルアセトア
ミド）〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の結晶を得る。収量450mg。ジエチルエー
テルを用い還元反応生成物（無定形）を処理して
生成物を結晶として得る。 元素分析：C20H21Cl2N3O6Sとして、計算値：
Ｃ，47.82％；Ｈ，4.21％；Ｎ，8.36％：Cl，
14.11％。実測値：Ｃ，47.75％；Ｈ，4.43％；
Ｎ，8.11％；Cl，14.15％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.4；見
掛けの分子量：508（計算値：502）。 前記実施例に記載の処理法に従つて、この脱エ
ステル化反応生成物450mg（0.9ミリモル）をアセ
トニトリル中、ｐ―トルエンスルホン酸と反応さ
せてｔ―ブチルオキシカルボニル保護基を除去
し、結晶性の７―（Ｄ―４―クロロフエニルグリ
シルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸を両性イオン形で得る。収量160mg
（44％）。 元素分析：C15H13Cl2N3O4S・1H2Oとして、計
算値：Ｃ，42.86％；Ｈ，3.59％；Ｎ，9.99％；
Cl，16.87％。実測値：Ｃ，43.07％；Ｈ，3.63
％；Ｎ，9.69％；Cl，16.75％。 UV（PH６緩衝液）：265mμ、ε＝8100および
2.25mμ、ε＝13900（極大）。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.15およ
び6.8。見掛けの分子量：407（計算値：403）。 実施例 22 ７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグリシルア
ミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸の製造：― 乾燥テトラヒドロフラン中で、Ｎ―（ｔ―ブチ
ルオキシカルボニル）―Ｄ―４ヒドロキシフエニ
ルグリシン2.9ｇ（11ミリモル）を７―アミノ―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―
ニトロベンジルエステル3.7ｇ（10ミリモル）お
よびカツプリング試薬EEDQ2.6ｇ（10.5ミリモ
ル）と反応させる。実施例18に記載のアシル化法
に従い反応を進め、生成物を単離する。生成物を
冷ジエチルエーテルから結晶させて得る。収量
3.7ｇ（60％）。 得られた７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブチルオキシカ
ルバミド）―２―（４―ヒドロキシ）フエニルア
セトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの分析の
結果は以下の通りである。 元素分析：C27H27N4O9SClとして、計算値：
Ｃ，52.39％；Ｈ，4.40％；Ｎ，9.05％。 実測値：Ｃ，52.12％；Ｈ，4.26％；Ｎ，8.91
％。 NMR（DMSO，d6）：8.62（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）、6.16（ABq，2H，C2―H2）、4.81
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.75（ｄ，1H，α―CH）、
4.53（ｓ，2H，エステルCH2）、4.18（ｑ，1H，
C7―Ｈ）、7.04および2.0（2q，8H，芳香族Ｈ）、
0.76（ｄ，1H，C7―Ｈ）および0.58（ｓ，1H，
ｐ―OH）にシグナル（タウ値）。 あらかじめ還元した５％パラジウム／炭素触媒
の存在下、エタノール中でこの生成物2.2ｇ（3.5
ミリモル）に水素添加して、ｐ―ニトロベンジル
基を除去する。ジエチルエーテルおよびヘキサン
混合液から、脱エステル化した生成物、７―〔Ｄ
―２―（ｔ―ブチルオキシカルバミド）―２―
（４―ヒドロキシ）フエニル―アセトアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の結
晶を得る。収量１ｇ（59％）。 元素分析：C20H22ClN3O7Sとして、計算値：
Ｃ，49.64％；Ｈ，4.58％；Ｎ，8.08％。実測値：
Ｃ，48.92％；Ｈ，4.40％；Ｎ，8.24％。 NMR（DMSO，d6）：8.61（ｓ，9H，ｔ―BOC
―CH3）、6.26（ABq，2H，C2―H2）、4.89
（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.78（ｄ，1H，α―CH）、
4.28（ｑ，1H，C7―Ｈ）、3.06（ｑ，4H，芳香族
Ｈ）および1.20（ｄ，1H，C7―NH）にシグナル
（タウ値）。 アセトニトリル中で、この脱エステル化生成物
をｐ―トルエンスルホン酸と反応させて、ｔ―
BOC保護基を除去する。脱エステル化生成物１
ｇから最終生成物330mgを得る。収率40％。 得られた７―（Ｄ―４―ヒドロキシフエニルグ
リシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボン酸の分析の結果は以下の通りである。 元素分析：C15H14ClN3O5S・H2Oとして、計算
値：Ｃ，44.83％；Ｈ，4.01％；Ｎ，10.46％。実
測値：Ｃ，44.92％；Ｈ，3.45％；Ｎ，10.63％。 電気滴定（66％DMF水溶液）：pKa＝4.2、7.7
および12.4。見掛けの分子量：384（計算値：
383.8）。 NMR（D2O／DCl）：6.32（ABq，2H，C2―
H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.27（ｄ，1H，
C7―Ｈ）および2.79（（ｑ，4H，芳香族Ｈ）にシ
グナル（タウ値）。 実施例 23 実施例16に記載のアシル化処理法およびアシル
化剤を用いて、下記３―ハロゲン核化合物をアシ
ル化し、次の化合物を得る。７―アミノ―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸を用いて７
―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３―ブ
ロモ―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。７
―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カル
ボン酸を、エナミン保護された４―ヒドロキシフ
エニルグリシンとクロロギ酸メチルの混合酸無水
物誘導体でアシル化し、７―〔Ｄ―α―（４―ヒ
ドロキシフエニル）グリシルアミノ〕―３―クロ
ロ―３―セフエム―４―カルボン酸を得る。 実施例 24 Ａ ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸ｐ―ニトロベンジルエステルの製造：― Ｎ―ｔ―ブチルオキシカルボニル―２―チエニ
ル―Ｄ―グリシン（3.2ｇ、12.5ミリモル）を乾
燥テトラヒドロフラン300mlに溶解する。７アミ
ノ―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
ｐ―ニトロベンジルエステル（4.6ｇ、12.5ミリ
モル）とEEDQ（3.4ｇ、13.8ミリモル）を加
え、混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を減圧で
除去し、残留物を酢酸エチルに溶媒する。酢酸エ
チル溶液を酸および塩基で洗浄し、蒸発乾固させ
る。生成物をエーテルですり砕いて結晶させる。
収量5.7ｇ（78％）。 IR（CHCl3）：5.59μにカルボニル吸収（β―
ラクタム）、5.72μ（エステル）、5.89μ（ブロー
ド）および6.55μ（アミド）。 UV（MeCN）：λnax＝269mμ、ε＝17769。 元素分析：C25H25N4O7S2Clとして、計算値：
Ｃ，50.63％；HH，4.25％；Ｎ，9.45％；Cl，
5.98％。実測値：Ｃ，50.42％＝Ｈ，4.39％；Ｎ，
9.22％；Cl，6.10％。 Ｂ ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）
―α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボ
ン酸の製造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミド〕３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸ｐ―ニ
トロベンジルエステル（6.0ｇ、10.2ミリモル）
を前以つて還元した炭素上のパラジウムを同量用
いて常套の方法により水素添加分解する。生成物
をエーテルとヘキサンの１：１溶液ですり砕いて
結晶させる。収量2.9ｇ（64％）。 UV（MeCN）：λnax＝270mμ、ε＝7500。 元素分析：C18H20N3O6S2Cl・1/2モルエーテル
として、計算値：Ｃ，47.01％；Ｈ，4.93％；
Ｎ，8.22％；Cl，6.94％。実測値：Ｃ，46.5％；
Ｈ，4.85％；Ｎ，8.19％；Cl，7.13％。 Ｃ ７―Ｄ―２―チエニルグリシルアミド―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニル）―
α―Ｄ―（２―チエニル）―グリシルアミド〕―
３―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸
（2.7ｇ、5.3ミリモル）をアセトニトリル150mlに
溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸（2.2ｇ、11.5
ミリモル）で処理する。この混合物を室温で一夜
撹拌し、水15mlで希釈し、PHを濃炭酸水素アンモ
ニウム溶液で5.7に調整する。生成物が結晶の形
で沈澱する。収量1.7ｇ（86％）。 IR（ヌジヨールマル）：5.65μにカルボニル吸
収（β―ラクタム）および5.91μ（アミド）。 UV（PH６の緩衝液）：λnax＝265mμ、ε＝
9800。 元素分析：C13H12N3O4S2Clとして、計算値：
Ｃ，41.77％＝Ｈ，3.24％；Ｎ，11.24％；Cl，
9.48％。実測値：Ｃ，42.01％；Ｈ，3.02％；Ｎ，
11.24％；Cl，9.34％。 実施例 25 Ａ ７―（α―フエニル―α―ｔ―ブトキシカル
ボニル）アセトアミド―３―クロロ―３―セフ
エム―４―カルボン酸の製造：― ベンゼン30mlに溶解したフエニルマロン酸
（568mg、1.2ミリモル）の撹拌した溶液に、ジメ
チルホルムアミド１滴およびオキサリルクロリド
（0.72ml、８ミリモル）を加える。この混合物を
30分間撹拌し、次いではじめの容量の約半分に蒸
発させる。 ７―アミノ―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボン酸（470mg、２ミリモル）をシアン化メ
チル５mlに懸濁させ、ビス―トリメチルシリルア
セトアミド１mlを加える。懸濁液を溶液となるま
で撹拌し、次いで氷浴中で冷却しシアン化メチル
15mlで希釈する。前以つて調製した酸クロリド溶
液をセフアロスポリン溶液に滴加し、反応混合物
を氷浴温度で１時間撹拌する。次いで反応混合物
を室温に温ため４時間撹拌する。この溶液にメタ
ノールを加え、溶液を蒸発乾固させる。残留物を
酢酸エチルと水の混合物に溶解し、PHを1N水酸
化ナトリウムで6.0に調整する。水層を分離し、
酢酸エチル層を重ねる。PHを1N塩酸で2.5に調整
する。水層を分離し、酢酸エチルで洗浄する。酢
酸エチル抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させて生成物
680mgを得る。 Ｂ ７―（α―フエニル―α―カルボキシ）アセ
トアミド―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボン酸の製造：― ７―（α―フエニル―α―ｔ―フトキシカルボ
ニル）アセトアミド―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸（500mg）に97％ギ酸30mlを加
える。反応混合物を１時間撹拌する。この溶液を
蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の混合物に溶
解する。 溶液を氷浴中で冷却し、PHを水酸化ナトリウム
で6.0に調整する。水層を分離し、冷酢酸エチル
40mlずつで２洗浄する。冷水溶液に酢酸エチルを
重ね、PHを1N塩酸で2.7に調整する。酢酸エチル
層を分離し、水層を酢酸エチル40mlずつで３回抽
出する。酢酸エチル抽出液を合わせ、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて泡
未状の生成物を得る。収量300mg。 NMR（アセトン―d6）：6.30（ABq，2H，C2―
H2）、5.12（ｓ，1H，α―CH）、47.1（ｄ，1H，
C6―Ｈ）、4.12（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.54（ｍ，
5H，芳香族Ｈ）および1.50（ｄ，1H，アミド
NH）（タウ値）。 UV（90％水性エタノール）：λnax＝265m
μ、ε＝6242。 実施例 26 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― ｐ―メトキシベンジル―７―〔Ｄ―２―（トリ
チルアミノ）―２―フエニルアセトアミド〕―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
4.0ｇ（5.5ミリモル）を98％蟻酸30mlに溶解し、
この混合物を室温で30分間撹拌する。室温で、水
浴を用いて減圧下で反応試薬を留去する。残留物
を水―酢酸エチルに溶解する。水層を分離し、酢
酸エチルで洗浄し、PH４に調節し、減圧下で濃縮
し、冷却して結晶化させる。生成物をブフナ―
斗で濾過して吸引乾燥し、アセトニトリルで洗浄
する。収量1.2ｇ（56％）。 UV（PH７の緩衝液）：λnax265mμ（ε＝
6800） NMR（D2O／DCl）：6.5―6.7（ABq，2H，C2
―H2）、4.84（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.26（ｄ，
1H，C7―Ｈ）および2.44（ｓ，5H，芳香族Ｈ）
シグナル（タウ値）。 IR（ヌジヨール法）：2.9（アミドNH）、5.70
（β―ラクタムカルボニル）、5.95（アミドカルボ
ニル）および6.28（カルボキシレート）に吸収ピ
ーク（ミクロン）。 実施例 27 ７―〔Ｄ―２―（トリチルアミノ）―２―フエ
ニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエ
ム―４―カルボン酸の製造：― エタノール20ml中、室温、60psiで30分間予め
還元した５％パラジウム／炭素３ｇを用いて、室
温、50―60psiで、テトラヒドロフラン30mlとメ
タノール200mlの混合物中、ｐ―ニトロベンジル
―７―〔Ｄ―２―（トリチルアミノ）―２―フエ
ニルアセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボキシレート3.0ｇ（4.0ミリモル）を
１時間水素添加分解する。触媒を濾過し、メタノ
ールで洗浄する。液および洗液を合わせ、、減
圧下で蒸発乾固する。残留物を水／酢酸エチルに
溶解し、1NNaOHでPH７に調節する。水相を分離
し、酢酸エチルでスラリー化し、1NHClでPH2.5
に酸性化する。酢酸エチル溶液を分離し、
MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。無定
形残留物をエーテル／ヘキサンから結晶化させ
る。収量1.7ｇ（70％）。 UV（CH3CN）：λnax266mμ（ε＝6858） NMR（CDCl3）：予想したセフアロスポリンの
構造を支持した。 MS（フイールドデソープシヨン）：マスイオ
ン610。 実施例 28 ７―（Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― 実施例27のＮ―トリチル生成物1.4ｇ（2.3ミリ
モル）をアセトニトリル15mlに溶解し、ｐ―トル
エンスルホン酸190mg（４，８ミリモル）で、室
温で一夜処理する。この反応溶液を水1.5mlで希
釈し、直ちに1NNaOHでPH4.5に調節する。種を
入れ、氷水中で冷却することにより生成物を結晶
化させる。収量450mg（51％）。最終生成物の物理
的性質は実施例26の生成物のものと一致した。 実施例 29 ｐ―ニトロベンジル―７―〔Ｄ―２―（アミ
ノ）―２―（フエニル）アセトアミド〕―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
の製造：― ｐ―ニトロベンジル７―〔Ｄ―２―（トリチル
アミノ）―２―フエニルアセトアミド〕―３―ク
ロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート6.0
ｇ（8.0ミリモル）をCCl4／ドライアイス浴で冷
却したアセトニトリル60mlに溶解し、予め冷却し
たトリフルオロ酢酸30mlを添加する。この反応混
合物を冷所で20分間撹拌する。室温、水浴上、減
圧下で溶媒および試薬を留去する。残留物は無定
形ガム状物質であり、結晶化させることができな
い。この粗生成物１ｇを結晶性のトシレートにし
て分析した。 元素分析：C29H27N4O9S2Clとして、計算値：
Ｃ，51.59；Ｈ，4.03；Ｎ，8.30；Cl，5.25。実測
値：Ｃ，51.90；Ｈ，4.33；Ｎ，8.28；Cl，4.98。 実施例 30 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 エタノール40ml中で30分間、室温、60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素４ｇを用いて、
ｐ―ニトロベンジル７―〔Ｄ―２―（アミノ）―
２―（フエニル）―アセトアミド〕―３―クロロ
―３―セフエム―４―カルボキシレート４ｇ（８
ミリモル）を、テトラヒドロフラン40mlとメタノ
ール500mlの混合物中、室温、55―60psiで１時間
水素添加分解する。触媒を濾過し、メタノールで
次いで水で洗浄する。濾液および洗液を合わせ、
減圧下で蒸留して有機溶媒を除去する。水性残留
物を酢酸エチルでスラリー化し、この混合物を
1NNaOHでPH７に調節する。水層を分離し、酢酸
エチルで洗浄し、PHを約４に調節し、減圧下で濃
縮すると目的生成物が結晶しはじめる。この混合
物を氷で冷却して濾過する。収量1.5ｇ。スペク
トル分析の結果は、実施例26の生成物のものと一
致した。 実施例 31 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 エタノール20ml中で30分間、室温、60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素２ｇを用いて、
ｐ―ニトロベンジル７―〔Ｄ―２―ｐ―ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ―２―（フエニ
ル）アセトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボキシレート2.0ｇ（３ミリモル）
を、テトラヒドロフラン20mlとメタノール20mlの
混合物中、室温、60psiで１時間水素添加分解す
る。触媒を濾過し、メタノールと水で洗浄する。
濾液と洗液を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。残
留物を水／酢酸エチルにとり、混合物のPH
1NNaOHで７に調節する。水層を分離し、新しい
酢酸エチルでスラリー化し、1NHClでPH４に調節
する。水層を分離し、減圧下で濃縮すると目的化
合物が結晶化する。この混合物を氷で１時間冷却
した後濾過する。収量500mg（43％） NMR，IR，UV分析の結果は実施例26のものと
一致した。 実施例 32 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 ２，２，２―トリクロロエチル７―〔Ｎ―
（２，２，２―トリクロロエチルオキシカルボニ
ル）―Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ〕―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
2.0ｇ（３ミリモル）を90％水性蟻酸200mlに溶解
し、氷水温度に冷却する。亜鉛末3.9ｇ（60ミリ
モル）を加え、この混合物を冷所で１時間撹拌す
る。亜鉛末を濾過し、水性蟻酸30mlで洗浄する。
濾液と洗浄を合わせ、減圧下で蒸発させる。残留
物を水80mlに溶解し、15分間H2Sで処理する。沈
澱したZnSをフイルターセルで濾過する。濾液を
減圧下でほとんど蒸発乾固するまで濃縮する。残
留物をアセトニトリル50mlに溶解し、トリエチル
アミンでPH5.5に調節し、冷却すると目的生成物
が析出する。収量5.0mg（44％） NMR，UVおよびIRの結果は実施例26の生成物
と一致した。 実施例 33 ７―〔Ｄ―２―（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）―２―（フエニル）アセトアミド〕―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造：― エタノール30ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素3.0ｇを用い
て、ベンジル７―〔Ｄ―２―（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）―２―（フエニル）アセトアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート3.0ｇ（5.1ミリモル）をメタノール300
ml中で１時間、室温、50psiで水素添加分解す
る。得られた目的生成物は、Ｎ―脱保護酸を含ん
でいる。目的生成物はエーテル／ヘキサンから結
晶化させる。収量1.8ｇ IR（CHCl3）：1780（ブロード）、1685（1710お
よび1725cm-1に肩）。 UV（CH3CN）：λnax270mμ（ε＝7500） 元素分析：C23H20N3O6SClとして、計算値：
Ｃ，55.04＝Ｈ，4.02；Ｎ，8.37。実測値：Ｃ，
55.55；Ｈ，4.23；Ｎ，8.06。 実施例 34 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 エタノール20ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パルジウム／炭素1.5ｇを用い
て、実施例33のＮ―保護生成物1.5ｇ（３ミリモ
ル）を、メタノール150mlと氷酢酸15mlの混合物
中で３時間、室温、50psiでさらに水素添加分解
する。触媒を濾過し、メタノールと水で洗浄す
る。濾液と洗液を合わせ、減圧下でほとんど蒸発
乾固する。水性残留物を酢酸エチルでスラリー化
し、PH４に調節する。水層を分離して濃縮すると
目的生成物が結晶化する。収量710mg（61％） TLC（CH3CN／水，７：３）およびNMR
（D2O／DCl）の結果は実施例26のものと一致し
た。 実施例 35 ｔ―ブチル ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシル
アミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート エタノール40ml中で30分間、室温、50psiで予
め還元した５％パルジウム／炭素3.2ｇを用い
て、ｔ―ブチル７―〔Ｄ―２―（ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）―２―フエニルアセトアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート3.2ｇ（5.7ミリモル）をメタノール400
mlおよび氷酢酸40ml中で５時間、室温、50psiで
水素添加分解する。触媒を濾過し、メタノールで
洗浄する。濾液と洗液を合わせ、減圧下で蒸発乾
固する。残留物を酢酸エチルに溶解して水洗し、
MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固する。残留
した目的生成物は無定形固体である。収量1.6ｇ
（66％） NMR（CDCl3）：8.07τ（ｓ，2H，NH2）、8.55
（ｓ，9H，ｔ―Bu）、6.82および6.40（2d，2H，
C2―H2）、4.50―4.90（ｍ，2H，C6―Ｈおよびα
CH）、4.25（ｑ，1H，C7―Ｈ）、2.69（ｓ，5H，
芳香族Ｈ）および1.98（ｄ，1H，アミドNH）。 生成物の１部を結晶性のトシレート塩に誘導し
て分析した。 元素分析：C26H30N3O7S2Clとして、計算値：
Ｃ，52.38；Ｈ，5.07；N7.04。実測値：Ｃ，
52.69；Ｈ，5.27；Ｎ，7.33 実施例 36 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 実施例35の生成物1.1ｇ（2.6ミリモル）を98％
蟻酸15mlに溶解し、室温で45分間撹拌する。ほぼ
室温で、水浴を用い、減圧下で蟻酸を除去する。
残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄する。こ
の水溶液をPH４に調節し、減圧下で濃縮すると目
的生成物が結晶化する。収量580mg（58％）。
NMR，IRおよびUVで分析した結果は実施例26と
一致した。 実施例 37 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 ｔ―ブチル７―〔Ｄ―２―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニルアミノ）―２―フエニルア
セトアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボキシレート1.8mg（3.1ミリモル）を98％蟻
酸15mlに溶解し、室温で30分間撹拌する。冷却な
いし室温の水浴上、減圧下で試薬を留去する。残
留物を水に溶かし酢酸エチルで洗浄する。水層を
PH４に調節し、濃縮して結晶を析出させる。生成
物を氷で１時間冷却してから濾過し、アセトニト
リルで洗浄し、減圧下で乾燥する。収量750mg
（63％）。 NMR，IRおよびUVによる分析の結果は実施例
26のそれと一致した。 実施例 38 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 ベンズヒドリル７―〔Ｎ―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニル）―Ｄ―α―フエニルグリ
シルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボキシレート1.3ｇ（1.9ミリモル）を乾燥ア
ニソール３mlを含むメチレンクロリド10mlに溶解
する。この反応溶液を氷水浴で冷却し、撹拌しな
がら予め冷却したトリフルオロ酢酸10mlを添加す
る。20分間冷却下で撹拌した後、室温ないしそれ
以下の温度の水浴上で、減圧下に溶媒と反応試薬
を留去する。残留油を水にとり、酢酸エチルで洗
浄する。水分画を水にとり、酢酸エチルで洗浄す
る。水層をPH４に調節し、減圧下で濃縮して目的
生成物を結晶化させる。収量340mg（46％） 実施例 39 ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―α―フエニル
グリシルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム
―４―カルボン酸、トシレートの製造：― ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―２―（ｔ―ブ
チロキシカルボニルアミノ）―２―フエニルアセ
トアミド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カ
ルボキシレート3.2ｇ（5.5ミリモル）を氷―アル
コール浴で冷却した乾燥テトラヒドロフラン25ml
に溶解し、予め冷却したエタノール５mlに溶解し
たｐ―トルエンスルホン酸1.05ｇ（5.5ミリモ
ル）を約30分で滴加する。この混合物を室温にも
どし更に２時間撹拌する。室温の水浴を用い、減
圧下で溶媒を留去する。目的生成物を含有する油
状残留物を最小量の酢酸エチルから再結晶する。
収量3.0ｇ（83％） 元素分析：C30H30N3O8S2Clとして、計算値：
Ｃ，54.57；Ｈ，4.58；Ｎ，6.36。実測値：Ｃ，
54.29；Ｈ，4.60；Ｎ，6.11。 実施例 40 ７―〔Ｄ―α―フエニルグリシルアミノ）―３
―クロロ―３―セフエム―４―カルボン酸の製
造 実施例39の生成物（トシレート塩から遊離させ
たもの）（2.0ｇ，３ミリモル）を乾燥塩化メチレ
ン15mlおよび乾燥アニソール５mlの混合物に溶解
する。この溶液を氷水温度まで冷却し、冷却した
トリフルオロ酢酸15mlで処理する。20分間撹拌冷
却した後、溶媒と試薬を減圧下、低い温度で除去
する。残留物を酢酸エチル／水にとる。水層を分
離し、PH４に調節し、減圧下で濃縮すると目的生
成物が結晶化する。収量650mg（56％） この化合物は実施例26の生成物と全ての点で一
致した。 実施例 41 ７―〔Ｄ―α―（ｍ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸の製造：― ベンズヒドリル７―〔Ｎ―（ｐ―メトキシベン
ジルオキシカルボニル）―Ｄ―α―（ｍ―ヒドロ
キシフエニル）グリシルアミノ〕―３―クロロ―
３―セフエム―４―カルボキシレート1.8ｇ（2.5
ミリモル）を乾燥塩化メチレン15mlと乾燥アニソ
ール４mlの混合物に入れ、氷水浴で冷却し、撹拌
しながら予め冷却したトリフルオロ酢酸15mlを加
える。25分後、室温よりやや低い水浴上で、この
混合物を減圧下で蒸発乾固する。残留物を最少量
の水に溶解し、酢酸エチルで数回洗浄する。水層
を氷水浴で冷却し、PH約４に調節すると目的化合
物が結晶する。収量560mg（56％） TLC（CH3CN／H2O，７：３）およびバイオ
オートグラム（サルシナ・ルテア（Sarcina
lutea）；ｎ―BuOH／HOAc／H2O，３：１：１
およびバシルス・スブテイリス（Bacillus
subtilis）：ウエブMEK）の結果は、ｐ―ニトロ
ベンジル７―〔Ｎ―（ｔ―ブチルオキシカルボニ
ル）―Ｄ―α―（ｍ―ヒドロキシフエニル）グリ
シルアミノ）―３―クロロ―３―セフエム―４―
カルボキシレートの脱保護によつて得られるｍ―
ヒドロキシフエニル体と完全に一致した。 実施例 42 ｔ―ブチル７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフ
エニル）グリシルアミノ〕―３―クロロ―３―
セフエム―４―カルボキシレート ｔ―ブチル７―〔Ｎ―（ベンジルオキシカルボ
ニル）―Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―４
―カルボキシレート３ｇ（5.2ミリモル）を、エ
タノール40ml中で30分間、室温、50―60psiで予
め還元した５％パラジウム／炭素３ｇを用い、メ
タノール400mlと氷酢酸40mlの混合物中、室温、
50―60psiで５時間水素添加分解する。触媒を濾
去し、メタノールで洗浄する。濾液および洗液を
合わせ、蒸発乾固する。残留物を酢酸エチルで溶
解し、水洗し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発
乾固すると目的生成物が得られる。収量1.4ｇ
（61％） NMR（CDCl3）：8.5τ（ｓ，9H，ｔ―Bu）、
8.15（ｓ，2H，NH2）、6.90および6.48（2d，
2H，C2―H2）、4.6―5.6（ｍ，2H，C6―Ｈおよび
2CH）、4.33（（ｑ，1H，C7―Ｈ）、２，２―2.7
（ｑ，4H，芳香族Ｈ）および2.06（ｄ，1H，アミ
ドNH）。 実施例 43 ７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボキシレートの製造：― 実施例42の生成物1.3ｇ（３ミリモル）を98％
義酸15mlに溶解し、この溶液を室温で45分間撹拌
する。室温よりやや低い水浴を用い、減圧下で義
酸を留去する。残留物を最小量の水に溶かし、酢
酸エチルで洗浄し、PH４に調節すると、目的生成
物物が直ちに結晶化する。収量750mg（63％） NMR（D2O／DCl）：6.50τ（ｑ，2H，C2―
H2）、4.9（ｄ，1H，C6―Ｈ）、4.8（ｓ，1H，α
―CH）、4.3（ｄ，1H，C7―Ｈ）、2.5―3.2（ｑ，
4H，芳香族Ｈ）。 元素分析：C15H14N3O5SCl.H2Oとして、計算
値：Ｃ，44.83；Ｈ，4.01；Ｎ，10.46；Cl，
8.81。実測値：Ｃ，44.40；Ｈ，3.95；Ｎ，
10.60；Cl，8.79。 実施例 44 ｐ―メトキシベンジル ７―〔Ｄ―α―（ｐ―
ヒドロキシフエニル）グリシルアミノ〕―３―
クロロ―３―セフエム―４―カルボキシレート
の製造 ｐ―メトキシベンジル７―〔Ｄ―２―（２，
２，２―トリクロロエトキシカルボニルアミノ）
―２―（ｐ―ヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド〕―３―クロロ―３―セフエム―４―カルボキ
シレート3.4ｇ（5.9ミリモル）を、エタノール40
ml中で30分間、室温、約60psiで予め還元した５
％パラジウム／炭素3.4ｇを用い、メタノール中
で1.5時間、室温、60psiで水素添加分解する。触
媒を濾過し、メタノールで洗浄する。メタノール
層を合わせ、減圧下で蒸発乾固する。残留物を
水／酢酸エチルに溶解し、中性PHに調節し、酢酸
エチル層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で
蒸発乾固する。残留物として灰色の無定形粉末
1.9ｇ（63％）が得られる。確認のために少量の
試料をとり、酢酸エチル中のｐ―トルエンスルホ
ン酸で処理し、純粋なトシレート塩の結晶を得
る。 元素分析：C30H30N3O9S2Clとして、計算値：
Ｃ，53.29；Ｈ，4.47；Ｎ，6.22。実測値：
C53.61；Ｈ，4.61；Ｎ，5.98。 実施例 45 ７―〔Ｄ―α―（ｐ―ヒドロキシフエニル）グ
リシルアミノ〕―３―クロロ―３―セフエム―
４―カルボン酸の製造：― 実施例44のｐ―メトキシベンジル体1.1ｇ（2.2
ミリモル）を乾燥塩化メチレン８mlおよび乾燥ア
ニソール３mlの混合物に入れ、氷冷し、トリフル
オロ酢酸８mlで処理する。20分後、溶媒と酸を、
室温よりやや低い水浴を用い、減圧下で留去す
る。残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄し、
PH3.5〜4.0に調節し、冷却し、別途合成により得
た標品を種として加える。目的生成物が結晶化す
るので１時間後に濾過する。収量650mg（74％）。
NMR，IRおよびUVスペクトルにより、その構造
を確認した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される３―ハロセフアロスポリンまたはその
塩の製造方法であつて、式： で示される化合物を脱エステル化することを特徴
とする方法 〔式中、Ｒはフエニル、ヒドロキシフエニル、
ハロフエニル、２―チエニルまたは３―チエニ
ル、R1はカルボン酸エステル保護基、R2は水素
またはアミノ保護基、Ｘは塩素または臭素を表わ
す〕。 ２ 式： で示される３―ハロセフアロスポリンまたはその
塩の製造方法であつて、式： で示される化合物を脱エステル化すると共にアミ
ノ保護基を除去することを特徴とする方法 〔式中、Ｒはフエニル、ヒドロキシフエニル、
ハロフエニル、２―チエニルまたは３―チエニ
ル、R1はカルボン酸エステル保護基、R2はアミ
ノ保護基、Ｘは塩素または臭素を表わす〕。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33538173A | 1973-02-23 | 1973-02-23 |
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| JPS6140235B2 true JPS6140235B2 (ja) | 1986-09-08 |
Family
ID=23311540
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP49021870A Expired JPS6139313B2 (ja) | 1973-02-23 | 1974-02-23 | |
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| JP2533081A Granted JPS56138192A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
| JP2532881A Granted JPS56138190A (en) | 1973-02-23 | 1981-02-20 | Manufacture of 3-halocephalosporins |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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